st odpovedi na kyselinu karglumovú
Pred zahájením dlhodobej liečby sa odporúča otestovať individuálnu odpoveď na kyselinu karglumovú. Napr.:
- u komatózneho dieťaťa je zahajovacia dávka 100 až 250 mg/kg/deň pri meraní koncentrácií amoniaku v plazme minimálne pred každým podaním lieku. Koncentrácie amoniaku by sa mali
znormalizovať počas niekoľkých hodín po zahájení liečby s Carbaglu.
- u pacienta so strednou a klinicky dobre znášanou hyperamonémiou sa podá na 3 dni testovacia dávka 100 až 200 mg/kg/deň pri konštantnom príjme bielkovín a vykonajú sa opakované vyšetrenia koncentrácie amoniaku v plazme (pred jedlom a za 1 hodinu po jedle). Dávka sa upraví tak, aby sa udržali normálne plazmatické hladiny amoniaku.
Na základe farmakokinetických údajov a klinických skúseností sa odporúča rozdeliť celkovú dennú dávku do dvoch až štyroch dávok, ktoré sa podávajú pred jedlom alebo kŕmením. Rozdelenie tabliet na polovice umožní väčšinu úprav dávkovania. Príležitostne môže byť tiež užitočné tablety štvrtiť a tým sa upraví dávkovanie podľa predpisu lekára.
Tablety sa musia rozpustiť v minimálnom objeme 5 - 10 ml vody a ihneď sa vypijú alebo sa podávajú rýchlym tlakom striekačkou pomocou nasogastrálnej sondy.
Suspenzia má mierne kyslastú chuť.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Dojčenie počas liečby kyselinou karglumovou je kontraindikované (pozri 4.6 a 5.3).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Monitorovanie liečby
Plazmatické hladiny amoniaku a aminokyselín sa majú udržiavať v normálnom rozmedzí. Pretože o bezpečnosti kyseliny karglumovej je k dispozícii len veľmi málo údajov, odporúča sa systematická kontrola pečeňových, obličkových, srdcových funkcií a hematologických parametrov.
Výživové opatrenia
V prípade malej tolerancie bielkovín môže byť indikované obmedzenie bielkovín a doplňovanie arginínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie.
4.6 Gravidita a laktácia
U kyseliny karglumovej nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o jej vplyve na tehotenstvo.
V štúdiách na zvieratách bola zistená minimálna vývojová toxicita (pozri 5.3). Pri podávaní lieku tehotným ženám je nutná opatrnosť.
Aj keď nie je známe, či sa kyselina karglumová vylučuje do ľudského materského mlieka, bolo dokázané, že sa vyskytuje v mlieku dojčiacich potkanov (pozri 5.3). Preto je dojčenie pri používaní kyseliny karglumovej kontraindikované a pacientky liečené týmto prípravkom nesmú začať
s dojčením (pozri 4.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Klinické skúsenosti trvajúce 90 pacientských rokov preukázali len príležitostný výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov:
- zvýšené potenie (dvaja pacienti)
- zvýšenie transamináz (jeden pacient).
4.9 Predávkovanie
U jedného pacienta liečeného kyselinou karglumovou, u ktorého sa dávka zvyšovala až na
750 mg/kg/deň sa objavili prejavy intoxikácie, ktoré môžu byť charakterizované ako sympatomimetická reakcia: tachykardia, profúzne potenie, zvýšená bronchiálna sekrécia, zvýšená telesná teplota a nepokoj. Tieto symptómy odzneli po znížení dávky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Tráviaci trakt a metabolizmus, iné lieky; ATC kód: A16A A05
Kyselina karglumová je štrukturálny analóg N-acetylglutamátu, čo je prirodzene sa vyskytujúci aktivátor karbamoyl fosfát syntetázy, prvého enzýmu cyklu močoviny.
V pokusoch in vitro bolo preukázané, že kyselina karglumová aktivuje pečeňovú karbamoyl fosfát syntetázu. Napriek nižšej afinite karbamoyl fosfát syntetázy ku kyseline karglumovej ako k N- acetylglutamátu bolo preukázané, že kyselina karglumová stimuluje in vivo karbamoyl fosfát syntetázu a je oveľa účinnejšia ako N-acetylglutamát pri zabránení intoxikácie amoniakom u potkanov. Tento
jav sa dá vysvetliť nasledujúcimi pozorovaniami:
i) mitochondriálna membrána je ľahšie permeabilná voči kyseline karglumovej ako voči N- acetylglutamátu
ii) kyselina karglumová je rezistentnejšia než N-acetylglutamát na hydrolýzu aminoacylázou prítomnou v cytozole.
U potkanov boli vykonané ďalšie štúdie za rozdielnych experimentálnych podmienok, ktoré viedli k zvýšenej dostupnosti amoniaku (hladovanie, bielkovinná potrava alebo potrava s vysokým obsahom bielkovín). Preukázalo sa, že kyselina karglumová znižuje hladiny amoniaku v krvi a zvyšuje hladiny močoviny v krvi a moči, pričom obsah aktivátorov karbamoyl fosfát syntetázy v pečeni bol významne zvýšený.
U pacientov s deficitom syntázy N-acetylglutamátu bolo preukázané, že kyselina karglumová indukuje rýchlu normalizáciu hladín amoniaku v plazme, a to obvykle počas 24 hodín. Ak bola liečba zahájená pred trvalým poškodením mozgu, pozoroval sa u pacientov normálny rast a psychomotorický vývoj.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika kyseliny karglumovej bola študovaná u zdravých mužských dobrovoľníkov pomocou rádioaktívne značeného i neznačeného prípravku.
Absorpcia
Odhaduje sa, že po jednorázovej perorálnej dávke 100 mg/kg telesnej váhy sa absorbuje približne 30
% kyseliny karglumovej. Pri tejto úrovni dávok boli u 12 dobrovoľníkov, ktorí dostávali Carbaglu tablety, vrcholové plazmatické koncentrácie 2,6 μg/ml (medián; rozptyl 1,8 – 4,8), a to po 3 hodinách (medián; rozptyl 2 – 4).
Distribúcia
Plazmatická eliminačná krivka kyseliny karglumovej je bifázická s rýchlou fázou v prvých 12 hodinách po podaní. Po tejto fáze nasleduje pomalá fáza (terminálny polčas až 28 hodín). Difúzia do erytrocytov neexistuje. Väzba na bielkoviny nebola určená.
Metabolizmus
Časť kyseliny karglumovej je metabolizovaná. Predpokladá sa, že v závislosti na svojej aktivite, sa môže črevná bakteriálna flóra podieľať na zahájení degradačného procesu, čo vedie ku kolísavému
rozsahu metabolizmu molekuly. Jeden z metabolitov, ktorý bol identifikovaný v stolici, je kyselina glutamová. Metabolity sú detekovateľné v plazme s vrcholom za 36 – 48 hodín a pri veľmi pomalom poklese (polčas okolo 100 hodín).
Konečný produkt metabolizmu kyseliny karglumovej je oxid uhličitý, ktorý sa eliminuje pľúcami.
Eliminácia
Po jednorázovej perorálnej dávke 100 mg/kg telesné váhy sa 9 % dávky vylučuje nezmenených močom a až 60 % stolicou.
Plazmatické hladiny kyseliny karglumovej sa merali u pacientov všetkých vekových kategórií, od novorodencov až po dospievajúcich, liečenými rôznymi dennými dávkami (7 – 122 mg/kg/deň). Ich
rozsah bol v súlade s hladinami nameranými u zdravých dospelých osôb, a to i u novorodencov. Pri
všetkých denných dávkach dochádzalo k pomalému poklesu plazmatických hladín na hladinu okolo
100 ng/ml počas 15 hodín.'
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Farmakologické štúdie zamerané na bezpečnosť preukázali, že Carbaglu podávaný perorálne
v dávkach 250, 500 a 1000 mg/kg nemal štatisticky významný účinok na dýchanie, centrálny nervový systém a kardiovaskulárny systém.
V súbore testov genotoxicity vykonaných in vitro (Amesov test, analýza metafázy ľudských lymfocytov) a in vivo (mikronukleárny test u potkana) nebola preukázaná žiadna významná mutagenná aktivita Carbaglu.
Jednorazové dávky kyseliny karglumovej až 2800 mg/kg perorálne a 239 mg/kg intravenózne neviedli k mortalite alebo patologickým klinickým príznakom u dospelých potkanov. U novorodených potkanov, ktorí dostávali kyselinu karglumovú perorálne žalúdkovou sondou denne počas 18 dní a u mladých potkanov, ktorí dostávali kyselinu karglumovú počas 26 týždňov bola stanovená hladina žiadneho pozorovaného účinku (No Observed Effect Level –NOEL) na 500 mg/kg/deň a hladina žiadneho pozorovaného nežiaduceho účinku (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL) bola stanovená na 1000 mg/kg/deň.
Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky na mužskú alebo ženskú fertilitu. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiaden dôkaz embryotoxicity, fetotoxicity alebo teratogenity pri podávaní dávok toxických pre matku, ktoré viedli až k 50-násobnej expozícii u potkanov než u ľudí a až sedemnásobnej expozícii u králikov. Kyselina karglumová sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Aj keď neboli ovplyvnené žiadne vývojové parametre, boli pozorované určité zmeny v telesnej váhe / prírastok telesnej váhy u mláďat dojčených samicami liečenými dávkou 500 mg/kg/deň a vyššia mortalita u mláďat liečených dávkou 2000 mg/kg/deň, čo je dávka. ktorá viedla k toxicite u matiek. Systémová expozícia matiek po podávaní dávok 500 mg/kg/deň bola 25x vyššia a po podávaní dávok
2000 mg/kg/deň bola 70x vyššia než predpokladaná expozícia u ľudí.
S kyselinou karglumovou sa neuskutočnili žiadne štúdie kancerogenity.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza nátriumlaurylsulfát hypromelóza
sodná soľ kroskarmelózy koloidný bezvodý oxid kremičitý nátriumstearylfumarát
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov
Po prvom otvorení balenia: 1 mesiac
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote 2°C - 8°C (v chladničke). Po prvom otvorení balenia s tabletami:
Neuchovávajte v chladničke.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Polypropylénový obal s 5, 15 alebo 60 tabletami uzatvorený polyetylénovým viečkom, vysúšadlo
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Orphan Europe
Immeuble “Le Wilson”
F-92058 Paris La Défense
Francúzsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/02/246/001 (15 dispergovateľných tabliet) EU/1/02/246/002 (60 dispergovateľných tabliet) EU/1/02/246/003 (5 dispergovateľných tabliet)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
24. januára 2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU