CAPRODEZ tbl flm 60x150 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie preukázali, že (R)-bikalutamid je inhibítor CYP3A4 so slabšími inhibičnými účinkami na  aktivitu  CYP2C9,  2C19  a  2D6.  Hoci  klinické  štúdie  s  antipyrínom  ako  markerom  aktivity cytochrómu P450 (CYP) nepreukázali žiadny dôkaz o liekovej interakcii s bikalutamidom, priemerná hodnota expozície (AUC – plocha pod časovou krivkou koncentrácie) midazolamu sa zvýšila až o 80 % po súbežnom podávaní s bikalutamidom počas 28 dní. Pre lieky s úzkym terapeutickým indexom by mohlo byť takéto zvýšenie významné. Preto je súbežné používanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu kontraindikované (pozri časť 4.3) a pri súbežnom podávaní Caprodezu s látkami, ako je cyklosporín a blokátory vápnikových kanálov, je potrebná opatrnosť. Zníženie dávky je nutné, pokiaľ sa preukáže zosilnený alebo nežiaduci účinok týchto liečiv. Pri cyklosporíne sa odporúča starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie a klinický stav, a to na začiatku liečby Caprodezom alebo po jej ukončení.

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Caprodezu s inými liekmi, ktoré môžu inhibovať oxidáciu lieku, napr. s cimetidínom a ketokonazolom. Teoreticky by to mohlo mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie bikalutamidu, čo by mohlo viesť k zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov.

In vitro štúdie preukázali, že bikalutamid môže vytesňovať kumarínové antikoagulancium, warfarín, z jeho proteínových väzbových miest. Pri súbežnom podávaní s bikalutamidom boli hlásené prípady zvýšeného účinku warfarínu a iných kumarínových antikoagulancií. Preto ak sa Caprodez začína podávať pacientom, ktorí súčasne užívajú kumarínové antikoagulanciá, odporúča sa dôsledne sledovať PT/INR a zvážiť úpravu dávky antikoagulancia (pozri časti 4.4 a 4.8).

Vzhľadom na to, že liečba androgénnou depriváciou môže predĺžiť QT interval, súbežné užívanie Caprodezu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsade de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón,  sotalol,  dofetilid,  ibutilid),  metadón,  moxifloxacín,  antipsychotiká,  sa  má  starostlivo zhodnotiť (pozri časť 4.4).

Pediatrickápopulácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podávať tehotným ženám.

Dojčenie
Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podávať dojčiacim matkám.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa pozorovalo reverzibilné poškodenie plodnosti u samcov (pozri časť 5.3). U
človeka by sa malo predpokladať obdobie subfertility alebo infertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je pravdepodobné, že Caprodez ovplyvňuje schopnosť pacientov viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Treba však mať na zreteli, že niekedy sa môže vyskytnúť ospalosť. Všetci takto ovplyvnení pacienti majú byť opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sú definované nežiaduce účinky nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov Frekvencia Nežiaduca udalosť

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté anémia

Poruchy imunitného systému Menej časté hypersenzitivita,  angioedém  a urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy Časté znížená chuť do jedla Psychické poruchy Časté znížené libido, depresia Poruchy nervového systému Časté závrat, ospalosť

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti Poruchy ciev Poruchy dýchacej
hrudníka a mediastína
Poruchy gastrointestinálneho
traktu

Neznáme predĺženie QT intervalu (pozri
časti 4.4 a 4.5)

Časté návaly tepla sústavy, Menej časté intersticiálna choroba pľúce

(hlásené boli úmrtia)
Časté bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, flatulencia, nauzea

Poruchy pečene a žlčových ciest Časté hepatotoxicita, žltačka, hypertransaminazémiaa

Zriedkavé zlyhávanie pečened (hlásené boli úmrtia)

Poruchy kože a podkožného
tkaniva

Veľmi časté vyrážka

Časté alopécia,
hirzutizmus/obnovenie rastu
vlasov, suchá kožac, pruritus
Zriedkavé fotosenzitívna reakcia

Poruchy	obličiek  a močových	Časté	hematúria
ciest
Poruchy	reprodukčného	Veľmi časté	gynekomastia	a citlivosť

systému a prsníkov

prsníkovb

Časté erektilná dysfunkcia Celkové poruchy a reakcie Veľmi časté asténia

v mieste podania
Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté bolesť na hrudníku, edém
Časté zvýšenie telesnej hmotnosti

a  Zmeny pečene sú zriedkavo závažné a boli často prechodné, pri pokračovaní v liečbe alebo po jej
skončení ustúpili alebo sa zmiernili.
b  U väčšiny pacientov užívajúcich 150 mg bikalutamidu v monoterapii sa vyskytovala gynekomastia
a/alebo  bolesť  prsníka.  V štúdiách  sa  tieto  príznaky  považovali  za  závažné  u 5 %  pacientov.
Gynekomastia nemusí po ukončení liečby spontánne ustúpiť, najmä po dlhodobej liečbe.
c Vzhľadom na konvencie kódovania v EPC štúdiách, nežiaduca udalosť „suchá koža“ bola kódovaná na základe COSTART terminológie ako „vyrážka“. Preto nie je možné určiť osobitné deskriptory
frekvencie pre dávku 150 mg bikalutamidu, aj keď rovnaká frekvencia bola predpokladaná pre dávku
50 mg.

d Uvedená ako nežiaduca reakcia na liek získaná z prehľadov údajov po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola získaná z výskytu hlásených nežiaducich udalostí zlyhávania pečene u pacientov liečených 150 mg bikalutamidu v otvorenom ramene EPC štúdií.
e Uvedená ako nežiaduca reakcia na liek získaná z prehľadov údajov po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola získaná z výskytu hlásených nežiaducich udalostí intersticiálnej pneumónie v randomizovanej
perióde liečby 150 mg v EPC štúdiách.

Zvýšený PT/INR: Po uvedení na trh boli hlásené prípady interakcií kumarínových antikoagulancií s bikalutamidom (pozri časti 4.4 a 4.5).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U ľudí nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s predávkovaním. Špecifické antidotum neexistuje, liečba má byť symptomatická. Dialýza nemusí byť prospešná, pretože bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na  bielkoviny  a  nevylučuje  sa  močom  v  nezmenenej  forme.  Indikovaná  je  všeobecná  podporná starostlivosť vrátane častého monitorovania vitálnych funkcií.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, antiandrogény, ATC kód: L02BB03

Mechanizmusúčinku
Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén bez ďalšej endokrinnej aktivity. Viaže sa na androgénový receptor bez aktivácie génovej expresie, a tým inhibuje androgénnu stimuláciu. Výsledkom tejto inhibície je regresia tumoru prostaty. U niektorých pacientov sa prerušenie liečby bikalutamidom môže klinicky prejaviť “syndrómom z vysadenia antiandrogénu”.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť bikalutamidu 150 mg sa sledovala u ľudí s lokalizovaným (T1-T2, N0 alebo NX, M0) alebo
lokálne pokročilým (T3-T4, žiadne N, M0; T1-T2, N+, M0) karcinómom prostaty bez metastáz v kombinovanej analýze troch placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií u 8 113 pacientov, kde sa bikalutamid podával ako okamžitá hormonálna liečba alebo ako prídavná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (najmä radiácia s použitím externého žiarenia). V mediáne sledovania
9,7 rokov sa u 36,6 % pacientov užívajúcich bikalutamid a u 38,17 % pacientov užívajúcich placebo prejavila objektívna progresia ochorenia.

Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia sa pozorovalo vo väčšine skupín pacientov, avšak najvýraznejšie  bolo u  pacientov s  najväčším rizikom progresie  ochorenia.  Lekári  sa  preto  môžu rozhodnúť, že optimálnou liečebnou stratégiou liečby u skupiny pacientov s nízkym rizikom progresie ochorenia, najmä pri prídavnej liečbe po radikálnej prostatektómii, je odložiť hormonálnu liečbu dovtedy, kým sa neobjavia príznaky progresie ochorenia.

Nepozoroval sa žiadny celkový rozdiel v prežívaní pri sledovaní s mediánom sledovania 9,7 roka s mortalitou 31,4 % (HR = 1,01; 95 % IS – interval spoľahlivosti 0,94 až 1,09). Niektoré tendencie však boli zjavné vo výskumných analýzach podskupín.

V nasledovných tabuľkách sú zhrnuté údaje o prežívaní bez progresie ochorenia a údaje o celkovom prežívaní na základe odhadu podľa Kaplana-Meiera u pacientov s lokálne pokročilým ochorením:

T abuľka 2: Podiel pacientov s lokálne pokročilým ochorením s progresiou ochorenia podľa liečebných podskupín

A nalyzovaná
populácia R ameno liečby

P r í pady (%)  po  3 rokoch


P r í pady (%)
po 5 rokoch

P r í pady (%)  po  7 rokoch


P r í pady (%)
po 10 rokoch

Pod aktívnym



Rádioterapia
(n=305)

bikalutamid

sledovaním lekára 150 mg (n=657) placebo 39,8 % 59,7 % 70,7 % 79,1 %

bikalutamid
150 mg


19,7 % 36,3 % 52,1 % 73,2 %



13,9 % 33,0 % 42,1 % 62,7 %

Radikálna prostatektómia (n=1 719)

placebo 30,7 % 49,4 % 58,6 % 72,2 %
bikalutamid
150 mg 7,5 % 14,4 % 19,8 % 29,9 %
placebo 11,7 % 19,4 % 23,2 % 30,9 %

T abuľka 3: Celkové prežívanie u pacientov s lokálne pokročilým ochorením podľa liečebných
podskupín


A nalyzovaná

P r í pady ( % )  po 3 P r í pady ( % )  po 5 P r í pady ( % )  po 7 P r í pady po ( % ) 10 rokoch rokoch rokoch rokoch 14,2 % 29,4 % 42,2 % 65,0 % 17,0 % ' 36,4 % 53,7 % 67,5 % 8,2 % 20,9 % 30,0 % 48,5 % 12,6 % 23,1 % 38,1 % 53,3 % 4,6 % 10,0 % 14,6 % 22,4 % 4,2 % 8,7 % 12,6 % 20,2 %

populácia R ameno liečby

Pod aktívnym sledovaním lekára (n=657)
Rádioterapia (n=305) Radikálna
prostatektómia
(n=1 719)


bikalutamid
150 mg
placebo bikalutamid
150 mg
placebo bikalutamid
150 mg
placebo

U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich samotný bikalutamid sa nepozoroval signifikantný
rozdiel v prežívaní bez progresie ochorenia. U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich
bikalutamid ako prídavnú liečbu po rádioterapii (HR=0,98; 95 % IS 0,80 až 1,20) alebo radikálnej prostatektómii (HR=1,03; 95 % IS 0,85 až 1,25) nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v celkovom prežívaní. U pacientov s lokalizovaným ochorením, ktorí boli pod prísnym dohľadom lekára, bola tendencia k nižšej miere prežívania v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (HR=1,15; 95 % IS
1,00 až 1,32). Pomer prínosu a rizika liečby bikalutamidom sa preto u tejto skupiny pacientov s
lokalizovaným ochorením nepovažuje za výhodný.

V samostatnom programe sa účinnosť kombinovaného bikalutamidu 150 mg na liečbu pacientov s lokálne  pokročilým  nemetastatickým  karcinómom  prostaty,  u  ktorých  bola  indikovaná  okamžitá kastrácia,  preukázala  kombinovanou  analýzou  2  štúdií  so  480  predtým  neliečenými  pacientmi  s karcinómom prostaty bez metastáz (M0). Pri 56 % úmrtnosti a mediáne sledovania 6,3 roka sa nezistil významný rozdiel medzi bikalutamidom a kastráciou v prežívaní (HR = 1,05 [IS 0,81 až 1,36]); rovnocennosť týchto dvoch liečebných stratégií sa však nedala štatisticky uzavrieť.

V kombinovanej analýze 2 štúdií s 805 predtým neliečenými pacientmi s metastatickým ochorením (M1) a mortalitou 43 % sa dokázalo, že bikalutamid v dávke 150 mg je menej účinný ako kastrácia, čo sa týka doby prežívania (HR = 1,30 [IS 1,04 až 1,65]), s číselným rozdielom v odhadovanom čase do smrti 42 dní (6 týždňov) v priebehu priemerného obdobia prežívania 2 roky.

Bikalutamid je racemát, ktorého antiandrogénny účinok sa vyskytuje takmer výlučne vo forme (R)-
enantioméru. Pediatrickápopulácia

U pediatrických pacientov sa nevykonali žiadne štúdie (pozri časti 4.3 a 4.6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Neexistuje žiaden dôkaz o akomkoľvek klinicky významnom vplyve jedla na biologickú dostupnosť.

Distribúcia
Bikalutamid sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny: (racemát 96 %, (R)-enantiomér > 99 %) a v značnej
miere sa metabolizuje (oxidáciou a glukuronidáciou); jeho metabolity sa vylučujú obličkami a žlčou v približne rovnakých pomeroch.

Biotransformácia
(S)-enantiomér sa rýchlo vylučuje v porovnaní s (R)-enantiomérom, ktorý má plazmatický eliminačný polčas asi 1 týždeň.
Pri dennom podávaní bikalutamidu 150 mg sa (R)-enantiomér hromadí približne 10-násobne v plazme v dôsledku svojho dlhého polčasu.

Počas denného podávania bikalutamidu 150 mg sa pozorujú ustálené plazmatické koncentrácie (R) - enantioméru približne 22 mikrogramov/ml. V rovnovážnom stave predstavuje prevažne aktívny (R) - enantiomér 99 % všetkých cirkulujúcich enantiomérov.

Eliminácia
V  klinickej  štúdii  bola  priemerná  koncentrácia  R-bikalutamidu  v  sperme  mužov  dostávajúcich
bikalutamid 150 mg 4,9 mikrogramov/ml. Množstvo bikalutamidu, ktoré sa potenciálne môže dostať do tela partnerky počas pohlavného styku je malé a rovná sa približne 0,3 mikrogramu/kg. Toto množstvo je nižšie ako je množstvo potrebné na vyvolanie zmien u potomstva laboratórnych zvierat.

Osobitné  skupiny
Farmakokinetika (R)-enantioméru nie je ovplyvnená vekom, poruchou funkcie obličiek ani miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Existujú dôkazy o pomalšej eliminácii (R)-enantioméru z plazmy u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bikalutamid  je  silný  antiandrogén  a  induktor  oxidázy  so  zmiešanou  funkciou  u  zvierat.  Zmeny cieľových  orgánov,  vrátane  indukcie  tumoru  (Leydigove  bunky,  štítna  žľaza,  pečeň),  u  zvierat jednoznačne súvisia s touto aktivitou. Indukcia enzýmov sa u človeka nepozorovala. U všetkých skúmaných druhov sa pozorovala atrofia semenotvorných kanálikov a predpokladá sa, že sa jedná o skupinový účinok antiandrogénov. Úplný zvrat atrofie semenníkov sa vyskytol 4 mesiace po ukončení dávkovania  v 6-mesačnej  štúdii  na  potkanoch  (pri  dávkach  približne  0,6-násobku  terapeutických koncentrácií u ľudí pri odporúčanej dávke 150 mg). V 12-mesačnej štúdii na potkanoch (pri dávkach približne 0,9-násobku ľudskej koncentrácie pri odporúčanej dávke pre človeka 150 mg) sa nepozorovalo žiadne zotavenie po 24 týždňoch po ukončení dávkovania. Po 12 mesiacoch opakovaného dávkovania psom (pri dávkach približne 3-násobku terapeutických koncentrácií u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) bol výskyt testikulárnej atrofie u psov a kontrolných psov rovnaký po 6-mesačnom období zotavenia. V štúdii fertility (pri dávkach približne 0,6-násobku terapeutických koncentrácií u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí 150 mg) mali samce potkanov zvýšený čas do úspešného párenia ihneď po
11 týždňoch dávkovania; zvrat bol pozorovaný po 7 týždňoch po podaní dávky.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy povidón K-25 karboxymetylškrob A, sodná soľ stearát horečnatý

Filmovýobaltablety hypromelóza (5cP) oxid titaničitý (E171) propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadné PVC/PVDC/ALU blistre v škatuľke.

Balenie obsahuje 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 alebo 280 filmom
obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok  nepoužitý  liek  alebo  odpad  vzniknutý  z lieku  sa  má  zlikvidovať  v súlade  s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ARDEZ Pharma, spol. s r.o. V Borovičkách 278
252 26 Kosoř
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0189/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2021