sledujúcimi režimami terapie:
- mitomycin C,
- nitrózomočovina,
- kombinovaná liečba doxorubicín/cyklofosfamid/cisplatina,
- kombinovaná liečba 5 a viac liekmi,
- rádioterapia ≥ 4500 rad, zameraná na plochu 20 x 20 cm alebo na viac ako jednu plochu.
Liečba karboplatinou sa musí prerušiť v prípade, ak nádor neodpovedá na liečbu, ochorenie progreduje a/alebo sa vyskytnú nežiaduce účinky, ktoré nie sú tolerovateľné.
Liečba sa nesmie opakovať skôr ako štyri týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou, a/alebo kým počet neutrofilov nedosiahne najmenej 2000 buniek/mm³ a počet krvných doštičiek minimálne 100 000 buniek/mm³.
Pacientom s rizikovými faktormi, ako je predchádzajúca myelosupresívna liečba a znížená výkonnosť (ECOG-Zubrod 2 – 4 alebo Karnofsky pod 80) sa odporúča redukovať úvodnú dávku o 20 – 25 %.
Každý týždeň počas úvodnej liečby karboplatinou je nutné stanoviť maximálny pokles hematologických parametrov vyšetrením krvného obrazu, aby sa zabezpečila úprava ďalších dávok.
Porucha funkcie obličiek
Pacienti s hodnotami klírensu kreatinínu menej ako 60 ml/min majú zvýšené riziko rozvoja myelosupresie.
Optimálne využitie karboplatiny u pacientov s poruchou funkcie obličiek si vyžaduje adekvátne prispôsobenie dávky a časté monitorovanie maximálneho poklesu hematologických parametrov a funkcie obličiek. V prípade, ak je hodnota glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min, karboplatina by sa nemala vôbec používať.
Kombinovaná liečba
Optimálne využitie karboplatiny v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi liekmi si vyžaduje úpravu dávky podľa režimu a harmonogramu liečby.
Použitie u detí
Keďže nie je dostatok skúseností s použitím karboplatiny u detí, nie je možné odporučiť žiadne špecifické dávkovanie.
Starší pacienti
V závislosti od fyzickej kondície pacienta je potrebné upraviť úvodnú dávku a prípadne aj následné dávky.
Riedenie a rekonštitúcia
Pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Carbomedac sa nesmie používať:
- u pacientov s precitlivenosťou na karboplatinu alebo na iné látky obsahujúce platinu
- počas laktácie (pozri časť 4.6)
- u pacientov s existujúcim závažným poškodením obličiek (glomerulárna filtrácia < 30 ml/min)
- u pacientov so závažnou myelosupresiou
- u pacientov s krvácajúcimi nádormi
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Upozornenia
Karboplatina sa môže podávať len pod dohľadom kvalifikovaného odborníka s dostatočnými skúsenosťami s použitím protinádorovej terapie.
Myelosupresia vyvolaná karboplatinou sa úzko spája s jej renálnym klírensom. U pacientov s abnormálnou renálnou funkciou alebo súbežne liečených inými liekmi s nefrotoxickým potenciálom sa pravdepodobne prejaví závažnejšia a predĺžená myelotoxicita. Z tohto dôvodu sa majú pred a v priebehu terapie dôsledne vyšetriť parametre renálnej funkcie. Za normálnych okolností sa liečebné kúry nemajú opakovať častejšie ako v mesačných intervaloch. Po podaní karboplatiny sa prejaví trombocytopénia, leukopénia a anémia. Počas a po liečbe karboplatinou sa odporúčajú časté kontroly krvného obrazu. Kombinovaná terapia karboplatinou a inými myelosupresívnymi látkami sa musí naplánovať veľmi starostlivo s ohľadom na dávku a čas podania, aby sa minimalizovali nežiaduce účinky. U pacientov s ťažkou myelosupresiou je vhodná podporná transfúzna terapia.
Karboplatina môže vyvolať nauzeu a vracanie. Na zníženie výskytu a intenzity týchto účinkov je vhodná premedikácia antiemetikami. Pri liečbe karboplatinou môže dôjsť k poškodeniu renálnej a hepatálnej funkcie.
Veľmi vysoké dávky karboplatiny (> 5 násobná jednorázová odporučená dávka) mali za následok závažné abnormality hepatálnej a renálnej funkcie. Hoci neexistuje klinický dôkaz aditívnej nefrotoxicity, kombinácia karboplatiny s aminoglykozidmi ani s inými nefrotoxickými látkami sa neodporúča.
Zaznamenali sa zriedkavé alergické reakcie na karboplatinu ako napr. erytematózne vyrážky, teplota bez zjavnej príčiny alebo pruritus. Zriedkavo sa vyskytla anafylaxia, angioedém a anafylaktoidné reakcie vrátane bronchospazmu, urtikárie a edému tváre. Tieto reakcie sú podobné ako pri podávaní iných zlúčenín platiny a môžu sa prejaviť v priebehu minút. Výskyt alergických reakcií sa môže zvýšiť po predchádzajúcej liečbe liekmi obsahujúcimi platinu, avšak alergické reakcie sa pozorovali po úvodnom kontakte s karboplatinou. Pacientov je nutné pozorne sledovať a pri výskyte možných alergických reakcií zabezpečiť vhodnú podpornú liečbu.
Karcinogénny potenciál karboplatiny sa neštudoval, avšak zlúčeniny s podobným mechanizmom účinku a podobnou mutagenitou sú karcinogénne.
Bezpečnosť a účinnosť podávania karboplatiny deťom nebola preukázaná.
Upozornenie
Počas liečby sa má starostlivo sledovať krvný obraz a obličkové a pečeňové funkčné testy.
Na začiatku liečby a ďalej v týždenných intervaloch, kvôli úpravám ďalšej dávky, sa má vyhodnotiť maximálny pokles hematologických parametrov vyšetrením krvného obrazu.
Pravidelne sa má robiť aj neurologické vyšetrenie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pri kombinovanej terapii s inými nefrotoxickými látkami môžu mať pacienti závažnejšiu a dlhšie trvajúcu myelotoxicitu. Neodporúča sa použitie karboplatiny s aminoglykozidmi ani s inými nefrotoxickými látkami.
Súčasné podávanie karboplatiny a chelátotvorných látok sa neodporúča, pretože teoreticky môže viesť k zníženiu protinádorového účinku karboplatiny. Avšak počas testovania na zvieratách ani počas klinického použitia dietylditiokarbamát neovplyvnil protinádorový efekt karboplatiny.
Pri súčasnom podávaní karboplatiny a fenytoínu sa pozorovalo zníženie sérových hladín fenytoínu. Môže to viesť k opätovnému výskytu záchvatov a vyžiadať si zvýšenie dávky fenytoínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Bezpečnosť použitia karboplatiny počas gravidity nie je stanovená: preukázalo sa, že karboplatina je embryotoxická a teratogénna pre potkany. Ak sa karboplatina používa počas tehotenstva, pacientka by mala byť oboznámená s potenciálnym nebezpečenstvom pre plod. Ženy vo fertilnom veku treba informovať, aby neotehotneli.
Mutagenita karboplatiny sa preukázala in vivo aj in vitro. Ženám, ktoré sú tehotné, alebo otehotneli počas liečby, by sa malo poskytnúť genetické poradenstvo.
Plodnosť
Karboplatina je genotoxická. Preto mužov, ktorí sa liečia karboplatinou, treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po skončení liečby a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred liečbou z dôvodu možnej ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou karboplatinou.
Laktácia
Nie je známe, či sa karboplatina vylučuje do materského mlieka. Počas liečby karboplatinou je nutné prerušiť dojčenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Karboplatina môže spôsobovať nauzeu a vracanie a nepriamo tak ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlo a používať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Výskyt dolu uvedených nežiaducich účinkov vychádza z údajov, ktoré sa získali na veľkej skupine pacientov s rôznou prognózou pred liečbou.
Frekvencie sú definované ako:
• Veľmi časté (≥ 1/10)
• Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
• Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
• Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
• Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté: Po podaní samotnej karboplatiny alebo v kombinácii s inými liekmi boli hlásené sekundárne malignity (nebola zistená príčinná súvislosť).
Veľmi zriedkavé: 6 rokov po monoterapii karboplatinou a predchádzajúcej rádioterapii bol hlásený výskyt akútnej promyelotickej leukémie.
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: Myelosupresia je faktor obmedzujúci dávku karboplatiny. Myelosupresia môže byť vážnejšia a dlhšie trvajúca u pacientov s renálnou funkciou poškodenou už pred liečbou karboplatinou, u pacientov v zlej kondícii a starších ako 65 rokov. Myelosupresia sa zhoršuje aj kombináciou liečby karboplatinou s inými liekmi, ktoré sú myelosupresívne. Myelosupresia je zvyčajne reverzibilná a nekumulatívna, ak sa karboplatina používa ako jediný liek a pri odporúčaných dávkach a frekvencii podávania. Pri maximálnych tolerovaných dávkach karboplatiny podaných ako jediná liečba sa u štvrtiny pacientov objaví trombocytopénia, s maximálnym poklesom krvných doštičiek menej ako 50 x 109/l. Maximálny pokles sa zvyčajne pozoruje medzi 14. a 21. dňom, s obnovou do 35 dní od začiatku liečby. U 20 % pacientov sa pozoruje aj leukopénia, avšak obnovenie odo dňa maximálneho poklesu (14 – 28 deň) môže byť pomalšie a zvyčajne nastane do 42 dní od začiatku terapie. Približne u pätiny pacientov sa objaví neutropénia s počtom granulocytov menej ako 1 x 109/l. Hodnoty hemoglobínu pod 9,5 mg/100 ml sa pozorovali u 48 % pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami. Anémia sa vyskytuje často a môže byť kumulatívna.
Časté: Boli hlásené aj hemoragické komplikácie, zvyčajne menšieho charakteru.
Menej časté: Príležitostne sa zaznamenali aj infekčné komplikácie.
Zriedkavé: Zaznamenali sa aj prípady febrilnej neutropénie. Vyskytli sa ojedinelé prípady život ohrozujúcich infekcií a hemoragické komplikácie.
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Renálna toxicita zvyčajne nelimituje dávku u pacientov užívajúcich karboplatinu, nevyžaduje si ani preventívne opatrenia ako hydratáciu veľkým objemom tekutín alebo nútenú diurézu. Napriek tomu sa môže objaviť zvýšená hladina močoviny v krvi alebo kreatinínu v plazme.
Časté: Môže sa pozorovať aj poškodenie renálnej funkcie definované ako pokles klírensu kreatinínu pod 60 ml/min. Výskyt a závažnosť nefrotoxicity môže vzrásť u pacientov, ktorí mali poškodenú renálnu funkciu pred liečbou karboplatinou. Nie je preukázané, či vhodný hydratačný program pomôže prekonať tento účinok. V prípade stredne závažných zmien renálnej funkcie (klírens kreatinínu 30 – 59 ml/min) je potrebné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Liečba karboplatinou je kontraindikovaná u pacientov s klírens kreatinínu < 30 ml/min.
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Po liečbe karboplatinou sa zaznamenal pokles hladiny elektrolytov (sodíka, horčíka, draslíka a vápnika) v sére, ale nebol nahlásený pokles dostatočný na to, aby sa prejavili jeho klinické príznaky alebo symptómy.
Zriedkavé: Zaznamenali sa prípady hyponatrémie.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: U štvrtiny pacientov liečených karboplatinou sa zaznamenala nauzea bez vracania. Vracanie sa zaznamenalo u viac ako polovice pacientov a asi tretina z týchto pacientov trpela ťažkou emézou. Nauzea a vracanie obvykle ustúpia do 24 hodín po podaní liečby a dajú sa zvyčajne zvládnuť antiemetikami (ktoré možno podávať preventívne). Štvrtina pacientov netrpí nauzeou ani vracaním. Vracanie, ktoré nie je ovplyvniteľné liekmi, bolo pozorované iba u 1 % pacientov. Vracanie sa zvyčajne vyskytovalo častejšie u pacientov, ktorí už dostávali liečbu, najmä u pacientov, ktorí už boli liečení cisplatinou. Bolestivé gastro-intestinálne poruchy sa vyskytli u 17 % pacientov.
Časté: Hnačka (6 %), zápcha (4 %), mukozitída.
Zriedkavé: Poruchy chuti. Zaznamenali sa prípady anorexie.
Poruchy imunitného systému
Časté: U menej ako 2 % pacientov sa zaznamenali alergické reakcie na karboplatinu, napr. kožné vyrážky, žihľavka, erytém, teplota bez zjavnej príčiny alebo pruritus.
Zriedkavé: Vyskytla sa anafylaxia, anyfylaktický šok, angioedém a anafylaktoidné reakcie vrátane bronchospazmu, žihľavky a edému tváre (pozri upozornenia).
Ochorenia ucha a labyrintu
Veľmi časté: U 15 % pacientov liečených karboplatinou sa zaznamenal subklinický pokles sluchovej ostrosti, spočívajúci v strate sluchu pri vysokej frekvencii (4 000 – 8 000 Hz) zistenej z audiogramu.
Časté: Len 1 % pacientov má klinické príznaky, ktoré sa prejavujú vo väčšine prípadov hučaním v ušiach. U pacientov, ktorí majú rozvinutú stratu sluchu v súvislosti s predchádzajúcou liečbou cisplatinou, môže poškodenie sluchu pretrvávať alebo sa zhoršiť. Pri podaní vyšších ako odporučené dávky karboplatiny a v kombinácii s inými ototoxickými látkami boli hlásené klinicky signifikantné straty sluchu u pediatrických pacientov.
Poruchy nervového systému
Časté: Výskyt periférnych neuropatií pri liečbe karboplatinou je 6 %. U väčšiny pacientov je neurotoxicita obmedzená na parestéziu a zníženie hlbokých šľachových reflexov. Výskyt a závažnosť týchto nežiaducich účinkov sa zvyšuje u starších pacientov a pacientov už v minulosti liečených karboplatinou. Parestézie prítomné pred začiatkom liečby karboplatinou, hlavne ak sú spojené s predchádzajúcou liečbou cisplatinou, môžu ďalej pretrvávať alebo sa zhoršiť.
Menej časté: Boli hlásené symptómy centrálneho nervového systému, tie sa však často spájali so súčasne podávanou antiemetickou liečbou.
Poruchy oka
Zriedkavé: V súvislosti s liečbou platinou sa zriedkavo zaznamenali prechodné poruchy zraku, niekedy zahŕňajúce prechodnú stratu zraku. Spravidla sú spojené s liečbou vysokými dávkami u pacientov s poškodenými obličkami.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Boli hlásené ojedinelé prípady kardiovaskulárnych príhod (zlyhanie srdca, embolizácia), ako aj cerebrovaskulárnych príhod (mŕtvica) (príčinná súvislosť s karboplatinou nebola preukázaná). Zaznamenali sa ojedinelé prípady hypertenzie.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: Pri podávaní karboplatiny boli hlásené abnormality pečeňových funkčných testov (zvyčajne mierne až stredne závažné) u približne jednej tretiny pacientov s normálnymi základnými hodnotami. Hladina alkalickej fosfatázy je zvýšená častejšie ako hodnoty SGOT, SGPT alebo celkový bilirubín. Väčšina týchto odchýlok sa počas liečby spontánne upraví.
Zriedkavé: Po podaní vyššej ako odporúčaná dávka karboplatiny boli hlásené prípady závažného poškodenia funkcie pečene (vrátane akútnej nekrózy pečene).'
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Alopécia.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: U približne štvrtiny pacientov bola hlásená hyperurikémia. Alopurinol znížil sérové hladiny kyseliny močovej. Asténia.
Časté: Slabosť.
Menej časté: Horúčka a zimnica bez prítomnosti infekcie, reakcie v mieste injekcie napr. bolesť, erytém, opuch, žihľavka a nekróza.
Zriedkavé: Hemolyticko-uremický syndróm.
4.9 Predávkovanie
Symptómy predávkovania
Počas fázy I klinických skúšaní sa karboplatina podávala v dávkach do 1600 mg/m² intravenózne v rámci jedného cyklu. Pri tomto dávkovaní sa pozorovali život ohrozujúce hematologické nežiaduce účinky s granulocytopéniou, trombocytopéniou a anémiou. Najnižšie hodnoty granulocytov, trombocytov a hemoglobínu sa pozorovali medzi 9. – 25. dňom (medián: 12. – 17. deň). Granulocyty dosiahli hodnoty ≥ 500/μl po 8 – 14 dňoch (medián: 11) a trombocyty ≥ 25 000/μl po 3 – 8 dňoch (medián: 7. deň). Vyskytli sa aj tieto nehematologické nežiaduce účinky: poruchy renálnej funkcie s 50 % poklesom glomerulárnej filtrácie, neuropatia, ototoxicita, strata zraku, hyperbilirubinémia, mukozitída, hnačka, nauzea a vracanie s bolesťami hlavy, erytém a závažné infekcie. Vo väčšine prípadov boli poruchy sluchu prechodné a reverzibilné.
Liečba predávkovania
Neexistuje žiadne známe antidotum pri predávkovaní karboplatinou. Predpokladané komplikácie z predávkovania sa vzťahujú na myelosupresiu a poškodenie hepatálnej a renálnej funkcie. Efektívnym spôsobom zvládnutia hematologických nežiaducich účinkov môže byť transplantácia kostnej drene a transfúzie (trombocyty, krv).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Zlúčeniny platiny, ATC kód: L01X A02.
Karboplatina je protinádorová látka. Jej účinok sa dokázal na niekoľkých líniách myších a ľudských buniek.
Karboplatina má biochemické vlastnosti podobné cisplatine, pričom vytvára hlavne medzireťazcové a vnútroreťazcové priečne väzby DNA. Karboplatina má účinok porovnateľný s cisplatinou na široké spektrum nádorov bez ohľadu na implantované miesto. Techniky alkalickej elúcie a štúdie väzby DNA dokázali kvalitatívne podobný mechanizmus účinku karboplatiny a cisplatiny. Karboplatina, podobne ako cisplatina, vyvoláva zmeny v superhélixovej konformácii DNA, ktoré zodpovedajú účinku skrátenia DNA.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pri podávaní karboplatiny u ľudí existuje lineárna závislosť medzi dávkou a koncentráciou celkovej a voľne ultrafiltrovateľnej platiny v plazme.
Plocha pod krivkou závislosti koncentrácie celkovej platiny v plazme od času vykazuje tiež lineárnu závislosť od veľkosti dávky pri klírense kreatinínu je ≥ 60 ml/min.
Opakované dávky počas štyroch za sebou nasledujúcich dní nespôsobujú kumuláciu platiny v plazme. Po podaní karboplatiny je konečný polčas eliminácie voľnej ultrafiltrovateľnej platiny asi 6 hodín a karboplatiny asi 1,5 hodiny. V počiatočnej fáze je väčšia časť voľnej ultrafiltrovateľnej platiny prítomná ako karboplatina. Konečný polčas pre celkovú platinu v plazme je 24 hodín. Asi 87 % platiny sa viaže na plazmatické bielkoviny do 24 hodín po podaní. Karboplatina sa vylučuje hlavne močom, pričom do 24 hodín sa vylúči asi 70 % podanej platiny. Väčšina lieku sa vylúči počas prvých 6 hodín.
Celkový telesný a renálny klírens voľnej ultrafiltrovateľnej platiny koreluje s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie, nie však tubulárnej sekrécie.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Preukázalo sa, že u potkanov je karboplatina embryotoxická a teratogénna (pozri časť 4.6). Je mutagénnna in vivo a in vitro a hoci sa neštudoval jej karcinogénny potenciál, zlúčeniny s podobným mechanizmom účinku a mutagenitou sú karcinogénne.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Voda pre injekcie
6.2 Inkompatibility
Karboplatina sa nesmie podávať infúznymi súpravami, striekačkami a ihlami, ktoré obsahujú hliník, pretože karboplatina reaguje s hliníkom. Môže to mať za následok precipitáciu a následné zníženie antineoplastickej aktivity.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Čas použiteľnosti po otvorení obalu a príprave roztoku na priamo použiteľnú infúziu
Chemická a fyzikálna stabilita sa preukázala pri použití infúzneho roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) počas 72 hodín pri izbovej teplote a pri použití infúzneho roztoku NaCl 9 mg/ml (0,9 %) počas 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C pri uchovávaní s ochranou pred svetlom. Odporúča sa však použiť infúzny roztok okamžite po rekonštitúcii s infúznym roztokom NaCl 9 mg/ml (0,9 %).
Z mikrobiologického hľadiska by sa preparát mal použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ. Za normálnych okolností by nemal byť dlhší ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie vykonalo pri dodržaní kontrolovaných a overených aseptických podmienok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vnútornom a vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Papierový obal s injekčnou liekovkou zo skla typu I jantárovej farby s bromobutylovou gumovou zátkou, zapečateným hliníkovým uzáverom s plastovým krytom.
Veľkosti balenia:
Balenie s 1 injekčnou liekovkou s 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml a 100 ml infúzneho koncentrátu.
Balenie s 10 injekčnými liekovkami s 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml a 100 ml infúzneho koncentrátu
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Karboplatina je mutagénna a potenciálne karcinogénna látka. Pri príprave a aplikácii lieku sa musia dodržiavať zásady bezpečného zaobchádzania s nebezpečnými materiálmi. Prípravu musí vykonávať školený personál, ktorý má vhodné ochranné rukavice, masku a ochranný oblek na jedno použitie.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
Riedenie:
Obsah injekčnej liekovky sa môže riediť infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %) na koncentráciu v rozsahu 0,4 – 2 mg/ml alebo infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na koncentráciu 2 mg/ml.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
20354 Hamburg
Nemecko
Telefón: 0049-4103 8006-0
Fax: 0049-4103 8006-100
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
44/0166/09-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU