CELDOXOME PEGYLATED LIPOSOMAL 2 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNU DISPERZIU con dsf 1x10 ml/20 mg (liek.inj.skl.)

2. stupeň (bolestivý erytém, opuch alebo vredy, ale pacient môže jesť)	P očkajte ďalší týždeň	P očkajte ďalší týždeň	Z nížte dávku o 25 %, vráťte sa k 4-týždňovému intervalu podávania alebo podľa zhodnotenia lekárom u pacienta liečbu ukončite
3. stupeň (bolestivý erytém, opuch alebo vredy, ale pacient nemôže jesť)	P očkajte ďalší týždeň	P očkajte ďalší týždeň	U pacienta liečbu ukončite
4. stupeň (vyžaduje parenterálnu alebo enterálnu podporu)	P očkajte ďalší t ýždeň	P očkajte ďalší t ýždeň	U pacienta liečbu ukončite

T abuľka 3. Hematologická toxicita (absolútny počet neutrofilov [ANC] alebo počet

STUPEŇ ANC TR O MBOCYTY ÚPRA V A 1. stupeň 1 500 - 1 900 75 000 – 150 000 Pokračujte v liečbe bez zníženia dávky. 2. stupeň 1 000 - < 1 500 50 000 - < 75 000 Počkajte, kým nebudú hodnoty ANC ≥ 1 500 a hodnoty trombocytov ≥ 75 000, znovu podajte dávku bez jej zníženia. 3. stupeň 500 - < 1 000 25 000 - < 50 000 Počkajte, kým nebudú hodnoty ANC ≥ 1 500 a hodnoty trombocytov ≥ 75 000, znovu podajte dávku bez jej zníženia. 4. stupeň < 500 < 25 000 Počkajte, kým nebudú hodnoty ANC ≥ 1 500 a hodnoty trombocytov ≥ 75 000, znížte dávku o 25 % alebo pokračujte celou dávkou s podporou rastových faktorov.

t rombocytov) - liečba pacientov s karcinómom prsníka alebo ovariálnym karcinómom





















Pre pacientov s mnohopočetným myelómom liečených liekom Celdoxome pegylated liposomal
v kombinácii s bortezomibom, u ktorých sa vyskytne PPE alebo stomatitída, sa má dávka lieku Celdoxome pegylated liposomal upraviť tak, ako je opísané vyššie v tabuľkách 1 a 2. Tabuľka 4 nižšie uvádza rozvrh iných úprav dávky v klinickom skúšaní pri liečbe pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali kombinovanú liečbu liekom Celdoxome pegylated liposomal
a bortezomibom. Podrobnejšie informácie o dávkovaní bortezomibu a úpravách dávky, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku pre bortezomib.

Tabuľka 4. Úpravy dávky pri kombinovanej liečbe liekom Celdoxome pegylated liposomal a bortezomibom - pacienti s mnohopočetným myelómom

Stav pacienta	Celdoxome pegylated liposomal	Bortezomib
Horúčka ≥ 38°C a ANC < 1 000/mm3	Nepodávajte tento cyklus pred 4. dňom, pri podaní po 4. dni znížte nasledujúcu dávku o 25 %.	Znížte nasledujúcu dávku o 25 %.

V ktorýkoľvek deň podávania lieku po 1. dni každého cyklu: Počet trombocytov < 25 000/mm3 Hemoglobín < 8 g/dl ANC < 500/mm3	Nepodávajte tento cyklus pred 4. dňom, pri podaní po 4. dni znížte nasledujúcu dávku o 25 % v nasledujúcich cykloch, ak sa dávka bortezomibu znížila z dôvodu hematologickej toxicity.*	Nepodávajte. Ak sa v cykle nepodali 2 alebo viac dávok, znížte dávku o 25 % v nasledovných cykloch.
3. alebo 4. stupeň nehematologickej toxicity súvisiacej s liekom	Nepodávajte až do zotavenia na < 2. stupeň a znížte dávku o 25 % vo všetkých nasledujúcich dávkach.	Nepodávajte až do zotavenia na < 2. stupeň a znížte dávku o 25 % vo všetkých nasledujúcich dávkach.
Neuropatická bolesť alebo periférna neuropatia	Žiadne úpravy dávky.	Pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku pre bortezomib.

* viac informácií o dávkovaní a úprave dávky bortezomibu, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku pre bortezomib

U pacientov s AIDS-KS liečených liekom Celdoxome pegylated liposomal môže hematologická toxicita vyžadovať zníženie dávky alebo pozastavenie alebo oddialenie liečby. Liečba liposomálnym doxorubicínom sa má u pacientov dočasne pozastaviť, keď je hodnota ANC < 1 000/mm3 a/alebo počet trombocytov < 50 000/mm3. Keď je v nasledujúcich cykloch hodnota ANC < 1 000/mm3, môže sa podávať G-CSF (alebo GM-CSF) ako sprievodná liečba na podporu krvného obrazu.

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické vlastnosti lipozomálneho doxorubicínu hodnotené u malého počtu pacientov so
zvýšenými hladinami celkového bilirubínu sa nelíšili od farmakokinetických vlastností u pacientov s normálnou hladinou celkového bilirubínu. Pokiaľ sa však nezískajú ďalšie skúsenosti, má sa
u pacientov s poruchou funkcie pečene dávka lieku Celdoxome pegylated liposomal znížiť na základe skúseností z programov klinických skúšaní s karcinómom prsníka a ovariálnym karcinómom nasledovne: na začiatku liečby, ak je hladina bilirubínu medzi 1,2-3,0 mg/dl, sa prvá dávka zníži
o 25 %. Ak je hladina bilirubínu > 3,0 mg/dl, prvá dávka sa zníži o 50 %. Ak pacient znáša prvú dávku bez zvýšenia sérového bilirubínu alebo pečeňových enzýmov, dávka pre 2. cyklus sa môže zvýšiť na
hodnotu nasledujúcej vyššej dávky, t.j. ak bola prvá dávka znížená o 25 %, môže sa zvýšiť pre
2. cyklus na plnú dávku, ak bola prvá dávka znížená o50 %, môže sa zvýšiť pre 2. cyklus na 75 %
plnej dávky. V nasledujúcich cykloch sa môže dávka zvýšiť na plnú dávku, ak ju pacient znáša. Celdoxome pegylated liposomal sa môže podávať pacientom s metastázami pečene so súčasným
zvýšením bilirubínu a pečeňových enzýmov až do 4-násobku hornej hranice normálneho rozsahu. Pred
podaním lieku Celdoxome pegylated liposomal sa musí vyhodnotiť funkcia pečene pomocou bežných
laboratórnych testov ako sú ALT/AST, alkalická fosfatáza a bilirubín.

Porucha funkcie obličiek

Keďže doxorubicín sa metabolizuje v pečeni a vylučuje sa žlčou, úprava dávky nie je potrebná.
Populačné farmakokinetické údaje (v rozsahu testovaného klírensu kreatinínu 30-156 ml/min)
ukazujú, že klírens lipozomálneho doxorubicínu nie je ovplyvnený funkciou obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s KS súvisiacim s ochorením AIDS po splenektómii

Keďže nie sú skúsenosti s použitím lieku Celdoxone pegylated liposomal u pacientov po splenektómii,
liečba liekom Celdoxome pegylated liposomal sa neodporúča.

Pediatrická populácia

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené. Celdoxome pegylated liposomal sa neodporúča používať
u detí do 18 rokov.

Starší pacienti

Populačná analýza ukázala, že v testovanom rozsahu (21-75 rokov) vek významne nemení
farmakokinetické vlastnosti Cedoxome pegylated liposomal.

Spôsob podávania

Celdoxome pegylated liposomal sa musí podávať ako intravenózna infúzia. Ďalšie pokyny pre
prípravu a špeciálne opatrenia pri manipulácii s liekom nájdete v časti 6.6.

Celdoxome pegylated liposomal sa nesmie podávať ako bolusová injekcia ani ako nezriedená disperzia. Odporúča sa, aby bola infúzia linka lieku Celdoxome pegylated liposomal pripojená cez bočný port na intravenóznu infúziu 5 % (50 mg/ml) glukózy, aby sa dosiahlo ďalšie zriedenie
a minimalizovalo sa tak riziko vzniku trombózy a extravazácie. Infúzia sa môže podať do periférnej
žily. Nesmú sa používať prietokové filtre. Celdoxome pegylated liposomal sa nesmie podávať
intramuskulárne ani subkutánne (pozri časť 6.6).

Pre dávky < 90 mg: Celdoxome pegylated liposomal sa musí zriediť v 250 ml 5 % (50 mg/ml)
infúzneho roztoku glukózy.
Pre dávky ≥ 90 mg: Celdoxome pegylated liposomal sa musí zriediť v 500 ml 5 % (50 mg/ml)
infúzneho roztoku glukózy.

Karcinóm prsníka/ovariálny karcinóm/mnohopočetný myelóm

Aby sa minimalizovalo riziko vzniku reakcií spojených s infúziou, začiatočná dávka sa musí podávať
rýchlosťou nie vyššou ako 1 mg/min. Ak sa nepozoruje reakcia spojená s infúziou, nasledujúce infúzie lieku Celdoxome pegylated liposomal sa môžu podávať počas 60 minút.

U pacientov, u ktorých vznikne reakcia spojená s infúziou, sa spôsob infúzie má upraviť nasledovne:
5 % celkovej dávky sa má pomaly podať počas prvých 15 minút. Ak to pacient znáša bez reakcie,
rýchlosť infúzie sa môže počas nasledujúcich 15 minút zdvojnásobiť. Ak to pacient znáša, infúzia sa
môže dokončiť počas nasledujúcej hodiny, takže celkový čas podávania infúzie je 90 minút.

KS súvisiaci s ochorením AIDS

Dávka lieku Celdoxome pegylated liposomal sa musí zriediť v 250 ml 5 % (50 mg/ml) infúzneho
roztoku glukózy a podáva sa ako intravenózna infúzia počas 30 minút.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Celdoxome pegylated liposomal sa nesmie použiť na liečbu AIDS-KS, ktorý môže byť účinne liečený
lokálnou liečbou alebo systémovo podávaným alfa-interferónom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na rozdiely vo farmakokinetických profiloch a v rozvrhoch dávkovania sa Celdoxome pegylated liposomal nemá pri liečbe zamieňať za iné formulácie doxorubicínum-chloridu.

Kardiotoxicita

Odporúča sa, aby všetci pacienti, ktorí dostávajú lipozomálny doxorubicín, pravidelne a často
absolvovali vyšetrenie EKG. Prechodné zmeny EKG ako sú sploštenie T-vlny, depresia S-T segmentu a benígne arytmie sa nepovažujú za indikáciu na povinné dočasné prerušenie liečby liposomálnym doxorubicínom. Zníženie QRS komplexu sa však považuje za indikátor srdcovej toxicity. Ak k takejto

zmene dôjde, musí sa zvážiť uskutočnenie najpresnejšieho testu na poškodenie myokardu antracyklínom, t.j. endomyokardiálnej biopsie.

Špecifickejšími metódami na vyhodnotenie a sledovanie kardiálnych funkcií ako EKG je meranie ejekčnej frakcie ľavej komory (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) echokardiografickým vyšetrením alebo prednostne rádionuklidovou angiografiou (Multigated Angiography, MUGA). Tieto vyšetrenia sa musia vykonať rutinne pred začatím liečby lipozomálnym doxorubicínom a pravidelne počas liečby opakovať. Vyhodnotenie funkcie ľavej komory sa považuje za povinné pred podaním každej ďalšej dávky lipozomálneho doxorubicínu, ktorá presiahne celoživotnú kumulatívnu dávku antracyklínov 450 mg/m2.

Vyššie uvedené testy a metódy na vyhodnocovanie sledovania srdcového výkonu počas antracyklínovej liečby sa majú aplikovať v nasledovnom poradí: sledovanie EKG, meranie LVEF, endomyokardiálna biopsia. Ak výsledok niektorého testu naznačuje možné poškodenie srdca spojené s liečbou lipozomálnym doxorubicínom, musí sa starostlivo zvážiť prínos pokračovania liečby oproti riziku poškodenia myokardu.

Pacientom, ktorí majú kardiálne ochorenie vyžadujúce liečbu, by sa mal lipozomálny doxorubicín
podávať len vtedy, ak jeho prínos preváži riziko pre pacienta.

U pacientov so zhoršenou funkciou srdca, ktorí dostávajú lipozomálny doxorubicín, sa má postupovať
opatrne.

Vždy, keď existuje podozrenie na kardiomyopatiu, t.j. keď LVEF podstatne klesla oproti hodnote pred liečbou a/alebo ak má LVEF hodnotu nižšiu, ako je prognosticky významná hodnota (napr. < 45 %), má sa zvážiť vykonanie endomyokardiálnej biopsie a musí sa starostlivo vyhodnotiť prínos pokračovania liečby oproti riziku vzniku ireverzibilného poškodenia srdca.

Kongestívne zlyhanie srdca spôsobené kardiomyopatiou sa môže objaviť nečakane, bez toho, aby mu
predchádzali zmeny na EKG, a môže sa vyskytnúť aj niekoľko týždňov po ukončení liečby.

U pacientov, ktorí už dostali iné antracyklíny sa musí postupovať opatrne. Celková dávka doxorubicínium-chloridu musí zohľadňovať aj akúkoľvek predchádzajúcu (alebo súbežnú) liečbu kardiotoxickými látkami, ako sú iné antracyklíny/antrachinóny alebo napr. 5-fluóruracil. Kardiotoxicita sa môže vyskytnúť aj pri kumulatívnych dávkach antracyklínov nižších ako 450 mg/m2 u pacientov s predchádzajúcim ožiarením mediastína alebo u pacientov, ktorí súbežne dostávajú cyklofosfamidovú liečbu.

Kardiálny bezpečnostný profil na rozvrhnutie dávkovania odporúčaný pre karcinóm prsníka aj ovariálny karcinóm (50 mg/m2) je podobný profilu pri dávke 20 mg/m2 u AIDS-KS pacientov (pozri časť 4.8).

Myelosupresia

Mnohí pacienti liečení lipozomálnym doxorubicínom majú už pred liečbou myelosupresiu spôsobenú
faktormi ako je ich už existujúce HIV ochorenie alebo početné súbežne alebo predtým podávané lieky alebo nádory postihujúce kostnú dreň. V pivotnom skúšaní bola myelosupresia u pacientiek
s ovariálnym karcinómom liečených dávkou 50 mg/m2 všeobecne mierna až stredne ťažká, reverzibilná a nebola spojená s epizódami neutropenických infekcií ani so sepsou. Okrem toho
v kontrolovanom klinickom skúšaní, v ktorom sa porovnával lipozomálny doxorubicín s topotekanom,
bola frekvencia výskytu sepsy súvisiacej s liečbou podstatne nižšia u pacientiek s ovariálnym karcinómom liečených lipozomálnym doxorubicínom v porovnaní so skupinou liečenou topotekanom. Podobne nízka frekvencia výskytu myelosupresie sa pozorovala aj v klinickom skúšaní u pacientov
s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktorí dostávali lipozomálny doxorubicín v prvej línii.
V protiklade so skúsenosťou u pacientov s karcinómom prsníka alebo ovariálnym karcinómom, u pacientov s AIDS-KS sa zdá byť myelosupresia nežiaducou príhodou, ktorá limituje dávku (pozri časť 4.8). Z dôvodu možnej supresie kostnej drene sa počas liečby lipozomálnym

doxorubicínom musia pravidelne a často vykonávať krvné obrazy, prinajmenšom vždy pred podaním každej dávky lipozomálneho doxorubicínu.

Pretrvávajúca ťažká myelosupresia môže viesť k superinfekcii alebo hemorágii.

V kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov s AIDS-KS, v ktorých sa porovnával lipozomálny doxorubicín s liečbou bleomycínom/vinkristínom, boli oportúnne infekcie zjavne častejšie pri liečbe lipozomálnym doxorubicínom. Pacienti a lekári si musia uvedomovať túto vyššiu frekvenciu výskytu a musia urobiť potrebné opatrenia.

Sekundárne hematologické malignity

Podobne ako pri iných DNA-poškodzujúcich antineoplastických látkach boli u pacientov
dostávajúcich kombinovanú liečbu s doxorubicínom hlásené sekundárne akútne myeloidné leukémie a myelodysplázie. Preto majú byť všetci pacienti liečení doxorubicínom pod hematologickým dohľadom.

Sekundárne nádory ústnej dutiny

Veľmi zriedkavé prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli hlásené u pacientov s dlhodobou
(viac ako jeden rok) expozíciou lipozomálnemu doxorubicínu alebo u pacientov dostávajúcich kumulatívne dávky lipozomálneho doxorubicínu vyššie ako 720 mg/m2. Prípady sekundárneho nádoru ústnej dutiny boli diagnostikované počas liečby lipozomálnym doxorubicínom, ako aj do 6 rokov po poslednej dávke. U pacientov sa má v pravidelných intervaloch vyšetrovať prítomnosť orálnych ulcerácií alebo akéhokoľvek orálneho diskomfortu, ktorý môže indikovať sekundárny nádor ústnej dutiny.

Reakcie spojené s infúziou

V priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie lieku Celdoxome pegylated liposomal sa môžu
vyskytnúť závažné a niekedy život ohrozujúce reakcie spojené s infúziou, ktoré sú charakterizované reakciami podobnými alergickým alebo anafylaktoidným reakciám s príznakmi zahŕňajúcimi astmu, návaly horúčavy, urtikariálnu kožnú vyrážku, bolesť na hrudníku, horúčku, hypertenziu, tachykardiu, pruritus, potenie, dýchavičnosť, opuch tváre, zimnica, bolesť chrbta, zvieranie na hrudníku a v hrdle a/alebo hypotenziu. Veľmi zriedkavo sa v spojení s infúznymi reakciami pozorovali aj kŕče. Dočasné zastavenie infúzie zvyčajne vedie k vymiznutiu týchto príznakov bez ďalšej liečby. Napriek tomu musia byť dostupné na bezodkladné použitie lieky na liečbu týchto príznakov (napr. antihistaminiká, kortikosteroidy, adrenalín a antikonvulzíva), ako aj zariadenie pre urgentné situácie. U väčšiny pacientov možno po vymiznutí všetkých príznakov pokračovať v liečbe bez toho, aby sa príznaky vrátili. Reakcie spojené s infúziou sa po prvom liečebnom cykle objavujú znovu zriedkavo. Aby sa minimalizovalo riziko reakcií spojených s infúziou, začiatočná dávka sa nemá podávať rýchlejšie ako
1 ml/min (pozri časť 4.2).

Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (PPE)

PPE je charakterizovaná bolestivými, škvrnito sčervenanými kožnými vyrážkami. U pacientov,
u ktorých sa táto príhoda vyskytne, sa vo všeobecnosti pozoruje po dvoch alebo troch cykloch liečby. Zlepšenie sa zvyčajne dostaví za 1-2 týždne a v niektorých prípadoch dochádza k úplnému ústupu až
o 4 týždne alebo neskôr. Na profylaxiu a liečbu PPE sa používali pyridoxín v dávke 50-150 mg na deň
a kortikosteroidy, avšak tieto liečby neboli vyhodnotené v klinických skúšaniach III. fázy. Ďalšie
stratégie na prevenciu a liečbu PPE zahŕňajú udržiavanie rúk a nôh v chlade vystavením ich studenej vode (namáčanie, kúpele alebo plávanie), vyhýbanie sa prílišnému teplu/horúcej vode, ako aj udržiavanie rúk a nôh nezakryté (žiadne ponožky, rukavice alebo tesné topánky). PPE sa javí byť primárne závislá od rozvrhu dávky a môže sa znížiť predĺžením intervalu podávania dávky
o 1-2 týždne (pozri časť 4.2). U niektorých pacientov však môže byť táto reakcia závažná a oslabujúca a môže byť potrebné ukončenie liečby (pozri časť 4.8).

E xtravazácia

Aj keď lokálna nekróza v dôsledku extravazácie bola hlásená veľmi zriedkavo, Celdoxome pegylated
liposomal sa považuje za dráždivú látku. Štúdie na zvieratách ukazujú, že podávanie doxorubicínium- chloridu v lipozomálnej formulácii znižuje potenciál extravazálneho poškodenia. Ak sa objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky extravazácie (napr. štípanie, erytém), infúzia sa musí ihneď ukončiť a v podávaní sa pokračujte do inej žily. Priloženie ľadu na miesto extravazácie asi 30 minút môže pomôcť zmierniť lokálnu reakciu. Celdoxome pegylated liposomal sa nesmie podávať
intramuskulárne ani subkutánne.

Diabetickí pacienti

Treba mať na pamäti, že každá injekčná liekovka Celdoxome pegylated liposomal obsahuje sacharózu
a dávka sa podáva v 5 % (50 mg/ml) infúznom roztoku glukózy.
Ohľadne častých nežiaducich príhod, ktoré si vyžadujú úpravu alebo prerušenie liečby pozri časť 4.8. Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s lipozomálnym doxorubicínom, hoci u pacientiek s gynekologickými malignitami boli vykonané kombinované skúšania II. fázy s konvenčnými chemoterapeutikami. Pri súbežnom používaní liekov, o ktorých je známe, že interagujú so štandardným doxorubicínium-chloridom sa musí postupovať opatrne. Celdoxome pegylated liposomal, tak ako iné lieky s doxorubicínium-chloridom, môže zosilniť toxicitu iných protinádorových terapií. Počas klinických skúšaní u pacientov so solídnymi tumormi (zahŕňajúcimi aj karcinóm prsníka a ovariálny karcinóm), ktorí súbežne dostávali cyklofosfamid alebo taxány, neboli zaznamenané žiadne ďalšie toxicity. U pacientov s ochorením AIDS bola pri štandardnom doxorubicínium-chloride hlásená exacerbácia cyklofosfamidom vyvolanej hemoragickej cystitídy
a zosilnenie hepatotoxicity 6-merkaptopurínu. Pri súbežnom podávaní akéhokoľvek iného
cytotoxického liečiva, obzvlášť myelotoxických liečiv, je potrebné postupovať opatrne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Ženy vo fertilnom veku treba poučiť, aby v čase, keď sú liečené alebo keď sú ich partneri liečení
liekom Celdoxome pegylated liposomal a počas šiestich mesiacov po ukončení liečby liekom
Celdoxome pegylated liposomal zabránili gravidite (pozri časť 5.3).

Gravidita

Pre doxorubicínium-chlorid sa predpokladá, že spôsobuje závažné vrodené defekty, keď je podávaný
počas gravidity. Preto má byť Celdoxome pegylated liposomal používaný počas gravidity iba
v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie

Nie je známe, či sa doxorubicínium-chlorid vylučuje do ľudského mlieka. Keďže množstvo liekov,
vrátane antracyklínov, sa vylučuje do ľudského mlieka a vzhľadom na možné závažné nežiaduce
reakcie u dojčiat musia matky pred začatím liečby doxorubicínium-chloridom dojčenie prerušiť. Aby sa predišlo prenosu HIV, zdravotnícki odborníci neodporúčajú matkám infikovaným HIV dojčiť svoje deti za žiadnych okolností.

Fertilita
Účinok doxorubicínium-chloridu na fertilitu u ľudí sa nevyhodnocoval (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Doxorubicínium-chlorid nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. V doteraz vykonaných klinických skúšaniach však boli s podávaním doxorubicínium-chloridu zriedkavo (< 5 %) spájané závraty a ospalosť. Pacienti, ktorí trpia týmito účinkami, sa musia vyhýbať vedeniu vozidiel a obsluhovaniu strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 20 %) boli neutropénia, nevoľnosť, leukopénia, anémia a únava.

Závažné nežiaduce reakcie (nežiaduce reakcie 3./4. stupňa vyskytujúce sa u ≥ 2 % pacientov) boli neutropénia, PPE, leukopénia, lymfopénia, anémia, trombocytopénia, stomatitída, únava, hnačka, vracanie, nevoľnosť, pyrexia, dyspnoe a pneumónia. Menej často hlásené závažné nežiaduce reakcie zahŕňali pneumóniu vyvolanú Pneumocystis jirovecii, bolesť brucha, cytomegalovírusovú infekciu vrátane cytomegalovírusovej chorioretinitídy, asténiu, zástavu srdca, zlyhanie srdca, kongestívne zlyhanie srdca, pľúcnu embóliu, tromboflebitídu, venóznu trombózu, anafylaktickú reakciu, anafylaktoidnú reakciu, toxickú epidermálnu nekrolýzu a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Tabuľka 5 sumarizuje nežiaduce liekové reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov dostávajúcich
Celdoxome pegylated liposomal, u 4 231 pacientov na liečbu karcinómu prsníka, ovariálneho karcinómu, mnohopočetného myelómu a KS súvisiaceho s ochorením AIDS. Zahrnuté sú aj nežiaduce reakcie pozorované po uvedení lieku na trh, ktoré sú označené písmenom „b“. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov liečených liekom Celdoxome pegylated liposomal

Trieda orgánových systémov	Frekvencia všetkých stupňov	Nežiaduca lieková reakcia
Infekcie a nákazy	Časté	Sepsa
		Pneumónia
		Pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii
		Cytomegalovírusová infekcia vrátane cytomegalovírusovej chorioretinitídy
		Infekcia komplexom Mycobacterium avium
		Kandidóza
		Herpes zoster
		Infekcia močových ciest
		Infekcia
		Infekcia horných dýchacích ciest
		Orálna kandidóza
		Folikulitída
		Faryngitída
		Nazofaryngitída
	Menej časté	Herpes simplex
		Mykotická infekcia

	Zriedkavé	Oportúnna infekcia (vrátane Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Neznáme	Akútna myeloidná leukémiab
		Myelodysplastický syndrómb
		Nádor ústnej dutinyb
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Leukopénia
		Neutropénia
		Lymfopénia
		Anémia (vrátane hypochrómnej)
	Časté	Trombocytopénia
		Febrilná neutropénia
	Menej časté	Pancytopénia
		Trombocytóza
	Zriedkavé	Zlyhanie kostnej drene
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Precitlivenosť
		Anafylaktická reakcia
	Zriedkavé	Anafylaktoidná reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Znížená chuť do jedla
	Časté	Kachexia
		Dehydratácia
		Hypokaliémia
		Hyponatriémia
		Hypokalciémia
	Menej časté	Hyperkaliémia
		Hypomagneziémia
Psychické poruchy	Časté	Zmätenosť
		Úzkosť
		Depresia
		Nespavosť
Poruchy nervového systému	Časté	Periférna neuropatia
		Periférna senzorická neuropatia
		Neuralgia
		Parestézia
		Hypoestézia
		Dysgeúzia
		Bolesť hlavy
		Letargia
		Závrat
	Menej časté	Polyneuropatia
		Kŕče
		Synkopa
		Dyzestézia
		Ospalosť
Poruchy oka	Časté	Zápal spojiviek
	Menej časté	Rozmazané videnie
		Zvýšené slzenie
	Zriedkavé	Retinitída
Poruchy srdca a srdcovej činnostia	Časté	Tachykardia
	Menej časté	Palpitácie
		Zástava srdca
		Zlyhanie srdca

		Kongestívne zlyhanie srdca
		Kardiomyopatia
		Kardiotoxicita
	Zriedkavé	Ventrikulárna arytmia
		Blokáda pravého ramienka
		Porucha vedenia vzruchu
		Atrioventrikulárna blokáda
		Cyanóza
Poruchy ciev	Časté	Hypertenzia
		Hypotenzia
		Návaly horúčavy
	Menej časté	Pľúcna embólia
		Nekróza v mieste infúzie (vrátane nekrózy mäkkých tkanív a nekrózy kože)
		Flebitída
		Ortostatická hypotenzia
	Zriedkavé	Tromboflebitída
		Venózna trombóza
		Vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Dyspnoe
		Námahové dyspnoe
		Epistaxa
		Kašeľ
	Menej časté	Astma
		Diskomfort na hrudi
	Zriedkavé	Pocit zovretia hrdla
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Stomatitída
		Nevoľnosť
		Vracanie
		Hnačka
		Zápcha
	Časté	Gastritída
		Aftózna stomatitída
		Ulcerácia v ústnej dutine
		Dyspepsia
		Dysfágia
		Ezofagitída
		Bolesť brucha
		Bolesť v hornej časti brucha
		Bolesť v ústach
		Sucho v ústach
	Menej časté	Flatulencia
		Gingivitída
	Zriedkavé	Glositída
		Ulcerácia pier

Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestéziea
		Vyrážka (vrátane erytematóznej, makulopapulárnej a papulárnej)
		Alopécia
	Časté	Exfoliácia kože
		Pľuzgier
		Suchá pokožka
		Erytém
		Pruritus
		Hyperhidróza
		Hyperpigmentácia kože
	Menej časté	Dermatitída
		Exfoliatívna dermatitída
		Akné
		Kožný vred
		Alergická dermatitída
		Urtikária
		Zmena sfarbenia kože
		Petechia
		Porucha pigmentácie
		Porucha nechtov
	Zriedkavé	Toxická epidermálna nekrolýza
		Multiformný erytém
		Bulózna dermatitída
		Lichenoidná keratóza
	Neznáme	Stevensov-Johnsonov syndrómb
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Muskuloskeletálna bolesť (vrátane muskuloskeletálnej bolesti hrudníka, bolesti chrbta, bolesti končatín)
	Časté	Svalové kŕče
		Myalgia
		Artralgia
		Bolesť kostí
	Menej časté	Svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	Dyzúria
Poruchy reprodukčného systému	Menej časté	Bolesť prsníkov
	Zriedkavé	Vaginálna infekcia
		Erytém skróta

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Horúčka
		Únava
	Časté	Reakcia spojená s infúziou
		Bolesť
		Bolesť na hrudníku
		Ochorenie podobné chrípke
		Zimnica
		Zápal sliznice
		Asténia
		Všeobecný pocit choroby
		Edém
		Periférny edém
	Menej časté	Extravazácia v mieste podania
		Reakcia v mieste podania injekcie
		Edém tváre
		Hypertermia
	Zriedkavé	Porucha sliznice
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Pokles telesnej hmotnosti
	Menej časté	Znížená ejekčná frakcia
	Zriedkavé	Abnormálne výsledky pečeňových testov (vrátane zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy a zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy)
		Zvýšenie kreatinínu v krvi
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Menej časté	Reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovaniaa

a Pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“
b Nežiaduca reakcia pozorovaná po uvedení lieku na trh

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Palmárno-plantárna erytrodyzestézia'

Najčastejším nežiaducim účinkom hláseným v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu
prsníkov/ovariálneho karcinómu bola palmárno-plantárna erytrodyzestézia (PPE). Celková frekvencia výskytu hlásených prípadov PPE bola 41,3 % v klinických skúšaniach zameraných na liečbu
ovariálneho karcinómu a 51,1 % v klinických skúšaniach zameraných na liečbu karcinómu prsníkov. Tieto účinky boli väčšinou mierne, pričom závažné prípady (3. stupňa) boli hlásené u 16,3 % resp.
19,6 % pacientov. Hlásená frekvencia výskytu život ohrozujúcich prípadov (4. stupňa) bola < 1 %. PPE zriedkavo viedla k trvalému ukončeniu liečby (1,9 % resp. 10,8 %). PPE bola hlásená u 16 % pacientov s mnohopočetným myelómom liečených kombinovanou liečbou liekom Celdoxome
pegylated liposomal a bortezomibom. PPE 3. stupňa bola hlásená u 5 % pacientov. Nebol hlásený žiadny prípad PPE 4. stupňa. Miera výskytu PPE bola podstatne nižšia v populácii s AIDS-KS (1,3 %
PPE všetkých stupňov, 0,4 % PPE 3. stupňa, žiadne prípady PPE 4. stupňa). Pozri časť 4.4.

Oportúnne infekcie

V klinických skúšaniach s lipozomálnym doxorubicínom sa často vyskytovali respiračné nežiaduce
účinky, ktoré môžu v populácii s ochorením AIDS súvisieť s oportúnnymi infekciami (OI). Oportúnne infekcie sa pozorujú u pacientov s KS po podaní lipozomálneho doxorubicínu a často sa pozorujú
u pacientov s imunodeficienciou navodenou infekciou HIV. Najčastejšie pozorovanými OI počas klinických skúšaní boli kandidóza, cytomegalovírusová infekcia, herpes simplex, pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii a infekcia komplexom Mycobacterium avium.

K ardiotoxicita

S liečbou doxorubicínom je spojená zvýšená frekvencia výskytu kongestívneho zlyhania srdca pri
kumulatívnych celoživotných dávkach > 450 mg/m2 alebo pri nižších dávkach u pacientov
s kardiálnymi rizikovými faktormi. Endomyokardiálne biopsie deviatich z desiatich pacientov
s AIDS-KS, ktorí dostali kumulatívnu dávku lipozomálneho doxorubicínu vyššiu ako 460 mg/m2, neukazujú žiadny dôkaz antracyklínmi indukovanej kardiomyopatie. Odporúčaná dávka lieku Celdoxome pegylated liposomal pre pacientov s AIDS-KS je 20 mg/m2 každé dva až tri týždne. Pre
kumulatívnu dávku, pri ktorej by u týchto pacientov s AIDS-KS vzniklo riziko kardiotoxicity
(> 400 mg/m2), by bolo potrebných viac ako 20 cyklov liečby liekom Celdoxome pegylated liposomal
počas 40 až 60 týždňov.

Okrem toho sa u 8 pacientov so solídnymi nádormi, ktorí dostali kumulatívne dávky antracyklínov
509 mg/m2-1 680 mg/m2, vykonali endomyokardiálne biopsie. Rozsah Billinghamovho skóre kardiotoxicity bol 0-1,5 stupňa, čo zodpovedá žiadnej alebo miernej kardiotoxicite.

V pivotnom skúšaní III. fázy, v ktorom sa liek porovnával s doxorubicínom, spĺňalo protokolom definované kritériá kardiotoxicity počas liečby a/alebo pri následnom sledovaní 58 z 509 (11,4 %) randomizovaných pacientov (10 bolo liečených lipozomálnym doxorubicínom v dávke 50 mg/m2 každé 4 týždne oproti 48 liečeným doxorubicínom v dávke 60 mg/m2 každé 3 týždne). Kardiotoxicita bola definovaná ako zníženie o 20 bodov alebo viac oproti východiskovej hodnote, ak kľudová LVEF zostala v normálnom rozsahu alebo zníženie o 10 bodov alebo viac, ak bola hodnota LVEF abnormálna (nižšia ako dolná hranica normálnej hodnoty). U žiadneho z 10 pacientov liečených
lipozomálnym doxorubicínom, u ktorých sa vyskytla kardiotoxicita podľa LVEF kritérií, sa nevyvinuli prejavy ani príznaky kongestívneho zlyhania srdca. Oproti tomu u 10 zo 48 jedincov liečených doxorubicínom, u ktorých sa vyskytla kardiotoxicita podľa LVEF kritérií, sa tiež vyvinuli prejavy
a príznaky kongestívneho zlyhania srdca.

U pacientov so solídnymi tumormi, vrátane podskupiny pacientov s karcinómom prsníka a ovariálnym karcinómom liečených dávkou 50 mg/m2/cyklus s celoživotnými kumulatívnymi dávkami antracyklínov až do 1 532 mg/m2, bola frekvencia výskytu klinicky významnej srdcovej dysfunkcie nízka. Zo 418 pacientov liečených lipozomálnym doxorubicínom v dávke 50 mg/m2/cyklus, u ktorých sa vykonalo meranie LVEF na začiatku liečby a najmenej jedno meranie počas obdobia sledovania hodnotené skenom MUGA, dostalo 88 pacientov kumulatívnu dávku antracyklínov > 400 mg/m2, čo je expozičná hladina spojená so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej toxicity konvenčného
doxorubicínu. Len 13 z týchto 88 pacientov (15 %) malo aspoň jednu klinicky významnú zmenu LVEF, definovanú ako hodnota LVEF menej ako 45 % alebo zníženie najmenej o 20 bodov oproti východiskovej hodnote. Okrem toho len 1 pacient (ktorý dostal kumulatívnu dávku 944 mg/m2) prerušil študijnú liečbu z dôvodu klinických príznakov kongestívneho zlyhania srdca.

Reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovania

Pri podaní lipozomálneho doxorubicínu sa menej často vyskytli kožné reakcie vyvolané
predchádzajúcou rádioterapiou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie doxorubicínium-chloridom zhoršuje toxické účinky mukozitídu, leukopéniu
a trombocytopéniu. Liečba akútneho predávkovania u pacientov s ťažkou myelosupresiou pozostáva
z hospitalizácie, podania antibiotík, transfúzií trombocytov a granulocytov a v symptomatickej liečbe
mukozitídy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytotoxické antibiotiká a podobné liečivá, antracyklíny a podobné
liečivá, ATC kód: L01DB01.

Mechanizmus účinku

Liečivo v lieku Celdoxome pegylated liposomal je doxorubicínium-chlorid, cytotoxické
antracyklínové antibiotikum, získané zo Streptomyces peucetius, var. caesius. Presný mechanizmus
protinádorového účinku doxorubicínu nie je známy. Všeobecne sa predpokladá, že za väčšinu jeho cytotoxických účinkov je zodpovedná inhibícia syntézy DNA, RNA a proteínov. Je to pravdepodobne výsledkom interkalácie antracyklínu medzi susediace bázové páry dvojitej DNA špirály, čím sa zabraňuje jej rozvitiu a schopnosti replikácie.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Vykonala sa randomizovaná štúdia III. fázy porovnávajúca lipozomálny doxorubicín s doxorubicínom
u 509 pacientov s metastázujúcim karcinómom prsníka. Dosiahol sa protokolom špecifikovaný cieľ, ktorý bol preukázanie splnenia porovnateľnosti účinnosti medzi lipozomálnym doxorubicínom
a doxorubicínom. Pomer rizík (Hazard Ratio, HR) prežívania bez progresie ochorenia (Progression
Free Survival, PFS) bol 1,00 (95 % IS pre HR = 0,82-1,22). HR liečby pre PFS upravený podľa
prognostických premenných bol konzistentný s PFS pre ITT (Intent To Treat) populáciu.

Primárna analýza kardiotoxicity ukázala, že riziko vzniku srdcovej príhody ako funkcie kumulatívnej
dávky antracyklínov bolo pre lipozomálny doxorubicín významne nižšie ako pre doxorubicín (HR = 3,16, p < 0,001). Pri kumulatívnej dávke vyššej ako 450 mg/m2 sa nevyskytli pri použití lipozomálneho doxorubicínu žiadne srdcové príhody.

Bola vykonaná komparatívna štúdia III. fázy porovnávajúca lipozomálny doxorubicín s topotekanom u 474 pacientiek s epiteliálnym ovariálnym karcinómom po predchádzajúcom zlyhaní chemoterapie prvej línie na báze platiny. Ako ukazuje pomer rizík (HR) 1,216 (95 % IS: 1,000; 1,478), p = 0,050; liečba mala prínos v celkovom prežívaní (Overall Survival, OS) u pacientiek liečených lipozomálnym doxorubicínom oproti pacientkám liečeným topotekanom. Miera prežívania v 1. roku bola 56,3 %,
v 2. roku 34,7 % a v 3. roku 20,2 % pre lipozomálny doxorubicín oproti 54,0 %, 23,6 % a 13,2 % pre topotekan.

V podskupine pacientiek s ochorením odpovedajúcim na platinu bol rozdiel väčší: HR 1,432 (95 % IS:
1,066; 1,923), p = 0,017. Miera prežívania v 1. roku bola 74,1 %, v 2. roku 51,2 % a v 3. roku 28,4 %
pre lipozomálny doxorubicín, oproti 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pre topotekan.
Výsledky liečby boli podobné v podskupine pacientiek s ochorením refraktérnym na platinu: HR
1,069 (95 % IS: 0,823; 1,387), p = 0,618. Miera prežívania v 1. roku bola 41,5 %, v 2. roku 21,1 %
a v 3. roku 13,8 % pre lipozomálny doxorubicín, oproti 43,2 %, 17,2 % a 9,5 % pre topotekan.

Vykonala randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia III. fázy s paralelnými skupinami
porovnávajúca bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby lipozomálnym doxorubicínom
a bortezomibom oproti monoterapii bortezomibom u 646 pacientov s mnohopočetným myelómom,
ktorí dostali aspoň 1 predchádzajúcu liečbu a u ktorých počas liečby na báze antracyklínov nedošlo k progresii ochorenia. U pacientov liečených kombinovanou liečbou lipozomálnym doxorubicínom a bortezomibom sa oproti pacientom liečeným monoterapiou bortezomibom pozorovalo významné zlepšenie primárneho koncového ukazovateľa času do progresie (Time To Progression, TTP), ako ukazuje zníženie rizika (Risk Reduction, RR) o 35 % (95 % IS: 21-47 %), p < 0,0001, na základe
407 TTP príhod. Medián TTP bol 6,9 mesiaca u pacientov liečených monoterapiou bortezomibom v porovnaní s 8,9 mesiacmi u pacientov liečených kombinovanou liečbou lipozomálnym

doxorubicínom a bortezomibom. Protokolom definovaná predbežná analýza (na základe 249 TTP príhod) bola základom skorého ukončenia štúdie z dôvodu účinnosti. Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o 45 % (95 % IS: 29-57 %), p < 0,0001. Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov liečených monoterapiou bortezomibom v porovnaní s 9,3 mesiacmi u pacientov liečených kombinovanou liečbou lipozomálnym doxorubicínom a bortezomibom. Tieto výsledky, hoci nie sú ešte definitívne, tvoria základ pre protokolom definovanú konečnú analýzu. Záverečná analýza celkového prežívania (OS) vykonaná po mediáne času sledovania 8,6 rokov nepreukázala žiadny významný rozdiel v OS medzi týmito dvoma liečebnými skupinami. Medián OS bol 30,8 mesiacov (95 % IS: 25,2-36,5 mesiacov) u pacientov liečených monoterapiou bortezomibom a 33,0 mesiacov (95 % IS: 28,9-37,1 mesiacov) u pacientov liečených kombinovanou liečbou lipozomálnym doxorubicínom a bortezomibom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Celdoxome pegylated liposomal je dlhodobo cirkulujúca pegylovaná lipozomálna formulácia doxorubicínium-chloridu. Pegylované lipozómy obsahujú povrchovo zaštiepené segmenty hydrofilného polyméru metoxypolyetylénglykolu (MPEG). Tieto lineárne skupiny MPEG vyčnievajú z lipozómového povrchu a vytvárajú tak ochranný povlak, ktorý znižuje interakcie medzi lipidovou dvojvrstvovou membránou a zložkami plazmy. To umožňuje lipozómom lieku Celdoxome pegylated liposomal cirkulovať dlhšiu dobu v krvnom obehu. Pegylované lipozómy sú dostatočne malé (stredný priemer je približne 100 nm) na to, aby neporušené prešli (extravazáciou) cez poškodené krvné cievy, ktoré zásobujú nádory. Dôkazy penetrácie pegylovaných lipozómov z krvných ciev a ich vstupu
a hromadenia v nádoroch sa pozorovali u myší s karcinómom hrubého čreva C-26 a u transgénnych myší s léziami podobnými KS. Pegylované lipozómy majú tiež lipidovú matricu s nízkou
permeabilitou a vnútorný vodný pufrovací systém, ktorých kombinácia udržuje doxorubicínium-
chlorid zapuzdrený počas prítomnosti lipozómu v obehu.

Plazmatické farmakokinetické vlastnosti lipozomálneho doxorubicínium-chloridu u ľudí sa významne líšia od farmakokinetických vlastností liekov so štandardným doxorubicínium-chloridom uvádzaných
v literatúre. Pri nižších dávkach (10 mg/m2-20 mg/m2) vykazoval lipozomálny doxorubicínium-chlorid
lineárne farmakokinetické vlastnosti. V rozsahu dávok 10 mg/m2-60 mg/m2 vykazoval lipozomálny doxorubicínium-chlorid nelineárne farmakokinetické vlastnosti. Štandardný doxorubicínium-chlorid
vykazuje rozsiahlu tkanivovú distribúciu (distribučný objem 700 až 1 100 l/m2) a rýchly eliminačný klírens (24 až 73 l/h/m2). Oproti tomu farmakokinetický profil lipozomálneho doxorubicínium- chloridu ukazuje, že je prevažne súčasťou objemu cievnej tekutiny a že klírens doxorubicínu z krvi je
závislý na lipozómovom nosiči. Doxorubicín sa stane dostupným po tom, ako sa lipozómy dostanú mimo ciev (extravazáciou) a vstúpia do tkanivového kompartmentu.

Pri zodpovedajúcich dávkach sú plazmatická koncentrácia a hodnoty AUC lipozomálneho doxorubicínium-chloridu, ktoré predstavujú zväčša pegylovaný lipozomálny doxorubicínium-chlorid (obsahujúci 90 % až 95 % meraného doxorubicínu), významne vyššie ako hodnoty dosahované
s liekmi so štandardným doxorubicínium-chloridom.

Pri liečbe sa liek Celdoxome pegylated liposomal nemá zamieňať za iné formulácie doxorubicínium- chloridu.

Populačné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti lipozomálneho doxorubicínu boli hodnotené u 120 pacientov
z 10 rôznych klinických skúšaní s použitím prístupu populačnej farmakokinetiky. Farmakokinetické vlastnosti lipozomálneho doxorubicínu v rozsahu dávok 10 mg/m2 až 60 mg/m2 boli najlepšie opísané pomocou dvojkompartmentového nelineárneho modelu so vstupom nultého rádu a Michaelis- Mentenovej eliminácie. Priemerný vlastný klírens lipozomálneho doxorubicínu bol 0,030 l/h/m2 (rozsah 0,008 až 0,152 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,93 l/m2 (rozsah
0,96-3,85 l/m2) blížiaci sa objemu plazmy. Zjavný polčas bol v rozsahu 24-231 hodín, s priemernou hodnotou 73,9 hodín.

P acienti s karcinómom prsníka

Farmakokinetické vlastnosti lipozomálneho doxorubicínu stanovené u 18 pacientov s karcinómom
prsníka boli podobné ako farmakokinetické vlastnosti stanovené vo väčšej populácii 120 pacientov s rôznymi karcinómami. Priemerný vlastný klírens bol 0,016 l/h/m2 (rozpätie 0,008-0,027 l/h/m2)
a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,46 l/m2 (rozsah 1,10-1,64 l/m2). Priemerný zjavný
polčas bol 71,5 hodín (rozsah 45,2-98,5 hodín).

Pacientky s ovariálnym karcinómom

Farmakokinetické vlastnosti lipozomálneho doxorubicínu stanovené u 11 pacientiek s ovariálnym
karcinómom boli podobné ako farmakokinetické vlastnosti stanovené vo väčšej populácii
120 pacientov s rôznymi karcinómami. Priemerný vlastný klírens bol 0,021 l/h/m2 (rozsah
0,009-0,041 l/h/m2) a priemerný centrálny distribučný objem bol 1,95 l/m2 (rozsah 1,67-2,40 l/m2). Priemerný zjavný polčas bol 75,0 hodín (rozsah 36,1-125 hodín).

Pacienti s KS súvisiacim s ochorením AIDS

Plazmatické farmakokinetické vlastnosti lipozomálneho doxorubicínu sa hodnotili u 23 pacientov
s KS, ktorí dostali jednu dávku 20 mg/m2 podanú v 30-minútovej infúzii. V tabuľke 6 sú uvedené farmakokinetické parametre lipozomálneho doxorubicínu (primárne predstavujúce pegylovaný
lipozomálny doxorubicínium-chlorid a nízke hladiny nezapuzdreného doxorubicínium-chloridu)
pozorované po dávkach 20 mg/m2.

Tabuľka 6. Farmakokinetické parametre u pacientov s AIDS-KS liečených lipozomálnym doxorubicínom

Priemer ± štandardná odchýlka Parameter 20 mg/m2 (n = 23) Maximálna plazmatická koncentrácia* (µg/ml) 8,34 ± 0,49 Plazmatický klírens (l/h/m2) 0,041 ± 0,004 Distribučný objem (l/m2) 2,72 ± 0,120 AUC (µg/ml•h) 590,00 ± 58,7 λ1 polčas (hodiny) 5,2 ± 1,4 λ2 polčas (hodiny) 55,0 ± 4,8

* Merané na konci 30-minútovej infúzie

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách s opakovaným podávaním vykonaných na zvieratách sa profil toxicity lipozomálneho doxorubicínu ukázal byť veľmi podobný profilu toxicity hláseného u ľudí, ktorí dlhodobo dostávali infúzie štandardného doxorubicínium-chloridu. Pri lipozomálnom doxorubicíne vedie zapuzdrenie doxorubicínium-chloridu do pegylovaných lipozómov k týmto účinkom s odlišnou intenzitou.

Kardiotoxicita

Štúdie na králikoch ukázali, že kardiotoxicita lipozomálneho doxorubicínu je oproti liekom
s konvenčným doxorubicínium-chloridom znížená.

Kožná toxicita

V štúdiách s opakovaným podávaním lipozomálneho doxorubicínu vykonaných na psoch a potkanoch
sa pri klinicky významných dávkach pozorovali závažné kožné zápaly a tvorba vredov. V štúdii na psoch sa pri znížení dávky alebo predĺžení intervalu medzi dávkami znížil výskyt a závažnosť týchto
lézií. Podobné kožné lézie opísané ako palmárno-plantárna erytrodyzestézia sa pozorovali aj

u pacientov po dlhodobej liečbe intravenóznymi infúziami (pozri časť 4.8).

Anafylaktoidná reakcia

Počas toxikologických štúdií s opakovaným podávaním u psov sa po podaní pegylovaných lipozómov
(placebo) pozorovala akútna odpoveď charakterizovaná hypotenziou, bledými sliznicami, slinením, vracaním a periódami hyperaktivity nasledovanými hypoaktivitou a letargiou. Podobná, avšak miernejšia, reakcia sa zaznamenala aj u psov, ktorým sa podával lipozomálny doxorubicín
a štandardný doxorubicín.

Hypotenzná reakcia sa znížila, ak sa predtým podali antihistaminiká. Reakcia však nebola život
ohrozujúca a stav psov sa po prerušení liečby rýchlo upravil.

Lokálna toxicita

Štúdie podkožnej znášanlivosti ukazujú, že lipozomálny doxorubicín, na rozdiel od štandardného
doxorubicínium-chloridu spôsobuje miernejšie lokálne podráždenie alebo poškodenie tkaniva po
prípadnej extravazácii.

Mutagenita a karcinogenita

Aj keď sa nevykonali žiadne štúdie s lipozomálnym doxorubicínom, doxorubicínium-chlorid,
farmakologicky aktívna zložka lieku Celdoxome pegylated liposomal, je mutagénny a karcinogénny. Pegylované placebové lipozómy nie sú mutagénne ani genotoxické.

Reprodukčná toxicita

Podanie jednej dávky 36 mg/kg lipozomálneho doxorubicínu viedlo u myší k miernej až stredne
ťažkej atrofii ovárií a semenníkov. U potkanov sa po opakovanom podávaní dávok ≥ 0,25 mg/kg/deň
pozorovala znížená váha semenníkov a hypospermia a po opakovanom podávaní dávok 1 mg/kg/deň
sa u psov pozorovala difúzna degenerácia semenovodov a výrazné zníženie spermatogenézy
(pozri časť 4.6).

Nefrotoxicita

Štúdia ukázala, že lipozomálny doxorubicín po podaní jednej intravenóznej dávky, vyššej ako
dvojnásobná klinická dávka, spôsobuje renálnu toxicitu u opíc. Renálna toxicita sa pozorovala aj pri
nižších jednorazových dávkach doxorubicíniu-chloridu u potkanov a králikov. Keďže vyhodnotenie databázy bezpečnosti lipozomálneho doxorubicínu u pacientov po uvedení lieku na trh nenaznačuje významnú nefrotoxickú záťaž lipozomálneho doxorubicínu, tieto zistenia u opíc nemusia mať význam pri hodnotení rizika u pacientov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sodná soľ N-(karbonyl-metoxypolyetylénglykol 2000)-1,2-distearoyl-sn-glycero-3 fosfoetanolamínu
(MPEG-DSPE)
hydrogenovaný sójový lecitín (sójové bôby) (HSPC)
cholest-5-en-3β-ol síran amónny sacharóza
histidín
voda na injekcie
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

18 mesiacov

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita lieku počas používania bola preukázaná na 24 hodín pri teplote 2 ºC až
8 ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dobu a podmienky uchovávania pred použitím lieku zodpovedá používateľ a nemá to byť dlhšie ako
24 hodín pri teplote 2 ºC až 8 ºC.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I s bromobutylovou gumenou zátkou a hliníkovým a PP odklápacím
viečkom s objemom 10 ml (20 mg) alebo 25 ml (50 mg).

Veľkosť balenia

1 injekčná liekovka
10 injekčných liekoviek

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužívajte materiál, ktorý vykazuje známky vyzrážania alebo akékoľvek iné pevné častice.

Pri manipulácii s disperziou lieku Celdoxome pegylated liposomal sa musí postupovať opatrne. Je potrebné používať rukavice. Ak sa Celdoxome pegylated liposomal dostane do styku s kožou alebo sliznicou, ihneď musíte dôkladne umyť zasiahnuté miesto mydlom a vodou. S liekom Celdoxome pegylated liposomal sa má manipulovať a má sa likvidovať spôsobom, aký sa vyžaduje aj pre iné protinádorové lieky v súlade s miestnymi požiadavkami.

Má sa stanoviť dávka lieku Celdoxome pegylated liposomal, ktorá sa má podať (na základe odporúčanej dávky a povrchu tela pacienta). Má sa natiahnuť príslušné množstvo lieku Celdoxome pegylated liposomal do sterilnej injekčnej striekačky. Musí byť prísne dodržaný aseptický postup, pretože Celdoxome pegylated liposomal neobsahuje žiadnu konzervačnú alebo bakteriostatickú látku. Príslušná dávka lieku Celdoxome pegylated liposomal sa musí pred podaním zriediť v 5 % (50 mg/ml) infúznom roztoku glukózy. Pre dávky < 90 mg saCeldoxome pegylated liposomal musí zriediť
v 250 ml a pre dávky ≥ 90 mg sa musí Celdoxome pegylated liposomal zriediť v 500 ml. Takto

pripravený roztok sa môže podať infúziou počas 60 alebo 90 minút, ako je to podrobne uvedené v časti 4.2.

Riedenie akýmkoľvek iným roztokom ako 5 % (50 mg/ml) infúznym roztokom glukózy alebo prítomnosť akéhokoľvek bakteriostatického činidla, ako je benzylalkohol, môže spôsobiť vyzrážanie lieku Celdoxome pegylated liposomal.

Odporúča sa, aby bola infúzna linka lieku Celdoxome pegylated liposomal pripojená cez bočný port na intravenóznu infúziu 5 % (50 mg/ml) glukózy. Infúzia sa môže podať do periférnej žily. Nepoužívajte s prietokovými filtrami.

Čiastočne použité injekčné liekovky sa musia zlikvidovať.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

YES Pharmaceutical Development Services GmbH Basler Straße 7
61352 Bad Homburg
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/22/1666/001
EU/1/22/1666/002
EU/1/22/1666/003
EU/1/22/1666/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15 septembra 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.