CELLCEPT 1 G/5 ML PRÁŠOK NA PERORÁLNU SUSPENZIU plu por 1x35 g (fľa. HDPE) (1 g/5 ml)

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
Hypomagneziémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypofosfatémia	Veľmi časté	Veľmi časté	Časté
Hyperurikémia	Časté	Časté	Veľmi časté
Dna	Časté	Časté	Veľmi časté
Znížená telesná hmotnosť	Časté	Časté	Časté
Psychické poruchy
Stav zmätenosti	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Depresia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Nespavosť	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Nepokoj	Menej časté	Časté	Veľmi časté
Úzkosť	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy myslenia	Menej časté	Časté	Časté
Poruchy nervového systému
Závrat	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Bolesť hlavy	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypertónia	Časté	Časté	Veľmi časté
Parestézia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Somnolencia	Časté	Časté	Veľmi časté
Tremor	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Kŕče	Časté	Časté	Časté
Dyzgeúzia	Menej časté	Menej časté	Časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Tachykardia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy ciev
Hypertenzia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypotenzia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Lymfokéla	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Žilová trombóza	Časté	Časté	Časté
Vazodilatácia	Časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Bronchiektázia	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Kašeľ	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Dyspnoe	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Intersticiálna pľúcna choroba	Menej časté	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Pleurálny výpotok	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pľúcna fibróza	Veľmi zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Abdominálna distenzia	Časté	Veľmi časté	Časté
Bolesť brucha	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Kolitída	Časté	Časté	Časté
Zápcha	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Znížená chuť do jedla	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hnačka	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
Dyspepsia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Ezofagitída	Časté	Časté	Časté
Eruktácia	Menej časté	Menej časté	Časté
Flatulencia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Gastritída	Časté	Časté	Časté
Gastrointestinálne krvácanie	Časté	Časté	Časté
Gastrointestinálny vred	Časté	Časté	Časté
Hyperplázia gingivy	Časté	Časté	Časté
Ileus	Časté	Časté	Časté
Vredy v ústach	Časté	Časté	Časté
Nauzea	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pankreatitída	Menej časté	Časté	Menej časté
Stomatitída	Časté	Časté	Časté
Vracanie	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy imunitného systému
Hypersenzitivita	Menej časté	Časté	Časté
Hypogamaglobulinémia	Menej časté	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi	Časté	Časté	Časté
Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi	Časté	Menej časté	Veľmi časté
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hepatitída	Časté	Veľmi časté	Menej časté
Hyperbilirubinémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Žltačka	Menej časté	Časté	Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akné	Časté	Časté	Veľmi časté
Alopécia	Časté	Časté	Časté
Vyrážka	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypertrofia kože	Časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Artralgia	Časté	Časté	Veľmi časté
Svalová slabosť	Časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy obličiek a močových ciest
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Zvýšená hladina urey v krvi	Menej časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hematúria	Veľmi časté	Časté	Časté
Porucha funkcie obličiek	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Triaška	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
Edém	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hernia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Nevoľnosť	Časté	Časté	Časté
Bolesť	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pyrexia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté

Poznámka: 991 pacientov po transplantácii obličky (2 g /3 g CellCeptu denne), 289 pacientov po transplantácii srdca
(3 g CellCeptu denne) a 277 pacientov po transplantácii pečene (2 g i.v./3 g perorálne podávaného CellCeptu denne) bolo
liečených v štúdiách fázy III zameraných na prevenciu rejekcie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity
Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej CellCept sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti
s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Infekcie
Všetci pacienti liečení imunosupresívami majú zvýšené riziko bakteriálnych, vírusových a hubových infekcií (niektoré z nich sa môžu skončiť fatálne) vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi
patogénmi a latentných reaktivovaných vírusových infekcií. Riziko sa zvyšuje s celkovou
imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najzávažnejšie infekcie boli sepsa, peritonitída, meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky, srdca
a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich CellCept (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, CMV virémia/syndróm a Herpes simplex. Percentuálny podiel pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol
13,5 %. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane CellCeptu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej s BK vírusom ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Cytopénie vrátane leukopénie, anémie, trombocytopénie a pancytopénie sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom a môžu viesť alebo prispieť k výskytu infekcií a hemorágií (pozri časť 4.4). Hlásené boli agranulocytóza a neutropénia; preto sa odporúča pravidelné sledovanie pacientov užívajúcich CellCept (pozri časť 4.4). U pacientov liečených CellCeptom boli hlásené prípady aplastickej anémie a zlyhania funkcie kostnej drene, z ktorých niektoré boli fatálne.
U pacientov liečených CellCeptom sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA)
(pozri časť 4.4).
U pacientov liečených CellCeptom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako prejav infekcie u imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú CellCept.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najzávažnejšími poruchami gastrointestinálneho traktu boli tvorba vredov a krvácanie, ktoré sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom. Počas pivotných klinických skúšaní boli často
hlásené vredy v ústach, vredy pažeráka, žalúdka, dvanástnika a čreva, často komplikované krvácaním,
ako aj hemateméza, meléna a hemoragické formy gastritídy a kolitídy. Najčastejšími poruchami

gastrointestinálneho traktu však boli hnačka, nauzea a vracanie. Endoskopické vyšetrenie vykonané u pacientov s hnačkou súvisiacou s CellCeptom odhalilo izolované prípady atrofie črevných klkov (pozri časť 4.4).

Hypersenzitivita
Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Stavy v gravidite, v šestonedelí a v perinatálnom období
U pacientok vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov, prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy
Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených CellCeptu v kombinácii s inými imunosupresívami pozorované vrodené malformácie, pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
U pacientov liečených CellCeptom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, niektoré boli fatálne. U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií.

Poruchy imunitného systému
U pacientov liečených CellCeptom v kombinácii s inými imunosupresívami bola hlásená hypogamaglobulinémia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Počas pivotných klinických skúšaní bol veľmi často hlásený edém vrátane periférneho edému, edému tváre a skrotálneho edému. Veľmi často bola hlásená aj muskuloskeletálna bolesť, napríklad myalgia a bolesť šije a chrbta.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia
Typ a frekvencia nežiaducich reakcií v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mofetilmykofenolát podávaný perorálne v dávke 600 mg/m2
dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaným u dospelých pacientov, ktorí dostávali
1 g CellCeptu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie u pediatrických pacientov, najmä u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší
U starších pacientov (ł 65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických štúdií
a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie CellCeptu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mechanizmusúčinku
Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester MPA. MPA je účinným, selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia
T- a B-lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné bunkové typy môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné bunkové typy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita CellCeptu koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetilmykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mofetilmykofenolátom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie (AUC MPA) mofetilmykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g dvakrát denne. Avšak hodnota Cmax MPA sa v prítomnosti
potravy znížila o 40 %. Po perorálnom podaní mofetilmykofenolátu nie sú plazmatické hladiny
systémovo merateľné.

Distribúcia
V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný
stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

Biotransformácia
MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy (izoformy UGT1A9) na inaktívny fenolový glukuronid MPA (MPAG). V podmienkach in vivo sa MPAG konvertuje späť na voľnú (neviazanú) MPA prostredníctvom enterohepatálnej recirkulácie. Tvorí sa tiež menej významný acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky účinný a existuje podozrenie, že je zodpovedný za niektoré vedľajšie účinky MMF (hnačka, leukopénia).

Eliminácia
Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri vysokých koncentráciách MPAG v plazme (> 100 mg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG.
Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, znižujú AUC MPA prostredníctvom interferencie
s enterohepatálnou recirkuláciou liečiva (pozri časť 4.9).
Vylučovanie MPA závisí od niekoľkých transportérov. Do vylučovania MPA sú zapojené polypeptidy transportujúce organické anióny (organic anion-transporting polypeptids - OATP) a proteín 2,
s ktorým sa spája mnohopočetná lieková rezistencia (multidrug resistance-associated
protein 2 - MRP2); izoformy OATP, MRP2 a proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein - BCRP) sú transportéry spájané s biliárnou exkréciou glukuronidov. Proteín 1, ktorý sa spája s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (MDR1), je tiež schopný transportovať MPA, ale zdá sa, že jeho príspevok sa vzťahuje len na proces absorpcie. MPA a jej metabolity v obličkách silno interagujú s renálnymi transportérmi organických aniónov.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty AUC MPA približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 – 6 mesiacov od transplantácie).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek
V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej
AUC MPA u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna
filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) o 28 – 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejšou poruchou funkcie obličiek. Priemerná hodnota AUC MPAG bola po jednorazovom podaní lieku jedincom so závažnou poruchou funkcie obličiek 3 – 6 x vyššia ako u jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu
spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mofetilmykofenolátu sa
nevykonali u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje
o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek.

Oneskorené obnovenie funkcie renálneho štepu
U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu po transplantácii obličiek bola priemerná hodnota AUC0-12 h MPA porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC0-12 h MPAG bola 2 – 3 x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných frakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Úprava dávky CellCeptu nie je nutná.

Porucha funkcie pečene
U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo iba minimálne ovplyvnenie glukuronizačných procesov MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia
žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Pediatrická populácia
Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek (vo veku 2 až 18 rokov), ktorým bol perorálne podávaný mofetilmykofenolát v dávke 600 mg/m2 dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty MPA AUC podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali CellCept v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty AUC MPA v rôznych vekových skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

S tarší
Farmakokinetika mofetilmykofenolátu a jeho metabolitov nebola zmenená u starších pacientov
(ł 65 rokov) v porovnaní s mladšími pacientmi, ktorí podstúpili transplantáciu.

Pacienti užívajúci perorálne kontraceptíva
Štúdia súčasného podávania CellCeptu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych
kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cyklov, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv CellCeptu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny LH, FSH a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené. Podávanie CellCeptu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mofetilmykofenolát nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2- až 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň a k 1,3- až 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mofetilmykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t. j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2- až 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3- až 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov, perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobovali vznik malformácií (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky.
Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u matiek alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke je približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca (pozri časť 4.6).

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetilmykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporučenej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany

gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

CellCept kapsuly
predželatínovaný kukuričný škrob sodná soľ kroskarmelózy
povidón (K-90)
stearan horečnatý

Obal kapsuly želatína
indigokarmín (E132)
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) oxid titaničitý (E171)
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný šelak.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred
vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové pretlačovacie pásy z PVC/hliníkovej fólie.
CellCept 250 mg kapsuly: 1 balenie obsahuje 100 kapsúl (v blistrovom balení po 10 kapsúl)
1 balenie obsahuje 300 kapsúl (v blistrovom balení po 10 kapsúl)
multibalenie obsahuje 300 (3 balenia po 100) kapsúl

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7 . DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/96/005/001 CellCept (100 kapsúl) EU/1/96/005/003 CellCept (300 kapsúl)
EU/1/96/005/007 CellCept (multibalenie 300 (3x100) kapsúl)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. februára 1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. marca 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1 . NÁZOV LIEKU

CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu (vo forme hydrochloridu). Pomocná látka so známymúčinkom

Menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v dávke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.

CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát sa musí pred podaním pacientovi rozpustiť a ďalej zriediť roztokom 5 % glukózy intravenóznej infúzie (pozri časť 6.6).



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu u pacientov po alogénnej transplantácii obličiek alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu CellCeptom má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

UPOZORNENIE: INFÚZNY ROZTOK CELLCEPTU SA NESMIE PODAŤ FORMOU RÝCHLEJ ALEBO BOLUSOVEJ INTRAVENÓZNEJ INJEKCIE.

Dávkovanie

CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát je alternatívou perorálnych liekových foriem CellCeptu
(kapsuly, tablety a prášok na perorálnu suspenziu), ktorý sa môže podávať až 14 dní. Úvodná dávka
CellCeptu 500 mg prášok na infúzny koncentrát sa podáva v priebehu 24 hodín po transplantácii.

Transplantácia obličiek
Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii obličiek je 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka).

Transplantácia pečene:
Odporúčané dávkovanie CellCeptu na infúziu u pacientov po transplantácii pečene je 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). CellCept i.v. sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne
podávanie CellCeptu sa zahajuje hneď potom, ako to môže byť pacientom tolerované. Odporúčaná perorálna dávka CellCeptu u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Použitie u osobitnej populácie

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť CellCeptu v infúzii nebola stanovená u pediatrických pacientov. K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje o pediatrických pacientoch, ktorí sa podrobili transplantácii obličiek. O pediatrických pacientoch po transplantácii pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Starší
Odporúčané dávkovanie lieku u starších pacientov po transplantácii obličiek alebo pečene je 1 g dvakrát denne.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov po transplantácii obličiek so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú
v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku (pozri časť 5.2). O pacientoch po transplantácii pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje.

Závažná porucha funkcie pečene
U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné
žiadne úpravy dávkovania lieku.

Terapiapočasrejekčnýchstavov
Kyselina mykofenolová (MPA) je aktívnym metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia obličkového štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si úpravu dávkovania alebo prerušenie podávania CellCeptu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje počas odvrhnutia transplantátu pečene.

Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa liečby prvej alebo refraktérnej rejekcie transplantátu
u pediatrických pacientov.

Spôsob podávania

Po rozpustení prášku a zriedení na výslednú koncentráciu 6 mg/ml sa CellCept 500 mg prášok na
infúzny koncentrát musí podať formou pomalej intravenóznej infúzie do periférnej alebo centrálnej žily v trvaní 2 hodín (pozri časť 6.6).

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a zajacov, zabráňte priamemu kontaktu pripraveného roztoku CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát s kožou alebo sliznicami. V prípade takého kontaktu, postihnuté miesto dôkladne umyte mydlom a vodou; ak sa liek dostane do očí, je potrebné si ich vypláchnuť pod tečúcou vodou.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

· CellCept sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na mofetilmykofenolát, na kyselinu mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Boli pozorované hypersenzitívne reakcie na CellCept (pozri časť 4.8). CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát je kontraindikovaný u pacientov alergických na polysorbát 80.

· CellCept nesmú používať ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

· Liečba CellCeptom nesmie začať u žien vo fertilnom veku bez potvrdeného výsledku
tehotenského testu, ktorý by vylúčil náhodné užívanie počas gravidity (pozri časť 4.6).

· CellCept sa nesmie používať v tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na
prevenciu odvrhnutia transplantátu (pozri časť 4.6.).

· CellCept sa nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Novotvary

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej CellCept existuje
zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že uvedené riziko skôr súvisí s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s použitím niektorého osobitného lieku. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečným lúčom a UV žiareniu a používať opaľovacie krémy
s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane CellCeptu, majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií
(bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie, ako je napr. reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polyomavírusmi (nefropatia súvisiaca
s BK vírusom, progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca s JC vírusom).
U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze
u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, ktorí užívali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami, boli hlásené prípady hypogamaglobulinémie súvisiacej s recidivujúcimi infekciami. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z CellCeptu na alternatívne imunosupresívum k návratu hladín IgG v sére
do referenčného rozpätia. U pacientov liečených CellCeptom, u ktorých vzniknú recidivujúce infekcie, sa majú merať hladiny imunoglobulínov v sére. V prípade pretrvávajúcej, klinicky významnej hypogamaglobulinémie sa má zvážiť vhodný klinický postup pri zohľadnení silných cytostatických účinkov, ktoré má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospelých a detí, ktorí používali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami, boli publikované hlásenia prípadov bronchiektázií. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z CellCeptu na alternatívne imunosupresívum k zlepšeniu respiračných príznakov. Riziko bronchiektázií môže súvisieť s hypogamaglobulinémiou alebo s priamym účinkom MPA na pľúca. Hlásené boli aj izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, z ktorých niektoré skončili fatálne (pozri časť 4.8). Odporúča sa vyšetriť pacientov, u ktorých vzniknú pretrvávajúce pľúcne príznaky,
ako napríklad kašeľ a dyspnoe.

Krv a imunitný systém

Pacienti liečení CellCeptom musia byť sledovaní z hľadiska možného vzniku neutropénie. Vznik
neutropénie môže mať súvislosť so samotným CellCeptom, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených CellCeptom sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 103/ml), je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu CellCeptom.

U pacientov, ktorí boli liečení CellCeptom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávkovania alebo prerušením užívania CellCeptu. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri časť 4.8), zmeny v liečbe CellCeptom majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom
s transplantátom.

Pacienti dostávajúci CellCept majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaného objavenia sa modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu zlyhania funkcie kostnej drene.

Pacienti majú byť upozornení, že počas terapie CellCeptom môže byť vakcinácia menej účinná
a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia chrípky je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre chrípkovú vakcináciu.

Gastrointestinálny trakt

Podávanie CellCeptu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany
gastrointestinálneho traktu, vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho dôvodu sa má opatrne podávať CellCept pacientom s aktívnymi závažnými ochoreniami gastrointestinálneho traktu.

CellCept je inhibítorom IMPDH (inozín monofosfát dehydrogenázy). Z tohto dôvodu sa teoreticky nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín-fosforibozyl- transferázy (HGPRT) ako napríklad s Lesch-Nyhanovým a Kelley-Seegmillerovým syndrómom.

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri zmene kombinovanej liečby z režimov obsahujúcich imunosupresíva, ktoré
interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou MPA, napr. cyklosporín, na imunosupresíva bez tohto vplyvu, napr. takrolimus, sirolimus, belatacept, alebo pri opačnej zmene, pretože to môže viesť
k zmenám v expozícii MPA. Liečivá z iných skupín, ktoré interferujú s enterohepatálnym obehom MPA (napr. cholestyramín, antibiotiká) sa majú používať opatrne z dôvodu ich potenciálu znižovať plazmatické hladiny a účinnosť CellCeptu (pozri tiež časť 4.5). Pri zmene liečby (napr. z cyklosporínu na takrolimus alebo opačne) je u pacientov s vysokým imunologickým rizikom (napr. riziko rejekcie,
liečba antibiotikami, pridanie alebo vysadenie interagujúceho lieku) vhodné sledovať terapeutický
účinok MPA, alebo sa má zabezpečiť adekvátna imunosupresívna liečba.

CellCept sa neodporúča podávať súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola
preskúmaná.

Pomer riziko/prínos mofetilmykofenolátu v kombinácii so sirolimusom nebol stanovený (pozri taktiež
časť 4.5).

Osobitné populácie

U starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami môže existovať zvýšené riziko nežiaducich
udalostí, ako napr. niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému (pozri časť 4.8).

Teratogénneúčinky
Mykofenolát je silný ľudský teratogén. Po expozícii MMF počas gravidity boli hlásené spontánne potraty (výskyt 45 % až 49 %) a vrodené malformácie (odhadovaný výskyt 23 % až 27 %). CellCept je preto kontraindikovaný v tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu
rejekcie transplantátu. Pacientky vo fertilnom veku majú byť pred liečbou, počas liečby a po ukončení
liečby CellCeptom upozornené na riziká a majú dodržiavať odporúčania uvedené v časti 4.6. (napr.

metódy antikoncepcie, vyšetrenie tehotenstva). Lekári sa majú uistiť, že ženy užívajúce mykofenolát rozumejú rizikám poškodenia pre dieťa, nutnosti účinnej antikoncepcie a nutnosti okamžite informovať lekára v prípade možnej gravidity.

Antikoncepcia (pozri časť 4.6)

Vzhľadom na robustné klinické údaje preukazujúce vysoké riziko potratu a vrodených malformácií,
keď sa mofetilmykofenolát užíva v období gravidity, sa má vynaložiť maximálne úsilie, aby sa vyhlo gravidite počas liečby. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby CellCeptom používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Aby sa minimalizovala možnosť zlyhania antikoncepcie a neplánovanej gravidity, je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Odporúčanie týkajúce sa antikoncepcie u mužov, pozri časť 4.6.

Edukačné materiály

V rámci pomoci pacientom, aby sa zabránilo expozícii mykofenolátu na plod a na poskytnutie
dodatočných dôležitých informácií o bezpečnosti, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne poskytovateľom zdravotnej starostlivosti edukačné materiály. Edukačné materiály zdôraznia upozornenia o teratogenite mykofenolátu, poskytnú rady v oblasti antikoncepcie pred začatím liečby a poučia o potrebe vyšetrenia gravidity. Povinnosťou lekárov bude odovzdať úplné informácie
o rizikách teratogenity a opatreniach na prevenciu gravidity ženám vo fertilnom veku a podľa potreby
pacientom mužského pohlavia.

Dodatočné opatrenia
Pacienti v priebehu liečby a najmenej 6 týždňov po ukončení liečby mykofenolátom nesmú darovať krv. Muži nesmú v priebehu liečby a po dobu 90 dní od ukončenia liečby mykofenolátom darovať spermie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aciklovir
Pri podávaní mofetilmykofenolátu s aciklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie acikloviru v porovnaní s podávaním samotného acikloviru. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acikloviru sú zvýšené pri poruche funkcie obličiek, existuje u mofetilmykofenolátu a acikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacikloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch liečiv.

Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou (napr. cholestyramín, cyklosporín A, antibiotiká) Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť CellCeptu.

Cholestyramín
U zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu zistilo zníženie AUC MPA o 40 % (pozri časť 4.4 a časť 5.2). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho
zníženia účinnosti CellCeptu.

Cyklosporín A
Mofetilmykofenolát nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak sa
súbežná liečba CsA ukončí, má sa očakávať zvýšenie AUC MPA približne o 30 %. CsA interferuje s enterohepatálnym obehom MPA, čo vedie k zníženiu expozície MPA o 30 - 50 % u pacientov po transplantácii obličiek liečených CellCeptom a CsA v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávajú sirolimus

alebo belatacept a podobné dávky CellCeptu (pozri tiež časť 4.4). Naopak, zmeny expozície MPA sa majú očakávať, keď sa pacientom mení liečba z CsA na niektoré z imunosupresív, ktoré neinterferuje s enterohepatálnym obehom MPA.

Antibiotiká, ktoré eliminujú baktérie produkujúce b-glukuronidázu v črevách (napr. skupiny antibiotík ako aminoglykozidy, cefalosporíny, fluórchinolóny a penicilín) môžu interferovať s enterohepatálnou recirkuláciou MPAG/MPA, čo vedie k zníženiu systémovej expozície MPA. Informácie o nasledujúcich antibiotikách sú dostupné:

Ciprofloxacín alebo amoxicilín s kyselinou klavulánovou
Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zazanamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú
tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní.
Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii
MPA. Preto zmena v dávkovaní CellCeptu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Norfloxacín a metronidazol
U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikantná interakcia, keď sa CellCept podával súbežne s norfloxacínom alebo s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke CellCeptu znížila expozíciu MPA približne o 30 %.

Trimetoprim/sulfametoxazol
Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Lieky,ktoréovplyvňujúglukuronidáciu(napríkladisavukonazol,telmisartan)
Súbežné podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú glukuronidáciu MPA, môže zmeniť expozíciu MPA. Pri podávaní týchto liekov súbežne s CellCeptom sa preto odporúča opatrnosť.

Isavukonazol
Počas súbežného podávania isavukonazolu sa pozoroval nárast AUC0-∞ MPA o 35 %.

Telmisartan
Súbežné podávanie telmisartanu a CellCeptu viedlo k približne 30 % zníženiu koncentrácií MPA. Telmisartan mení elimináciu MPA zosilnením expresie PPAR gama (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), čo následne vedie k zosilneniu expresie a aktivity UGT1A9.
Pri porovnaní výskytu prípadov odvrhnutia transplantátu, výskytu prípadov straty štepu alebo profilov
nežiaducich udalostí medzi pacientmi liečenými CellCeptom, ktorí súbežne užívali telmisartan a tými, ktorí ho súbežne neužívali, sa nepozorovali žiadne klinické dôsledky farmakokinetických liekových interakcií (drug-drug interactions).

Ganciklovir
Z výsledkov štúdie založenej na jednodávkovom podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a i.v. podávaného ganciklovíru a známych účinkov poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku CellCeptu (pozri časť 4.2) a ganciklovíru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liekov (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a ganciklovíru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky CellCeptu nie je požadovaná. U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podáva súčasne CellCept a ganciklovír alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valgancyklovir, má byť dodržané odporúčané dávkovanie pre ganciklovír a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva
Podávanie CellCeptu neovplyvnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív
(pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín
U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie CellCeptu a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC0-12h) z 18 % na 70 %. Z tohto dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť dávky CellCeptu, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sevelamér
Pozorovalo sa zníženie Cmax MPA o 30 % a AUC0-12 h o 25 %, ale bez klinických následkov (t.j. rejekcie štepu), keď sa CellCept súbežne podával so sevelamérom. Avšak odporúča sa podávať CellCept aspoň hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelaméru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelaméru nie sú žiadne údaje o CellCepte s viazačmi fosfátov.

Takrolimus
U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa liečba začala CellCeptom a takrolimusom, AUC a Cmax MPA, aktívneho metabolitu CellCeptu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. Avšak došlo k zvýšeniu AUC takrolimusu približne o 20 % pri viacnásobnom podávaní CellCeptu (1,5 g BID) pacientom po transplantácii pečene užívajúcim takrolimus. Avšak u pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimusu nemení podávaním CellCeptu (pozri tiež časť 4.4).

Živé vakcíny
Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom s oslabenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Možné interakcie
Spoločné podanie probenecidu a mofetilmykofenolátu opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných renálnou tubulárnou sekréciou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Počas užívania mykofenolátu sa musí vyhnúť gravidite. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku
pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby CellCeptom používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Gravidita

CellCept je kontraindikovaný v priebehu gravidity, s výnimkou prípadu, ak nie je dostupná
alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Liečba nesmie začať bez preukázania negatívneho výsledku tehotenského testu, aby sa zabránilo náhodnému užívaniu v tehotenstve.

Pacientky v reprodukčnom veku majú byť na začiatku liečby upovedomené o zvýšenom riziku potratu a vrodených malformácií a poučenéo prevencii a plánovaní gravidity.

Pred začiatkom liečby CellCeptom sa musia u pacientok vo fertilnom veku potvrdiť dva negatívne výsledky tehotenských testov zo séra alebo z moču so senzitivitou minimálne 25 mIU/ml, aby sa zabránilo náhodnému vystaveniu embrya mykofenolátu. Odporúča sa vykonať druhý test o 8 - 10 dní neskôr. V prípadoch transplantácií orgánov od zosnulých darcov, ak nie je možné vykonať 2 nezávislé testy v priebehu 8 - 10 dní pred začiatkom liečby (z dôvodu načasovania dostupnosti transplantovaného orgánu), tehotenský test musí byť vykonaný bezprostredne pred začiatkom liečby a

následný test sa musí vykonať o 8 - 10 dní neskôr.Vyšetrenie gravidity má byť vykonané opakovane podľa klinickej potreby (napr. pri akomkoľvek vynechaní používania antikoncepcie). Výsledky všetkých tehotenských testov majú byť odkomunikované pacientkám. Pacientky sa majú poučiť o tom, aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Mykofenolát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom výskytu prípadov spontánnych potratov a vrodených malformácii v prípade expozície počas gravidity
· u pacientok po expozícii mofetilmykofenolátom bol hlásený 45 – 49 % výskyt spontánnych potratov v porovnaní s 12 – 33 % výskytom u pacientiek po transplantácii solídnych orgánov liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát.
· v medicínskej literatúre sa uvádza 23-27 % výskyt malformácii u detí matiek vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu počas gravidity (v porovnaní s 2 až 3 % výskytom u živonarodených detí berúc do úvahy celú populáciu a približne 4 až 5 % výskytom u pacientok po transplantácii solídneho orgánu liečených inými imunosupresívami ako mofetilmykofenolátl).

Po uvedení na trh bol pozorované vrodené malformácie, vrátane viacpočetných malformácií u detí gravidných pacientok, ktoré používali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami. Najčastejšie boli hlásené nasledujúce malformácie:

·  Abnormalita ucha (napr. abnormálne formované alebo nevyvinuté vnútorné ucho), artrézia vonkajšieho zvukovodu (stredné ucho);
·  Malformácie tváre ako rázštep pery, rázštep podnebia, mikrognácia (menšia dolná čelusť)
a orbitálny hypertelorizmus (nadmerná vzdialenosť očí);
·  Malformácie oka (napr. kolobóm);
·  Vrodené srdcové poruchy ako napríklad defekt predsieňového a komorového septa;
·  Malformácie prstov (napr. polydaktýlia, syndaktýlia);
·  Tracheoezofageálne malformácie (napr. atrézia pažeráka);
·  Malformácie nervového systému ako sú spina bifida;
·  Abnormality obličiek.

Navyše sa objavili ojedinelé hlásenia nasledujúcich malformácií:
·  Mikroftalmia;
·  Vrodená cysta plexus chorioideus;
·  Agenéza septum pellucidum;
·  Agenéza čuchového nervu.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Dojčenie
V štúdiách na potkanoch sa dokázalo, že mofetilmykofenolát sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či
sa toto liečivo vylučuje aj do materského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov mofetilmykofenolátu na dojčené deti je CellCept kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

Muži

Obmedzené množstvo klinických údajov nepoukazuje na zvýšené riziko malformácií alebo potratu
po expozícii otca mofetilmykofenolátu.

MPA je silný teratogén. Nie je známe, či je MPA prítomný v semene. Výpočty založené na údajoch získaných u zvierat ukazujú, že maximálne množstvo MPA, ktoré by mohlo byť prenesené na ženu, je také nízke, že by pravdepodobne nemalo žiadny účinok. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že mykofenolát v koncentráciách, ktoré iba v malej miere prevyšovali tie, ktoré sa dosahujú
pri terapeutickej expozícii u ľudí, je genotoxický, a preto sa nedá úplne vylúčiť riziko genotoxických účinkov na spermiové bunky.

Preto sa odporúčajú nasledujúce preventívne opatrenia: odporúča sa, aby sexuálne aktívni pacienti
alebo ich partnerky používali spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta a aspoň 90 dní
po ukončení liečby mofetilmykofenolátom. Pacienti v reprodukčnom veku majú byť upozornení na možné riziká súvisiace so splodením dieťaťa a majú ich prediskutovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CellCept má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
CellCept môže spôsobiť somnolenciu, zmätenosť, závrat, tremor alebo hypotenziu, a preto sa odporúča, aby boli pacienti pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov obozretní.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Odhaduje sa, že počas štyroch klinických skúšaní zameraných na prevenciu akútnej rejekcie orgánov dostávalo CellCept celkovo 1 268 pacientov. Deväťstodeväťdesiatjeden (991) z nich bolo zahrnutých do troch štúdií s pacientmi po transplantácii obličky a 277 bolo zahrnutých do jednej štúdie
s pacientmi po transplantácii pečene. V štúdii s pacientmi po transplantácii pečene a v dvoch štúdiách
s pacientmi po transplantácii obličky bol komparátorom azatioprín, zatiaľ čo tretia štúdia s pacientmi po transplantácii obličky bola kontrolovaná placebom. Pacienti vo všetkých liečebných skupinách dostávali aj cyklosporín a kortikosteroidy. Typy nežiaducich reakcií na liek, ktoré boli hlásené
v období po uvedení CellCeptu na trh, sú podobné ako tie, ktoré boli pozorované v kontrolovaných
štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek alebo pečene.

Medzi najčastejšie a/alebo najzávažnejšie nežiaduce reakcie na liek, ktoré súviseli s podávaním
CellCeptu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi, patrili hnačka, leukopénia, sepsa a vracanie. Okrem toho existujú dôkazy aj o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR), ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke 1 podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA spolu s frekvenciami ich výskytu. Príslušná kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu na liek je založená na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi
zriedkavé (< 1/10 000). Vzhľadom na to, že medzi pacientmi po transplantáciách rôznych orgánov, po ktorých je CellCept indikovaný, boli pozorované veľké rozdiely vo frekvencii niektorých ADR, frekvencia je prezentovaná osobitne pre pacientov po transplantácii obličky a pacientov
po transplantácii pečene.

Tabuľka 1  Súhrn nežiaducich reakcií na liek vyskytujúcich sa u pacientov liečených
CellCeptom v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277
	Frekvencia	Frekvencia
Infekcie a nákazy
Bakteriálne infekcie	Veľmi časté	Veľmi časté
Hubové infekcie	Časté	Veľmi časté
Protozoálne infekcie	Menej časté	Menej časté
Vírusové infekcie	Veľmi časté	Veľmi časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Benígny kožný nádor	Časté	Časté
Lymfóm	Menej časté	Menej časté
Lymfoproliferatívna porucha	Menej časté	Menej časté
Novotvar	Časté	Časté
Rakovina kože	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia	Veľmi časté	Veľmi časté
Čistá aplázia červených krviniek	Menej časté	Menej časté
Zlyhanie funkcie kostnej drene	Menej časté	Menej časté
Ekchymóza	Časté	Časté
Leukocytóza	Časté	Veľmi časté
Leukopénia	Veľmi časté	Veľmi časté
Pancytopénia	Časté	Časté
Pseudolymfóm	Menej časté	Menej časté
Trombocytopénia	Časté	Veľmi časté
Poruchy metabolizmu a výživy
Acidóza	Časté	Časté
Hypercholesterolémia	Veľmi časté	Časté
Hyperglykémia	Časté	Veľmi časté
Hyperkaliémia	Časté	Veľmi časté
Hyperlipidémia	Časté	Časté
Hypokalciémia	Časté	Veľmi časté
Hypokaliémia	Časté	Veľmi časté
Hypomagneziémia	Časté	Veľmi časté
Hypofosfatémia	Veľmi časté	Veľmi časté
Hyperurikémia	Časté	Časté
Dna	Časté	Časté
Znížená telesná hmotnosť	Časté	Časté
Psychické poruchy
Stav zmätenosti	Časté	Veľmi časté
Depresia	Časté	Veľmi časté
Nespavosť	Časté	Veľmi časté
Nepokoj	Menej časté	Časté
Úzkosť	Časté	Veľmi časté
Poruchy myslenia	Menej časté	Časté
Poruchy nervového systému
Závrat	Časté	Veľmi časté
Bolesť hlavy	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypertónia	Časté	Časté
Parestézia	Časté	Veľmi časté
Somnolencia	Časté	Časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277
Tremor	Časté	Veľmi časté
Kŕče	Časté	Časté
Dyzgeúzia	Menej časté	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Tachykardia	Časté	Veľmi časté
Poruchy ciev
Hypertenzia	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypotenzia	Časté	Veľmi časté
Lymfokéla	Menej časté	Menej časté
Žilová trombóza	Časté	Časté
Vazodilatácia	Časté	Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Bronchiektázia	Menej časté	Menej časté
Kašeľ	Veľmi časté	Veľmi časté
Dyspnoe	Veľmi časté	Veľmi časté
Intersticiálna pľúcna choroba	Menej časté	Veľmi zriedkavé
Pleurálny výpotok	Časté	Veľmi časté
Pľúcna fibróza	Veľmi zriedkavé	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Abdominálna distenzia	Časté	Veľmi časté
Bolesť brucha	Veľmi časté	Veľmi časté
Kolitída	Časté	Časté
Zápcha	Veľmi časté	Veľmi časté
Znížená chuť do jedla	Časté	Veľmi časté
Hnačka	Veľmi časté	Veľmi časté
Dyspepsia	Veľmi časté	Veľmi časté
Ezofagitída	Časté	Časté
Eruktácia	Menej časté	Menej časté
Flatulencia	Časté	Veľmi časté
Gastritída	Časté	Časté
Gastrointestinálne krvácanie	Časté	Časté
Gastrointestinálny vred	Časté	Časté
Hyperplázia gingivy	Časté	Časté
Ileus	Časté	Časté
Vredy v ústach	Časté	Časté
Nauzea	Veľmi časté	Veľmi časté
Pankreatitída	Menej časté	Časté
Stomatitída	Časté	Časté
Vracanie	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy imunitného systému
Hypersenzitivita	Menej časté	Časté
Hypogamaglobulinémia	Menej časté	Veľmi zriedkavé

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi	Časté	Časté
Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi	Časté	Menej časté
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov	Časté	Veľmi časté
Hepatitída	Časté	Veľmi časté
Hyperbilirubinémia	Časté	Veľmi časté
Žltačka	Menej časté	Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akné	Časté	Časté
Alopécia	Časté	Časté
Vyrážka	Časté	Veľmi časté
Hypertrofia kože	Časté	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Artralgia	Časté	Časté
Svalová slabosť	Časté	Časté
Poruchy obličiek a močových ciest
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Časté	Veľmi časté
Zvýšená hladina urey v krvi	Menej časté	Veľmi časté
Hematúria	Veľmi časté	Časté
Porucha funkcie obličiek	Časté	Veľmi časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia	Veľmi časté	Veľmi časté
Triaška	Časté	Veľmi časté
Edém	Veľmi časté	Veľmi časté
Hernia	Časté	Veľmi časté
Nevoľnosť	Časté	Časté
Bolesť	Časté	Veľmi časté
Pyrexia	Veľmi časté	Veľmi časté

Poznámka: 991 pacientov po transplantácii obličky (2 g /3 g CellCeptu denne) a 277 pacientov po transplantácii pečene
(2 g i.v./3 g perorálne podávaného CellCeptu denne) bolo liečených v štúdiách fázy III zameraných na prevenciu rejekcie.

Nežiaduce reakcie zapríčinené infúziou podávanou do periférnej žily boli flebitída a trombóza, ktoré boli jednotlivo pozorované u 4 % pacientov liečených CellCeptom 500 mg práškom na infúzny koncentrát.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity
Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej CellCept sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Infekcie
Všetci pacienti liečení imunosupresívami majú zvýšené riziko bakteriálnych, vírusových a hubových infekcií (niektoré z nich sa môžu skončiť fatálne) vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi
patogénmi a latentných reaktivovaných vírusových infekcií. Riziko sa zvyšuje s celkovou
imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najzávažnejšie infekcie boli sepsa, peritonitída, meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich CellCept (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, CMV virémia/syndróm a Herpes simplex. Percentuálny podiel pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane CellCeptu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej
s BK vírusom ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Cytopénie vrátane leukopénie, anémie, trombocytopénie a pancytopénie sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom a môžu viesť alebo prispieť k výskytu infekcií a hemorágií (pozri časť 4.4). Hlásené boli agranulocytóza a neutropénia; preto sa odporúča pravidelné sledovanie pacientov užívajúcich CellCept (pozri časť 4.4). U pacientov liečených CellCeptom boli hlásené
prípady aplastickej anémie a zlyhania funkcie kostnej drene, z ktorých niektoré boli fatálne.
U pacientov liečených CellCeptom sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených CellCeptom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako prejav infekcie u imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú CellCept.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najzávažnejšími poruchami gastrointestinálneho traktu boli tvorba vredov a krvácanie, ktoré sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom. Počas pivotných klinických skúšaní boli často
hlásené vredy v ústach, vredy pažeráka, žalúdka, dvanástnika a čreva, často komplikované krvácaním, ako aj hemateméza, meléna a hemoragické formy gastritídy a kolitídy. Najčastejšími poruchami gastrointestinálneho traktu však boli hnačka, nauzea a vracanie. Endoskopické vyšetrenie vykonané
u pacientov s hnačkou súvisiacou s CellCeptom odhalilo izolované prípady atrofie črevných klkov
(pozri časť 4.4).

Hypersenzitivita
Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Stavy v gravidite, v šestonedelí a v perinatálnom období
U pacientok vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov, prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy
Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených CellCeptu v kombinácii s inými imunosupresívami pozorované vrodené malformácie, pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
U pacientov liečených CellCeptom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, niektoré boli fatálne. U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií.

Poruchy imunitného systému
U pacientov liečených CellCeptom v kombinácii s inými imunosupresívami bola hlásená hypogamaglobulinémia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Počas pivotných klinických skúšaní bol veľmi často hlásený edém vrátane periférneho edému, edému
tváre a skrotálneho edému. Veľmi často bola hlásená aj muskuloskeletálna bolesť, napríklad myalgia
a bolesť šije a chrbta.

Osobitné populácie

Starší
U starších pacientov (ł 65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania
a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických štúdií
a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie CellCeptu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mechanizmusúčinku
Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester MPA. MPA je účinným, selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia T - a B - lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné bunkové typy môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné bunkové typy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia
Po intravenóznom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a úplne metabolizuje na aktívny metabolit
MPA. Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 – 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g trikrát denne) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku.

Biotransformácia
MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy (izoformy UGT1A9) na inaktívny fenolový glukuronid MPA (MPAG). V podmienkach in vivo sa MPAG konvertuje späť na voľnú (neviazanú) MPA prostredníctvom enterohepatálnej recirkulácie. Tvorí sa tiež menej významný acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky účinný a existuje podozrenie, že je zodpovedný za niektoré vedľajšie účinky MMF (hnačka, leukopénia).

Eliminácia
Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA alebo MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri vysokých koncentráciách MPAG v plazme (> 100 mg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG.
Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, znižujú AUC MPA prostredníctvom interferencie
s enterohepatálnou recirkuláciou liečiva (pozri časť 4.9).
Vylučovanie MPA závisí od niekoľkých transportérov. Do vylučovania MPA sú zapojené polypeptidy
transportujúce organické anióny (organic anion-transporting polypeptids - OATP) a proteín 2, s ktorým sa spája mnohopočetná lieková rezistencia (multidrug resistance-associated
protein 2 - MRP2); izoformy OATP, MRP2 a proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein - BCRP) sú transportéry spájané s biliárnou exkréciou glukuronidov. Proteín 1, ktorý sa spája s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (MDR1), je tiež schopný transportovať MPA, ale zdá sa, že jeho príspevok sa vzťahuje len na proces absorpcie. MPA a jej metabolity v obličkách silno interagujú s renálnymi transportérmi organických aniónov.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty AUC MPA približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 – 6 mesiacov od transplantácie).

Ekvivalent s perorálnymi liekovými formami

Hodnoty MPA AUC získané u pacientov v období bezprostredne po transplantácii obličky po
intravenóznom podávaní CellCeptu 1 g dvakrát denne (BID) sú porovnateľné s hodnotami po perorálnom podaní CellCeptu 1 g BID. U pacientov po transplantácii pečene po intravenóznom podaní CellCeptu 1 g BID nasledované s perorálne podávaným CellCeptom 1,5 g BID boli hodnoty MPA AUC podobné ako u pacientov po transplantácii obličky, ktorým sa podával CellCept v dávke 1 g
BID.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek
V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej
AUC MPA u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna
filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) o 28 – 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejšou poruchou funkcie obličiek. Priemerná hodnota AUC MPAG bola po jednorazovom podaní lieku jedincom so závažnou poruchou funkcie obličiek 3 – 6 x vyššia ako u jedincov s miernou
poruchou funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu
spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mofetilmykofenolátu sa

nevykonali u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje
o pacientoch po transplantácii pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek.

Oneskorené obnovenie funkcie renálneho štepu
U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu po transplantácii obličiek bola priemerná hodnota AUC0-12 h MPA porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC0-12 h MPAG bola 2 – 3 x vyššia ako
u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. U pacientov s oneskoreným
obnovením funkcie štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných frakcií a plazmatických koncentrácií MPA.Úprava dávky CellCeptu nie je nutná.

Porucha funkcie pečene
U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo iba minimálne ovplyvnenie glukuronizačných
procesov MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Starší
Farmakokinetika mofetilmykofenolátu a jeho metabolitov nebola zmenená u starších pacientov
(ł 65 rokov) v porovnaní s mladšími pacientmi, ktorí podstúpili transplantáciu.

Pacienti užívajúci perorálne kontraceptíva
Štúdia súčasného podávania CellCeptu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych
kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cyklov, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv CellCeptu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny LH, FSH a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené. Podávanie CellCeptu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mofetilmykofenolát nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2- až 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronuleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mofetilmykofenolát môže spôsobovaťchromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2- až 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov, perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobovali vznik malformácií (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky. Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5 - násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u matiek alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická
a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri

tejto dávke je približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanom
klinickom dávkovaní 2 g/deň (pozri časť 4.6).

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetilmykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanom dávkovaní 2 g/deň. U psov sa pozorovali nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporučenej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát polysorbát 80
kyselina citrónová kyselina chlorovodíková chlorid sodný.

6.2 Inkompatibility

CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát sa nesmie miešať alebo súčasne podávať s inými
intravenóznymi liekmi alebo infúznymi prídavkami cez rovnaký katéter.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Prášok na infúzny koncentrát: 3 roky.

Rekonštituovaný roztok a infúzny roztok: Ak sa infúzny roztok nepripraví tesne pred podaním, má sa
začať podanie infúzneho roztoku do 3 hodín od rekonštitúcie prášku a zriedenia lieku.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Prášok na infúzny koncentrát: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Rekonštituovaný roztok a infúzny roztok: Uchovávajte pri teplote 15 – 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

20 ml injekčné liekovky z číreho skla typu I so sivou zátkou z butylovej gumy a hliníkovým tesnením s plastovými vyklápacími uzávermi. CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát je dostupný v baleniach obsahujúcich 4 injekčné liekovky.

6 .6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava infúzneho roztoku (6 mg/ml)

CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát neobsahuje antibakteriálnu konzervačnú látku; z toho
dôvodu sa musí liek rozpustiť a zriediť za aseptických podmienok.

CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát sa pripravuje v dvoch krokoch: prvým krokom je rekonštitúcia prášku v 5 % glukóze na intravenóznu infúziu a druhým krokom je zriedenie koncentrátu v 5 % glukóze na intravenóznu infúziu. V ďalšom texte je uvedený podrobný postup:

Krok 1
a. Na prípravu každej 1 g dávky sa používajú dve injekčné liekovky CellCept 500 mg prášok na infúzny koncentrát. Obsah každej injekčnej liekovky rozpustite pridaním 14 ml 5 % glukózy na intravenóznu infúziu.

b. Injekčnou liekovkou jemne zatraste, aby sa liek rozpustil. Výsledný roztok má žltú farbu.

c. Pred ďalším riedením skontrolujte výsledný roztok , či nemá inú farbu a či neobsahuje pevné častice. Ak spozorujete, že roztok obsahuje pevné častice alebo má inú farbu, injekčnú liekovku zlikvidujte.

Krok 2
a. Ďalej zrieďte obsah dvoch injekčných liekoviek s rekonštituovaným práškom (približne
2 x 15 ml) do 140 ml 5 % glukózy na intravenóznu infúziu. Výsledná koncentrácia roztoku je
6 mg/ml mofetilmykofenolátu.

b. Skontrolujte infúzny roztok, či nemá inú farbu a či neobsahuje pevné častice. Ak spozorujete, že roztok obsahuje pevné častice alebo má inú farbu, injekčnú liekovku zlikvidujte.

Ak sa infúzny roztok nepripraví tesne pred podaním, musí sa začať podávanie infúzneho roztoku do
3 hodín od rozpustenia a zriedenia lieku. Roztoky uchovávajte pri 15 – 30°C.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/96/005/005 CellCept (4 injekčné liekovky)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. februára 1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. marca 2006

10 . DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1 . NÁZOV LIEKU

CellCept 1 g/5 ml prášok na perorálnu suspenziu.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá fľaša obsahuje 35 g mofetilmykofenolátu v 110 g prášku na perorálnu suspenziu. 5 ml rekonštituovanej suspenzie obsahuje 1 g mofetilmykofenolátu.

Pomocná látka so známym účinkom

Menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v dávke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na perorálnu suspenziu.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CellCept 1 g/5 ml prášok na perorálnu suspenziu je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho odvrhnutia transplantátu u pacientov po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu CellCeptom má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie
orgánov.

Dávkovanie

Použitie po transplantácii obličiek

Dospelí
CellCept 1 g/5 ml prášok na perorálnu suspenziu sa má podať v priebehu 72 hodín od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii obličiek je 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka), to znamená 5 ml perorálnej suspenzie dvakrát denne.

Pediatrická populácia vo veku od 2 do 18 rokov
Odporúčaná dávka CellCeptu 1 g/5 ml prášku na perorálnu suspenziu je 600 mg/m2 a podáva sa dvakrát denne (do maximálnej dávky 2 g/10 ml perorálnej suspenzie denne). Keďže sa v porovnaní
s dospelými pacientmi v tejto vekovej skupine vyskytovali niektoré nežiaduce účinky častejšie (pozri
časť 4.8). Môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Toto je potrebné vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Pediatrická populácia < 2 roky
Nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky. Tieto sú nedostačujúce na odporúčanie dávkovania, a preto použitie v tejto vekovej skupine sa neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca

Dospelí
Perorálny CellCept sa má začať podávať v priebehu 5 dní od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u
pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii srdca.

Použitie po transplantácii pečene

Dospelí
CellCept i.v. sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne podávanie CellCeptu sa zahajuje hneď potom, ako to môže byť pacientom tolerované. Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii pečene.

Osobitné populácie

Starší
Odporúčané dávkovanie je 1 g dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát
denne u starších pacientov po transplantácii srdca alebo pečene.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov po transplantácii obličiek so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku (pozri časť 5.2). O pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje.

Závažná porucha funkcie pečene
U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku. O pacientoch po transplantácii srdca so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

Terapia počas rejekčných stavov
MPA (kyselina mykofenolová) je aktívnym metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia obličkového štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si úpravu dávkovania alebo prerušenie podávania CellCeptu. Nie je dôvod na úpravu dávkovania CellCeptu po rejekcii srdcového štepu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje u pacientov po rejekcii pečeňového štepu.

Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa liečby prvej alebo refraktérnej rejekcie transplantátu
u pediatrických pacientov.

Spôsob podávania

Perorálne podanie
Poznámka: Ak je to potrebné, CellCept 1 g/5 ml prášok na perorálnu suspenziu sa môže podávať pomocou nazogastrickej hadičky s minimálnou veľkosťou 8 “French” (vnútorný priemer je minimálne
1,7 mm).

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a zajacov sa CellCept zabráňte vdýchnutiu alebo priamemu kontaktu prášku obsiahnutého v suspenzii CellCeptu s kožou
alebo sliznicami. V prípade takého kontaktu, postihnuté miesto dôkladne umyte mydlom a vodou; ak
sa liek dostane do očí, je potrebné si ich vypláchnuť pod tečúcou vodou. Informácie o rekonštitúcii lieku pred použitím, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

· CellCept sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na mofetilmykofenolát, na kyselinu mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Boli pozorované hypersenzitívne reakcie na CellCept (pozri časť 4.8).

· CellCept nesmú používať ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

· Liečba CellCeptom nesmie začať u žien vo fertilnom veku bez potvrdeného výsledku tehotenského testu, ktorý by vylúčil náhodné používanie počas gravidity (pozri časť 4.6).

· Cellcept sa nesmie používaťv tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu odvrhnutia transplantátu (pozri časť 4.6.).

· CellCept sa nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6.).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Novotvary

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej CellCept existuje
zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s použitím niektorého osobitného lieku. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečným lúčom a UV žiareniu a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane CellCeptu, majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií
(bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie, ako je napr. reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polyomavírusmi (nefropatia súvisiaca
s BK vírusom, progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca s JC vírusom).
U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze
u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, ktorí užívali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami, boli hlásené prípady hypogamaglobulinémie súvisiacej s recidivujúcimi infekciami. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z CellCeptu na alternatívne imunosupresívum k návratu hladín IgG v sére
do referenčného rozpätia. U pacientov liečených CellCeptom, u ktorých vzniknú recidivujúce infekcie, sa majú merať hladiny imunoglobulínov v sére. V prípade pretrvávajúcej, klinicky významnej hypogamaglobulinémie sa má zvážiť vhodný klinický postup pri zohľadnení silných cytostatických účinkov, ktoré má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospelých a detí, ktorí užívali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami, boli publikované hlásenia prípadov bronchiektázií. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z CellCeptu
na alternatívne imunosupresívum k zlepšeniu respiračných príznakov. Riziko bronchiektázií môže súvisieť s hypogamaglobulinémiou alebo s priamym účinkom MPA na pľúca. Hlásené boli aj izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, z ktorých niektoré skončili fatálne (pozri časť 4.8). Odporúča sa vyšetriť pacientov, u ktorých vzniknú pretrvávajúce pľúcne príznaky,
ako napríklad kašeľ a dyspnoe.

Krv a imunitný systém

Pacienti liečení CellCeptom musia byť sledovaní z hľadiska možného vzniku neutropénie. Vznik
neutropénie môže mať súvislosť so samotným CellCeptom, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených CellCeptom sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas
druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 103/ml), je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu CellCeptom.

U pacientov, ktorí boli liečení CellCeptom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávkovania alebo prerušením užívania CellCeptu. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri časť 4.8), zmeny v liečbe CellCeptom majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom
s transplantátom.

Pacienti používajúci CellCept majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaného objavenia sa modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu zlyhania funkcie kostnej drene.

Pacienti majú byť upozornení, že počas terapie CellCeptom môže byť vakcinácia menej účinná a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia chrípky je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre chrípkovú vakcináciu.

Gastrointestinálny trakt

Podávanie CellCeptu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany
gastrointestinálneho traktu, vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho dôvodu sa má opatrne podávať CellCept pacientom s aktívnymi závažnými ochoreniami gastrointestinálneho traktu.

CellCept je inhibítorom IMPDH (inozín monofosfát dehydrogenázy). Z toho dôvodu sa teoreticky nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín-fosforibozyl- transferázy (HGPRT) ako napríklad s Lesch-Nyhanovým a Kelley-Seegmillerovým syndrómom.

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri zmene kombinovanej liečby z režimov obsahujúcich imunosupresíva, ktoré
interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou MPA, napr. cyklosporín, na imunosupresíva bez tohto
vplyvu, napr. takrolimus, sirolimus, belatacept, alebo pri opačnej zmene, pretože to môže viesť
k zmenám v expozícii MPA. Liečivá z iných skupín, ktoré interferujú s enterohepatálnym obehom MPA (napr. cholestyramín, antibiotiká) sa majú používať opatrne z dôvodu ich potenciálu znižovať plazmatické hladiny a účinnosť CellCeptu (pozri tiež časť 4.5). Pri zmene liečby (napr. z cyklosporínu na takrolimus alebo opačne) je u pacientov s vysokým imunologickým rizikom (napr. riziko rejekcie, liečba antibiotikami, pridanie alebo vysadenie interagujúceho lieku) vhodné sledovať terapeutický účinok MPA, alebo sa má zabezpečiť adekvátna imunosupresívna liečba.

CellCept sa neodporúča podávať súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola
preskúmaná.

CellCept 1 g/5 ml prášok na perorálnu suspenziu obsahuje aspartám. Z toho dôvodu sa má CellCept
1 g/5 ml prášok na perorálnu suspenziu opatrne podávať pacientom s fenylketonúriou (pozri časť 6.1).

Pomer riziko/prínos mofetilmykofenolátu v kombinácii so sirolimusom nebol stanovený (pozri taktiež
časť 4.5).

Tento liek obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami intolerancie fruktózy
nemajú užívať tento liek.

Osobitné populácie

U starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami môže existovať zvýšené riziko nežiaducich
účinkov, ako napr. niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému (pozri časť 4.8).

Teratogénneúčinky
Mykofenolát je silný ľudský teratogén. Po expozícii MMF počas gravidity boli hlásené spontánne potraty (výskyt 45 % až 49 %) a vrodené malformácie (odhadovaný výskyt 23 % až 27 %). CellCept je preto kontraindikovaný v tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu
rejekcie transplantátu. Pacientky vo fertilnom veku majú byť pred liečbou, počas liečby a po ukončení
liečby CellCeptom upozornené na riziká a majú dodržiavať odporúčania uvedené v časti 4.6. (napr. metódy antikoncepcie, vyšetrenie tehotenstva). Lekári sa majú uistiť, že ženy používajúce mykofenolát rozumejú rizikám poškodenia pre dieťa, nutnosti účinnej antikoncepcie a nutno
sti okamžite informovať lekára v prípade možnej gravidity.

Antikoncepcia(pozričasť4.6)
Vzhľadom na robustné klinické údaje preukazujúce vysoké riziko potratu a vrodených malformácií, keď sa mofetilmykofenolát užíva v období gravidity, sa má vynaložiť maximálne úsilie, aby sa vyhlo gravidite počas liečby. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby CellCeptom používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Aby sa minimalizovala možnosť zlyhania antikoncepcie a neplánovanej gravidity, je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Odporúčanie týkajúce sa antikoncepcie u mužov, pozri časť 4.6.

Edukačnémateriály
V rámci pomoci pacientom, aby sa zabránilo expozícii mykofenolátu na plod a na poskytnutie dodatočných dôležitých informácií o bezpečnosti, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne poskytovateľom zdravotnej starostlivosti edukačné materiály. Edukačné materiály zdôraznia upozornenia o teratogenite mykofenolátu, poskytnú rady v oblasti antikoncepcie pred začatím liečby a poučia o potrebe vyšetrenia gravidity. Povinnosťou lekárov bude odovzdať úplné informácie
o rizikách teratogenity a opatreniach na prevenciu gravidity ženám vo fertilnom veku a podľa potreby
pacientom mužského pohlavia.

Dodatočnéopatrenia
Pacienti v priebehu liečby a najmenej 6 týždňov po ukončení liečby mykofenolátom nesmú darovať krv. Muži nesmú v priebehu liečby a po dobu 90 dní od ukončenia liečby mykofenolátom darovať spermie.

4 .5 Liekové a iné interakcie

Aciklovir
Pri podávaní mofetilmykofenolátu s aciklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie acikloviru v porovnaní s podávaním samotného acikloviru. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acikloviru sú zvýšené pri poruche funkcie obličiek, existuje u mofetilmykofenolátu a acikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacikloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch liečiv.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI)
Pri súčasnom podaní CellCeptu a antacíd, ako je hydroxid hlinitý a horečnatý a PPI- vrátane lanzoprazolu a pantoprazolu, bolo pozorované zníženie hladiny kyseliny mykofenolovej (MPA). Porovnaním podielu rejekcií transpalantátu a podielu strát transplantátu u pacientov liečených CellCeptom a užívajúcich resp. neužívajúcich PPI, neboli pozorované signifikantné zmeny. Tieto údaje podporujú extrapoláciu tohto nálezu na všetky antacidá, pretože zníženie hladiny, keď bol CellCept podávaný súčasne s hydroxidom hlinitým a horečnatým, je podstatne nižšie, ako v prípade súčasného podávania CellCeptu s PPI.

Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou (napr. cholestyramín, cyklosporín A, antibiotiká) Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť CellCeptu.

Cholestyramín
U zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu zistilo zníženie AUC MPA o 40 % (pozri časť
4.4 a časť 5.2). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti CellCeptu.

Cyklosporín A
Mofetilmykofenolát nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak sa súbežná liečba CsA ukončí, má sa očakávať zvýšenie AUC MPA približne o 30 %. CsA interferuje s enterohepatálnym obehom MPA, čo vedie k zníženiu expozície MPA o 30 - 50 % u pacientov po
transplantácii obličiek liečených CellCeptom a CsA v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávajú sirolimus alebo belatacept a podobné dávky CellCeptu (pozri tiež časť 4.4). Naopak, zmeny expozície MPA sa
majú očakávať, keď sa pacientom mení liečba z CsA na niektoré z imunosupresív, ktoré neinterferuje s enterohepatálnym obehom MPA.

Antibiotiká, ktoré eliminujú baktérie produkujúce b-glukuronidázu v črevách (napr. skupiny antibiotík ako aminoglykozidy, cefalosporíny, fluórchinolóny a penicilín) môžu interferovať s enterohepatálnou recirkuláciou MPAG/MPA, čo vedie k zníženiu systémovej expozície MPA. Informácie o nasledujúcich antibiotikách sú dostupné:

Ciprofloxacín alebo amoxicilín s kyselinou klavulánovou
Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal
u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii
MPA. Preto zmena v dávkovaní CellCeptu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Norfloxacín a metronidazol
U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikantná interakcia, keď sa CellCept podával
súbežne s norfloxacínom alebo s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke CellCeptu znížila expozíciu MPA približne o 30 %.

Trimetoprim/sulfametoxazol
Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Lieky,ktoréovplyvňujúglukuronidáciu(napríkladisavukonazol,telmisartan)
Súbežné podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú glukuronidáciu MPA, môže zmeniť expozíciu MPA. Pri
podávaní týchto liekov súbežne so CellCeptom sa preto odporúča opatrnosť.

Isavukonazol
Počas súbežného podávania isavukonazolu sa pozoroval nárast AUC0-∞ MPA o 35 %.

Telmisartan
Súbežné podávanie telmisartanu a CellCeptu viedlo k približne 30 % zníženiu koncentrácií MPA. Telmisartan mení elimináciu MPA zosilnením expresie PPAR gama (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), čo následne vedie k zosilneniu expresie a aktivity UGT1A9.
Pri porovnaní výskytu prípadov odvrhnutia transplantátu, výskytu prípadov straty štepu alebo profilov nežiaducich udalostí medzi pacientmi liečenými CellCeptom, ktorí súbežne užívali telmisartan a tými, ktorí ho súbežne neužívali, sa nepozorovali žiadne klinické dôsledky farmakokinetických liekových interakcií (drug-drug interactions).

Ganciklovir
Z výsledkov štúdie založenej na jednodávkovom podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a i.v. podávaného ganciklovíru a známych účinkov poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku CellCeptu (pozri časť 4.2) a ganciklovíru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liekov (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a ganciklovíru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava
dávky CellCeptu nie je požadovaná. U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podáva
súčasne CellCept a ganciklovír alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valgancyklovir, má byť dodržané odporúčané dávkovanie pre ganciklovír a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva
Podávanie CellCeptu neovplyvnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív
(pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín
U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie CellCeptu a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC0-12h) z 18 % na 70 %. Z tohto dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť dávky CellCeptu, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sevelamér
Pozorovalo sa zníženie Cmax MPA o 30 % a (AUC0-12h) o 25 %, bez klinických následkov (t.j. rejekcie štepu), keď sa CellCept súbežne podával so sevelamérom. Avšak odporúča sa podávať CellCept aspoň hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelaméru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelaméru nie sú žiadne údaje o CellCepte s viazačmi fosfátov.

Takrolimus
U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa liečba začala CellCeptom a takrolimusom, AUC a Cmax MPA, aktívneho metabolitu CellCeptu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. Avšak došlo k zvýšeniu AUC takrolimusu približne o 20 % pri viacnásobnom podávaní CellCeptu (1,5 g BID) pacientom po transplantácii pečene užívajúcim takrolimus. Avšak u pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimusu nemení podávaním CellCeptu (pozri tiež časť 4.4).

Živé vakcíny
Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom s oslabenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Možné interakcie
Spoločné podanie probenecidu a mofetilmykofenolátu opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných renálnou tubulárnou sekréciou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Počas užívania mykofenolátu sa musí vyhnúť gravidite. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku
pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby CellCeptom používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Gravidita
CellCept je kontraindikovaný v priebehu gravidity, s výnimkou prípadu, ak nie je dostupná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Liečba nesmie začať bez preukázania negatívneho výsledku tehotenského testu, aby sa zabránilo náhodnému používaniu v tehotenstve.

Pacientky v reprodukčnom veku majú byť na začiatku liečby upovedomené o zvýšenom riziku potratu a vrodených malformácií a poučené o prevencii a plánovaní gravidity.

Pred začiatkom liečby CellCeptom sa musia u pacientok vo fertilnom veku potvrdiť dva negatívne výsledky tehotenských testov zo séra alebo z moču so senzitivitou minimálne 25 mIU/ml, aby sa zabránilo náhodnému vystaveniu embrya mykofenolátu. Odporúča sa vykonať druhý test o 8 - 10 dní neskôr. V prípadoch transplantácií orgánov od zosnulých darcov, ak nie je možné vykonať 2 nezávislé testy v priebehu 8-10 dní pred začiatkom liečby (z dôvodu načasovania dostupnosti transplantovaného orgánu), tehotenský test musí byť vykonaný bezprostredne pred začiatkom liečby a následný test sa musí vykonať o 8-10 dní neskôr.Vyšetrenie gravidity má byť vykonané opakovane podľa klinickej potreby (napr. pri akomkoľvek vynechaní používania antikoncepcie). Výsledky všetkých tehotenských testov majú byť odkomunikované pacientkám. Pacientky sa majú poučiť o tom, aby v prípade
gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Mykofenolát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom výskytu prípadov spontánnych potratov
a vrodených malformácii v prípade expozície počas gravidity
· Výskyt spontánnych potratov bol hlásený u 45 - 49 % tehotných pacientok po expozícii mofetilmykofenolátu, v porovnaní s 12 - 33 % výskytom u pacientok po transplantácii solídnych orgánov liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát.
· Na základe hlásení z literatúry bol výskyt malformácii u 23 - 27 % živých pôrodov u žien vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu počas gravidity (v porovnaní s výskytom
2 až 3 % živých pôrodov z celkovej populácie a približne s výskytom 4 až 5 % živých pôrodov po transplantácii solídneho orgánu liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát).

Po uvedení na trh boli pozorované vrodené malformácie, vrátane viacpočetných malformácií, u detí gravidných pacientok, ktoré používali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami. Najčastejšie boli hlásené nasledujúce malformácie :

· Abnormalita ucha (napr. abnormálne formované alebo nevyvinuté vnútorné ucho), artrézia vonkajšieho zvukovodu (stredné ucho);
· Malformácie tváre ako rázštep pery, rázštep podnebia, mikrognácia (menšia dolná čelusť)
a orbitálny hypertelorizmus (nadmerná vzdialenosť očí);
· Malformácie oka (napr. kolobóm);
· Vrodené srdcové poruchy ako napríklad defekt predsieňového a komorového septa;
· Malformácie prstov (napr. polydaktýlia, syndaktýlia);
· Tracheoezofageálne malformácie (napr. atrézia pažeráka);
· Malformácie nervového systému ako sú spina bifida;
· Abnormality obličiek.

Navyše sa objavili ojedinelé hlásenia nasledujúcich malformácií:
· Mikroftalmia;
· Vrodená cysta plexus chorioideus
· Agenéza septum pellucidum
· Agenéza čuchového nervu.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Dojčenie
V štúdiách na potkanoch sa dokázalo, že mofetilmykofenolát sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje aj do materského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov mofetilmykofenolátu na dojčené deti je CellCept kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

Muži

Obmedzené množstvo klinických údajov nepoukazuje na zvýšené riziko malformácií alebo potratu
po expozícii otca mofetilmykofenolátu.

MPA je silný teratogén. Nie je známe, či je MPA prítomný v semene. Výpočty založené na údajoch získaných u zvierat ukazujú, že maximálne množstvo MPA, ktoré by mohlo byť prenesené na ženu, je také nízke, že by pravdepodobne nemalo žiadny účinok. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že mykofenolát v koncentráciách, ktoré iba v malej miere prevyšovali tie, ktoré sa dosahujú
pri terapeutickej expozícii u ľudí, je genotoxický, a preto sa nedá úplne vylúčiť riziko genotoxických účinkov na spermiové bunky.

Preto sa odporúčajú nasledujúce preventívne opatrenia: odporúča sa, aby sexuálne aktívni pacienti alebo ich partnerky používali spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta a aspoň 90 dní
po ukončení liečby mofetilmykofenolátom. Pacienti v reprodukčnom veku majú byť upozornení na možné riziká súvisiace so splodením dieťaťa a majú ich prediskutovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať so stroje

CellCept má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
CellCept môže spôsobiť somnolenciu, zmätenosť, závrat, tremor alebo hypotenziu, a preto sa odporúča, aby boli pacienti pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov obozretní.

4 .8 Nežiaduce účinky

Súh rn bezpečnostného profilu
Odhaduje sa, že počas piatich klinických skúšaní zameraných na prevenciu akútnej rejekcie orgánov dostávalo CellCept celkovo 1 557 pacientov. Deväťstodeväťdesiatjeden (991) z nich bolo zahrnutých do troch štúdií s pacientmi po transplantácii obličky, 277 bolo zahrnutých do jednej štúdie s pacientmi po transplantácii pečene a 289 bolo zahrnutých do jednej štúdie s pacientmi po transplantácii srdca.
V štúdii s pacientmi po transplantácii pečene, v štúdii s pacientmi po transplantácii srdca a v dvoch štúdiách s pacientmi po transplantácii obličky bol komparátorom azatioprín, zatiaľ čo tretia štúdia
s pacientmi po transplantácii obličky bola kontrolovaná placebom. Pacienti vo všetkých liečebných
skupinách dostávali aj cyklosporín a kortikosteroidy. Typy nežiaducich reakcií na liek, ktoré boli hlásené v období po uvedení CellCeptu na trh, sú podobné ako tie, ktoré boli pozorované
v kontrolovaných štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek, srdca a pečene.

Medzi najčastejšie a/alebo najzávažnejšie nežiaduce reakcie na liek, ktoré súviseli s podávaním
CellCeptu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi, patrili hnačka, leukopénia, sepsa a vracanie. Okrem toho existujú dôkazy aj o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR), ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke 1 podľa triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA spolu s frekvenciami ich výskytu. Príslušná kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu na liek je založená na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi
zriedkavé (< 1/10 000). Vzhľadom na to, že medzi pacientmi po transplantáciách rôznych orgánov, po ktorých je CellCept indikovaný, boli pozorované veľké rozdiely vo frekvencii niektorých ADR, frekvencia je prezentovaná osobitne pre pacientov po transplantácii obličky, pacientov
po transplantácii pečene a pacientov po transplantácii srdca.

Tabuľka 1  Súhrn nežiaducich reakcií na liek vyskytujúcich sa u pacientov liečených
CellCeptom v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
	Frekvencia	Frekvencia	Frekvencia
Infekcie a nákazy
Bakteriálne infekcie	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hubové infekcie	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Protozoálne infekcie	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Vírusové infekcie	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Benígny kožný nádor	Časté	Časté	Časté
Lymfóm	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Lymfoproliferatívna porucha	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Novotvar	Časté	Časté	Časté
Rakovina kože	Časté	Menej časté	Časté
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Čistá aplázia červených krviniek	Menej časté	Menej časté	Menej časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
Zlyhanie funkcie kostnej drene	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Ekchymóza	Časté	Časté	Veľmi časté
Leukocytóza	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Leukopénia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pancytopénia	Časté	Časté	Menej časté
Pseudolymfóm	Menej časté	Menej časté	Časté
Trombocytopénia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy metabolizmu a výživy
Acidóza	Časté	Časté	Veľmi časté
Hypercholesterolémia	Veľmi časté	Časté	Veľmi časté
Hyperglykémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hyperkaliémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hyperlipidémia	Časté	Časté	Veľmi časté
Hypokalciémia	Časté	Veľmi časté	Časté
Hypokaliémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypomagneziémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypofosfatémia	Veľmi časté	Veľmi časté	Časté
Hyperurikémia	Časté	Časté	Veľmi časté
Dna	Časté	Časté	Veľmi časté
Znížená telesná hmotnosť	Časté	Časté	Časté
Psychické poruchy
Stav zmätenosti	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Depresia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Nespavosť	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Nepokoj	Menej časté	Časté	Veľmi časté
Úzkosť	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy myslenia	Menej časté	Časté	Časté
Poruchy nervového systému
Závrat	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Bolesť hlavy	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypertónia	Časté	Časté	Veľmi časté
Parestézia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Somnolencia	Časté	Časté	Veľmi časté
Tremor	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Kŕče	Časté	Časté	Časté
Dyzgeúzia	Menej časté	Menej časté	Časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Tachykardia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy ciev
Hypertenzia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypotenzia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Lymfokéla	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Žilová trombóza	Časté	Časté	Časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
Vazodilatácia	Časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Bronchiektázia	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Kašeľ	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Dyspnoe	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Intersticiálna pľúcna choroba	Menej časté	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Pleurálny výpotok	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pľúcna fibróza	Veľmi zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Abdominálna distenzia	Časté	Veľmi časté	Časté
Bolesť brucha	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Kolitída	Časté	Časté	Časté
Zápcha	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Znížená chuť do jedla	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hnačka	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Dyspepsia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Ezofagitída	Časté	Časté	Časté
Eruktácia	Menej časté	Menej časté	Časté
Flatulencia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Gastritída	Časté	Časté	Časté
Gastrointestinálne krvácanie	Časté	Časté	Časté
Gastrointestinálny vred	Časté	Časté	Časté
Hyperplázia gingivy	Časté	Časté	Časté
Ileus	Časté	Časté	Časté
Vredy v ústach	Časté	Časté	Časté
Nauzea	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pankreatitída	Menej časté	Časté	Menej časté
Stomatitída	Časté	Časté	Časté
Vracanie	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy imunitného systému
Hypersenzitivita	Menej časté	Časté	Časté
Hypogamaglobulinémia	Menej časté	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi	Časté	Časté	Časté
Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi	Časté	Menej časté	Veľmi časté
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hepatitída	Časté	Veľmi časté	Menej časté
Hyperbilirubinémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Žltačka	Menej časté	Časté	Časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akné	Časté	Časté	Veľmi časté
Alopécia	Časté	Časté	Časté
Vyrážka	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypertrofia kože	Časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Artralgia	Časté	Časté	Veľmi časté
Svalová slabosť	Časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy obličiek a močových ciest
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Zvýšená hladina urey v krvi	Menej časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hematúria	Veľmi časté	Časté	Časté
Porucha funkcie obličiek	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Triaška	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Edém	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hernia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Nevoľnosť	Časté	Časté	Časté
Bolesť	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pyrexia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté

Poznámka: 991 pacientov po transplantácii obličky (2 g /3 g CellCeptu denne), 289 pacientov po transplantácii srdca
(3 g CellCeptu denne) a 277 pacientov po transplantácii pečene (2 g i.v./3 g perorálne podávaného CellCeptu denne) bolo
liečených v štúdiách fázy III zameraných na prevenciu rejekcie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity
Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej CellCept sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti
s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Infekcie
Všetci pacienti liečení imunosupresívami majú zvýšené riziko bakteriálnych, vírusových a hubových infekcií (niektoré z nich sa môžu skončiť fatálne) vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi
patogénmi a latentných reaktivovaných vírusových infekcií. Riziko sa zvyšuje s celkovou
imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najzávažnejšie infekcie boli sepsa, peritonitída, meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky, srdca
a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich CellCept (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, CMV virémia/syndróm a Herpes simplex. Percentuálny podiel pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol
13,5 %. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane CellCeptu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej s BK vírusom ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Cytopénie vrátane leukopénie, anémie, trombocytopénie a pancytopénie sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom a môžu viesť alebo prispieť k výskytu infekcií a hemorágií (pozri časť 4.4). Hlásené boli agranulocytóza a neutropénia; preto sa odporúča pravidelné sledovanie pacientov užívajúcich CellCept (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených CellCeptom boli hlásené prípady aplastickej anémie a zlyhania funkcie kostnej
drene, z ktorých niektoré boli fatálne.
U pacientov, ktorí užívajú CellCept sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA)
(pozri časť 4.4).
U pacientov liečených CellCeptom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako prejav infekcie u imunosuprimovaných pacientov akými sú pacienti, ktorí dostávajú CellCept.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najzávažnejšími poruchami gastrointestinálneho traktu boli tvorba vredov a krvácanie, ktoré sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom. Počas pivotných klinických skúšaní boli často hlásené vredy v ústach, vredy pažeráka, žalúdka, dvanástnika a čreva, často komplikované krvácaním, ako aj hemateméza, meléna a hemoragické formy gastritídy a kolitídy. Najčastejšími poruchami gastrointestinálneho traktu však boli hnačka, nauzea a vracanie. Endoskopické vyšetrenie vykonané
u pacientov s hnačkou súvisiacou s CellCeptom odhalilo izolované prípady atrofie črevných klkov
(pozri časť 4.4).

Hypersenzitivita
Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Stavy v gravidite, v šestonedelí a v perinatálnom období
U pacientok vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov, prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy
Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených CellCeptu v kombinácii s inými imunosupresívami pozorované vrodené malformácie pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
U pacientov liečených CellCeptom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované
prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, niektoré boli fatálne. U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií.

Poruchy imunitného systému
U pacientov, ktorí užívali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami, bola hlásená hypogamaglobulinémia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Počas pivotných klinických skúšaní bol veľmi často hlásený edém vrátane periférneho edému, edému
tváre a skrotálneho edému. Veľmi často bola hlásená aj muskuloskeletálna bolesť, napríklad myalgia
a bolesť šije a chrbta.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia
Typ a frekvencia nežiaducich reakcií v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mofetilmykofenolátpodávaný perorálne v dávke 600 mg/m2 dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaným u dospelých pacientov, ktorí dostávali 1 g CellCeptu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie u pediatrických pacientov, najmä u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší
U starších pacientov (ł 65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických štúdií
a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie CellCeptu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).'

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mechanizmusúčinku
Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester MPA. MPA je účinným, selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia T - a B - lymfocytov výrazne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné bunkové typy môžu využívať

náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné bunkové
typy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita CellCeptu koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetilmykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mofetilmykofenolátom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie (AUC MPA) mofetilmykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g BID. Avšak hodnota Cmax MPA sa v prítomnosti potravy znížila
o 40 %. Po perorálnom podaní mofetilmykofenolátu nie sú plazmatické hladiny systémovo merateľné.

Distribúcia
V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g TID) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku.
Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

Biotransformácia
MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy (izoformy UGT1A9) na inaktívny fenolový glukuronid MPA (MPAG). V podmienkach in vivo sa MPAG konvertuje späť na voľnú (neviazanú) MPA prostredníctvom enterohepatálneho obehu. Tvorí sa tiež menej významný acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky účinný a existuje podozrenie, že je zodpovedný za niektoré vedľajšie účinky MMF (hnačka, leukopénia).

Eliminácia
Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.
Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri
vysokých koncentráciách MPAG v plazme (> 100 mg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, znižujú AUC MPA prostredníctvom interferencie s enterohepatálnym obehom liečiva (pozri časť 4.9).
Vylučovanie MPA závisí od niekoľkých transportérov. Do vylučovania MPA sú zapojené polypeptidy
transportujúce organické anióny (organic anion-transporting polypeptids - OATP) a proteín 2, s ktorým sa spája mnohopočetná lieková rezistencia (multidrug resistance-associated
protein 2 - MRP2); izoformy OATP, MRP2 a proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein - BCRP) sú transportéry spájané s biliárnou exkréciou glukuronidov. Proteín 1, ktorý sa spája s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (MDR1), je tiež schopný transportovať MPA, ale zdá sa, že jeho príspevok sa vzťahuje len na proces absorpcie. MPA a jej
metabolity v obličkách silno interagujú s renálnymi transportérmi organických aniónov.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty MPA AUC približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 – 6 mesiacov od transplantácie).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek
V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej
AUC MPA u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkciou obličiek (glomerulárna
filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) o 28 – 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejšou poruchou funkcie obličiek. Priemerná hodnota AUC MPAG bola po jednorazovom podaní lieku jedincom so závažnou poruchou funkcie obličiek 3 – 6 x vyššia ako u jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu
spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mofetilmykofenolátu sa
nevykonali u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje
o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek.

Oneskorené obnovenie funkcie renálneho štepu
U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu po transplantácii obličiek bola priemerná hodnota AUC MPA (0 - 12 hod) porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC MPAG (0 - 12 hod) bola
2 – 3 x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu.
U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných
frakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Úprava dávky CellCeptu nie je nutná.

Porucha funkcie pečene
U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo iba minimálne ovplyvnenie glukuronizačných procesov MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene. Vplyv ochorenia na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových
ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Pediatrická polupácia
Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek
(vo veku 2 až 18 rokov), ktorým bol perorálne podávaný mofetilmykofenolát v dávke 600 mg/m² dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty MPA AUC podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali CellCept v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

Starší
Farmakokinetika mofetilmykofenolátu a jeho metabolitov nebola zmenená u starších pacientov
(ł 65 rokov) v porovnaní s mladšími pacientmi, ktorí podstúpili transplantáciu.

Pacienti užívajúci perorálne kontraceptíva
Štúdia súčasného podávania CellCeptu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych
kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv CellCeptu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny LH, FSH a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené. Podávanie CellCeptu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mofetilmykofenolát nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2 – 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň a k 1,3 – 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mofetilmykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2 - 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3 - 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov, perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobovali vznik malformácií (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky.
Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u matiek alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke je približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca (pozri časť 4.6).

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetilmykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporučenej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

CellCept 1 g/5 ml prášok na perorálnu suspenziu sorbitol
koloidný bezvodý oxid kremičitý
citronan sodný sójový lecitín
zmiešaná ovocná aróma xantánová guma aspartám* (E951) metylparabén (E218)
bezvodá kyselina citrónová

* obsahuje fenylalanín ekvivalentný 2,78 mg/5 ml suspenzie.

6 .2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti prášku na perorálnu suspenziu je 2 roky.
Čas použiteľnosti rekonštituovanej suspenzie je 2 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Prášok na perorálnu suspenziu a rekonštituovaná suspenzia: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každá fľaša obsahuje 35 g mofetilmykofenolátu v 110 g prášku na perorálnu suspenziu. Po rekonštituovaní suspenzie je objem suspenzie 175 ml, čím sa vytvorí využiteľný objem 160 – 165 ml.
5 ml rekonštituovanej suspenzie obsahuje 1g mofetilmykofenolátu. Súčasťou balenia je nástavec na fľašu a 2 perorálne dávkovače.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúča sa, aby CellCept 1 g/5 ml prášok na perorálnu suspenziu pred vydaním pacientovi rekonštituoval lekárnik. Pri rekonštitúcii a pri utieraní vonkajšieho povrchu fľaše / uzáveru a stola po rekonštitúcii sa odporúča používať jednorazové rukavice.

Príprava suspenzie

1. Uzavretou fľašou niekoľkokrát pretrepte, aby sa prášok uvoľnil.
2. V odmernom valci odmerajte 94 ml purifikovanej vody.
3. Do fľaše pridajte približne polovicu celkového množstva purifikovanej vody a uzavretú fľašu
dobre pretrepávajte asi 1 minútu.
4. Pridajte zvyšok vody a uzavretú fľašu dobre pretrepávajte asi 1 minútu.
5. Odstráňte bezpečnostný uzáver na ochranu pred deťmi a na hrdlo fľaše pritlačte nástavec.
6. Fľašu dobre uzavrite bezpečnostným uzáverom na ochranu pred deťmi. To zabezpečí správne nasadenie nástavca na fľaši a funkciu bezpečnostného uzáveru na ochranu pred deťmi.
7. Na štítok fľaše napíšte dátum exspirácie rekonštituovanej suspenzie. (Čas použiteľnosti
rekonštituovanej suspenzie je dva mesiace.)

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko

8 . REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/96/005/006 CellCept (1 fľaša 110 g)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. februára 1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. marca 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1 . NÁZOV LIEKU

CellCept 500 mg filmom obalené tablety.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu. Pomocná látka so známymúčinkom

Menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v dávke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety (tablety).

CellCept tablety: levanduľovo sfarbená tableta v tvare čiapočky s vyrytým nápisom „CellCept 500“ na jednej strane a „Roche“ na druhej.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

CellCept je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na prevenciu akútneho
odvrhnutia transplantátu u pacientov po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu CellCeptom má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný odborník v oblasti transplantácie orgánov.

Dávkovanie

Použitie po transplantácii obličiek

Dospelí
Perorálna dávka CellCeptu sa má podať v priebehu 72 hodín od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u pacientov po transplantácii obličiek je 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka).

Pediatrická populácia vo veku od 2 do 18 rokov
Odporúčaná dávka mofetilmykofenolátu je 600 mg/m² podávaná perorálne dvakrát denne (do maximálnej dávky 2 g denne). CellCept tablety sa majú predpísať iba pacientom, ktorých povrch tela je väčší ako 1,5 m² v dávke 1 g dvakrát denne (2 g denná dávka). Keďže sa v porovnaní s dospelými pacientmi v tejto vekovej skupine vyskytovali niektoré nežiaduce účinky častejšie (pozri časť 4.8). Môže byť potrebné prechodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Toto je potrebné vziať do
úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Pediatrická populácia < 2 roky
Nie sú dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti u detí mladších ako 2 roky. Tieto sú nedostačujúce na odporúčanie dávkovania, a preto použitie v tejto vekovej skupine sa neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca

Dospelí
Perorálny CellCept sa má začať podávať v priebehu 5 dní od transplantácie. Odporúčané dávkovanie u
pacientov po transplantácii srdca je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii srdca.

Použitie po transplantácii pečene

Dospelí
CellCept i.v. sa má podávať prvé 4 dni po transplantácii pečene, perorálne podávanie CellCeptu sa zahajuje hneď potom, ako to môže byť pacientom tolerované. Odporúčané perorálne dávkovanie u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g dvakrát denne (3 g denná dávka).

Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití lieku u detí po transplantácii pečene.

Osobitné populácie

Starší
Odporúčané dávkovanie 1 g dvakrát denne pacientom po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne
u starších pacientov po transplantácii srdca alebo pečene.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov po transplantácii obličiek so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) sa má vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne s výnimkou obdobia bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti majú byť taktiež starostlivo sledovaní. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie transplantovaných obličiek nie sú v pooperačnom období potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku (pozri časť 5.2). O pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje.

Závažná porucha funkcie pečene
U pacientov po transplantácii obličiek so závažným ochorením parenchýmu pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania lieku. O pacientoch po transplantácii srdca so závažným chronickým ochorením parenchýmu pečene nie sú dostupné žiadne údaje.

Terapia počas rejekčných stavov
kyselina mykofenolová (MPA) je aktívnym metabolitom mofetilmykofenolátu. Rejekcia obličkového štepu nespôsobuje zmeny vo farmakokinetike MPA; nevyžaduje si úpravu dávkovania alebo prerušenie podávania CellCeptu. Nie je dôvod na úpravu dávkovania CellCeptu po rejekcii srdcového štepu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje u pacientov po rejekcii pečeňového štepu.

Pediatrická populácia
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa liečby prvej alebo refraktérnej rejekcie transplantátu
u pediatrických pacientov.

Spôsob podávania

Perorálne podanie

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a zajacov sa CellCept tablety nesmú drviť.

4 .3 Kontraindikácie

· CellCept sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na mofetilmykofenolát, na kyselinu mykofenolovú, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Boli pozorované hypersenzitívne reakcie na CellCept (pozri časť 4.8).

· CellCept nesmú používať ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

· Liečba CellCeptom nesmie začať u žien vo fertilnom veku bez potvrdeného výsledku
tehotenského testu, ktorý by vylúčil náhodné užívanie počas gravidity (pozri časť 4.6).

· CellCept sa nesmie používaťv tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na
prevenciu odvrhnutia transplantátu (pozri časť 4.6.).

· CellCept sa nesmie používať u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Novotvary

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej CellCept existuje
zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že uvedené riziko súvisí skôr s intenzitou a dĺžkou imunosupresie ako s použitím niektorého osobitného lieku. Na minimalizáciu rizika karcinómu kože sa vo všeobecnosti odporúča používať ochranné oblečenie na obmedzenie expozície slnečným lúčom a UV žiareniu a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom.

Infekcie

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane CellCeptu, majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií
(bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych), fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). Medzi tieto infekcie patria pôvodne latentné reaktivované vírusové infekcie, ako je napr. reaktivovaná vírusová hepatitída typu B alebo typu C a infekcie spôsobené polyomavírusmi (nefropatia súvisiaca
s BK vírusom, progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) súvisiaca s JC vírusom).
U pacientov nosičov liečených imunosupresívami boli hlásené prípady hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze
u imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo neurologickými príznakmi.

U pacientov, ktorí užívali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami, boli hlásené prípady hypogamaglobulinémie súvisiacej s recidivujúcimi infekciami. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z CellCeptu na alternatívne imunosupresívum k návratu hladín IgG v sére
do referenčného rozpätia. U pacientov liečených CellCeptom, u ktorých vzniknú recidivujúce infekcie, sa majú merať hladiny imunoglobulínov v sére. V prípade pretrvávajúcej, klinicky významnej hypogamaglobulinémie sa má zvážiť vhodný klinický postup pri zohľadnení silných cytostatických účinkov, ktoré má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospelých a detí, ktorí užívali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami, boli publikované hlásenia prípadov bronchiektázií. V niektorých z týchto prípadov viedla zmena liečby z CellCeptu
na alternatívne imunosupresívum k zlepšeniu respiračných príznakov. Riziko bronchiektázií môže súvisieť s hypogamaglobulinémiou alebo s priamym účinkom MPA na pľúca. Hlásené boli aj izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, z ktorých niektoré skončili fatálne (pozri časť 4.8). Odporúča sa vyšetriť pacientov, u ktorých vzniknú pretrvávajúce pľúcne príznaky,
ako napríklad kašeľ a dyspnoe.

Krv a imunitný systém

Pacienti liečení CellCeptom musia byť sledovaní z hľadiska možného vzniku neutropénie. Vznik
neutropénie môže mať súvislosť so samotným CellCeptom, inými súčasne podávanými liekmi, vírusovými infekciami alebo kombináciou uvedených prípadov. U pacientov liečených CellCeptom sa musí vyšetrovať úplný krvný obraz týždenne počas prvého mesiaca, dvakrát mesačne počas druhého a tretieho mesiaca liečby a potom v mesačných intervaloch počas prvého roka liečby. Ak sa vyvinie neutropénia (absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 103/ml), je vhodné prerušiť alebo ukončiť terapiu CellCeptom.

U pacientov, ktorí boli liečení CellCeptom v kombinácii s ďalšími imunosupresívami, sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. PRCA je možné odstrániť znížením dávkovania alebo prerušením užívania CellCeptu. Aby sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri časť 4.8), zmeny v liečbe CellCeptom majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad pacientom
s transplantátom.

Pacienti užívajúci CellCept majú byť poučení o potrebe bezodkladného hlásenia akýchkoľvek príznakov infekcie, neočakávaného objavenia sa modrín a krvácania, či akéhokoľvek iného prejavu zlyhania funkcie kostnej drene.

Pacienti majú byť upozornení, že počas terapie CellCeptom môže byť vakcinácia menej účinná a podávaniu živých oslabených vakcín sa majú vyhnúť (pozri časť 4.5). Vakcinácia chrípky je možná. Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre chrípkovú vakcináciu.

Gastrointestinálny trakt

Podávanie CellCeptu bolo spojené so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov zo strany
gastrointestinálneho traktu, vrátane zriedkavých prípadov ulcerácie, krvácania a perforácie. Z toho dôvodu sa má opatrne podávať CellCept pacientom s aktívnymi závažnými ochoreniami gastrointestinálneho traktu.

CellCept je inhibítorom IMPDH (inozín monofosfát dehydrogenázy). Z toho dôvodu sa teoreticky nemá podávať u pacientov so zriedkavou dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín-fosforibozyl- transferázy (HGPRT) ako napríklad s Lesch-Nyhanovým a Kelley-Seegmillerovým syndrómom.

Interakcie

Opatrnosť je potrebná pri zmene kombinovanej liečby z režimov obsahujúcich imunosupresíva, ktoré
interferujú s enterohepatálnou recirkuláciou MPA, napr. cyklosporín, na imunosupresíva bez tohto
vplyvu, napr. takrolimus, sirolimus, belatacept, alebo pri opačnej zmene, pretože to môže viesť
k zmenám v účinnosti expozícii MPA. Liečivá z iných skupín, ktoré interferujú s enterohepatálnym obehom MPA (napr. cholestyramín, antibiotiká) sa majú používať opatrne z dôvodu ich potenciálu znižovať plazmatické hladiny a účinnosť CellCeptu (pozri tiež časť 4.5). Pri zmene liečby (napr.
z cyklosporínu na takrolimus alebo opačne) je u pacientov s vysokým imunologickým rizikom (napr. riziko rejekcie, liečba antibiotikami, pridanie alebo vysadenie interagujúceho lieku) vhodné sledovať terapeutický účinok MPA, alebo sa má zabezpečiť adekvátna imunosupresívna liečba.

CellCept sa neodporúča podávať súčasne s azatioprínom, pretože uvedená kombinácia nebola
preskúmaná.

Pomer riziko/prínos mofetilmykofenolátu v kombinácii so sirolimusom nebol stanovený (pozri taktiež
časť 4.5).

Osobitné populácie

U starších pacientov v porovnaní s mladšími jedincami môže existovať zvýšené riziko nežiaducich
udalostí, ako napr. niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému (pozri časť 4.8).

Teratogénneúčinky
Mykofenolát je silný ľudský teratogén. Po expozícii MMF počas gravidity boli hlásené spontánne potraty (výskyt 45 % až 49 %) a vrodené malformácie (odhadovaný výskyt 23 % až 27 %). CellCept je preto kontraindikovaný v tehotenstve, iba ak neexistuje vhodná alternatívna liečba na prevenciu
rejekcie transplantátu. Pacientky vo fertilnom veku majú byť pred liečbou, počas liečby a po ukončení
liečby CellCeptom upozornené na riziká a majú dodržiavať odporúčania uvedené v časti 4.6. (napr. metódy antikoncepcie, vyšetrenie tehotenstva). Lekári sa majú uistiť, že ženy užívajúce mykofenolát rozumejú rizikám poškodenia pre dieťa, nutnosti účinnej antikoncepcie a nutnosti okamžite informovať lekára v prípade možnej gravidity.

Antikoncepcia (pozri časť 4.6)

Vzhľadom na robustné klinické údaje preukazujúce vysoké riziko potratu a vrodených malformácií,
keď sa mofetilmykofenolát užíva v období gravidity, sa má vynaložiť maximálne úsilie, aby sa vyhlo gravidite počas liečby. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby CellCeptom používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Aby sa minimalizovala možnosť zlyhania antikoncepcie a neplánovanej gravidity, je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Odporúčanie týkajúce sa antikoncepcie u mužov, pozri časť 4.6.

Edukačnémateriály
V rámci pomoci pacientom, aby sa zabránilo expozícii mykofenolátu na plod a na poskytnutie dodatočných dôležitých informácií o bezpečnosti, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne poskytovateľom zdravotnej starostlivosti edukačné materiály. Edukačné materiály zdôraznia upozornenia o teratogenite mykofenolátu, poskytnú rady v oblasti antikoncepcie pred začatím liečby a poučia o potrebe vyšetrenia gravidity. Povinnosťou lekárov bude odovzdať úplné informácie
o rizikách teratogenity a opatreniach na prevenciu gravidity ženám vo fertilnom veku a podľa potreby
pacientom mužského pohlavia.

Dodatočnéopatrenia
Pacienti v priebehu liečby a najmenej 6 týždňov po ukončení liečby mykofenolátom nesmú darovať krv. Muži nesmú v priebehu liečby a po dobu 90 dní od ukončenia liečby mykofenolátom darovať spermie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aciklovir
Pri podávaní mofetilmykofenolátu s aciklovirom sa zistili vyššie plazmatické koncentrácie acikloviru v porovnaní s podávaním samotného acikloviru. Zmeny farmakokinetiky MPAG (fenolového glukuronidu MPA) (MPAG zvýšené o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG, rovnako ako koncentrácie acikloviru sú zvýšené pri poruche funkcie obličiek, existuje u mofetilmykofenolátu a acikloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napríklad valacikloviru, možnosť súťaženia na úrovni tubulárnej sekrécie a môže dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácie oboch liečiv.

Antacidá a inhibítory protónovej pumpy (PPI)
Pri súčasnom podaní CellCeptu a antacíd, ako je hydroxid hlinitý a horečnatý a PPI- vrátane lanzoprazolu a pantoprazolu, bolo pozorované zníženie hladiny kyseliny mykofenolovej (MPA). Porovnaním podielu rejekcií transplantátu a podielu strát transplantátu u pacientov liečených CellCeptom a užívajúcich resp. neužívajúcich PPI, neboli pozorované signifikantné zmeny. Tieto údaje podporujú extrapoláciu tohto nálezu na všetky antacidá, pretože zníženie hladiny, keď bol CellCept podávaný súčasne s hydroxidom hlinitým a horečnatým, je podstatne nižšie, ako v prípade súčasného podávania CellCeptu s PPI.

Lieky interferujúce enterohepatálnou recirkuláciou (napr. cholestyramín, cyklosporín A, antibiotiká) Lieky interferujúce s enterohepatálnou recirkuláciou sa musia podávať opatrne, nakoľko môžu znižovať účinnosť CellCeptu.

Cholestyramín
U zdravých jedincov užívajúcich cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne (TID) počas 4 dní sa po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu zistilo zníženie AUC MPA o 40 % (pozri časť
4.4). Je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní z dôvodu potenciálneho zníženia účinnosti
CellCeptu.

Cyklosporín A
Mofetilmykofenolát nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu A (CsA). Naopak, ak sa súbežná liečba CsA ukončí, má sa očakávať zvýšenie AUC MPA približne o 30 %. CsA interferuje s enterohepatálnym obehom MPA, čo vedie k zníženiu expozície MPA o 30 - 50 % u pacientov po
transplantácii obličiek liečených CellCeptom a CsA v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávajú sirolimus alebo belatacept a podobné dávky CellCeptu (pozri tiež časť 4.4). Naopak, zmeny expozície MPA sa
majú očakávať, keď sa pacientom mení liečba z CsA na niektoré z imunosupresív, ktoré neinterferuje
s enterohepatálnym obehom MPA.

Antibiotiká, ktoré eliminujú baktérie produkujúce b-glukuronidázu v črevách (napr. skupiny antibiotík ako aminoglykozidy, cefalosporíny, fluórchinolóny a penicilín) môžu interferovať s enterohepatálnou recirkuláciou MPAG/MPA, čo vedie k zníženiu systémovej expozície MPA. Informácie o nasledujúcich antibiotikách sú dostupné:

Ciprofloxacín alebo amoxicilín s kyselinou klavulánovou
Pokles (minimálnych) koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zazanamenal u pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí perorálneho podávania
ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne reprezentovať zmeny v celkovej expozícii
MPA. Preto zmena v dávkovaní CellCeptu nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas
kombinovanej terapie a krátko po terapii antibiotikami.

Norfloxacín a metronidazol
U zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna signifikantná interakcia, keď sa CellCept podával
súbežne s norfloxacínom alebo s metronidazolom samostatne. Naproti tomu, kombinácia norfloxacínu a metronidazolu po jednorazovej dávke CellCeptu znížila expozíciu MPA približne o 30 %.

Trimetoprim/sulfametoxazol
Nebol pozorovaný žiadny vplyv na biologickú dostupnosť MPA.

Lieky,ktoréovplyvňujúglukuronidáciu(napríkladisavukonazol,telmisartan)
Súbežné podávanie liekov, ktoré ovplyvňujú glukuronidáciu MPA, môže zmeniť expozíciu MPA. Pri podávaní týchto liekov súbežne s CellCeptom sa preto odporúča opatrnosť.

Isavukonazol
Počas súbežného podávania isavukonazolu sa pozoroval nárast AUC0-∞ MPA o 35 %.

Telmisartan
Súbežné podávanie telmisartanu a CellCeptu viedlo k približne 30 % zníženiu koncentrácií MPA. Telmisartan mení elimináciu MPA zosilnením expresie PPAR gama (gama receptor aktivovaný
proliferátorom peroxizómu), čo následne vedie k zosilneniu expresie a aktivity UGT1A9.
Pri porovnaní výskytu prípadov odvrhnutia transplantátu, výskytu prípadov straty štepu alebo profilov nežiaducich udalostí medzi pacientmi liečenými CellCeptom, ktorí súbežne užívali telmisartan a tými, ktorí ho súbežne neužívali, sa nepozorovali žiadne klinické dôsledky farmakokinetických liekových interakcií (drug-drug interactions).

Ganciklovir
Z výsledkov štúdie založenej na jednodávkovom podávaní odporúčaných dávok perorálne podávaného mykofenolátu a i.v. podávaného ganciklovíru a známych účinkov poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku CellCeptu (pozri časť 4.2) a ganciklovíru sa očakáva, že súčasné podávanie týchto liekov (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácií MPAG a ganciklovíru. Neočakáva sa významná zmena farmakokinetiky MPA a úprava dávky CellCeptu nie je požadovaná. U pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorým sa podáva súčasne CellCept a ganciklovír alebo jeho „prodrug“ formy, napr. valganciklovir, má byť dodržané odporúčané dávkovanie pre ganciklovír a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní.

Perorálne kontraceptíva
Podávanie CellCeptu neovplyvnilo farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív
(pozri tiež časť 5.2).

Rifampicín
U pacientov, ktorí neužívajú tiež cyklosporín, viedlo súbežné podávanie CellCeptu a rifampicínu k zníženiu expozície MPA (AUC0-12h) z 18 % na 70 %. Z tohto dôvodu sa odporúča monitorovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť dávky CellCeptu, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín podáva súbežne.

Sevelamér
Pozorovalo sa zníženie Cmax MPA o 30 % a AUC0-12h o 25 %, bez klinických následkov (t.j. rejekcie štepu), keď sa CellCept súbežne podával so sevelamérom. Avšak odporúča sa podávať CellCept aspoň hodinu pred alebo tri hodiny po užití sevelaméru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelaméru nie sú žiadne údaje o CellCepte s viazačmi fosfátov.

Takrolimus
U pacientov s hepatálnym transplantátom, u ktorých sa liečba začala CellCeptom a takrolimusom, AUC a Cmax MPA, aktívneho metabolitu CellCeptu, neboli signifikantne ovplyvnené súbežným podaním s takrolimusom. Avšak došlo k zvýšeniu AUC takrolimusu približne o 20 % pri viacnásobnom podávaní CellCeptu (1,5 g BID) pacientom po transplantácii pečene užívajúcim takrolimus. Avšak u pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimusu nemení podávaním CellCeptu (pozri tiež časť 4.4).

Živé vakcíny
Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom s oslabenou imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Možné interakcie
Spoločné podanie probenecidu a mofetilmykofenolátu opiciam viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Z toho dôvodu môžu iné liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou súťažiť s MPAG, čím môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv vylučovaných renálnou tubulárnou sekréciou.

4 .6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Počas užívania mykofenolátu sa musí vyhnúť gravidite. Z tohto dôvodu musia ženy vo fertilnom veku
pred začiatkom liečby, počas liečby a šesť týždňov po ukončení liečby CellCeptom používať aspoň jednu spoľahlivú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3), pokiaľ nie je zvolená metóda sexuálnej abstinencie. Je lepšie súčasne používať dve vzájomne sa doplňujúce metódy antikoncepcie.

Gravidita
CellCept je kontraindikovaný v priebehu gravidity, s výnimkou prípadu, ak nie je dostupná alternatívna liečba na prevenciu rejekcie transplantátu. Liečba nesmie začať bez preukázania negatívneho výsledku tehotenského testu, aby sa zabránilo náhodnému užívaniu v tehotenstve.

Pacientky v reprodukčnom veku majú byť na začiatku liečby upovedomené o zvýšenom riziku potratu a vrodených malformácií a poučené o prevencii a plánovaní gravidity.

Pred začiatkom liečby CellCeptom sa musia u pacientok vo fertilnom veku potvrdiť dva negatívne výsledky tehotenských testov zo séra alebo z moču so senzitivitou minimálne 25 mIU/ml, aby sa zabránilo náhodnému vystaveniu embrya mykofenolátu. Odporúča sa vykonať druhý test o 8 - 10 dní neskôr. V prípadoch transplantácií orgánov od zosnulých darcov, ak nie je možné vykonať 2 nezávislé testy v priebehu 8 - 10 dní pred začiatkom liečby (z dôvodu načasovania dostupnosti transplantovaného orgánu), tehotenský test musí byť vykonaný bezprostredne pred začiatkom liečby a následný test sa musí vykonať o 8 - 10 dní neskôr.Vyšetrenie gravidity má byť vykonané opakovane podľa klinickej potreby (napr. pri akomkoľvek vynechaní používania antikoncepcie). Výsledky
všetkých tehotenských testov majú byť odkomunikované pacientkám. Pacientky sa majú poučiť o tom,
aby v prípade gravidity okamžite vyhľadali svojho lekára.

Mykofenolát je silný ľudský teratogén so zvýšeným rizikom výskytu prípadov spontánnych potratov
a vrodených malformácii v prípade expozície počas gravidity
· Výskyt spontánnych potratov bol hlásený u 45 - 49 % tehotných pacientok po expozícii mofetilmykofenolátu, v porovnaní s 12 - 33 % výskytom u pacientok po transplantácii solídnych orgánov liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát.
· Na základe hlásení z literatúry bol výskyt malformácii u 23 - 27 % živých pôrodov u žien vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu počas gravidity (v porovnaní s výskytom 2 až
3 % živých pôrodov z celkovej populácie a približne s výskytom 4 až 5 % živých pôrodov po transplantácii solídneho orgánu liečených imunosupresívami inými ako mofetilmykofenolát).

Po uvedení na trh boli pozorované vrodené malformácie, vrátane viacpočetných malformácií,u detí tehotných pacientok, ktoré užívali CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami. Najčastejšie boli hlásené nasledujúce malformácie.

· Abnormalita ucha (napr. abnormálne formované alebo nevyvinuté vnútorné ucho), artrézia vonkajšieho zvukovodu (stredné ucho);
· Malformácie tváre ako rázštep pery, rázštep podnebia, mikrognácia (menšia dolná čelusť)
a orbitálny hypertelorizmus (nadmerná vzdialenosť očí);
· Malformácie oka (napr. kolobóm);
· Vrodené srdcové poruchy ako napríklad defekt predsieňového a komorového septa;
· Malformácie prstov (napr. polydaktýlia, syndaktýlia);
· Tracheoezofageálne malformácie (napr. atrézia pažeráka);
· Malformácie nervového systému ako sú spina bifida;
· Abnormality obličiek.

Navyše sa objavili ojedinelé hlásenia nasledujúcich malformácií:
· Mikroftalmia;
· Vrodená cysta plexus chorioideus;

· Agenéza septum pellucidum;
· Agenéza čuchového nervu.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Dojčenie
V štúdiách na potkanoch sa dokázalo, že mofetilmykofenolát sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či
sa toto liečivo vylučuje aj do materského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich účinkov mofetilmykofenolátu na dojčené deti je CellCept kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

Muži

Obmedzené množstvo klinických údajov nepoukazuje na zvýšené riziko malformácií alebo potratu
po expozícii otca mofetilmykofenolátu.

MPA je silný teratogén. Nie je známe, či je MPA prítomný v semene. Výpočty založené na údajoch získaných u zvierat ukazujú, že maximálne množstvo MPA, ktoré by mohlo byť prenesené na ženu, je také nízke, že by pravdepodobne nemalo žiadny účinok. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že mykofenolát v koncentráciách, ktoré iba v malej miere prevyšovali tie, ktoré sa dosahujú
pri terapeutickej expozícii u ľudí, je genotoxický, a preto sa nedá úplne vylúčiť riziko genotoxických
účinkov na spermiové bunky.

Preto sa odporúčajú nasledujúce preventívne opatrenia: odporúča sa, aby sexuálne aktívni pacienti alebo ich partnerky používali spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta a aspoň 90 dní
po ukončení liečby mofetilmykofenolátom. Pacienti v reprodukčnom veku majú byť upozornení na možné riziká súvisiace so splodením dieťaťa a majú ich prediskutovať s kvalifikovaným zdravotníckym pracovníkom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

CellCept má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
CellCept môže spôsobiť somnolenciu, zmätenosť, závrat, tremor alebo hypotenziu, a preto sa odporúča, aby boli pacienti pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov obozretní.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Odhaduje sa, že počas piatich klinických skúšaní zameraných na prevenciu akútnej rejekcie orgánov dostávalo CellCept celkovo 1 557 pacientov. Deväťstodeväťdesiatjeden (991) z nich bolo zahrnutých do troch štúdií s pacientmi po transplantácii obličky, 277 bolo zahrnutých do jednej štúdie s pacientmi
po transplantácii pečene a 289 bolo zahrnutých do jednej štúdie s pacientmi po transplantácii srdca.
V štúdii s pacientmi po transplantácii pečene, v štúdii s pacientmi po transplantácii srdca a v dvoch štúdiách s pacientmi po transplantácii obličky bol komparátorom azatioprín, zatiaľ čo tretia štúdia
s pacientmi po transplantácii obličky bola kontrolovaná placebom. Pacienti vo všetkých liečebných skupinách dostávali aj cyklosporín a kortikosteroidy. Typy nežiaducich reakcií na liek, ktoré boli hlásené v období po uvedení CellCeptu na trh, sú podobné ako tie, ktoré boli pozorované
v kontrolovaných štúdiách s pacientmi po transplantácii obličiek, srdca a pečene.

Medzi najčastejšie a/alebo najzávažnejšie nežiaduce reakcie na liek, ktoré súviseli s podávaním CellCeptu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi, patrili hnačka, leukopénia, sepsa a vracanie. Okrem toho existujú dôkazy aj o zvýšenom výskyte niektorých druhov infekčných ochorení (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie na liek (adverse drug reactions, ADR), ktoré boli hlásené v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke 1 podľa triedy orgánových systémov (system organ
class, SOC) MedDRA spolu s frekvenciami ich výskytu. Príslušná kategória frekvencie pre každú
nežiaducu reakciu na liek je založená na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). Vzhľadom na to, že medzi pacientmi po transplantáciách rôznych orgánov, po ktorých je CellCept indikovaný, boli pozorované veľké rozdiely vo frekvencii niektorých ADR, frekvencia je prezentovaná osobitne pre pacientov po transplantácii obličky, pacientov
po transplantácii pečene a pacientov po transplantácii srdca.

Tabuľka 1  Súhrn nežiaducich reakcií na liek vyskytujúcich sa u pacientov liečených
CellCeptom v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
	Frekvencia	Frekvencia	Frekvencia
Infekcie a nákazy
Bakteriálne infekcie	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hubové infekcie	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Protozoálne infekcie	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Vírusové infekcie	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Benígny kožný nádor	Časté	Časté	Časté
Lymfóm	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Lymfoproliferatívna porucha	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Novotvar	Časté	Časté	Časté
Rakovina kože	Časté	Menej časté	Časté
Poruchy krvi a lymfatického systému
Anémia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Čistá aplázia červených krviniek	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Zlyhanie funkcie kostnej drene	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Ekchymóza	Časté	Časté	Veľmi časté
Leukocytóza	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Leukopénia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pancytopénia	Časté	Časté	Menej časté
Pseudolymfóm	Menej časté	Menej časté	Časté
Trombocytopénia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy metabolizmu a výživy
Acidóza	Časté	Časté	Veľmi časté
Hypercholesterolémia	Veľmi časté	Časté	Veľmi časté
Hyperglykémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hyperkaliémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hyperlipidémia	Časté	Časté	Veľmi časté
Hypokalciémia	Časté	Veľmi časté	Časté
Hypokaliémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
Hypomagneziémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypofosfatémia	Veľmi časté	Veľmi časté	Časté
Hyperurikémia	Časté	Časté	Veľmi časté
Dna	Časté	Časté	Veľmi časté
Znížená telesná hmotnosť	Časté	Časté	Časté
Psychické poruchy
Stav zmätenosti	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Depresia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Nespavosť	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Nepokoj	Menej časté	Časté	Veľmi časté
Úzkosť	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy myslenia	Menej časté	Časté	Časté
Poruchy nervového systému
Závrat	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Bolesť hlavy	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypertónia	Časté	Časté	Veľmi časté
Parestézia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Somnolencia	Časté	Časté	Veľmi časté
Tremor	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Kŕče	Časté	Časté	Časté
Dyzgeúzia	Menej časté	Menej časté	Časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Tachykardia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy ciev
Hypertenzia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypotenzia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Lymfokéla	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Žilová trombóza	Časté	Časté	Časté
Vazodilatácia	Časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Bronchiektázia	Menej časté	Menej časté	Menej časté
Kašeľ	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Dyspnoe	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Intersticiálna pľúcna choroba	Menej časté	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Pleurálny výpotok	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pľúcna fibróza	Veľmi zriedkavé	Menej časté	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Abdominálna distenzia	Časté	Veľmi časté	Časté
Bolesť brucha	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Kolitída	Časté	Časté	Časté
Zápcha	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Znížená chuť do jedla	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hnačka	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
Dyspepsia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Ezofagitída	Časté	Časté	Časté
Eruktácia	Menej časté	Menej časté	Časté
Flatulencia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Gastritída	Časté	Časté	Časté
Gastrointestinálne krvácanie	Časté	Časté	Časté
Gastrointestinálny vred	Časté	Časté	Časté
Hyperplázia gingivy	Časté	Časté	Časté
Ileus	Časté	Časté	Časté
Vredy v ústach	Časté	Časté	Časté
Nauzea	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pankreatitída	Menej časté	Časté	Menej časté
Stomatitída	Časté	Časté	Časté
Vracanie	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Poruchy imunitného systému
Hypersenzitivita	Menej časté	Časté	Časté
Hypogamaglobulinémia	Menej časté	Veľmi zriedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi	Časté	Časté	Časté
Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi	Časté	Menej časté	Veľmi časté
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hepatitída	Časté	Veľmi časté	Menej časté
Hyperbilirubinémia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Žltačka	Menej časté	Časté	Časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akné	Časté	Časté	Veľmi časté
Alopécia	Časté	Časté	Časté
Vyrážka	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hypertrofia kože	Časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Artralgia	Časté	Časté	Veľmi časté
Svalová slabosť	Časté	Časté	Veľmi časté
Poruchy obličiek a močových ciest
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Zvýšená hladina urey v krvi	Menej časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hematúria	Veľmi časté	Časté	Časté
Porucha funkcie obličiek	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Triaška	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté

Nežiaduca reakcia na liek (MedDRA) Trieda orgánových systémov	Pacienti po transplantácii obličky n = 991	Pacienti po transplantácii pečene n = 277	Pacienti po transplantácii srdca n = 289
Edém	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Hernia	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Nevoľnosť	Časté	Časté	Časté
Bolesť	Časté	Veľmi časté	Veľmi časté
Pyrexia	Veľmi časté	Veľmi časté	Veľmi časté

Poznámka: 991 pacientov po transplantácii obličky (2 g /3 g CellCeptu denne), 289 pacientov po transplantácii srdca
(3 g CellCeptu denne) a 277 pacientov po transplantácii pečene (2 g i.v./3 g perorálne podávaného CellCeptu denne) bolo
liečených v štúdiách fázy III zameraných na prevenciu rejekcie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Malignity
Pacienti liečení imunosupresívami vrátane kombinácie liekov zahŕňajúcej CellCept sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov a iných nádorových ochorení, najmä kože (pozri časť 4.4). Údaje trojročného sledovania bezpečnosti u pacientov s obličkovým a srdcovým transplantátom neodhalili neočakávané zmeny vo výskyte nádorových ochorení v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti
s pečeňovým transplantátom boli sledovaní aspoň 1 rok, avšak menej ako 3 roky.

Infekcie
Všetci pacienti liečení imunosupresívami majú zvýšené riziko bakteriálnych, vírusových a hubových infekcií (niektoré z nich sa môžu skončiť fatálne) vrátane infekcií spôsobených oportúnnymi patogénmi a latentných reaktivovaných vírusových infekcií. Riziko sa zvyšuje s celkovou
imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4). Najzávažnejšie infekcie boli sepsa, peritonitída,
meningitída, endokarditída, tuberkulóza a atypická mykobakteriálna infekcia. V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov sledovaných minimálne 1 rok po transplantácii obličky, srdca
a pečene sa zistilo, že najčastejšími oportúnnymi infekciami u pacientov užívajúcich CellCept (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými imunosupresívami boli candida mucocutaneus, CMV virémia/syndróm a Herpes simplex. Percentuálny podiel pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol
13,5 %. U pacientov liečených imunosupresívami vrátane CellCeptu boli hlásené prípady nefropatie súvisiacej s BK vírusom ako aj prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) súvisiacej s JC vírusom.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Cytopénie vrátane leukopénie, anémie, trombocytopénie a pancytopénie sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom a môžu viesť alebo prispieť k výskytu infekcií a hemorágií (pozri časť 4.4). Hlásené boli agranulocytóza a neutropénia; preto sa odporúča pravidelné sledovanie pacientov užívajúcich CellCept (pozri časť 4.4). U pacientov liečených CellCeptom boli hlásené prípady aplastickej anémie a zlyhania funkcie kostnej drene, z ktorých niektoré boli fatálne.
U pacientov liečených CellCeptom sa objavili prípady čistej aplázie červených krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených CellCeptom sa objavili izolované prípady abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“ v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako prejav infekcie u imunosuprimovaných pacientov
akými sú pacienti, ktorí dostávajú CellCept.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najzávažnejšími poruchami gastrointestinálneho traktu boli tvorba vredov a krvácanie, ktoré sú známymi rizikami súvisiacimi s mofetilmykofenolátom. Počas pivotných klinických skúšaní boli často
hlásené vredy v ústach, vredy pažeráka, žalúdka, dvanástnika a čreva, často komplikované krvácaním,
ako aj hemateméza, meléna a hemoragické formy gastritídy a kolitídy. Najčastejšími poruchami
gastrointestinálneho traktu však boli hnačka, nauzea a vracanie. Endoskopické vyšetrenie vykonané

u pacientov s hnačkou súvisiacou s CellCeptom odhalilo izolované prípady atrofie črevných klkov
(pozri časť 4.4).

Hypersenzitivita
Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Stavy v gravidite, v šestonedelí a v perinatálnom období
U pacientok vystavených pôsobeniu mofetilmykofenolátu boli hlásené prípady spontánnych potratov, prevažne v prvom trimestri, pozri časť 4.6.

Vrodené poruchy
Po uvedení na trh boli u detí pacientov vystavených CellCeptu v kombinácii s inými imunosupresívami pozorované vrodené malformácie pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
U pacientov liečených CellCeptom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pľúcnej fibrózy, niektoré boli fatálne. U detí a dospelých boli hlásené aj prípady bronchiektázií.

Poruchy imunitného systému
U pacientov liečených CellCeptom v kombinácii s inými imunosupresívami bola hlásená hypogamaglobulinémia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Počas pivotných klinických skúšaní bol veľmi často hlásený edém vrátane periférneho edému, edému tváre a skrotálneho edému. Veľmi často bola hlásená aj muskuloskeletálna bolesť, napríklad myalgia a bolesť šije a chrbta.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia
Typ a frekvencia nežiaducich reakcií v klinickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 92 pediatrických pacientov vo veku od 2 do 18 rokov, kde bol mofetilmykofenolát podávaný perorálne v dávke 600 mg/m2
dvakrát denne, boli všeobecne podobné účinkom pozorovaným u dospelých pacientov, ktorí dostávali
1 g CellCeptu dvakrát denne. V porovnaní s dospelými sa však nasledujúce s liečbou súvisiace nežiaduce účinky vyskytli častejšie u pediatrických pacientov, najmä u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia a infekcia.

Starší
U starších pacientov (ł 65 rokov) môže vo všeobecnosti existovať zvýšené riziko výskytu nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov užívajúcich CellCept v kombinácii s inými imunosupresívami môže existovať zvýšené riziko niektorých druhov infekcií (vrátane cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania a pľúcneho edému v porovnaní s mladšími jedincami.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických štúdií
a počas postmarketingových skúseností. V mnohých z týchto prípadov neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania, v ktorých boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže eventuálne viesť k nadmernému potlačeniu imunitného systému a k zvýšeniu vnímavosti pacienta voči infekčným ochoreniam a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa prerušiť podávanie CellCeptu alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Nie je predpoklad, že hemodialýza odstráni klinicky signifikantné množstvo MPA alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, môžu odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri časť 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06

Mechanizmusúčinku
Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester MPA. MPA je účinným, selektívnym, nekompetitívnym a reverzibilným inhibítorom inozínmonofosfátdehydrogenázy, ktorý inhibuje de novo syntézu guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Vzhľadom na to, že proliferácia
T- a B-lymfocytov významne závisí od de novo syntézy purínov, zatiaľ čo iné bunkové typy môžu využívať náhradné metabolické dráhy, MPA má silnejšie cytostatické účinky na lymfocyty ako na iné bunkové typy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa mofetilmykofenolát rýchlo a značne vstrebáva a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA. Imunosupresívna aktivita CellCeptu koreluje s koncentráciami MPA, čo sa dokázalo potlačením akútnej rejekcie po transplantácii obličiek. Priemerná biologická dostupnosť perorálneho mofetilmykofenolátu hodnotená na základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným mofetilmykofenolátom. Príjem potravy nemal žiadny vplyv na stupeň absorpcie (AUC MPA) mofetilmykofenolátu, ak sa liek podával pacientom po transplantácii obličiek v dávke 1,5 g BID. Avšak hodnota Cmax MPA sa v prítomnosti potravy znížila
o 40 %. Po perorálnom podaní mofetilmykofenolátu nie sú plazmatické hladiny systémovo merateľné.

Distribúcia
V dôsledku enterohepatálnej recirkulácie sa približne 6 - 12 hodín po podaní lieku pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatickej koncentrácie MPA. Pri podaní lieku spoločne s cholestyramínom (4 g TID) dochádza približne ku 40 % zníženiu AUC MPA, čo poukazuje na významný stupeň enterohepatálnej recirkulácie lieku.
Pri klinicky významných koncentráciách je väzba MPA na plazmatický albumín 97 %.

Biotransformácia
MPA sa metabolizuje najmä prostredníctvom glukuronyltransferázy (izoformy UGT1A9) na inaktívny fenolový glukuronid MPA (MPAG). V podmienkach in vivo sa MPAG konvertuje späť na voľnú (neviazanú) MPA prostredníctvom enterohepatálnej recirkulácie. Tvorí sa tiež menej významný acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky účinný a existuje podozrenie, že je zodpovedný za niektoré vedľajšie účinky MMF (hnačka, leukopénia).

Eliminácia
Do moču sa vylučuje zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1 % dávky). Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu je záchytnosť podanej dávky úplná, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo v moči a 6 % v stolici. Prevažná časť (približne 87 %) podanej dávky sa vylučuje do moču vo forme MPAG.

Pri bežných klinických koncentráciách MPA a MPAG nie sú eliminované hemodialýzou. Avšak pri vysokých koncentráciách MPAG v plazme (> 100 mg/ml) sú hemodialýzou eliminované malé množstvá MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, napr. cholestyramín, znižujú AUC MPA prostredníctvom interferencie s enterohepatálnou recirkuláciou liečiva (pozri časť 4.9).
Vylučovanie MPA závisí od niekoľkých transportérov. Do vylučovania MPA sú zapojené polypeptidy
transportujúce organické anióny (organic anion-transporting polypeptids - OATP) a proteín 2, s ktorým sa spája mnohopočetná lieková rezistencia (multidrug resistance-associated
protein 2 - MRP2); izoformy OATP, MRP2 a proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein - BCRP) sú transportéry spájané s biliárnou exkréciou glukuronidov. Proteín 1, ktorý sa spája s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (MDR1), je tiež schopný transportovať MPA, ale zdá sa, že jeho príspevok sa vzťahuje len na proces absorpcie. MPA a jej metabolity v obličkách silno interagujú s renálnymi transportérmi organických aniónov.

V bezprostrednom posttransplantačnom období (< 40 dní od transplantácie) sú priemerné hodnoty AUC MPA približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie u pacientov po transplantácii obličiek, srdca a pečene v porovnaní s neskorým posttransplantačným obdobím (3 – 6 mesiacov od transplantácie).

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek
V štúdii s jednorazovým podaním lieku (6 jedincov/skupina) boli priemerné hodnoty plazmatickej
AUC MPA u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna
filtrácia < 25 ml/min/1,73 m2) o 28 – 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s miernejšou poruchou funkcie obličiek. Priemerná hodnota AUC MPAG bola po jednorazovom
podaní lieku jedincom so závažnou poruchou funkcie obličiek 3 – 6 x vyššia ako u jedincov s miernou poruchou funkcie obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Štúdie s opakovaným podávaním mofetilmykofenolátu sa nevykonali u pacientov so závažnou chronickou poruchou funkcie obličiek. Nie sú dostupné údaje
o pacientoch po transplantácii srdca alebo pečene so závažnou chronickou poruchou funkcie pečene.

Oneskorené obnovenie funkcie renálneho štepu
U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu po transplantácii obličiek bola priemerná hodnota AUC0-12 h MPA porovnateľná s hodnotou u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. Priemerná plazmatická hodnota AUC0-12 h MPAG bola 2 – 3 x vyššia ako u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu. U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu obličky môže byť prechodné zvýšenie voľných frakcií a plazmatických koncentrácií MPA. Úprava dávky CellCeptu nie je nutná.

Porucha funkcie pečene
U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo iba minimálne ovplyvnenie glukuronizačných procesov MPA v pečeni v dôsledku ochorenia parenchýmu pečene. Vplyv ochorenia pečene na tento proces pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak ochorenie pečene s prevahou postihnutia žlčových ciest, ako je napríklad primárna biliárna cirhóza, môže preukázať iný vplyv.

Pediatrická populácia
Farmakokinetické parametre boli hodnotené u 49 pediatrických pacientov po transplantácii obličiek (vo veku 2 až 18 rokov), ktorým bol perorálne podávaný mofetilmykofenolát v dávke 600 mg/m² dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky boli dosiahnuté hodnoty MPA AUC podobné ako u dospelých pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali CellCept v dávke 1 g dvakrát denne v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období. Hodnoty AUC MPA v rôznych vekových
skupinách boli podobné v bezprostrednom a neskorom posttransplantačnom období.

Starší
Farmakokinetika mofetilmykofenolátu a jeho metabolitov nebola zmenená u starších pacientov
(ł 65 rokov) v porovnaní s mladšími pacientmi, ktorí podstúpili transplantáciu.

Pacienti užívajúci perorálne kontraceptíva
Štúdia súčasného podávania CellCeptu (1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych
kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) alebo gestodén (0,05 až 0,10 mg) vykonaná u 18 žien (ktoré nepodstúpili transplantáciu a neužívali iné imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cyklov, neukázala žiadny klinicky relevantný vplyv CellCeptu na zabránenie ovulácie perorálnymi kontraceptívami. Sérové hladiny LH, FSH a progesterónu neboli signifikantne ovplyvnené. Podávanie CellCeptu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť 4.5).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch mofetilmykofenolát nevykazoval karcinogénne účinky. Podanie najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo približne k 2- až 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň a k 1,3- až 2-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca, ktorí dostávali liek v odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň.

Dva testy zamerané na genotoxicitu (in vitro skúšanie na myšacom lymfóme a in vivo mikronukleový test kostnej drene u myší) ukázali, že mofetilmykofenolát môže spôsobovať chromozómové aberácie. Tieto účinky môžu byť spojené s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. s inhibíciou syntézy nukleotidov v senzitívnych bunkách. Ostatné in vitro testy na zisťovanie génových mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal žiadny vplyv na plodnosť samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní tejto dávky predstavuje 2- až 3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a 1,3- až 2-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. V štúdiách zameraných na ovplyvnenie plodnosti a rozmnožovania u samičiek potkanov, perorálne dávky 4,5 mg/kg/deň spôsobovali vznik malformácií (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) u prvej generácie potomstva bez prítomnosti toxicity u matky.
Systémová expozícia pri tejto dávke bola približne 0,5-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobkom klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca. Nezistil sa žiaden vplyv na plodnosť alebo parametre rozmnožovania u matiek alebo u nasledujúcej generácie.

V štúdiách na potkanoch a králikoch zameraných na teratogénnosť lieku boli opísané prípady resorpcie a malformácií plodu, ktoré sa vyskytli u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu) a u králikov po podaní dávky 90 mg/kg/deň (vrátane anomálií kardiovaskulárneho systému a obličiek ako je ektópia srdca, ektópia obličiek, diafragmatická a umbilikálna hernia), pričom u matky sa nezistili žiadne známky toxicity. Systémová expozícia pri tejto dávke je približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok klinickej expozície pri odporúčanom klinickom dávkovaní 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca (pozri časť 4.6).

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách s mofetilmykofenolátom u potkanov, myší, psov a opíc boli hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa prejavili pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporúčanom dávkovaní 2 g/deň u pacientov po transplantácii obličiek. U psov boli pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu pri systémovej expozícii, ktorá bola rovnaká alebo nižšia ako klinická expozícia pri odporučenej dávke. U opíc boli tiež po podaní najvyšších dávok (systémová expozícia rovnaká alebo vyššia ako klinická expozícia) pozorované nežiaduce účinky zo strany gastrointestinálneho traktu a obličiek prejavujúce sa dehydratáciou. Zdá sa, že neklinický profil toxicity mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú populáciu (pozri časť 4.8).

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

CellCept tablety mikrokryštalická celulóza povidón (K-90)
sodná soľ kroskarmelózy stearan horečnatý

Obal tablety hypromelóza hyprolóza
oxid titaničitý (E171)
makrogol 400
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte blister vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové pretlačovacie pásy z PVC/hliníkovej fólie.
CellCept 500 mg filmom obalené tablety: 1 balenie obsahuje 50 tabliet (v blistrovom balení po
10 tabliet)
multibalenie obsahujúce 150 (3 balenia po 50) tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko

8 . REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/96/005/002 CellCept (50 tabliet)
EU/1/96/005/004 CellCept (multibalenie 150 (3x50) tabliet)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. februára 1996
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. marca 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.