a spôsob podávania

Zvyčajné dávkovanie je trikrát denne 1 tableta, t.j. denná dávka je 30 mg. Tablety sa užívajú po jedle.
Terapeutický účinok lieku sa zvyčajne dostaví o týždeň, maximálny terapeutický účinok však možno očakávať o 3 mesiace, pričom výraznejšie zlepšenie klinického stavu možno pozorovať po 6-12 mesiacoch liečby.
Nie je dostatok údajov v súvislosti s používaním u detí a dojčiat. Farmakokinetické štúdie ukázali, že kinetika vinpocetínu sa nelíši u starších a mladých ľudí, dobre sa absorbuje a nedochádza ku kumulácii, možno ho podávať vo zvyčajných dávkach aj pri ochoreniach pečene a obličiek, dokonca aj keď sa jedná o dlhodobú liečbu. Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s renálnym alebo hepatálnym ochorením.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na vinpocetín alebo iné zložky lieku. Gravidita, laktácia.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nie je dostatok skúseností s používaním u detí.
V prípade predĺženia QT intervalu alebo súčasného používania liekov, ktoré predlžujú QT interval, sa odporúča kontrola EKG.
V prípade intolerancie laktózy treba zvážiť obsah laktózy v lieku: každá tableta obsahuje 83 mg laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Interakcie vinpocetínu s inými liečivami dosiaľ nie sú známe. Predpokladá sa, že môže vzácne zosilňovať účinky liekov, ktoré rozširujú cievy alebo znižujú krvný tlak.
Dosiaľ sa nepozorovali interakcie vinpocetínu s týmito súbežne podávanými liekmi: beta-blokátory (napr. chloranolol, pindolol), digoxín, acenokumarol, glibenklamid, imipramín, klopamid, alfa-metyldopa, hydrochlorotiazid. Iba vo výnimočných a ojedinelých prípadoch bolo popísané zosilnenie hypotenzného účinku alfa-metyldopy vinpocetínom.

4.6. Gravidita a laktácia

Používanie vinpocetínu počas gravidity a laktácie je kontraindikované.
Gravidita: Vinpocetín prechádza placentárnou bariérou; v placente a v plode však dosahuje nižšie koncentrácie ako v krvi matky. Nepozorovali sa žiadne teratogénne účinky. Po vysokých dávkach nastalo v niekoľkých prípadoch placentárne krvácanie a abortus, pravdepodobne ako výsledok zvýšeného prekrvenia placenty.
Laktácia: Vinpocetín sa vylučuje do materského mlieka. Koncentrácia rádioaktívne označeného vinpocetínu je 10 krát vyššia v materskom mlieku ako v krvi matky. Mliekom sa v priebehu 1 hodiny vylúči 0,25 % dávky podanej matke. Nakoľko sa vylučuje do materského mlieka a spoľahlivé údaje o jeho účinkoch na dojčatá nemáme k dispozícii, dojčiacim matkám sa nesmie liek podávať.
4.7.Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Účinok vinpocetínu na tieto schopnosti sa nesledoval.

4.8. Nežiaduce účinky

Zaznamenané nežiaduce účinky sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa klasifikácie MedDRA.

MedDRA (SOC)	Menej časté (> 1/1000 až <1/100)	Zriedkavé (> 1/10 000 až <1/1 000)	Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Poruchy krvi a lymfatického systému		Leukopénia Trombocytopénia	Anémia Aglutinácia červených krviniek
Poruchy imunitného systému			Hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypercholesterolémia	Znížená chuť do jedla Anorexia Diabetes mellitus
Psychické poruchy		Insomnia Poruchy spánku Agitácia Nepokoj	Euforická nálada Depresia
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Závraty Poruchy chuti Stupor Hemiparéza Somnolencia Amnézia	Tremor Kŕče
Poruchy oka		Papiloedém	Hyperémia spojoviek
Poruchy ucha a labyrintu	Vertigo	Hyperakúzia Hypoakúzia Tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Ischémia myokardu/infarkt Angína pectoris Bradykardia Tachykardia Extrasystoly Palpitácie	Arytmia Fibrilácia predsiení
Poruchy ciev	Hypotenzia	Hypertenzia Návaly horúčavy Tromboflebitída	Kolísanie krvného tlaku
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Brušný diskomfort Sucho v ústach Nauzea	Bolesť brucha Zápcha Hnačka Dyspepsia Vracanie	Dysfágia Stomatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Erytém Hyperhidróza Pruritus Urtikária Vyrážka	Dermatitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia Únava Pocit horúčavy	Nepríjemné pocity na hrudníku Hypotermia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Znížený krvný tlak	Zvýšený krvný tlak Zvýšenie triglyceridov v krvi Depresia segmentu ST na EKG Zníženie/zvýšenie počtu eozinofilov Zmeny pečeňových enzýmov	Zníženie/zvýšenie počtu bielych krviniek Znížený počet červených krviniek Skrátenie trombínového času Zvýšenie telesnej hmotnosti

4.9.Predávkovanie

Na základe literárnych údajov je bezpečné aj dlhodobé podávanie 60 mg vinpocetínu denne. Žiaden významný nežiaduci účinok nebol popísaný ani po jednorazovom podaní 10 násobku dávky používanej v klinickej praxi (360 mg p.o.).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

ATC skupina: N06BX18
Farmakoterapeutická skupina: psychostimulans, nootropikum

Mechanizmus účinku
Vinpocetín zlepšuje metabolizmus mozgu, zvyšuje spotrebu a utilizáciu glukózy a kyslíka mozgovým tkanivom, zlepšuje transport glukózy cez hematoencefalickú bariéru, zlepšuje toleranciu mozgových buniek voči hypoxii, presúva metabolizmus glukózy na energeticky výhodnejší aeróbny pochod. Zvyšuje koncentráciu ATP a pomer ATP/AMP v mozgu, zvyšuje koncentrácie cAMP a cGMP inhibíciou izoenzýmov fosfodiesteráz v rôznych tkanivách. Vinpocetín inhibuje Ca⁺⁺ kalmodulín-dependentný izoenzým cGMP-fosfodiesterázy, čo by mohlo zodpovedať za jeho selektívny účinok. Má inhibičný účinok na obsah Na⁺ závislý od koncentrácie. Zreteľné blokovanie Na⁺ kanálov sa môže zúčastňovať na neuroprotektívnych a antikonvulzívnych účinkoch liečiva. Vinpocetín zvyšuje cerebrálny metabolizmus noradrenalínu a serotonínu; stimuluje ascendentný noradrenergný systém, vykazuje antioxidačnú aktivitu; čo ukazuje na vinpocetín ako na cerebroprotektívnu zlúčeninu.
Vinpocetín zreteľne zlepšuje cerebrálnu mikrocirkuláciu; inhibuje agregáciu trombocytov, znižuje patologicky zvýšenú viskozitu krvi, zvyšuje deformabilitu erytrocytov a u erytocytov inhibuje príjem adenozínu (táto látka je jedným z najdôležitejších regulátorov krvného prietoku); zvyšuje transport kyslíka do mozgového tkaniva redukciou kyslíkovej afinity erytrocytov.
Vinpocetín selektívne a intenzívne zvyšuje krvný prietok mozgom a cerebrálnu frakciu srdcového výdaja; znižuje cerebrálnu vaskulárnu rezistenciu bez ovplyvnenia systémovej cirkulácie (krvný tlak, srdcový výdaj, frekvencia srdca, periférna rezistencia); nevyvoláva „steal-effect“, naopak prednostne zlepšuje prísun krvi do poškodenej oblasti, kým cirkulácia v intaktnej oblasti zostáva nezmenená (inverzný „steal-effect“); ďalej zvyšuje vazodilatáciu vyvolanú hypoxiou.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia, distribúcia a eliminácia vinpocetínu a jeho hlavného metabolitu, kyseliny apovinkamínovej, sa skúmala za použitia početných metód na potkanoch, psoch a ľuďoch.
U potkanov sa vinpocetín dobre absorbuje po intraperitoneálnom alebo perorálnom podaní a z cirkulácie sa vylučuje relatívne rýchlo (v priebehu 48 hodín). 1 hodinu po perorálnom podaní sa dosiahne vrcholová koncentrácia. Po absorpcii vinpocetínu nasleduje rýchla distribúcia do tkanív, pričom na konci prvého 48-hodinového obdobia sa detekovateľné množstvá tríciom označeného vinpocetínu zistili len v obličke a pečeni. Počas 24 hodín po perorálnom a intraperitoneálnom podaní sa zistila výrazne nižšia rádioaktivita po perorálnom podaní (4 % versus 20 %) spôsobená rozdielnou rýchlosťou absorpcie. Rádioaktivita sa týkala skoro výlučne iba plazmatických bielkovín. U potkanov sa vinpocetín pred vylúčením z organizmu dobre a úplne metabolizuje, pričom sa močom vylúči iba malé množstvo nezmenenej látky. Hlavným metabolitom, ktorý sa vylučuje močom, je kyselina apovinkamínová, ktorú produkujú plazmatické esterázy a predstavuje asi 75 % celkovej rádioaktivity nameranej v moči.
V žlči možno zistiť niekoľko ďalších metabolitov (hydroxyvinpocetín, hydroxyapovinkamínová kyselina, dihydroxy-vinpocetín-glycinát a ich konjugáty s glukuronidmi a/alebo sulfátmi).
Kyselina apovinkamínová, hlavný metabolit u potkanov aj ľudí, vykazuje určitú farmakologickú aktivitu (periférnu vazodilatáciu). Vinpocetín sa metabolizuje hlavne v pečeni, ale v plazme potkanov je možná aj ester-hydrolýza.
U potkanov je vylučovanie vinpocetínu relatívne pomalé, pričom sa vinpocetín vylučuje hlavne stolicou. Zistilo sa, že väčšina fekálnej rádioaktivity pochádza zo žlče, a bola dokázaná prítomnosť enterohepatálneho obehu u potkanov s fistulou žlčovodu. Zistilo sa, že u ľudí sa vinpocetín vylučuje oveľa rýchlejšie ako u potkanov, a hlavne močom. U psov je biologická dostupnosť vinpocetínu 21,5±19,3 % a polčas vylučovania po intravenóznom podaní 8,9±2,87 hodín.
Vinpocetín prechádza placentou a u potkanov v laktácii sa vylučuje do mlieka. Rozdiely medzi publikovanými údajmi týkajúce sa pomeru transferovaného alebo vylúčeného množstva mohli vzniknúť odlišnou citlivosťou použitých testov alebo z dôvodu rozdielneho času meraní.
5.3.Predklinické údaje o bezpečnosti

Väčšina štúdií toxicity vinpocetínu sa vykonala na začiatku 70. rokov. Zvyčajne tieto štúdie majú niektoré nedostatky, čo sa týka súčasných toxikologických požiadaviek a SLP, ale pritom poskytujú dostatočné informácie pre zhodnotenie rizika a bezpečnosti pri použití u ľudí, nakoľko záznamy toxikologických vlastností vinpocetínu sú korektné a verné.

Akútna toxicita:
Štúdie akútnej toxicity sa vykonali na myšiach, potkanoch a psoch (4-6). U psov sa nepodarilo stanoviť perorálnu LD₅₀, nakoľko po dávke 400 mg/kg dochádzalo k vracaniu.
Toxické symptómy (ataxia, tremor, zvýšenie svalového tonusu s následnými tonicko-klonickými kŕčmi, rigor, povrchné dýchanie a postupne sa prehlbujúci komatózny stav) sa vyskytovali v závislosti na dávke.

Spôsob podania'	Zvierací druh	Pohlavie	LD50 (mg/kg)
perorálny	Myš	samček, samička	534
	CLFP	samček	924
		samička	954
	Potkan	samček, samička	503
	WISTAR	samček	1 567
		samička	1 682

Dôvody diskrepancií v hodnotách LD₅₀ nemožno objasniť, nakoľko okolnosti podávania liečiva neboli v publikácii opísané do detailov.

Štúdie subchronickej toxicity vykonané na potkanoch
4-týždňová štúdia perorálnej toxicity
Potkaním samčekom (Charles River) – 10 v každej dávkovej skupine – sa podával počas 4 týždňov vinpocetín rozpustený v roztoku kyseliny askorbovej v dávke 25 a 100 mg/kg. Dávka kyseliny askorbovej sa vypočítala tak, aby bola dvojnásobkom príslušnej dennej dávky vinpocetínu (50 a 200 mg/kg).
Príslušná koncentrácia kyseliny askorbovej a objemy roztoku neboli publikované. V skupine s vysokou dávkou sa nevyskytla žiadna mortalita alebo toxické symptómy, okrem salivácie. Prírastok telesnej hmotnosti zvierat nebol ovplyvnený. Nepozorovali sa zmeny v hematologických parametroch a biochemických parametroch séra a moču, ktoré mohli byť spôsobené toxickými účinkami. Pri nekropsii sa zistilo zväčšenie hmotnosti pečene a štítnej žľazy bez akýchkoľvek histopatologických zmien.
Určila sa hladina minimálneho toxického účinku: 100 mg/kg.

Štúdie chronickej toxicity na potkanoch a psoch
6-mesačná štúdia perorálnej toxicity na potkanoch
Vinpocetín sa podával perorálne (5 dní v týždni) potkanom rozdeleným do skupín po 10 zvierat (zvlášť samičky a samčeky) v dávkových skupinách s dávkami 25, 50 a 100 mg/kg.
Nevyskytla sa žiadna mortalita spôsobená toxickým účinkom liečiva. (9 zvierat uhynulo na následky paragastrického podania).
Prírastok telesnej hmotnosti nevykázal žiadne zmeny v súvislosti s dávkovaním. Nedošlo k ovplyvneniu erytropoézy, leukopoézy ani trombocytopoézy.
Metabolizmus glukózy, funkcie pečene a obličiek boli normálne, hmotnosť orgánov bola podobná vo všetkých dávkových skupinách. Všetky ostatné zmeny nemali súvis s podávaním liečiva.
Určila sa hladina bez toxického účinku: 100 mg/kg.

6-mesačná štúdia perorálnej toxicity na psoch
Vinpocetín sa podával 6 dní v týždni psom (bígl) oboch pohlaví v dávkach 5 a 25 mg/kg počas 6 mesiacov.
Nevyskytla sa žiadna mortalita. Nepozorovali sa toxické symptómy. Vývoj zvierat bol normálny. Vinpocetín neovplyvnil hematologické parametre a biochemické parametre séra a moču. Histopatologické výsledky neodhalili systémové toxické zmeny.

Štúdie reprodukcie
Fertilita:
Vinpocetín v perorálnych dávkach 10 a 50 mg/kg neovplyvnil fertilitu samičiek a samčekov.

Teratogenita:
Uskutočnilo sa niekoľko štúdií teratogenity na rôznych druhoch potkanov a králikoch, pričom sa zvieratám podával perorálne a intravenózne vinpocetín v dávkach 13,3-150 mg/kg. V štúdiách na potkanoch sa zistili niektoré skutočnosti indikujúce toxický účinok vinpocetínu: krvácanie z maternice, potrat a zvýšenie počtu odumretých plodov. Vo väčšine prípadov sa tieto toxické účinky prejavili na úrovni toxicity u matiek (zníženie prírastku telesnej hmotnosti) ako aj mortality matiek. Nezistili sa žiadne malformácie. U králikov sa pozorovali výrazné nežiaduce účinky týkajúce sa veľkosti mláďat alebo ich hmotnosti.

Peri- a postnatálna toxicita:
Štúdie peri- a postnatálnej toxicity sa uskutočnili na potkanoch s perorálnymi dávkami 15, 45 a 135 mg/kg. V nízko dávkovej a stredne dávkovej skupine sa nepozorovali v pokročilej gravidite žiadne nežiaduce účinky na hrádzku. Vo vysoko dávkovej skupine s hladinou maternálnej toxicity a tiež aj maternálnej mortality uhynuli všetky plody a pozorovalo sa krvácanie z maternice. V najnižšej dávkovej skupine sa nepozorovali žiadne toxické účinky na živých potomkoch a žiadne zmeny v ich prírastkoch telesnej hmotnosti.

Karcinogenita:
Štúdie perorálnej karcinogenity vinpocetínu sa vykonali na myšiach s dávkami 25, 200 a 1200 mg/kg, ktoré sa pridávali do stravy, pričom sa počítalo s množstvom prijatej potravy.
U zvierat sa nezistili žiadne signifikantné zmeny v incidencii prežitia a vzniku tumorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica, talcum, lactosum monohydricum, maydis amylum

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte blistre vo vonkajšom obale.
Uchovávajte pri teplote 15-25 °C, chráňte pred svetlom.
6.5. Druh obalu a obsah balenia

Obal: PVC/Al blister, papierová škatuľa, písomná informácia pre používateľov.

Veľkosť balenia: 30, 90 tabliet

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

06/0039/02-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. marec 2002


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2010