CEPLENE 0,5 MG/0,5 ML INJEKČNÉHO ROZTOKU sol inj 14x0,5 ml/0,5 mg (liek.inj.skl.)

Pacienti, u ktorých sa vyskytla toxicita 2. stupňa (vrátane funkcie srdca, obličiek a pečene):
-  liečba sa má prerušiť, kým udalosť nedosiahne 1. stupeň
-  čas podávania injekcie dávky lieku Ceplene sa má predĺžiť maximálne na 15 minút.
-  v prípade toxicít srdca, pečene alebo obličiek sa má dávka znížiť o 20 % v prípade lieku
Ceplene aj IL-2.

Pacienti, u ktorých sa vyskytli toxicity 3. a 4. stupňa (vrátane hypotenzie a arytmie):
-  liečba sa má prerušiť, kým udalosť neodznie.  Maximálny posun jedného liečebného cyklu sa môže zvážiť v prípade odznenia udalostí 3. a 4. stupňa.
V prípade pretrvávajúcej hypotenzie, bolesti hlavy, arytmie a toxicít srdca, pečene a obličiek:
-  čas podávania injekcie dávky lieku Ceplene sa má predĺžiť maximálne na 15 minút.
-  dávka lieku Ceplene aj IL-2 sa má znížiť o 20 %.

Horúčka
-  IL-2 sa môže prerušiť na 24 hodín a potom sa môže znova začať dávkou zníženou o 20 %.

Abnormálny počet bielych krviniek
-  dávka IL-2 sa počas zvyšku liečebnej kúry môže znížiť o 20 %  a ak sa počas nasledujúceho cyklu znova vyskytne abnormálny počet bielych krviniek, odporúča sa trvalé zníženie dávky IL-2.

Lokalizovaná toxická dermatitída
-  liečba sa má prerušiť, kým symptómy neodznejú. Liečba sa môže obnoviť podávaním lieku
Ceplene v úplnej dávke a IL-2 v polovičnej dávke.

Špeciálne skupiny pacientov

Poškodenie funkcie obličiek:
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek môžu byť citlivejší na účinok lieku Ceplene, ktorý znižuje krvný tlak. Hoci stupeň poškodenia funkcie obličiek nemá dokázateľný vplyv na farmakokinetický charakter lieku Ceplene, opatrnosť je potrebná, keď sa Ceplene podáva pacientom so závažne poškodenou funkciou obličiek. V prípade pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa však za normálnych okolností nevyžaduje zníženie dávky lieku Ceplene.

Poškodenie funkcie pečene:
Ceplene sa má používať opatrne v prípade pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2). Plazmatické hladiny lieku Ceplene sú vyššie v prípade pacientov
so stredne závažným a závažným poškodením funkcie pečene, pričom v týchto skupinách pacientov sa po dávke lieku Ceplene zvyčajne vyskytuje tachykardia a nižší krvný tlak vo väčšej miere ako v prípade pacientov s normálnou alebo mierne poškodenou funkciou pečene. Plazmatické hladiny lieku však neboli ukazovateľom nežiaducich účinkov a účinky presne nekorelovali s expozíciou lieku.
V prípade pacientov s poškodenou funkciou pečene sa za normálnych okolností nevyžaduje zníženie dávky lieku Ceplene, ale v prípade týchto pacientov je potrebná opatrnosť.

Pediatrická populácia:
Používanie lieku Ceplene sa neodporúča v prípade detí mladších ako 18 rokov vzhľadom
na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti v tejto vekovej skupine (pozri časť 5.1 a 5.2).

Spôsob podávania

Len na subkutánne použitie.

Liek Ceplene sa má podať 1 až 3 minúty po subkutánnom podaní IL-2 formou pomalej subkutánnej injekcie, pričom rýchlosť podávania nemá prekročiť 0,1 ml (0,1 mg histamínu dihydrochloridu) za minútu. Podanie 0,5 ml dávky trvá zvyčajne 5 minút. Na zmiernenie potenciálnych nežiaducich
reakcií sa čas podávania môže predĺžiť maximálne na 15 minút; pozri ďalej. Ceplene sa môže podávať prostredníctvom ambulantnej infúzie pomocou injekčnej striekačky s pumpou alebo prostredníctvom kontrolovanej ručnej subkutánnej injekcie pomocou injekčnej striekačky s časovačom.

Prvá dávka lieku Ceplene a IL-2 na 1. deň začatia prvého liečebného cyklu sa má podať na klinike pod priamym dohľadom lekára.  Sledovanie pacienta v 1. deň by malo zahŕňať známky vitality vrátane pulzu, krvného tlaku a rýchlosti dýchania.  Ak má pacient výraznú zmenu známok vitality, lekár by
mal zhodnotiť stav pacienta a pokračovať v sledovaní známok vitality; týchto pacientov treba počas
ďalšej liečby sledovať.

Ďalšie injekcie liekuCeplene si môže podávať doma pacient, ktorý dobre pochopil potrebné opatrenia a ktorý je dostatočne zručný v podávaní injekcií.
Injekcie sa majú podávať prednostne pod dohľadom, v prítomnosti dospelého člena rodiny, priateľa alebo iného poskytovateľa starostlivosti, ktorý je schopný náležite reagovať, ak by sa vyskytli príznaky alebo symptómy hypotenzie.

Injekcia sa podáva prednostne do stehien alebo do brucha. Ceplene sa nemá podávať na to isté anatomické miesto ako IL-2.

Medzi podávaním IL-2 a Ceplene, ktoré sa podávajú dvakrát denne, má byť odstup minimálne 6
hodín. Pacienti by po injekcii lieku Ceplene mali ostať v kľude 20 minút.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na účinnú látku alebo na niektorú z pomocných látok.
• Pacienti s výrazne poškodenou funkciou srdca, napríklad 3./4. stupňa podľa NYHA.
• Pacienti užívajúci systémové steroidy, klonidín a H2 blokátory.
• Pacienti, ktorí sú po alogénnej transplantácii kmeňových buniek.
• Počas gravidity.
• Počas dojčenia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek Ceplene sa má podať 1 až 3 minúty po podaní IL-2 a nie súčasne.
• Rýchla  subkutánna  injekcia  alebo  injekcia  do  cievneho  priestoru  môže  vyvolať  závažnú
hypotenziu, tachykardiu alebo synkopu.

Liečba liekom Ceplene spolu s IL-2 sa má podávať opatrne v prípade pacientov so slabo kompenzovanou funkciou srdca.  V prípade pacientov s ochorením srdca treba vyhodnotiť ejekčnú frakciu srdcovej komory a funkciu steny pomocou echokardiografie alebo tlakového testu nukleárnej medicíny a liečba sa má potom podávať opatrne.
• Pacienti sa majú počas liečby sledovať kvôli možným klinickým komplikáciám v dôsledku hypotenzie alebo hypovolémie.  Liek Ceplene sa má 1. deň prvého liečebného cyklu podávať v nemocnici pod dohľadom lekára. Sledovanie pacienta 1. deň by malo zahŕňať známky vitality vrátane pulzu, krvného tlaku a rýchlosti dýchania.
• Pacient sa má sledovať počas ďalších dní alebo cyklov liečby, kým sa u neho počas podávania lieku  Ceplene  ďalej  prejavujú  významné  zmeny  v  známkach  vitality.  Ak  sa  v  ďalších liečebných cykloch vyskytne výrazná hypotenzia alebo súvisiace symptómy, treba znížiť dávku a ak je to potrebné, liek podávať v nemocnici, kým reakcia na liečbu neumožní podávanie lieku doma.

• Opatrnosť je potrebná v prípade pacientov, ktorí trpia niektorým z nasledujúcich ochorení: symptomatické ochorenie periférnych artérií, peptický alebo ezofágový vred v minulosti alebo v  súčasnosti  s  anamnézou  krvácania,  klinicky  významné  renálne  ochorenie  a  mŕtvica za posledných 12 mesiacov. V prípade potreby treba zvážiť súbežnú liečbu pomocou inhibítora protónovej pumpy.
• Pacientov s klinicky významnou infekciou, ktorá vyžaduje podávanie antibiotík, fungicídov alebo  antivírusových  liekov  alebo  pacientov,  ktorí  do  14  dní  od  začatia  liečby  dostali antiinfekčnú liečbu, treba liečiť opatrne, ak sa antibiotiká a antivírusové lieky nepodávali na účel profylaxie.
• Pacientov  s  predchádzajúcou  anamnézou  autoimunitného  ochorenia  (vrátane  systémového lupusu, zápalového ochorenia čriev, psoriázy a reumatoidnej artritídy) treba liečiť opatrne.
• Odporúča sa sledovať výsledky laboratórnych testov vrátane štandardných hematologických a krvných chemických testov.
• Pacientov, ktorí užívajú nasledujúce lieky, treba liečiť opatrne (pozri časť 4.5)
- Betablokátory alebo iné antihypertenzíva.
- H1 blokátory a neuroleptiká (antipsychotiká) s blokujúcimi vlastnosťami receptora H1.
- Tricyklické antidepresíva, ktoré môžu mať blokujúce vlastnosti receptora H1 a H2.
- Inhibítory monoamínooxidázy, antimalariká a antitrypanozomiká.
- Neuromuskulárne blokátory, narkotické analgetiká a rôzne kontrastné látky.

4.5 Liekové a iné interakcie

Hoci sa dávkovanie odlišuje, keď sa liek Ceplene používa spolu s IL-2, lekári si musia pozrieť aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre IL-2 a musia sledovať prípadné liekové interakcie.

Antagonisti receptora H2 s imidazolovou štruktúrou podobnou histamínu, napríklad cimetidín, systémové steroidy a klonidín, sa nesmú používať počas liečby liekom Ceplene (pozri časť 4.3).

Betablokátory a iné antihypertenzíva sa počas liečby liekom Ceplene musia používať opatrne.
Súbežné podávanie liekov vyvolávajúcich kardiotoxicitu alebo s účinkom znižujúcim krvný tlak môže zvýšiť toxicitu lieku Ceplene.

Treba sa vyhýbať antihistaminikám blokujúcim H1 receptor alebo neuroleptikám (antipsychotiká)
s blokujúcimi vlastnosťami H1 receptora, ktoré by mohli znížiť účinnosť lieku Ceplene.

Treba sa vyhýbať tricyklickým antidepresívam, ktoré môžu mať blokujúce vlastnosti receptora H1 a
H2.

Účinné látky inhibítorov monoamínooxidázy, antimalarík a antitrypanozomík môžu zmeniť
metabolizmus lieku Ceplene a treba sa im vyhýbať (pozri časť 4.4).

Nezistilo sa, či neuromuskulárne blokátory, narkotické analgetiká a rôzne kontrastné látky môžu vyvolať uvoľnenie endogénneho histamínu; v prípade pacientov podstupujúcich diagnostické alebo chirurgické postupy sa preto pred týmto postupom musí zvážiť prídavný účinok lieku Ceplene (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

V prípade lieku Ceplene nie sú dostupné žiadne klinické údaje o exponovaných graviditách. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, ale len v dávkach toxických pre matku a nepreukázali priame škodlivé účinky v súvislosti s graviditou, embryonálnym/fetálnym vývojom, pôrodom alebo postnatálnym vývojom (pozri časť 5.3).  Ceplene spolu s IL-2 sa nesmie používať počas gravidity.

Nie je známe, či sa histamín vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie histamínu do mlieka sa v prípade zvierat neskúmalo, ale v prípade potomstva potkanov sa preukázala slabá toxicita

na začiatku laktácie v dávkach toxických pre matku (pozri časť 5.3).  Ceplene spolu s IL-2 sa nesmie používať počas dojčenia.

O účinkoch lieku Ceplene na plodnosť nie sú dostupné žiadne klinické údaje.  Štúdie na zvieratách nezistili žiadne nežiaduce účinky na plodnosť okrem slabého zníženia nidácie a životaschopnosti plodov (pozri časť 5.3).  Ženy v plodnom veku a sexuálne aktívni muži musia počas liečby liekom Ceplene a IL-2 používať účinné metódy antikoncepcie.

Informácie o gravidite a laktácii pri užívaní IL-2 sa nachádzajú v súhrne charakteristických vlastností lieku pre IL-2.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Ceplene má malý alebo stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Podávanie lieku Ceplene môže spôsobiť hypotenziu a môže viesť k závratom a zahmlenému videniu.  Po podaní lieku Ceplene by pacienti najmenej 1 hodinu nemali viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Akútna myeloidná leukémia

V štúdiách skúmajúcich akútnu myeloidnú leukémiu (AML) boli takmer v prípade všetkých pacientov hlásené nežiaduce reakcie, ktoré prinajmenšom mohli súvisieť s liečbou pomocou IL-2 a liekom Ceplene.

K najčastejším nežiaducim reakciám, ktoré sa vyskytli najmenej v prípade 30 % pacientov užívajúcich
IL-2 a liek Ceplene (uvedené v klesajúcej frekvencii), patrili: návaly, bolesť hlavy, únava, granulóm na mieste vpichu, horúčka a erytém na mieste vpichu.

Ďalej sú podľa orgánového systému tela, triedy a frekvencie uvedené nežiaduce reakcie vyskytujúce sa v štúdiách AML (n=196 pre liečebnú skupinu IL-2 a liek Ceplene), ktoré sa vyskytli najmenej
v prípade 5 % pacientov a ktoré sa považovali prinajmenšom za súvisiace s liečbou nízkymi dávkami IL-2 a liekom Ceplene.  V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: eozinofília, trombocytopénia

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia

Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: nespavosť

Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy, závrat, dysgeúzia

Poruchy srdca
Veľmi časté: tachykardia
Časté: palpitácie

Cievne poruchy
Veľmi časté: návaly, hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté: kašeľ, dyspnoe

Časté: zapchatý nos

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea, dyspepsia, hnačka.
Časté: vracanie, bolesť v hornej časti brucha, sucho v ústach

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: vyrážka
Časté: erytém, zvýšené potenie, potenie v noci, pruritus

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Veľmi časté: artralgia, myalgia
Časté: bolesť končatín, bolesť chrbta

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: granulóm na mieste vpichu, únava, horúčka, erytém na mieste vpichu,
pocit horúčavy, reakcia na mieste vpichu, svrbenie na mieste vpichu, ochorenie podobné chrípke, zimnica, zápal na mieste vpichu, bolesť na mieste vpichu
Časté: žihľavka na mieste vpichu, modrina na mieste vpichu, vyrážka na mieste vpichu, opuch na mieste vpichu, slabosť, bolesť v hrudníku

Ďalšie onkologické štúdie (pokročilý tumor)

V ďalších klinických štúdiách sa skúmal liek Ceplene v rôznych dávkach (1,0 mg histamínu dihydrochloridu dvakrát denne) spolu s IL-2 v nízkej dávke v rôznych dávkových režimoch IL-2
v nízkej dávke a interferónu alfa.  Nasledujúce nežiaduce udalosti, ktoré nie sú uvedené vyššie, boli hlásené najmenej v prípade 5 % pacientov a prinajmenšom súviseli so skúmaným liekom:

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: anémia

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: suchá koža

Ochorenia ucha a labyrintu
Časté: vertigo

Poruchy endokrinného systému
Časté: získaná hypotyreóza

Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté: znížená chuť do jedla Časté: dehydratácia

Psychiatrické poruchy a ochorenia'
Veľmi časté: úzkosť
Časté: depresia

Poruchy nervového systému
Časté: parestézia

Cievne poruchy
Časté: návaly tepla

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: sipot

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, nafúknuté brucho, stomatitída

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: nevoľnosť, periférny edém, úbytok hmotnosti
Časté: fibróza na mieste vpichu, bolesť

4.9 Predávkovanie

Podanie lieku Ceplene alebo IL-2 formou rýchlej infúzie alebo do cievneho priestoru vo vyššej dávke ako je schválená dávka môže zhoršiť nežiaduce reakcie spojené s liekom Ceplene.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné cytokíny a imunomodulátory; kód ATC: L03AX14. Ceplene/IL-2 je imunoterapia, ktorej cieľom je vyvolať pomocou imunitného systému zničenie
zvyšných myeloidných leukemických buniek a zabrániť tak relapsu leukémie. Úlohou lieku Ceplene je
chrániť lymfocyty, najmä bunky NK a bunky T, ktoré zodpovedajú za zničenie zvyšných leukemických buniek prostredníctvom imunitného systému.  Úlohou IL-2 je podporovať funkcie buniek NK a buniek T aktiváciou antileukemických vlastností týchto buniek a rozšírením populácií týchto buniek indukciou proliferácie bunkového cyklu. Mechanizmus, pomocou ktorého Ceplene zlepšuje antileukemickú funkciu lymfocytov pri AML, nie je úplne stanovený; predpokladá sa, že je to inhibícia reaktívnych foriem kyslíka (ROS alebo „voľné kyslíkové radikály“), ktoré syntetizujú
monocyty/makrofágy a granulocyty. Je známe, že ROS obmedzujú antileukemické účinky aktivátorov lymfocytov, napríklad IL-2, tak, že vyvolajú dysfunkciu a smrť buniek NK a buniek T prostredníctvom apoptózy. Ceplene inhibuje oxidázu NAPDH, ktorá iniciuje tvorbu a uvoľňovanie ROS z fagocytov. Inhibíciou funkcie oxidázy a znížením tvorby ROS Ceplene chráni bunky NK a bunky T, aktivované prostredníctvom IL-2, pred inhibíciou a apoptózou indukovanou voľnými kyslíkovými radikálmi. Cieľom súbežného podávania lieku Ceplene a IL-2 je preto optimalizovať antileukemické funkcie buniek NK a buniek T.

V prípade dospelých pacientov sa uskutočnili 2 klinické štúdie na vyhodnotenie používania lieku
Ceplene pri zachovaní remisie.  Štúdia AML-1 bola prieskumná a zahŕňala 39 pacientov s AML
v remisii, pričom skúmala dávku a vhodnosť lieku Ceplene podávaného spolu s IL-2. Výsledky tejto pilotnej štúdie sa použili na rozvrhnutie a realizáciu mnohonárodnej skúšky v 3. fáze. Táto randomizovaná skúška v 3. fáze (0201) porovnávala pacientov liečených liekom Ceplene+IL-2 s 261 pacientmi v prvej remisii (CR1), ktorí nedostávali žiadnu liečbu a s ďalšími 59 pacientmi v ďalšej remisii po relapse (CR>1). Pokiaľ ide o pacientov CR1, priemerné prežitie bez leukémie sa po liečbe liekom Ceplene/IL-2 v porovnaní so skupinou, ktorá nedostávala žiadnu udržiavaciu liečbu (ITT, p=0,01; n=261), zvýšilo z 291 dní (9,7 mesiacov) na 450 dní (15 mesiacov). Pomer pacientov CR1, ktorí ostali bez leukémie 3 roky, bol 40  % po liečbe liekom Ceplene+IL-2 v porovnaní s 26 % v prípade pacientov, ktorí nedostávali túto liečbu (p=0,01).

Tento liek bol schválený za „mimoriadnych okolností“. To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky (EMEA) bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú dostupné a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovaný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Histamín sa po subkutánnej injekcii rýchlo absorbuje.  Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne približne 10 minút po podaní subkutánnej infúzie. Koncentrácie histamínu a PK boli veľmi premenlivé v štúdiách, ako aj v normálnych skupinách dobrovoľníkov a pacientov. Pacienti
v porovnaní so zdravými jedincami preukazovali vyšší stupeň variability, čo sa týka systémovej expozície.

Histamín sa eliminuje prostredníctvom metabolizmu v obličkách, pečeni a iných tkanivách. Hlavné enzýmy podieľajúce sa na metabolizme histamínu sú HNMT (histamín-N-metyltransferáza) a DAO (diamínoxidáza). Metabolity sa vylučujú najmä močom.  Priemerný polčas v prípade pacientov bol
0,75 až 1,5 hodiny.

Vek ani hmotnosť nemajú významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti histamínu. Klírens lieku Ceplene je takmer dvakrát vyšší v prípade žien, z čoho vyplýva značne nižšia systémová expozícia ako v prípade mužov.

Nie je známe, či histamín prechádza do placenty.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika histamínu je v prípade zdravých dobrovoľníkov s normálnou funkciou obličiek podobná ako v prípade dobrovoľníkov s miernym, stredne závažným alebo závažným poškodením obličiek. V prípade jedincov so závažne poškodenými obličkami sa zistil pokles systolického a diastolického krvného tlaku pri plazmatických koncentráciách histamínu, ktoré nespôsobili značný pokles krvného tlaku v prípade iných jedincov.  Teda jedinci so závažne poškodenými obličkami
môžu byť citlivejší na exogénne podávaný histamín, ktorý znižuje krvný tlak, ako jedinci s normálnou funkciou obličiek alebo jedinci s mierne až stredne závažne poškodenými obličkami. Aj keď má stupeň poškodenia obličiek malý vplyv na sklon histamínu k PK, opatrnosť je potrebná pri podávaní histamínu pacientom so závažne poškodenými obličkami.

Porucha funkcie pečene
Uskutočnila sa jedna štúdia, ktorá merala PK histamínu v prípade normálnych dobrovoľníkov v porovnaní s pacientmi, ktorí mali mierne, stredne závažne a závažne poškodenú funkciu pečene. Nezistili sa klinicky významné rozdiely v parametroch bezpečnosti ani vo farmakodynamike. Plazmatické koncentrácie histamínu boli veľmi variabilné a boli značne vyššie v skupinách pacientov so stredne závažne alebo so závažne poškodenou funkciou pečene (priemer 10-násobok, respektíve
5-násobok hodnoty v prípade normálnych dobrovoľníkov). Pacienti so všetkými stupňami poškodenia funkcie pečene môžu mať 30 – 60 minút po podaní lieku Ceplene+IL-2 tachykardiu alebo hypotenziu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Z neklinických údajov na základe konvenčných štúdií o toxicite opakovanej dávky, lokálnej tolerancii a genotoxicite nevyplýva žiadne zvláštne riziko pre ľudí. Účinky sa v neklinických štúdiách
pozorovali len pri expozíciách, ktoré sa považovali za dostatočne nadmerné v porovnaní
s maximálnou expozíciou pre človeka, z čoho nevyplýva veľký význam pre klinické použitie. Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenicity lieku Ceplene.

Histamín dihydrochlorid nebol teratogénny v prípade potkanov ani králikov v dávkach, ktoré viedli k niekoľko stonásobne vyššej systémovej expozícii ako je klinická expozícia. V prípade samíc potkanov, ktoré dostávali liek v dobe pred párením až do 7. dňa gestácie, sa trochu znížil počet nidácií a životaschopnosť plodov, ale bez reakcie na dávku a v rozsahu historických kontrolných údajov.
V štúdii skúmajúcej perinatálny a postnatálny vývoj, vysoké dávky histamín dihydrochloridu
spôsobili toxicitu matiek a potomstvo prejavovalo toxicitu počas laktácie (menej živých mláďat na 21. deň v porovnaní s laktáciou na 4. deň), ale nie po odstavení.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, riedidlami ani infúznymi roztokmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2ml sklenená injekčná liekovka typu I s brómbutylovou gumovou zátkou a odnímateľnou hliníkovou pečaťou, obsahujúca 0,5 ml roztoku (0,70 ml vrátane nadbytku). Každý kartón obsahuje 14 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne pokyny na zaobchádzanie s liekom a likvidáciu

Injekčné liekovky obsahujú 0,5 ml roztoku (0,70 ml vrátane nadbytku) na uľahčenie natiahnutia jednej dávky obsahujúcej 0,5 ml.
Pacienti dostanú zabalené polypropylénové injekčné striekačky a budú poučení ako natiahnuť 0,5 ml roztoku do injekčnej striekačky.

Roztok sa má pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje drobné častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Roztok musí byť číry a bezfarebný.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa musia zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ POVOLENIA NA UVEDENIE NA TRH

EpiCept GmbH Goethestrasse 4
D-80336 Mníchov
Nemecko



8. ČÍSLO (ČÍSLA) POVOLENIA



9. DÁTUM UDELENIA PRVÉHO POVOLENIA/PREDĹŽENIA POVOLENIA

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU