CAPECITABINE ACCORD 300 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x300 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti
5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s kapecitabínom.

Interakcia s cytochrómom P-450: Potenciálne interakcie s izoenzýmami lA2, 2C9 a 3A4 sú uvedené v
časti interakcie s antikoagulanciami kumarínového typu.

Interferón alfa: hodnota MTD kapecitabínu podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m2
denne) bola 2 000 mg/m2, kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m2 denne.

Rádioterapia: MTD kapecitabínu v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m2 denne,
zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD kapecitabínu 2 000 mg/m2 denne
pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby
rádioterapiou.

Oxaliplatina: keď sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii
s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii
kapecitabínu alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab: za prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom: Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní kapecitabínu s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U gravidných žien sa nevykonali žiadne klinické štúdie s kapecitabínom; je však možné, že ak sa
kapecitabín podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že kapecitabín viedol k embryotoxicite a teratogenicite. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluórpyrimidínu. Kapecitabín je kontraindikovaný počas gravidity.

Ženy vo fertilnom veku sa musia poučiť o nutnosti používania antikoncepcie počas liečby kapecitabínom. Ak počas užívania kapecitabínu pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod.

Laktácia
Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby kapecitabínom sa musí prerušiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kapecitabín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kapecitabín
môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených
kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabín má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa

používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu
a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti - pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (adverse drug reactions, ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poškodenou funkciou obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti
s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii
a v tabuľke 5 pre kapecitabín podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ l/l00 až < l/l0), menej časté (≥ l/l 000 až < l/l00), zriedkavé (>l/l0 000 až
<l/l 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí
klesajúcej závažnosti.

Monoterapia kapecitabínom
Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M6600l, SOl4695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených
kapecitabínom v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-	Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest	Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, plesňová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov	-	-	Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-	Neutropénia, anémia	Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšený International Normalised Ratio (INR)/predĺžený protrombínový čas

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
P oruchy imunitného systému	-	-	Precitlivenosť
P oruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Dehydratácia, znížená chuť do jedla, úbytok telesnej hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
P sychické poruchy	-	Nespavosť, depresia	Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
P oruchy nervového systému	-	Bolesť hlavy, letargia, závrat, parastézia, dysgeúzia	Afázia, poruchy pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, ochorenie zmyslových orgánov, periférna neuropatia
P oruchy oka	-	Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí	Znížená zraková ostrosť, diplopia
P oruchy ucha a l abyrintu	-	-	Vertigo, bolesť uší
P oruchy srdca a srdcovej činnosti	-	-	Nestabilná angína, angína pectoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
P oruchy ciev	-	Tromboflebitída	Trombóza hĺbkových žíl, hypertenzia, petechia, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a m e diastína	-	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ, nádcha	Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	Hnačka, vracanie, nevoľnosť, stomatitída, abdominálna bolesť	Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach	Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, zažívacie ťažkosti, gastroezofageálny reflux, kolitída, krv v stolici

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
P oruchy pečene a žlčových ciest	-	Hyperbilirubinémia, abnormality funkčných pečeňových testov	Žltačka
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie	Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Kožný vred, vyrážka, urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesť končatín, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, stuhnutosť kostrového svalstva, svalová slabosť
P oruchy obličiek a močových ciest	-	-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov	-	-	Vaginálne krvácanie
C e l k ové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Horúčka, letargia, periférny edém, malátnosť, bolesť na hrudi	Edém, triaška, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota
Ú razy, otravy a k omplikácie liečebného postupu	-	-	Pľuzgiere, predávkovanie

K apecitabín v kombinovanej terapii:
Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov bezpečnosti od viac ako
3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa
najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo keď boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s kapecitabínom (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxele alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); ich zhoršenie spôsobené liečbou kapecitabínom však nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy	-	Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, +infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému	+Neutropénia, +leukopénia, +anémia, +neutropenická horúčka, trombocytopénia	Útlm kostnej drene, +febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	-	Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	-	Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému	Porucha vnímania chuti, parestézia a dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypoestézia
Poruchy oka	Zvýšené slzenie	Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinitus, hypoakúzia
Poruchy srdca a  srdcovej činnosti	-	Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/srdcový infarkt
Poruchy ciev	Opuch dolných končatín, hypertenzia, +embólia a trombóza	Sčervenanie, hypotenzia, hypotenzná kríza, nával horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť v hrdle, faryngeálna dyzestézia	Čkanie, faryngolaryngeálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, dyspepsia	Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofageálna refluxná choroba, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypoestézia, abdominálny diskomfort
Poruchy  pečene a žlčových ciest	-	Abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov	Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť končatín	Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trizmus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria

T e l ový systém V e ľ m i časté V š e t ky stupne Č a sté V š e t ky stupne C e l k ové poruchy a reakcie v m i e ste podania Pyrexia, slabosť, +letargia, teplotná intolerancia, Zápal slizníc, bolesť končatín, bolesť, zimnica, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, +horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť súvisiaca s podaním infúzie, bolesť v mieste podania injekcie Ú razy, otravy a komplikácie li eče bného postupu - Kontúzia

+ Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených
“+” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie
pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Postmarketingové skúsenosti
Počas postmarketingovej expozície boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce reakcie:
- Veľmi zriedkavé: stenóza slzného kanálika.
- Veľmi zriedkavé: počas klinických štúdií a postmarketingovej expozície bolo hlásené zlyhanie
pečene a cholestatická hepatitída
- Veľmi zriedkavé: fibrilácia komôr, predĺženie QT intervalu, „torsade de pointes“ a bradykardia.

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm ruka-noha (Hand-foot syndrome, HFS) (pozri časť 4.4):
V štúdiách kapecitabínu v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podávaní kapecitabínu v dávke l 250 mg/m2 dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za
3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcej kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách kapecitabínu v kombinovanej liečbe sa pri podávaní kapecitabínu v dávke l 000 mg/m2 dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 % interval spoľahlivosti 201, 288) od začiatku liečby kapecitabínom. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa HFS: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,l*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie, a dobrý ECOG výkonnostný stav na začiatku (0 verzus ≥1).

Hnačka (pozri časť 4.4)
Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch),
stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastoch po l0 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg) a stúpajúca relatívna
dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

K ardiotoxicita (pozri časť 4.4)
Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím kapecitabínu v monoterapii nasledujúce ADR s incidenciou nižšou ako 0,l %, a to na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a
5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov
s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne extrasystoly.

Encefalopatia
Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy
klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela s použitím kapecitabínu v monoterapii
aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,l %.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2)
Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ³60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii a analýza pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku <60 rokov. U pacientov vo veku
³60 rokov liečených kapecitabínom a docetaxelom sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku <60 rokov.

Výsledky metaanalýzy l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch l0 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie
Výsledky metaanalýzy l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2)
Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poškodenie funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek n=268 oproti 41 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek n=257 a 54 % u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek n=59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernym poškodením funkcie a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 8 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do zažívacieho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit), ATC kód: L0lBC06

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný
prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluóruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza
v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:

Monoterapia kapecitabínom prikarcinómehrubéhočreva
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT; M6600l). V tejto štúdii bolo l987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (l250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával
v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo:
20 mg/m2 intravenózny leukovorín, potom 425 mg/m2 intravenózny bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa,
každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný intravenózne podanému 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,92;
95 % IS 0,80 – l,06). Testy rozdielnosti kapecitabínu a 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia
a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,88 (95 % IS 0,77 – l,0l;
p = 0,068) a 0,86 (95 % IS 0,74 – l,0l; p = 0,060). Stredný čas sledovania v čase analýzy bol
6,9 rokov. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita
kapecitabínu v porovnaní s bolusovým 5-FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne
vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie,
pohlavie, hladiny CEA a počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie, krajina. V populácii
všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (miera rizika 0,849; 95% IS 0,739 - 0,976; p = 0,02l2) a aj z hľadiska celkového prežívania (miera rizika 0,828; 95% IS 0,705 - 0,97l; p = 0,0203).

Kombinovanáterapiaprikarcinómehrubéhočreva
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov kapecitabínom (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (l30 mg/m2 intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze prežívania bez choroby (DFS) v populácii ITT (intent-to-treat, „s úmyslom liečiť”) sa dokázala signifikantná superiorita XELOXu v porovnaní s 5-FU/LV (miera rizika HR 0,80, 95% IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3- ročného DFS bola pri XELOXe 71 % oproti 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho cieľa RFS

podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95% IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXe oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95% CI = [0,72;
1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13%-ného zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 %
pri XELOXe oproti 74 % pri 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú zo stredného času pozorovania
59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (2l %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme
Údaje získané v dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách
III. fázy (SOl4695; SOl4796) s rovnakým dizajnom podporujú podávanie kapecitabínu v liečbe prvej
línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa
603 pacientom náhodne pridelila liečba kapecitabínom (l 250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov,
po ktorých nasledoval l týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch). A 604 pacientom sa náhodne pridelila liečba 5-FU a leukovorínom (Mayo režim: leukovorín v dávke 20 mg/m2 i.v., po ktorom nasleduje i.v. bolus 5-FU v dávke 425 mg/m2 na l. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (kapecitabín) v porovnaní s l6,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola l40 dní (kapecitabín), v porovnaní so l44 dňami (Mayo režim). Stredná doba prežívania bola 392 dní (kapecitabín), v porovnaní s 39l dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie
sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie kapecitabínom a kombinovaných
režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.

Kombinovanáterapiapriliečbeprvejlíniemetastatickéhokolorektálnehokarcinómu
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NOl6966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala
z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch
rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4, a následná 2x2 faktorová časť, v ktorej bolo l 40l pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 6 pre liečebné režimy.

Tabuľka 6 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatina Leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 i.v. 2 h 200 mg/m2 i.v. 2 h 2 400 mg/m  i.v. bolus, po ktorom nasledovalo 2 600 mg/m  i.v. 22 h	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 2 týždne Leukovorín v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne 5-fluóruracil i.v. bolus/infúzia, obidve v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne
	Placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min.	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne

	L i eč b a	P očiatočná dávka	S c h é m a
XELOX alebo XELOX+ bevacizumab	Oxaliplatina Kapecitabín	l30 mg/m2 i.v. 2 h l000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 3 týždne Kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala l-týždňová prestávka)
	Placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min.	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
5-fluóruracil: i.v. bolus podaný ihneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej
účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 7). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 7). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (miera rizika l,0l; 97,5 % IS 0,84 - l,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol l,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 7. Analýza prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): miera rizika
pre XELOX oproti FOLFOX-4 bola l,24 s 97,5 % IS l,07 - l,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že
rozdiely v liečebných režimoch a v čase hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby,
úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 7 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť
v štúdii NOl6966

PRIMÁRNA ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1 017)			FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N=937; ITT**: N=1 017)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)			HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	24l 244	259 259		l,05 (0,94; l,l8) l,04 (0,93; l,l6)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	577 58l	549 553		0,97 (0,84; l,l4) 0,96 (0,83; l,l2)

P R IMÁRNA ANALÝZA

X E L O X / X EL O X + P / XELOX+BV
( E PP*: N=967; ITT**: N=1 017)

F O L F O X - 4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV
( E PP*: N=937; ITT**: N=1 017)

ĎA LŠ IE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE

P opulácia Stredný čas do vzniku príhody (dni)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
242


HR (97,5 % IS)

l,02 (0,92;

EPP ITT

244 259
259

l,l4) l,0l (0,9l; l,l2)

Parameter: Celkové prežívanie


l,00 (0,88;

EPP ITT

600
602

594
596

l,l3)
0,99 (0,88;
l,l2)

*EPP=populácia vhodných pacientov; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat)
pacientov

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m2 podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom.
820 pacientom bola náhodne pridelená buď sekvenčná liečba (n=410), alebo kombinovaná liečba (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (l 250 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) ako lieku prvej línie liečby, irinotekanu (350 mg/m2 v 1. deň) ako lieku druhej línie liečby a kombinácie kapecitabínu (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (l30 mg/m2 v 1. deň) ako liekov tretej línie liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekanom (250 mg/m2 v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej línie liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny (l30 mg/m2
v l. deň) ako liekov druhej línie liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom
3 týždňov. V prvej línii liečby bol medián prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,l - 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0 - 8,3 mesiacov; p=0,0002) pre XELIRI.

Údaje z priebežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m2 podávanej počas
2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. ll5 pacientov bolo randomizových na liečbu kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekan (200 mg/m2 formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až
90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); celkovo 118 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou plus bevacizumabom: kapecitabín (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatina (130 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v l. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až
90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Prežívanie bez progresie ochorenia po
6 mesiacoch bolo v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

K ombinovaná t e rapia v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NOl6967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekanom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej línie, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX-4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 6. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných
(intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnocenný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 8). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,l rokov; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť
v štúdii NOl6967
PRIMÁRNA ANALÝZA

X E L O X
( PPP*: N=251; ITT**: N=313)

F O L F O X - 4
( PPP*: N=252; ITT**: N=
314)
H R

P opulácia Stredný čas do vzniku príhody (dni)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
l54

(95 % IS)

l,03 (0,87;

PPP ITT

l44 l68
l46

l,24)
0,97 (0,83;
l,l4)

Parameter: Celkové prežívanie


l,07 (0,88;

PPP ITT

388
363

40l
382

l,3l) l,03 (0,87; l,23)

ĎA LŠ IE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE

P opulácia Stredný čas do vzniku príhody (dni)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
l54


HR
(95 % IS)

l,04 (0,87;

PPP ITT

l43 l66
l46

l,24)
0,97 (0,83;
l,l4)

Parameter: Celkové prežívanie


l,05 (0,88;

PPP ITT

393
363

402
382

l,27) l,02 (0,86; l,2l)

*PPP=populácia podľa protokolu; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat)
pacientov

Pokročilý karcinóm žalúdka:

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov
s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom
l56 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m2 denne, kontinuálna infúzia v l. až 5.

deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou nebola menej účinná ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika
0,8l; 95 % IS 0,63 – l,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (kapecitabín +
cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové
prežívanie) bola podobná miere rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti
9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne l 002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:

- ECF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- ECX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina
(60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne)
a kapecitabín (625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).
- EOF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (l30 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- EOX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina
(l30 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne)
a kapecitabín (625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť
v celkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86;
95 % IS 0,8 - 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika
0,92; 95 % IS 0,80 - l,l). Medián celkového prežívania bol l0,9 mesiacov pre režimy na
báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol l0,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a l0,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa tiež používala v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinómhrubéhočreva,kolorektálnykarcinómapokročilýkarcinómžalúdka:metaanalýza Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SOl4695, SOl4796, M6600l, NOl6966, NOl6967, Ml7032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 671; 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Miera rizika celkového prežívania bola 0,94 (95 % IS: 0,89; l,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín sú lepšie ako režimy obsahujúce 5-FU.

Karcinóm prsníka:

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka kapecitabínom
a docetaxelom
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu kapecitabínom (l 250 mg/m2 dvakrát denne

počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal i. v. infúziou, ktorá trvala l hodinu v dávke 75 mg/m2 raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom (l00  mg/m2 v i. v. infúzii trvajúcej l hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0l26). Stredná doba prežitia bola 442 dní (kapecitabín + docetaxel), verzus 352 dní (docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 4l,6 % (kapecitabín + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný);
p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine kapecitabín/docetaxel (p < 0,000l);
l86 dní (kapecitabín + docetaxel) verzus l28 dní (docetaxel samotný).

Monoterapia kapecitabínom po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom
Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientov liečilo kapecitabínom (l 250 mg/m2 denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval l týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola 384 a 373 dní.

Všetky indikácie:

Metaanalýza l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabín a vyskytol sa u nich syndróm ruka-noha (HFS) mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania l l00 dní (95 % interval spoľahlivosti l 007; l 200) verzus 69l dní (95 % interval spoľahlivosti 638; 754), hazard ratio 0,61 (95 % interval spoľahlivosti 0,56; 0,66).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 5l4 mg/m2 denne. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluórcytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluóruridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a l4. dni liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU
o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu
systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia: kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu
5-FU. Po l4 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke l 250 mg/m2 po jedle boli plazmatické
koncentrácie (Cmax v mg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05;
l2,l; 0,95 a 5,46 mg/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok
v plazme (Tmax v hodinách) boli nasledovné: l,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUCo-¥ pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 mg.h/ml.

Väzba na bielkoviny: v štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, l0 %, 62 % a l0 %, prevažne na albumín.

Metabolizmus: Kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj
v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách

strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 2l,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluóruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5- fluór-ureidopropiónovú. Konečná b-ureido-propionáza štiepi FUPA na a-fluór-b-alanín (FBAL),
ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok
degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Eliminácia: eliminačný polčas (tl/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; l,ll;
0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom
95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovanáliečba: štúdie I. fázy hodnotiace vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu
a paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo
paklitaxelu (Cmax a AUC) a žiadny efekt docetaxelu a paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika v osobitných populáciách: v populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich kapecitabín v dávke l 250 mg/m2 dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST
a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-
FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene. O pacientoch so závažnou hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %)
a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o ll4 %). FBAL je metabolit,
ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší ľudia: pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov
z rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ³ 65 rokov bol
234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota
AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k l5 % zvýšeniu hodnoty AUC
pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory: Po orálnom podaní 825 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=l8) o 36 % nižšiu Cmax a o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukazskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu Cmax a o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukazskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v ostatných metabolitoch (5´-DFCR, 5´- DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (l00 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (l 379 mg/m2 denne) tieto známky neboli prítomné.

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa nepotvrdil karcinogénny účinok tejto látky.

Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania kapecitabínu. Okrem toho sa v l3-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby.

V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
bezvodá laktóza,
mikrokryštalická celulóza (E460),
sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, magnéziumstearát.

Obal tablety: hypromelóza, mastenec,
oxid titaničitý (El7l), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (El72).
.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Hliníkové blistre
3 roky

PVC/PVdC/hliníkové blistre
27 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Hliníkové blistre
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PVdC/hliníkové blistre
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkový (AL/AL) blister alebo PVC/PVdC/hliníkový blister obsahuje l0 filmom obalených tabliet v jednom blistri v baleniach po 30, 60 alebo l20 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage house, 3l9, Pinner road North Harrow
Middlesex HAl 4HF
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMA)  http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Capecitabine Accord 300 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg kapecitabínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá filmom obalená tableta obsahuje l5 mg bezvodej laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Capecitabine Accord 300 mg filmom obalené tablety sú biele až špinavobiele filmom obalené bikonvexné tablety podlhovastého tvaru s dĺžkou 14,6 mm a šírkou 6,7 mm a s označením „300“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Capecitabine Accord sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii karcinómu hrubého čreva
III. štádia (podľa Dukesa stupeň C) (pozri časť 5.1).

Capecitabine Accord sa indikuje na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).

Capecitabine Accord je liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

V kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) sa Capecitabine Accord indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie, ktorá obsahovala antracyklín. Capecitabine Accord sa tiež indikuje ako monoterapia u pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánov a antracyklínov alebo u pacientov, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Capecitabine Accord má predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním cytostatík.

Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, ktoré pacient netoleruje, liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabine Accord na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku l 250 mg/m2 sú uvedené v tabuľke 1 a pre úvodnú dávku l 000 mg/m2 sú uvedené v tabuľke 2.

Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1)

Monoterapia
Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka
Keď sa kapecitabín podáva v monoterapii, odporúčaná úvodná dávka v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva ,  metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo

metastatického karcinómu prsníka je l 250 mg/m2, podávaná dvakrát denne (ráno a večer; t.j. celková denná dávka je 2 500 mg/m2) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať 6 mesiacov.

Kombinovanáliečba
Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm žalúdka
V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná úvodná dávka kapecitabínu znížiť na dávku 800 -
l 000 mg/m2 ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby alebo na dávku 625 mg/m2 dvakrát denne, ak sa podáva kontinuálne (pozri časť 5.1). Zaradenie biologických liekov v kombinovanom režime nemá účinok na úvodnú dávku kapecitabínu. Podľa súhrnu
charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou
kombináciou kapecitabínu a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy. U pacientov, ktorí dostávajú liečbu kombináciou kapecitabínu a oxaliplatiny sa podľa Súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia antiemetikami.

U pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu sa odporúča adjuvantná liečba v trvaní
6 mesiacov.

Karcinóm prsníka
V kombinácii s docetaxelom sa v liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča úvodná dávka kapecitabínu l 250 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 mg/m2, ktorý sa podáva formou l hodinu trvajúcej i. v. infúzie, raz za 3 týždne. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočty dávkyCapecitabineAccord

Tabuľka l Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela
pre úvodnú dávku l 250 mg/m2

		Dávka l 250 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka l 250 mg/m2				Počet 150 mg tabliet, 300 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75%) 950 mg/m2	Znížená dávka (50%) 625 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)		l50 mg	300 mg		500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
Hl,26	l 500		-	-		3	l l50	800
l,27 - l,38	l 650		l	-		3	l 300	800
l,39 - l,52	l 800		-	l		3	l 450	950
l,53 - l,66	2 000		-	-		4	l 500	l 000
l,67 - l,78	2 l50		l	-		4	l 650	l 000
l,79 - l,92	2 300		-	l		4	l 800	l l50
l,93 - 2,06	2 500		-	-		5	l 950	l 300
2,07 - 2,l8	2 650		l	-		5	2 000	l 300
>2,l9	2 800		-	l		5	2 l50	l 450

Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabine Accord na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku l 000 mg/m2

		Dávka l 000 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka l 000 mg/m2				Počet 150 mg tabliet 300 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75%) 750 mg/m2	Znížená dávka (50%) 500 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)		l50 mg	300 mg		500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
<l,26	l l50		l	-		2	800	600
l,27 - l,38	l 300		-	l		2	l 000	600
l,39 - l,52	l 450		l	l		2	l l00	750
l,53 - l,66	l 600		-	2		2	l 200	800
l,67 - l,78	l 750		l	2		2	l 300	800
l,79 - l,92	l 800		-	l		3	l 400	900
l,93 - 2,06	2 000		-	-		4	l 500	l 000
2,07 - 2,l8	2 l50		l	-		4	l 600	l 050
>2,l9	2 300		-	l		4	l 750	l l00

Úpravadávkovaniapočasliečby

Všeobecné informácie
Toxicita kapecitabínu sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby. Pacienti užívajúci kapecitabín sa majú informovať, aby ihneď prerušili liečbu, ak sa u nich vyskytne stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky kapecitabínu, ktoré
sa vynechajú pre prejavy toxicity, sa nenahrádzajú. Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné
úpravy dávkovania:

Tabuľka 3 Schéma redukcie dávok kapecitabínu (3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)

Stupne toxicity*	Zmena dávok počas liečebného cyklu	Úprava dávkovania pre nasledujúci cyklus/dávku (% úvodnej dávky)
· Stupeň 1	Udržiavať dávkovú hladinu	Udržiavať dávkovú hladinu
· Stupeň 2
prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0 alebo I. stupeň	l00 %
druhý výskyt		75 %
tretí výskyt		50 %
štvrtý výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
· Stupeň 3
prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň	75 %
druhý výskyt		50 %
tretí výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné

S t u p n e t oxicity*	Z m e n a dávok počas liečebného cyklu	Ú p r a v a dávkovania pre n a s l e d u j ú c i cyklus/dávku ( % úvodnej dávky)
· Stupeň 4
prvý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo alebo prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň, ak si lekár myslí, že je to v najlepšom záujme pacienta	50 %
druhý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo	Neaplikovateľné

* Podľa všeobecne používaných kritérií toxicity (verzia 1) Skupiny pre klinické štúdie Národného
onkologického ústavu v Kanade (NCIC CTG) alebo všeobecne používaných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE) Programu hodnotiaceho liečbu rakoviny, Národného onkologického ústavu v USA, verzia 3.0. Syndróm „ruka-noha“ a hyperbilirubinémia, pozri časť 4.4.

Hematológia
Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < l,5 x l09/l a/alebo počtom trombocytov < l00 x l09/l pred liečbou sa nemajú liečiť Capecitabine Accord. Ak neplánované laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesol pod 1,0 x 109/l alebo že počet trombocytov
klesol pod 75 x l09/l, liečba Capecitabine Accord sa má prerušiť.

Úpravydávkovaniakvôliprejavomtoxicity,keďsa  kapecitabín používa v 3-týždňovomliečebnom
cykle v kombinácii s inými liekmi
Keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy
dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď Capecitabine Accord, alebo iného lieku (liekov), má sa prerušiť podávanie všetkých liekov až do času, kedy sa môže obnoviť liečba všetkými liekmi.

Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára nesúvisia s kapecitabínom, má liečba kapecitabínom pokračovať a dávka druhého lieku sa má upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa podávanie ďalšieho/ďalších liekov musí ukončiť natrvalo, liečba kapecitabínom môže
pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre znovu začatie liečby kapecitabínom.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úpravydávkovaniakvôliprejavomtoxicity,keďsa  kapecitabín používa kontinuálne v kombináciis inými látkami
Keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými látkami, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností inej látky (látok).

Úprava dávkovania u osobitných skupín pacientov

Poškodeniefunkciepečene: Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku
u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania v tejto populácii pacientov. Podobne nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako je cirhóza alebo hepatitída.

Poškodenie funkcie obličiek: Kapecitabín je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii.

U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť úvodnú dávku na 75 % úvodnej dávky l250 mg/m2. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa nevyžaduje zníženie dávky, ak úvodná dávka bola 1000 mg/m2. Začiatočná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 5l – 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok
2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať, odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu
a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu
kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba Capecitabine Accord sa má ukončiť. Odporúčania k úprave dávkovania pri poškodení funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu kapecitabín/docetaxel (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší pacienti“).

Starší pacienti:
Pri monoterapii kapecitabínom nie je potrebná úprava úvodnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ³ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.
Keď sa kapecitabín používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (³ 65 rokov) sa
v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek 3. stupňa a 4. stupňa,
vrátane nežiaducich reakcií na liek, ktoré viedli k ukončeniu liečby. U pacientov ³ 60 rokov sa
odporúča starostlivé sledovanie.
- V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku 60 rokov sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa spojených s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa odporúča znížiť úvodnú dávku kapecitabínu na 75 % (950 mg/m2 dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku 60 rokov liečených zníženou dávkou kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka kapecitabínu opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m2 dvakrát denne.
- V kombinácii s irinotekanom: U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších sa odporúča znížiť
úvodnú dávku kapecitabínu na 800 mg/m2 dvakrát denne.

Deti a dospievajúci:
Použitie Capecitabine Accord u detí a dospievajúcich s indikáciou karcinómu hrubého čreva,
kolorektálneho karcinómu, karcinómu žalúdka a karcinómu prsníka nie je relevantné.

Spôsob podania
Capecitabine Accord filmom obalené tablety sa majú prehltnúť a zapiť vodou do 30 minút po jedle.

4.3 Kontraindikácie

· Anamnéza ťažkých a neočakávaných reakcií na liečbu fluórpyrimidínmi.
· Precitlivenosť na kapecitabín alebo na niektorú z pomocných látok alebo fluóruracil.
· Pacienti so známym deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD).
· Počas gravidity a dojčenia.
· Pacienti s ťažkou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou.
· Pacienti so závažným poškodením pečene.
· Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).
· Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť
4.5).
· Ak je kontraindikácia na niektorý z liekov používaných v kombinovanom režime, tento liek sa
nemá používať.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzi toxické prejavy, ktoré limitujú dávkovanie lieku, patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

H načka. Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 - 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka
3. stupňa ako 7 – 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ako 10 stolíc
denne a viac alebo hnačka s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa má uplatniť zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Dehydratácia: Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, musí sa ihneď prerušiť liečba kapecitabínom a upraviť dehydratácia. V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby sa má uplatniť úprava dávky kvôli príčine dehydratácie (pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka-noha“ (známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou). 1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravenčenie, nebolestivý opuch alebo erytém
na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.
2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný
pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta.
3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk
a/alebo nôh a veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie kapecitabínu sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“ sa majú znížiť nasledujúce dávky Capecitabine Accord. Keď sa kapecitabín a cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka-noha“ sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny.

Kardiotoxicita. Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu
myokardu, anginy pectoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG (vrátane veľmi
zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť
u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca. U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín, sa hlásili srdcové arytmie (vrátane fibrilácie komôr, „torsade de pointes“ a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií a anginy pectoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Hypo- alebo hyperkalciémia. Počas liečby kapecitabínom sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov. U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa
vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby kapecitabínom.

Antikoagulácia kumarínovými derivátmi. V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzymového systému cytochrómu
P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súčasne kapecitabínom a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas) a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5 ).

Poškodenie funkcie pečene. Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti kapecitabínu
u pacientov s poškodením funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou

pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie kapecitabínu sa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia kapecitabínom môže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na £ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na £ 2,5 x ULN.

Poškodenie funkcie obličiek. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4 stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časti 4.2 a 4.3).

Keďže tento liek obsahuje bezvodú laktózu ako pomocnú látku, pacienti so zriedkavými problémami intolerancie galaktózy, deficienciou laktázy alebo glukózo-laktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých

Interakcie s inými liekmi:

Kumarínové antikoagulanciá: u pacientov, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa opísali odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby kapecitabínom, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby kapecitabínom.

V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba kapecitabínom AUC S-warfarínu o
57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 9l %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín negatívne ovplyvňuje izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pravidelne vyšetrovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR) a podľa toho upraviť dávky antikoagulancia.

Fenytoín: počas súbežnej liečby kapecitabínom a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci kapecitabín v kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.

Kyselina listová: v štúdii kombinovanej liečby kapecitabínom a kyselinou listovou sa zistilo, že kyselina listová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku kapecitabínu a jej metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu a kyselina listová môže zvýšiť toxicitu kapecitabínu: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu podávaná samostatne
v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m2 denne, kým v kombinácii s kyselinou listovou (2 x 30 mg p.o. denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m2 denne.

Sorivudín a analógy: pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom.
Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluórpyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa
kapecitabín nesmie podávať súbežne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom, a začiatkom liečby kapecitabínom musia uplynúť minimálne
4 týždne.

Antacidá: skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na
farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu
(5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu
(5'-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti
5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s kapecitabínom.

Interakcia s cytochrómom P-450: Potenciálne interakcie s izoenzýmami lA2, 2C9 a 3A4 sú uvedené v
časti interakcie s antikoagulanciami kumarínového typu.

Interferón alfa: hodnota MTD kapecitabínu podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m2
denne) bola 2 000 mg/m2, kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m2 denne.

Rádioterapia: MTD kapecitabínu v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m2 denne,
zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD kapecitabínu 2 000 mg/m2 denne
pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby
rádioterapiou.

Oxaliplatina: keď sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii
s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii
kapecitabínu alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab: za prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom: Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní kapecitabínu s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U gravidných žien sa nevykonali žiadne klinické štúdie s kapecitabínom; je však možné, že ak sa
kapecitabín podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že kapecitabín viedol k embryotoxicite a teratogenicite. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluórpyrimidínu. Kapecitabín je kontraindikovaný počas gravidity.

Ženy vo fertilnom veku sa musia poučiť o nutnosti používania antikoncepcie počas liečby kapecitabínom. Ak počas užívania kapecitabínu pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod.

Laktácia
Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby kapecitabínom sa musí prerušiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kapecitabín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kapecitabín
môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených
kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými
režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabín má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa

používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu
a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti - pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (adverse drug reactions, ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poškodenou funkciou obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti
s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii
a v tabuľke 5 pre kapecitabín podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ l/l00 až < l/l0), menej časté (≥ l/l 000 až < l/l00), zriedkavé (>l/l0 000 až
<l/l 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí
klesajúcej závažnosti.

Monoterapia kapecitabínom
Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M6600l, SOl4695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených
kapecitabínom v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-	Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest	Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, plesňová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov	-	-	Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-	Neutropénia, anémia	Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšený International Normalised Ratio (INR)/predĺžený protrombínový čas

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
P oruchy imunitného systému	-	-	Precitlivenosť
P oruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Dehydratácia, znížená chuť do jedla, úbytok telesnej hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
P sychické poruchy	-	Nespavosť, depresia	Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
P oruchy nervového systému	-	Bolesť hlavy, letargia, závrat, parastézia, dysgeúzia	Afázia, poruchy pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, ochorenie zmyslových orgánov, periférna neuropatia
P oruchy oka	-	Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí	Znížená zraková ostrosť, diplopia
P oruchy ucha a l abyrintu	-	-	Vertigo, bolesť uší
P oruchy srdca a srdcovej činnosti	-	-	Nestabilná angína, angína pectoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
P oruchy ciev	-	Tromboflebitída	Trombóza hĺbkových žíl, hypertenzia, petechia, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a m e diastína	-	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ, nádcha	Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	Hnačka, vracanie, nevoľnosť, stomatitída, abdominálna bolesť	Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach	Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, zažívacie ťažkosti, gastroezofageálny reflux, kolitída, krv v stolici

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
P oruchy pečene a žlčových ciest	-	Hyperbilirubinémia, abnormality funkčných pečeňových testov	Žltačka
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie	Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Kožný vred, vyrážka, urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesť končatín, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, stuhnutosť kostrového svalstva, svalová slabosť
P oruchy obličiek a močových ciest	-	-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov	-	-	Vaginálne krvácanie
C e l k ové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Horúčka, letargia, periférny edém, malátnosť, bolesť na hrudi	Edém, triaška, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota
Ú razy, otravy a k omplikácie liečebného postupu	-	-	Pľuzgiere, predávkovanie

K apecitabín v kombinovanej terapii:
Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi
chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov bezpečnosti od viac ako
3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa
najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo keď boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s kapecitabínom (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxele alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); ich zhoršenie spôsobené liečbou kapecitabínom však nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy	-	Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, +infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému	+Neutropénia, +leukopénia, +anémia, +neutropenická horúčka, trombocytopénia	Útlm kostnej drene, +febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	-	Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	-	Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému	Porucha vnímania chuti, parestézia a dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypoestézia
Poruchy oka	Zvýšené slzenie	Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinitus, hypoakúzia
Poruchy srdca a  srdcovej činnosti	-	Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/srdcový infarkt
Poruchy ciev	Opuch dolných končatín, hypertenzia, +embólia a trombóza	Sčervenanie, hypotenzia, hypotenzná kríza, nával horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť v hrdle, faryngeálna dyzestézia	Čkanie, faryngolaryngeálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, dyspepsia	Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofageálna refluxná choroba, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypoestézia, abdominálny diskomfort
Poruchy  pečene a žlčových ciest	-	Abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov	Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť končatín	Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trizmus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria

T e l ový systém V e ľ m i časté V š e t ky stupne Č a sté V š e t ky stupne C e l k ové poruchy a reakcie v m i e ste podania Pyrexia, slabosť, +letargia, teplotná intolerancia, Zápal slizníc, bolesť končatín, bolesť, zimnica, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, +horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť súvisiaca s podaním infúzie, bolesť v mieste podania injekcie Ú razy, otravy a komplikácie li eče bného postupu - Kontúzia

+ Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených
“+” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie
pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Postmarketingové skúsenosti
Počas postmarketingovej expozície boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce reakcie:
- Veľmi zriedkavé: stenóza slzného kanálika.
- Veľmi zriedkavé: počas klinických štúdií a postmarketingovej expozície bolo hlásené zlyhanie
pečene a cholestatická hepatitída
- Veľmi zriedkavé: fibrilácia komôr, predĺženie QT intervalu, „torsade de pointes“ a bradykardia.

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm ruka-noha (Hand-foot syndrome, HFS) (pozri časť 4.4):
V štúdiách kapecitabínu v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podávaní kapecitabínu v dávke l 250 mg/m2 dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za
3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcej kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách kapecitabínu v kombinovanej liečbe sa pri podávaní kapecitabínu v dávke l 000 mg/m2 dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 % interval spoľahlivosti 201, 288) od začiatku liečby kapecitabínom. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa HFS: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,l*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch 10 rokov), ženské pohlavie, a dobrý ECOG výkonnostný stav na začiatku (0 verzus ≥1).

Hnačka (pozri časť 4.4)
Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch),
stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastoch po l0 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,l*kg) a stúpajúca relatívna
dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

K ardiotoxicita (pozri časť 4.4)
Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím kapecitabínu v monoterapii nasledujúce ADR s incidenciou nižšou ako 0,l %, a to na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a
5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov
s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne
extrasystoly.

Encefalopatia
Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy
klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela s použitím kapecitabínu v monoterapii
aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,l %.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2)
Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ³60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii a analýza pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku <60 rokov. U pacientov vo veku
³60 rokov liečených kapecitabínom a docetaxelom sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku <60 rokov.

Výsledky metaanalýzy l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch l0 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie
Výsledky metaanalýzy l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2)
Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poškodenie funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek n=268 oproti 41 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek n=257 a 54 % u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek n=59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernym poškodením funkcie a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 8 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do zažívacieho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit), ATC kód: L0lBC06

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluóruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza
v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:

Monoterapiakapecitabínomprikarcinómehrubéhočreva
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT; M6600l). V tejto štúdii bolo l987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával
v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo:
20 mg/m2 intravenózny leukovorín, potom 425 mg/m2 intravenózny bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa,
každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný intravenózne
podanému 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,92;
95 % IS 0,80 – l,06). Testy rozdielnosti kapecitabínu a 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia
a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,88 (95 % IS 0,77 – l,0l;
p = 0,068) a 0,86 (95 % IS 0,74 – l,0l; p = 0,060). Stredný čas sledovania v čase analýzy bol
6,9 rokov. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita
kapecitabínu v porovnaní s bolusovým 5-FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne
vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie,
pohlavie, hladiny CEA a počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie, krajina. V populácii
všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (miera rizika 0,849; 95% IS 0,739 - 0,976; p = 0,02l2) a aj z hľadiska celkového prežívania (miera rizika 0,828; 95% IS 0,705 - 0,97l; p = 0,0203).

Kombinovaná terapia pri karcinóme hrubého čreva
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov kapecitabínom (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (l30 mg/m2 intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze prežívania bez choroby (DFS) v populácii ITT (intent-to-treat, „s úmyslom liečiť”) sa dokázala signifikantná superiorita XELOXu v porovnaní s 5-FU/LV (miera rizika HR 0,80, 95% IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3- ročného DFS bola pri XELOXe 71 % oproti 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho cieľa RFS

podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95% IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXe oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95% CI = [0,72;
1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13%-ného zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 %
pri XELOXe oproti 74 % pri 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú zo stredného času pozorovania
59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (2l %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme
Údaje získané v dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách
III. fázy (SOl4695; SOl4796) s rovnakým dizajnom podporujú podávanie kapecitabínu v liečbe prvej
línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa
603 pacientom náhodne pridelila liečba kapecitabínom (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov,
po ktorých nasledoval l týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch). A 604 pacientom sa náhodne pridelila liečba 5-FU a leukovorínom (Mayo režim: leukovorín v dávke 20 mg/m2 i.v., po ktorom nasleduje i.v. bolus 5-FU v dávke 425 mg/m2 na l. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (kapecitabín) v porovnaní s l6,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola l40 dní (kapecitabín), v porovnaní so l44 dňami (Mayo režim). Stredná doba prežívania bola 392 dní (kapecitabín), v porovnaní s 39l dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie
sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie kapecitabínom a kombinovaných
režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.

Kombinovanáterapiapriliečbeprvejlíniemetastatickéhokolorektálnehokarcinómu
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NOl6966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala
z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch
rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4, a následná 2x2 faktorová časť, v ktorej bolo l 40l pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 6 pre liečebné režimy.

Tabuľka 6 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatina Leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 i.v. 2 h 200 mg/m2 i.v. 2 h 2 400 mg/m  i.v. bolus, po ktorom nasledovalo 2 600 mg/m  i.v. 22 h	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 2 týždne Leukovorín v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne 5-fluóruracil i.v. bolus/infúzia, obidve v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne
	Placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min.	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne

	L i eč b a	P očiatočná dávka	S c h é m a
XELOX alebo XELOX+ bevacizumab	Oxaliplatina Kapecitabín	l30 mg/m2 i.v. 2 h l000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 3 týždne Kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala l-týždňová prestávka)
	Placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min.	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
5-fluóruracil: i.v. bolus podaný ihneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej
účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 7). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 7). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (miera rizika l,0l; 97,5 % IS 0,84 - l,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol l,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 7. Analýza prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): miera rizika
pre XELOX oproti FOLFOX-4 bola l,24 s 97,5 % IS l,07 - l,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že
rozdiely v liečebných režimoch a v čase hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby,
úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 7 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť
v štúdii NOl6966

PRIMÁRNA ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1 017)			FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N=937; ITT**: N=1 017)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)			HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	24l 244	259 259		l,05 (0,94; l,l8) l,04 (0,93; l,l6)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	577 58l	549 553		0,97 (0,84; l,l4) 0,96 (0,83; l,l2)

P R IMÁRNA ANALÝZA

X E L O X / X EL O X + P / XELOX+BV
( E PP*: N=967; ITT**: N=1 017)

F O L F O X - 4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV
( E PP*: N=937; ITT**: N=1 017)

ĎA LŠ IE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE

P opulácia Stredný čas do vzniku príhody (dni)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
242


HR (97,5 % IS)

l,02 (0,92;

EPP ITT

244 259
259

l,l4) l,0l (0,9l; l,l2)

Parameter: Celkové prežívanie


l,00 (0,88;

EPP ITT

600
602

594
596

l,l3)
0,99 (0,88;
l,l2)

*EPP=populácia vhodných pacientov; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat)
pacientov

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m2 podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom.
820 pacientom bola náhodne pridelená buď sekvenčná liečba (n=410), alebo kombinovaná liečba (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (l 250 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) ako lieku prvej línie liečby, irinotekanu (350 mg/m2 v 1. deň) ako lieku druhej línie liečby a kombinácie kapecitabínu (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (l30 mg/m2 v 1. deň) ako liekov tretej línie liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekanom (250 mg/m2 v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej línie liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny (l30 mg/m2
v l. deň) ako liekov druhej línie liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom
3 týždňov. V prvej línii liečby bol medián prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,l - 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0 - 8,3 mesiacov; p=0,0002) pre XELIRI.

Údaje z priebežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m2 podávanej počas
2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. ll5 pacientov bolo randomizových na liečbu kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekan (200 mg/m2 formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až
90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); celkovo 118 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou plus bevacizumabom: kapecitabín (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatina (130 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až
90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Prežívanie bez progresie ochorenia po
6 mesiacoch bolo v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

K ombinovaná t e rapia v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NOl6967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekanom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej línie, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX-4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 6. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných
(intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnocenný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 8). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,l rokov; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť
v štúdii NOl6967
PRIMÁRNA ANALÝZA

X E L O X
( PPP*: N=251; ITT**: N=313)

F O L F O X - 4
( PPP*: N=252; ITT**: N=
314)
H R

P opulácia Stredný čas do vzniku príhody (dni)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
l54

(95 % IS)

l,03 (0,87;

PPP ITT

l44 l68
l46

l,24)
0,97 (0,83;
l,l4)

Parameter: Celkové prežívanie


l,07 (0,88;

PPP ITT

388
363

40l
382

l,3l) l,03 (0,87; l,23)

ĎA LŠ IE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE

P opulácia Stredný čas do vzniku príhody (dni) Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
l54


HR
(95 % IS)

l,04 (0,87;

PPP ITT

l43 l66
l46

l,24)
0,97 (0,83;
l,l4)

Parameter: Celkové prežívanie


l,05 (0,88;

PPP ITT

393
363

402
382

l,27) l,02 (0,86; l,2l)

*PPP=populácia podľa protokolu; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat)
pacientov

Pokročilý karcinóm žalúdka:

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov
s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom
l56 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m2 denne, kontinuálna infúzia v l. až 5.

deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou nebola menej účinná ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika
0,8l; 95 % IS 0,63 – l,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (kapecitabín +
cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové
prežívanie) bola podobná miere rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol l0,5 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti
9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne l 002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:

- ECF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- ECX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina
(60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne)
a kapecitabín (625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).
- EOF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (l30 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- EOX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina
(l30 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne)
a kapecitabín (625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť
v celkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86;
95 % IS 0,8 - 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika
0,92; 95 % IS 0,80 - l,l). Medián celkového prežívania bol l0,9 mesiacov pre režimy na
báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol l0,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a l0,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa tiež používala v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinómhrubéhočreva,kolorektálnykarcinómapokročilýkarcinómžalúdka:metaanalýza Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SOl4695, SOl4796, M6600l, NOl6966, NOl6967, Ml7032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 67l; 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Miera rizika celkového prežívania bola 0,94 (95 % IS: 0,89; 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín sú lepšie ako režimy obsahujúce 5-FU.

Karcinóm prsníka:

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka kapecitabínom
a docetaxelom
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m2 dvakrát denne

počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal i. v. infúziou, ktorá trvala l hodinu v dávke 75 mg/m2 raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom (l00 mg/m2 v i. v. infúzii trvajúcej l hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0l26). Stredná doba prežitia bola 442 dní (kapecitabín + docetaxel), verzus 352 dní (docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 4l,6 % (kapecitabín + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný);
p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine kapecitabín/docetaxel (p < 0,000l);
l86 dní (kapecitabín + docetaxel) verzus l28 dní (docetaxel samotný).

Monoterapia kapecitabínom po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých
nie je indikovaná liečba antracyklínom
Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientov liečilo kapecitabínom (1 250 mg/m2 denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval l týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola 384 a 373 dní.

Všetky indikácie:

Metaanalýza l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabín a vyskytol sa u nich syndróm ruka-noha (HFS) mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania l l00 dní (95 % interval spoľahlivosti 1 007; l 200) verzus 69l dní (95 % interval spoľahlivosti 638; 754), hazard ratio 0,61 (95 % interval spoľahlivosti 0,56; 0,66).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 5l4 mg/m2 denne. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluórcytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluóruridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a l4. dni liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU
o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu
systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia: kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu
5-FU. Po l4 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke l 250 mg/m2 po jedle boli plazmatické
koncentrácie (Cmax v mg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05;
l2,l; 0,95 a 5,46 mg/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok
v plazme (Tmax v hodinách) boli nasledovné: l,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUCo-¥ pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 mg.h/ml.

Väzba na bielkoviny: v štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, l0 %, 62 % a l0 %, prevažne na albumín.

Metabolizmus: Kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj
v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách

strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 2l,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluóruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5- fluór-ureidopropiónovú. Konečná b-ureido-propionáza štiepi FUPA na a-fluór-b-alanín (FBAL),
ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok
degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Eliminácia: eliminačný polčas (tl/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; l,ll;
0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom
95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovanáliečba: štúdie I. fázy hodnotiace vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu
a paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo
paklitaxelu (Cmax a AUC) a žiadny efekt docetaxelu a paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika v osobitných populáciách: v populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich kapecitabín v dávke l 250 mg/m2 dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST
a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-
FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene. O pacientoch so závažnou hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %)
a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o ll4 %). FBAL je metabolit,
ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší ľudia: pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov
z rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ³ 65 rokov bol
234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota
AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k l5 % zvýšeniu hodnoty AUC
pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory: Po orálnom podaní 825 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=l8) o 36 % nižšiu Cmax a o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukazskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu Cmax a o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukazskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v ostatných metabolitoch (5´-DFCR, 5´- DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (l00 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (l 379 mg/m2 denne) tieto známky neboli prítomné.

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa nepotvrdil
karcinogénny účinok tejto látky.

Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania kapecitabínu. Okrem toho sa v l3-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby.

V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
bezvodá laktóza,
mikrokryštalická celulóza (E460),
sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, magnéziumstearát.

Obal tablety: hypromelóza, mastenec,
oxid titaničitý (E171),

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Hliníkové blistre
3 roky

PVC/PVdC/hliníkové blistre
27 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Hliníkové blistre
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PVdC/hliníkové blistre
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkový (AL/AL) blister alebo PVC/PVdC/hliníkový blister obsahuje l0 filmom obalených tabliet v jednom blistri v baleniach po 30, 60 alebo l20 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage house, 3l9, Pinner road North Harrow
Middlesex HAl 4HF
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMA)  http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Capecitabine Accord 500 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.

Pomocná látka so známym účinkom: Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg bezvodej laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.l.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Capecitabine Accord 500 mg filmom obalené tablety sú filmom obalené bikonvexné tablety broskyňovej farby a podlhovastého tvaru s dĺžkou 15,9 mm a šírkou 8,4 mm a s označením „500“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Capecitabine Accord sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii karcinómu hrubého čreva
III. štádia (podľa Dukesa stupeň C) (pozri časť 5.1).
Capecitabine Accord sa indikuje na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1). Capecitabine Accord je liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii
s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).

V kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) sa Capecitabine Accord indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie, ktorá obsahovala antracyklín. Capecitabine Accord sa tiež indikuje ako monoterapia u pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánov a antracyklínov alebo u pacientov, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Capecitabine Accord má predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním cytostatík.

Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, ktoré pacient netoleruje, liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabine Accord na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku l 250 mg/m2 sú uvedené v tabuľke 1 a pre úvodnú dávku l 000 mg/m2 sú uvedené v tabuľke 2.

Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1)

Monoterapia
Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm prsníka
Keď sa kapecitabín podáva v monoterapii, odporúčaná úvodná dávka v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva ,  metastatického kolorektálneho karcinómu alebo lokálne pokročilého alebo

metastatického karcinómu prsníka je l 250 mg/m2, podávaná dvakrát denne (ráno a večer; t.j. celková denná dávka je 2 500 mg/m2) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať 6 mesiacov.

Kombinovanáliečba
Karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm a karcinóm žalúdka
V kombinovanej liečbe sa má odporúčaná úvodná dávka kapecitabínu znížiť na dávku 800 -
l 000 mg/m2 ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby alebo na dávku 625 mg/m2 dvakrát denne, ak sa podáva kontinuálne (pozri časť 5.1). Zaradenie biologických liekov v kombinovanom režime nemá účinok na úvodnú dávku kapecitabínu. Podľa súhrnu
charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou
kombináciou kapecitabínu a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy. U pacientov, ktorí dostávajú liečbu kombináciou kapecitabínu a oxaliplatiny sa podľa Súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny odporúča premedikácia antiemetikami.

U pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu sa odporúča adjuvantná liečba v trvaní
6 mesiacov.

Karcinóm prsníka
V kombinácii s docetaxelom sa v liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča úvodná dávka kapecitabínu l 250 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 mg/m2, ktorý sa podáva formou l hodinu trvajúcej i. v. infúzie, raz za 3 týždne. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a teda aj pred liečbou kombináciou kapecitabínu a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.

Výpočty dávkyCapecitabineAccord

Tabuľka l Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe plochy povrchu tela
pre úvodnú dávku l 250 mg/m2

		Dávka l 250 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka l 250 mg/m2				Počet 150 mg tabliet, 300 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75%) 950 mg/m2	Znížená dávka (50%) 625 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)		l50 mg	300 mg		500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
Hl,26	l 500		-	-		3	l l50	800
l,27 - l,38	l 650		l	-		3	l 300	800
l,39 - l,52	l 800		-	l		3	l 450	950
l,53 - l,66	2 000		-	-		4	l 500	l 000
l,67 - l,78	2 l50		l	-		4	l 650	l 000
l,79 - l,92	2 300		-	l		4	l 800	l l50
l,93 - 2,06	2 500		-	-		5	l 950	l 300
2,07 - 2,l8	2 650		l	-		5	2 000	l 300
>2,l9	2 800		-	l		5	2 l50	l 450

Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Capecitabine Accord na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku l 000 mg/m2

		Dávka l 000 mg/m2 (dvakrát denne)
	Plná dávka l 000 mg/m2				Počet 150 mg tabliet 300 mg tabliet a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)		Znížená dávka (75%) 750 mg/m2	Znížená dávka (50%) 500 mg/m2
Plocha povrchu tela (m2)	Jednotlivá dávka (mg)		l50 mg	' 300 mg		500 mg	Jednotlivá dávka (mg)	Jednotlivá dávka (mg)
<l,26	l l50		l	-		2	800	600
l,27 - l,38	l 300		-	l		2	l 000	600
l,39 - l,52	l 450		l	l		2	l l00	750
l,53 - l,66	l 600		-	2		2	l 200	800
l,67 - l,78	l 750		l	2		2	l 300	800
l,79 - l,92	l 800		-	l		3	l 400	900
l,93 - 2,06	2 000		-	-		4	l 500	l 000
2,07 - 2,l8	2 l50		l	-		4	l 600	l 050
>2,l9	2 300		-	l		4	l 750	l l00

Úpravadávkovaniapočasliečby

Všeobecné informácie
Toxicita kapecitabínu sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby. Pacienti užívajúci kapecitabín sa majú informovať, aby ihneď prerušili liečbu, ak sa u nich vyskytne stredne závažná alebo závažná toxicita. Dávky kapecitabínu, ktoré
sa vynechajú pre prejavy toxicity, sa nenahrádzajú. Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné
úpravy dávkovania:

Tabuľka 3 Schéma redukcie dávok kapecitabínu (3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)

Stupne toxicity*	Zmena dávok počas liečebného cyklu	Úprava dávkovania pre nasledujúci cyklus/dávku (% úvodnej dávky)
· Stupeň 1	Udržiavať dávkovú hladinu	Udržiavať dávkovú hladinu
· Stupeň 2
prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0 alebo I. stupeň	l00 %
druhý výskyt		75 %
tretí výskyt		50 %
štvrtý výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné
· Stupeň 3
prvý výskyt	Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň	75 %
druhý výskyt		50 %
tretí výskyt	Liečbu ukončiť natrvalo	Neaplikovateľné

S t u p n e t oxicity*	Z m e n a dávok počas liečebného cyklu	Ú p r a v a dávkovania pre n a s l e d u j ú c i cyklus/dávku ( % úvodnej dávky)
· Stupeň 4
prvý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo alebo prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo I. stupeň, ak si lekár myslí, že je to v najlepšom záujme pacienta	50 %
druhý výskyt	Liečbu vysadiť natrvalo	Neaplikovateľné

* Podľa všeobecne používaných kritérií toxicity (verzia 1) Skupiny pre klinické štúdie Národného
onkologického ústavu v Kanade (NCIC CTG) alebo všeobecne používaných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE) Programu hodnotiaceho liečbu rakoviny, Národného onkologického ústavu v USA, verzia 3.0. Syndróm „ruka-noha“ a hyperbilirubinémia, pozri časť 4.4.

Hematológia
Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < l,5 x l09/l a/alebo počtom trombocytov < l00 x l09/l pred liečbou sa nemajú liečiť kapecitabínom. Ak neplánované laboratórne vyšetrenia počas liečebného cyklu ukazujú, že počet neutrofilov klesol pod 1,0 x 109/l alebo že počet trombocytov klesol pod
75 x l09/l, liečba kapecitabínom sa má prerušiť.

Úpravydávkovaniakvôliprejavomtoxicity,keďsa  kapecitabín používa v 3-týždňovomliečebnom
cykle v kombinácii s inými liekmi
Keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy
dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď Capecitabine Accord, alebo iného lieku (liekov), má sa prerušiť podávanie všetkých liekov až do času, kedy sa môže obnoviť liečba všetkými liekmi.

Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára nesúvisia so kapecitabínom, má liečba kapecitabínom pokračovať a dávka druhého lieku sa má upraviť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.

Ak sa podávanie ďalšieho/ďalších liekov musí ukončiť natrvalo, liečba kapecitabínom môže
pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre znovu začatie liečby kapecitabínom.

Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.

Úpravydávkovaniakvôliprejavomtoxicity,keďsa kapecitabín používa kontinuálne v kombináciis inými látkami
Keď sa kapecitabín používa kontinuálne v kombinácii s inými látkami, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre kapecitabín a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností inej látky (látok).

Úprava dávkovania u osobitných skupín pacientov

Poškodeniefunkciepečene: Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku
u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania v tejto populácii pacientov. Podobne nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako je cirhóza alebo hepatitída.

Poškodenie funkcie obličiek: Kapecitabín je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii.

U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť úvodnú dávku na 75 % úvodnej dávky l250 mg/m2. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa nevyžaduje zníženie dávky, ak úvodná dávka bola 1000 mg/m2. Začiatočná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 5l – 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok
2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať, odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu
a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky 3 uvedenej vyššie. Ak počas liečby vypočítaná hodnota klírensu
kreatinínu klesne pod hodnotu 30 ml/min, liečba Capecitabine Accord sa má ukončiť. Odporúčania k úprave dávkovania pri poškodení funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu kapecitabín/docetaxel (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší pacienti“).

Starší pacienti:
Pri monoterapii kapecitabínom nie je potrebná úprava úvodnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ³ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.
Keď sa kapecitabín používal v kombinácii s inými liekmi, u starších pacientov (³ 65 rokov) sa
v porovnaní s mladšími pacientmi vyskytlo viac nežiaducich reakcií na liek 3. stupňa a 4. stupňa,
vrátane nežiaducich reakcií na liek, ktoré viedli k ukončeniu liečby. U pacientov ³ 60 rokov sa
odporúča starostlivé sledovanie.
- V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku 60 rokov sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa spojených s liečbou (pozri časť 5.1). U pacientov vo veku 60 rokov alebo starších sa odporúča znížiť úvodnú dávku kapecitabín na 75 % (950 mg/m2 dvakrát denne). Ak sa u pacientov vo veku 60 rokov liečených zníženou dávkou kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka kapecitabínu opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m2 dvakrát denne.
- V kombinácii s irinotekanom: U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších sa odporúča znížiť
úvodnú dávku kapecitabínu na 800 mg/m2 dvakrát denne.

Deti a dospievajúci:
Použitie Capecitabine Accord u detí a dospievajúcich s indikáciou karcinómu hrubého čreva,
kolorektálneho karcinómu, karcinómu žalúdka a karcinómu prsníka nie je relevantné.

Spôsob podania
Capecitabine Accord filmom obalené tablety sa majú prehltnúť a zapiť vodou do 30 minút po jedle.

4.3 Kontraindikácie

· Anamnéza ťažkých a neočakávaných reakcií na liečbu fluórpyrimidínmi.
· Precitlivenosť na kapecitabín alebo na niektorú z pomocných látok alebo fluóruracil.
· Pacienti so známym deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD).
· Počas gravidity a dojčenia.
· Pacienti s ťažkou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou.
· Pacienti so závažným poškodením pečene.
· Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).
· Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť
4.5).
· Ak je kontraindikácia na niektorý z liekov používaných v kombinovanom režime, tento liek sa
nemá používať.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Medzi toxické prejavy, ktoré limitujú dávkovanie lieku, patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.

H načka. Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 - 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka
3. stupňa ako 7 – 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ako 10 stolíc
denne a viac alebo hnačka s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. V prípade potreby sa má uplatniť zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Dehydratácia: Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, musí sa ihneď prerušiť liečba kapecitabínom a upraviť dehydratácia. V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. V prípade potreby sa má uplatniť úprava dávky kvôli príčine dehydratácie (pozri časť 4.2).

Syndróm „ruka-noha“ (známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou). 1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravenčenie, nebolestivý opuch alebo erytém
na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.
2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný
pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta.
3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk
a/alebo nôh a veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie kapecitabínu sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“ sa majú znížiť nasledujúce dávky Capecitabine Accord. Keď sa kapecitabín a cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka-noha“ sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny.

Kardiotoxicita. Liečbu fluórpyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu
myokardu, anginy pectoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG (vrátane veľmi
zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť
u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca. U pacientov, ktorí užívajú kapecitabín, sa hlásili srdcové arytmie (vrátane fibrilácie komôr, „torsade de pointes“ a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií a anginy pectoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Hypo- alebo hyperkalciémia. Počas liečby kapecitabínom sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).

Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).

Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov. U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa
vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby kapecitabínom.

Antikoagulácia kumarínovými derivátmi. V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzymového systému cytochrómu
P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súčasne kapecitabínom a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas) a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5 ).

Poškodenie funkcie pečene. Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti kapecitabínu
u pacientov s poškodením funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou

pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie kapecitabínu sa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia kapecitabínom môže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na £ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na £ 2,5 x ULN.

Poškodenie funkcie obličiek. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4 stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časti 4.2 a 4.3).

Keďže tento liek obsahuje bezvodú laktózu ako pomocnú látku, pacienti so zriedkavými problémami intolerancie galaktózy, deficienciou laktázy alebo glukózo-laktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých

Interakcie s inými liekmi:

Kumarínové antikoagulanciá: u pacientov, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa opísali odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby kapecitabínom, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby kapecitabínom.

V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba kapecitabínom AUC S-warfarínu o
57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 9l %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín negatívne ovplyvňuje izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú kapecitabín súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pravidelne vyšetrovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR) a podľa toho upraviť dávky antikoagulancia.

Fenytoín: počas súbežnej liečby kapecitabínom a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci kapecitabín v kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.

Kyselina listová: v štúdii kombinovanej liečby kapecitabínom a kyselinou listovou sa zistilo, že kyselina listová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku kapecitabínu a jej metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu a kyselina listová môže zvýšiť toxicitu kapecitabínu: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu podávaná samostatne
v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m2 denne, kým v kombinácii s kyselinou listovou (2 x 30 mg p.o. denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m2 denne.

Sorivudín a analógy: pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom.
Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluórpyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa
kapecitabín nesmie podávať súbežne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom, a začiatkom liečby kapecitabínom musia uplynúť minimálne
4 týždne.

Antacidá: skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na
farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu
(5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu
(5'-DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti
5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s kapecitabínom.

Interakcia s cytochrómom P-450: Potenciálne interakcie s izoenzýmami lA2, 2C9 a 3A4 sú uvedené v
časti interakcie s antikoagulanciami kumarínového typu.

Interferón alfa: hodnota MTD kapecitabínu podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m2
denne) bola 2 000 mg/m2, kým hodnota MTD kapecitabínu v monoterapii bola 3 000 mg/m2 denne.

Rádioterapia: MTD kapecitabínu v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m2 denne,
zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD kapecitabínu 2 000 mg/m2 denne
pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby
rádioterapiou.

Oxaliplatina: keď sa kapecitabín podával v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii
s oxaliplatinou a bevacizumabom, nedošlo k žiadnym klinicky významným rozdielom v expozícii
kapecitabínu alebo jeho metabolitov, voľnej (neviazanej) platine alebo celkovej platine.

Bevacizumab: za prítomnosti oxaliplatiny nemal bevacizumab klinicky významný vplyv na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.

Interakcie s jedlom: Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti kapecitabín do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní kapecitabínu s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U gravidných žien sa nevykonali žiadne klinické štúdie s kapecitabínom; je však možné, že ak sa
kapecitabín podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že kapecitabín viedol k embryotoxicite a teratogenicite. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluórpyrimidínu. Kapecitabín je kontraindikovaný počas gravidity.

Ženy vo fertilnom veku sa musia poučiť o nutnosti používania antikoncepcie počas liečby kapecitabínom. Ak počas užívania kapecitabínu pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod.

Laktácia
Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby kapecitabínom sa musí prerušiť dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kapecitabín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Kapecitabín môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu vychádza z údajov od viac ako 3 000 pacientov liečených
kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Kapecitabín má porovnateľný bezpečnostný profil, keď sa

používa v monoterapii metastatického karcinómu prsníka, metastatického kolorektálneho karcinómu
a v adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti - pozri časť 5.1.

K najčastejšie hláseným a/alebo klinicky významným nežiaducim reakciám na liek (adverse drug reactions, ADR) v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zvýšená dysfunkcia obličiek u pacientov s už existujúcou poškodenou funkciou obličiek a trombóza/embólia.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADR, ktoré skúšajúci lekári dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti
s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre kapecitabín podávaný v monoterapii
a v tabuľke 5 pre kapecitabín podávaný v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách. Na označenie výskytu ADR sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ l/l00 až < 1/10), menej časté (≥ l/l 000 až < l/l00), zriedkavé (>l/l0 000 až
<l/l 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000). Výskyt ADR je v každej skupine usporiadaný v poradí
klesajúcej závažnosti.

Monoterapia kapecitabínom
Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch najdôležitejších štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M6600l, SOl4695 a SO14796). ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie z tejto súhrnnej analýzy.

Tabuľka 4 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré sa hlásili u pacientov liečených
kapecitabínom v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
Infekcie a nákazy	-	Infekcia herpesovým vírusom, nazofaryngitída, infekcia dolných dýchacích ciest	Sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, tonzilitída, faryngitída, ústna kandidóza, chrípka, gastroenteritída, plesňová infekcia, infekcia, absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov	-	-	Lipóm
Poruchy krvi a lymfatického systému	-	Neutropénia, anémia	Febrilná neutropénia, pancytopénia, granulocytopénia, trombocytopénia, leukopénia, hemolytická anémia, zvýšený International Normalised Ratio (INR)/predĺžený protrombínový čas

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
P oruchy imunitného systému	-	-	Precitlivenosť
P oruchy metabolizmu a výživy	Anorexia	Dehydratácia, znížená chuť do jedla, úbytok telesnej hmotnosti	Diabetes mellitus, hypokaliémia, porucha chuti do jedla, malnutrícia, hypertriglyceridémia
P sychické poruchy	-	Nespavosť, depresia	Stavy zmätenosti, záchvaty paniky, depresívna nálada, znížené libido
P oruchy nervového systému	-	Bolesť hlavy, letargia, závrat, parastézia, dysgeúzia	Afázia, poruchy pamäti, ataxia, synkopa, porucha rovnováhy, ochorenie zmyslových orgánov, periférna neuropatia
P oruchy oka	-	Zvýšené slzenie, konjunktivitída, podráždenie očí	Znížená zraková ostrosť, diplopia
P oruchy ucha a l abyrintu	-	-	Vertigo, bolesť uší
P oruchy srdca a srdcovej činnosti	-	-	Nestabilná angína, angína pectoris, ischémia myokardu, fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, palpitácie
P oruchy ciev	-	Tromboflebitída	Trombóza hĺbkových žíl, hypertenzia, petechia, hypotenzia, návaly horúčavy, chlad v periférnych častiach tela
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a m e diastína	-	Dyspnoe, epistaxa, kašeľ, nádcha	Pľúcna embólia, pneumotorax, hemoptýza, astma, dyspnoe pri námahe
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	Hnačka, vracanie, nevoľnosť, stomatitída, abdominálna bolesť	Gastrointestinálne krvácanie, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach	Črevná obštrukcia, ascites, enteritída, gastritída, dysfágia, bolesť v spodnej časti brucha, ezofagitída, zažívacie ťažkosti, gastroezofageálny reflux, kolitída, krv v stolici

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne	Menej časté Závažné a/alebo život ohrozujúce (3.-4. stupňa) alebo považované za dôležité z medicínskeho hľadiska
P oruchy pečene a žlčových ciest	-	Hyperbilirubinémia, abnormality funkčných pečeňových testov	Žltačka
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie	Vyrážka, alopécia, erytém, suchá koža, svrbenie, hyperpigmentácia kože, makulárna vyrážka, odlupovanie kože, dermatitída, poruchy pigmentácie, poruchy nechtov	Kožný vred, vyrážka, urtikária, fotosenzitívna reakcia, palmárny erytém, opuch tváre, purpura
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	-	Bolesť končatín, bolesť chrbta, artralgia	Opuch kĺbov, bolesť kostí, bolesť tváre, stuhnutosť kostrového svalstva, svalová slabosť
P oruchy obličiek a močových ciest	-	-	Hydronefróza, inkontinencia moču, hematúria, noktúria, zvýšená hladina kreatinínu v krvi
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov	-	-	Vaginálne krvácanie
C e l k ové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, asténia	Horúčka, letargia, periférny edém, malátnosť, bolesť na hrudi	Edém, triaška, ochorenie podobné chrípke, stuhnutosť, zvýšená telesná teplota
Ú razy, otravy a k omplikácie liečebného postupu	-	-	Pľuzgiere, predávkovanie

K apecitabín v kombinovanej terapii:
Tabuľka 5 uvádza ADR súvisiace s použitím kapecitabínu v kombinácii s rôznymi chemoterapeutickými režimami pri viacerých indikáciách na základe údajov bezpečnosti od viac ako
3 000 pacientov. ADR sa doplnili do príslušnej skupiny výskytu (veľmi časté alebo časté) podľa
najvyššej incidencie pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších klinických štúdií a doplnili sa iba vtedy, keď boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo keď boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pri kapecitabíne v kombinovanej liečbe sa zhodujú s ARD hlásenými pri kapecitabíne v monoterapii alebo hlásenými pri kombinovanom lieku v monoterapii (v literatúre a/alebo príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku).

Niektoré z ADR sú reakcie často pozorované pri podávaní liekov, ktoré sa kombinujú s kapecitabínom (napr. periférna senzorická neuropatia pri docetaxele alebo oxaliplatine, hypertenzia pozorovaná pri bevacizumabe); ich zhoršenie spôsobené liečbou kapecitabínom však nie je možné vylúčiť.

Tabuľka 5 Súhrn ADR súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri kapecitabíne v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s kapecitabínom v monoterapii

Telový systém	Veľmi časté Všetky stupne	Časté Všetky stupne
Infekcie a nákazy	-	Herpes zoster, infekcia močových ciest, ústna kandidóza, infekcia horných dýchacích ciest, rinitída, chrípka, +infekcia, orálny herpes
Poruchy krvi a lymfatického systému	+Neutropénia, +leukopénia, +anémia, +neutropenická horúčka, trombocytopénia	Útlm kostnej drene, +febrilná neutropénia
Poruchy imunitného systému	-	Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy	Znížená chuť do jedla	Hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia, hypokalciémia, hyperglykémia
Psychické poruchy	-	Porucha spánku, úzkosť
Poruchy nervového systému	Porucha vnímania chuti, parestézia a dyzestézia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, dysgeúzia, bolesť hlavy	Neurotoxicita, tremor, neuralgia, reakcia z precitlivenosti, hypoestézia
Poruchy oka	Zvýšené slzenie	Poruchy videnia, suché oko, bolesť oka, zhoršenie videnia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu	-	Tinitus, hypoakúzia
Poruchy srdca a  srdcovej činnosti	-	Fibrilácia predsiení, srdcová ischémia/srdcový infarkt
Poruchy ciev	Opuch dolných končatín, hypertenzia, +embólia a trombóza	Sčervenanie, hypotenzia, hypotenzná kríza, nával horúčavy, flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť v hrdle, faryngeálna dyzestézia	Čkanie, faryngolaryngeálna bolesť, dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha, dyspepsia	Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, vriedky v ústnej dutine, gastritída, abdominálna distenzia, gastroezofageálna refluxná choroba, bolesť v ústnej dutine, dysfágia, krvácanie z konečníka, bolesť v dolnej časti brucha, orálna dyzestézia, orálna parestézia, orálna hypoestézia, abdominálny diskomfort
Poruchy  pečene a žlčových ciest	-	Abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia, poruchy nechtov	Hyperhidróza, erytematózna vyrážka, urtikária, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia, artralgia, bolesť končatín	Bolesť v čeľusti, svalové spazmy, trizmus, svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest	-	Hematúria, proteinúria, znížený renálny klírens kreatinínu, dyzúria

T e l ový systém V e ľ m i časté V š e t ky stupne Č a sté V š e t ky stupne C e l k ové poruchy a reakcie v m i e ste podania Pyrexia, slabosť, +letargia, teplotná intolerancia, Zápal slizníc, bolesť končatín, bolesť, zimnica, bolesť na hrudníku, ochorenie podobné chrípke, +horúčka, reakcia súvisiaca s podaním infúzie, reakcia v mieste podania injekcie, bolesť súvisiaca s podaním infúzie, bolesť v mieste podania injekcie Ú razy, otravy a komplikácie li eče bného postupu - Kontúzia

+ Pri každom výraze sa výpočet výskytu zakladal na ADR všetkých stupňov. Pri výrazoch označených
“+” sa výpočet výskytu zakladal na ADR 3.-4. stupňa. ADR sa doplnili podľa najvyššej incidencie
pozorovanej v ktorejkoľvek z najdôležitejších štúdií kombinovanej liečby.

Postmarketingové skúsenosti
Počas postmarketingovej expozície boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce reakcie:
- Veľmi zriedkavé: stenóza slzného kanálika.
- Veľmi zriedkavé: počas klinických štúdií a postmarketingovej expozície bolo hlásené zlyhanie
pečene a cholestatická hepatitída
- Veľmi zriedkavé: fibrilácia komôr, predĺženie QT intervalu, „torsade de pointes“ a bradykardia.

c. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Syndróm ruka-noha (Hand-foot syndrome, HFS) (pozri časť 4.4):
V štúdiách kapecitabínu v monoterapii (pozostávajúcich zo štúdií overujúcich adjuvantnú liečbu karcinómu hrubého čreva, liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu a liečbu karcinómu prsníka) sa pri podávaní kapecitabínu v dávke l 250 mg/m2 dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za
3 týždne pozoroval 53 % až 60 % výskyt syndrómu ruka-noha (hand-foot syndrome, HFS) všetkých stupňov a v skupine užívajúcej kapecitabín/docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka sa pozoroval 63 % výskyt. V štúdiách kapecitabínu v kombinovanej liečbe sa pri podávaní kapecitabínu v dávke l 000 mg/m2 dvakrát denne v 1. až 14. deň raz za 3 týždne pozoroval 22 % až 30 % výskyt HFS všetkých stupňov.

Metaanalýza l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že HFS (všetky stupne) sa vyskytol u 2 066 (43 %) pacientov po mediáne 239 dní (95 % interval spoľahlivosti 201, 288) od začiatku liečby kapecitabínom. Nasledujúce premenné boli vo všetkých štúdiách štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa HFS: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch), klesajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,l*kg), stúpajúca relatívna dávková intenzita v prvých 6 týždňoch, stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastkoch l0 rokov), ženské pohlavie, a dobrý ECOG výkonnostný stav na začiatku (0 verzus ≥1).

Hnačka (pozri časť 4.4)
Kapecitabín môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval až u 50 % pacientov.

Metaanalýza l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázala, že vo všetkých štúdiách boli nasledujúce premenné štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca počiatočná dávka kapecitabínu (v gramoch),
stúpajúce trvanie liečby v rámci klinickej štúdie (v týždňoch), stúpajúci vek (v prírastoch po l0 rokov) a ženské pohlavie. Nasledujúce premenné boli štatisticky významne spojené so zníženým rizikom objavenia sa hnačky: stúpajúca kumulatívna dávka kapecitabínu (0,1*kg) a stúpajúca relatívna
dávková intenzita v prvých 6 týždňoch.

K ardiotoxicita (pozri časť 4.4)
Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 súviseli s použitím kapecitabínu v monoterapii nasledujúce ADR s incidenciou nižšou ako 0,l %, a to na základe súhrnnej analýzy klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 klinické štúdie fázy III a
5 klinických štúdií fázy II u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom a u pacientov
s metastatickým karcinómom prsníka): kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a ventrikulárne
extrasystoly.

Encefalopatia
Navyše k ADR popísaným v tabuľkách 4 a 5 a na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy
klinických údajov o bezpečnosti zo 7 klinických štúdií súvisela s použitím kapecitabínu v monoterapii
aj encefalopatia s incidenciou nižšou ako 0,l %.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (pozri časť 4.2)
Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ³60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii a analýza pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej liečbe s docetaxelom preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi vo veku <60 rokov. U pacientov vo veku
³60 rokov liečených kapecitabínom a docetaxelom sa zistil aj zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby kvôli nežiaducim reakciám v porovnaní s pacientmi vo veku <60 rokov.

Výsledky metaanalýzy l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bol stúpajúci vek (v prírastkoch l0 rokov) štatisticky významne spojený so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pohlavie
Výsledky metaanalýzy l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých štúdiách bolo ženské pohlavie štatisticky významne spojené so zvýšeným rizikom vzniku HFS a hnačky a so zníženým rizikom vzniku neutropénie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2)
Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm), ktorí už pred začiatkom liečby mali poškodenie funkcie obličiek, preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa súvisiacich s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek n=268 oproti 41 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek n=257 a 54 % u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek n=59) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek sa zistil zvýšený výskyt potreby zníženia dávky (44 %) oproti 33 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 32 % u pacientov s miernym poškodením funkcie a zvýšený výskyt predčasného ukončenia liečby (predčasné ukončenie liečby u 21 % pacientov počas prvých dvoch cyklov) oproti 5 % u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek a 8 % u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do zažívacieho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit), ATC kód: L0lBC06

Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluórpyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný
prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluóruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza
v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.

Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.

Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:

Monoterapiakapecitabínomprikarcinómehrubéhočreva
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT; M6600l). V tejto štúdii bolo l987 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával
v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo:
20 mg/m2 intravenózny leukovorín, potom 425 mg/m2 intravenózny bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa,
každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný intravenózne
podanému 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,92;
95 % IS 0,80 – l,06). Testy rozdielnosti kapecitabínu a 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia
a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,88 (95 % IS 0,77 – l,0l;
p = 0,068) a 0,86 (95 % IS 0,74 – l,0l; p = 0,060). Stredný čas sledovania v čase analýzy bol
6,9 rokov. V multivariantnej Coxovej analýze, ktorá bola vopred plánovaná, sa dokázala superiorita
kapecitabínu v porovnaní s bolusovým 5-FU/LV. Pre zaradenie do modelu boli v štatistickom pláne vopred špecifikované nasledovné faktory: vek, čas od chirurgického výkonu do randomizácie,
pohlavie, hladiny CEA a počet lymfatických uzlín pri zaradení do klinickej štúdie, krajina. V populácii
všetkých randomizovaných pacientov bola dokázaná superiorita kapecitabínu oproti 5-FU/LV z hľadiska prežívania bez choroby (miera rizika 0,849; 95% IS 0,739 - 0,976; p = 0,02l2) a aj z hľadiska celkového prežívania (miera rizika 0,828; 95% IS 0,705 - 0,97l; p = 0,0203).

Kombinovanáterapiaprikarcinómehrubéhočreva
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III, ktorá skúmala pacientov s karcinómom hrubého čreva v III. štádiu (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia NO16968). V tejto klinickej štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu v 3-týždňových cykloch počas 24 týždňov kapecitabínom (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka) v kombinácii s oxaliplatinou (l30 mg/m2 intravenózna infúzia podávaná počas 2 hodín v 1. deň každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze prežívania bez choroby (DFS) v populácii ITT (intent-to-treat, „s úmyslom liečiť”) sa dokázala signifikantná superiorita XELOXu v porovnaní s 5-FU/LV (miera rizika HR 0,80, 95% IS [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Miera 3- ročného DFS bola pri XELOXe 71 % oproti 67 % pri 5-FU/LV. Analýza sekundárneho cieľa RFS

podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95% IS = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) pri XELOXe oproti 5-FU/LV. XELOX vykazoval tendenciu k lepšiemu celkovému prežívaniu (OS) s HR 0,87 (95% CI = [0,72;
1,05]; p = 0,1486), čo sa premieta do 13%-ného zníženia rizika úmrtia. Miera 5-ročného OS bola 78 %
pri XELOXe oproti 74 % pri 5-FU/LV. Údaje o účinnosti vychádzajú zo stredného času pozorovania
59 mesiacov so zreteľom na OS a 57 mesiacov so zreteľom na DFS. V ITT populácii bol počet pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii kvôli nežiaducim účinkom vyšší v skupine s kombinovanou liečbou XELOX (2l %) v porovnaní so skupinou liečenou monoterapiou 5-FU/LV (9 %).

Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme
Údaje získané v dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách
III. fázy (SOl4695; SOl4796) s rovnakým dizajnom podporujú podávanie kapecitabínu v liečbe prvej
línie u pacientov s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa
603 pacientom náhodne pridelila liečba kapecitabínom (l 250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov,
po ktorých nasledoval l týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch). A 604 pacientom sa náhodne pridelila liečba 5-FU a leukovorínom (Mayo režim: leukovorín v dávke 20 mg/m2 i.v., po ktorom nasleduje i.v. bolus 5-FU v dávke 425 mg/m2 na l. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (kapecitabín) v porovnaní s l6,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola l40 dní (kapecitabín), v porovnaní so l44 dňami (Mayo režim). Stredná doba prežívania bola 392 dní (kapecitabín), v porovnaní s 39l dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie
sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie kapecitabínom a kombinovaných
režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.

Kombinovanáterapiapriliečbeprvejlíniemetastatickéhokolorektálnehokarcinómu
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NOl6966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia pozostávala
z dvoch častí: úvodná časť s 2 skupinami, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch
rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX alebo FOLFOX-4, a následná 2x2 faktorová časť, v ktorej bolo l 40l pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných skupín, zahŕňajúcich XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab. Pozri tabuľku 6 pre liečebné režimy.

Tabuľka 6 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)

	Liečba	Počiatočná dávka	Schéma
FOLFOX-4 alebo FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatina Leukovorín 5-fluóruracil	85 mg/m2 i.v. 2 h 200 mg/m2 i.v. 2 h 2 400 mg/m  i.v. bolus, po ktorom nasledovalo 2 600 mg/m  i.v. 22 h	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 2 týždne Leukovorín v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne 5-fluóruracil i.v. bolus/infúzia, obidve v 1. a 2. deň, raz za 2 týždne
	Placebo alebo bevacizumab	5 mg/kg i.v. 30-90 min.	1. deň, pred FOLFOX-4, raz za 2 týždne

	L i eč b a	P očiatočná dávka	S c h é m a
XELOX alebo XELOX+ bevacizumab	Oxaliplatina Kapecitabín	l30 mg/m2 i.v. 2 h l000 mg/m2 perorálne dvakrát denne	Oxaliplatina v 1. deň, raz za 3 týždne Kapecitabín perorálne dvakrát denne počas 2 týždňov (po ktorých nasledovala l-týždňová prestávka)
	Placebo alebo bevacizumab	7,5 mg/kg i.v. 30-90 min.	1. deň, pred XELOX, raz za 3 týždne
5-fluóruracil: i.v. bolus podaný ihneď po leukovoríne

Pri celkovom porovnaní sa preukázalo, že v skupinách, ktoré dostávali XELOX nebola liečba menej
účinná oproti skupinám, ktoré dostávali FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii vhodných pacientov a v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 7). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnako účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 7). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab bolo vopred špecifikovanou exploračnou analýzou. V tomto porovnaní liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia (miera rizika l,0l; 97,5 % IS 0,84 - l,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol l,5 roka; údaje z analýz po ďalšom 1-ročnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 7. Analýza prežívania bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) počas liečby však nepotvrdila výsledky všeobecnej analýzy PFS a celkového prežívania (overall survival, OS): miera rizika
pre XELOX oproti FOLFOX-4 bola l,24 s 97,5 % IS l,07 - l,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že
rozdiely v liečebných režimoch a v čase hodnotenia nádoru majú vplyv na analýzu PFS počas liečby,
úplné vysvetlenie tohto výsledku sa nezistilo.

Tabuľka 7 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť
v štúdii NOl6966

PRIMÁRNA ANALÝZA
XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1 017)			FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N=937; ITT**: N=1 017)
Populácia	Stredný čas do vzniku príhody (dni)			HR (97,5 % IS)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
EPP ITT	24l 244	259 259		l,05 (0,94; l,l8) l,04 (0,93; l,l6)
Parameter: Celkové prežívanie
EPP ITT	577 58l	549 553		0,97 (0,84; l,l4) 0,96 (0,83; l,l2)

P R IMÁRNA ANALÝZA

X E L O X / X EL O X + P / XELOX+BV
( E PP*: N=967; ITT**: N=1 017)

F O L F O X - 4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV
( E PP*: N=937; ITT**: N=1 017)

ĎA LŠ IE 1-ROČNÉ SLEDOVANIE

P opulácia Stredný čas do vzniku príhody (dni)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
242


HR (97,5 % IS)

l,02 (0,92;

EPP ITT

244 259
259

l,l4) l,0l (0,9l; l,l2)

Parameter: Celkové prežívanie


l,00 (0,88;

EPP ITT

600
602

594
596

l,l3)
0,99 (0,88;
l,l2)

*EPP=populácia vhodných pacientov; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat)
pacientov

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (CAIRO) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg/m2 podávanej počas 2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom.
820 pacientom bola náhodne pridelená buď sekvenčná liečba (n=410), alebo kombinovaná liečba (n=410). Sekvenčná liečba pozostávala z kapecitabínu (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) ako lieku prvej línie liečby, irinotekanu (350 mg/m2 v 1. deň) ako lieku druhej línie liečby a kombinácie kapecitabínu (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou (l30 mg/m2 v 1. deň) ako liekov tretej línie liečby. Kombinovaná liečba pozostávala z kapecitabínu (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) v kombinácii s irinotekanom (250 mg/m2 v 1. deň) (XELIRI) ako liekov prvej línie liečby a kapecitabínu (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatiny (l30 mg/m2
v l. deň) ako liekov druhej línie liečby. Všetky liečebné cykly boli podávané s časovým odstupom
3 týždňov. V prvej línii liečby bol medián prežívania bez progresie ochorenia v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 5,8 mesiacov (95 % IS 5,l - 6,2 mesiacov) pre kapecitabín v monoterapii a 7,8 mesiacov (95 % IS 7,0 - 8,3 mesiacov; p=0,0002) pre XELIRI.

Údaje z priebežnej analýzy multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg/m2 podávanej počas
2 týždňov raz za 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom v prvej línii liečby pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. ll5 pacientov bolo randomizových na liečbu kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom (XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), irinotekan (200 mg/m2 formou 30 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až
90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne); celkovo ll8 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom v kombinácii s oxaliplatinou plus bevacizumabom: kapecitabín (l 000 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby), oxaliplatina (130 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg formou 30 až
90 minút trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Prežívanie bez progresie ochorenia po
6 mesiacoch bolo v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov 80 % (XELIRI plus bevacizumab) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková miera odpovede (úplná odpoveď plus čiastočná odpoveď) bola 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

K ombinovaná t e rapia v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NOl6967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii bolo 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí predtým dostali liečbu irinotekanom v kombinácii s fluórpyrimidínovým režimom ako liečbu prvej línie, randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá dostávala buď XELOX, alebo FOLFOX-4. Dávkovacia schéma pre XELOX a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 6. Preukázalo sa, že XELOX nebol menej účinný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v populácii podľa protokolu a v populácii všetkých randomizovaných
(intent-to-treat) pacientov (pozri tabuľku 8). Výsledky svedčia o tom, že XELOX je rovnocenný ako FOLFOX-4, a to z hľadiska celkového prežívania (pozri tabuľku 8). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii všetkých randomizovaných (intent-to-treat) pacientov bol 2,l rokov; údaje z analýz po ďalšom 6-mesačnom sledovaní sú taktiež zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8 Hlavné výsledky účinnosti z analýzy posudzujúcej nie nižšiu účinnosť
v štúdii NOl6967
PRIMÁRNA ANALÝZA

X E L O X
( PPP*: N=251; ITT**: N=313)

F O L F O X - 4
( PPP*: N=252; ITT**: N=
314)
H R

P opulácia Stredný čas do vzniku príhody (dni)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
l54

(95 % IS)

l,03 (0,87;

PPP ITT

l44 l68
l46

l,24)
0,97 (0,83;
l,l4)

Parameter: Celkové prežívanie


l,07 (0,88;

PPP ITT

388
363

40l
382

l,3l) l,03 (0,87; l,23)

ĎA LŠ IE 6-MESAČNÉ SLEDOVANIE

P opulácia Stredný čas do vzniku príhody (dni)
Parameter: Prežívanie bez progresie ochorenia
l54


HR
(95 % IS)

l,04 (0,87;

PPP ITT

l43 l66
l46

l,24)
0,97 (0,83;
l,l4)

Parameter: Celkové prežívanie


l,05 (0,88;

PPP ITT

393
363

402
382

l,27) l,02 (0,86; l,2l)

*PPP=populácia podľa protokolu; **ITT=populácia všetkých randomizovaných (intent-to-treat)
pacientov

Pokročilý karcinóm žalúdka:

Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov
s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom
l56 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m2 denne, kontinuálna infúzia v l. až 5.

deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou nebola menej účinná ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika
0,8l; 95 % IS 0,63 – l,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (kapecitabín +
cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové
prežívanie) bola podobná miere rizika pre prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (kapecitabín + cisplatina) oproti
9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).

Údaje z randomizovanej, multicentrickej klinickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne l 002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:

- ECF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- ECX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina
(60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne)
a kapecitabín (625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).
- EOF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (l30 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- EOX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina
(l30 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne)
a kapecitabín (625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).

Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť
v celkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86;
95 % IS 0,8 - 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika
0,92; 95 % IS 0,80 - l,l). Medián celkového prežívania bol l0,9 mesiacov pre režimy na
báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol l0,0 mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a l0,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.

Kapecitabín sa tiež používala v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Klinické štúdie s kapecitabínom v monoterapii svedčia o tom, že kapecitabín vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.

Karcinómhrubéhočreva,kolorektálnykarcinómapokročilýkarcinómžalúdka:metaanalýza Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdií SOl4695, SOl4796, M6600l, NOl6966, NOl6967, Ml7032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady 5-FU v monoterapii a v kombinovanej liečbe gastrointestinálneho karcinómu. Súhrnná analýza zahŕňa 3 097 pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3 074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežívania bol 703 dní (95 % IS: 671; 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95 % IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Miera rizika celkového prežívania bola 0,94 (95 % IS: 0,89; 1,00; p = 0,0489), čo svedčí o tom, že režimy obsahujúce kapecitabín sú lepšie ako režimy obsahujúce 5-FU.

Karcinóm prsníka:

Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka kapecitabínom
a docetaxelom
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu kapecitabínom (1 250 mg/m2 dvakrát denne

počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal i. v. infúziou, ktorá trvala l hodinu v dávke 75 mg/m2 raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom (l00  mg/m2 v i. v. infúzii trvajúcej l hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine kapecitabín + docetaxel (p = 0,0l26). Stredná doba prežitia bola 442 dní (kapecitabín + docetaxel), verzus 352 dní (docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 4l,6 % (kapecitabín + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný);
p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine kapecitabín/docetaxel (p < 0,000l);
l86 dní (kapecitabín + docetaxel) verzus l28 dní (docetaxel samotný).

Monoterapia kapecitabínom po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých
nie je indikovaná liečba antracyklínom
Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo 236 pacientov liečilo kapecitabínom (1 250 mg/m2 denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval l týždeň bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola 384 a 373 dní.

Všetky indikácie:

Metaanalýza l4 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4 700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (karcinóm hrubého čreva, kolorektálny karcinóm, karcinóm žalúdka a karcinóm prsníka) ukázala, že pacienti, ktorí užívali kapecitabín a vyskytol sa u nich syndróm ruka-noha (HFS) mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa syndróm HFS nevyvinul: medián celkového prežívania l l00 dní (95 % interval spoľahlivosti 1 007; l 200) verzus 69l dní (95 % interval spoľahlivosti 638; 754), hazard ratio 0,6l (95 % interval spoľahlivosti 0,56; 0,66).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 5l4 mg/m2 denne. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluórcytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluóruridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a l4. dni liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5-FU
o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu
systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.

Absorpcia: kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu
5-FU. Po l4 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke l 250 mg/m2 po jedle boli plazmatické
koncentrácie (Cmax v mg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05;
l2,l; 0,95 a 5,46 mg/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok
v plazme (Tmax v hodinách) boli nasledovné: l,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUCo-¥ pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 mg.h/ml.

Väzba na bielkoviny: v štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, l0 %, 62 % a l0 %, prevažne na albumín.

Metabolizmus: Kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj
v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách

strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 2l,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.

5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluóruracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5- fluór-ureidopropiónovú. Konečná b-ureido-propionáza štiepi FUPA na a-fluór-b-alanín (FBAL),
ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok
degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).

Eliminácia: eliminačný polčas (tl/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; l,ll;
0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom
95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.

Kombinovanáliečba: štúdie I. fázy hodnotiace vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu
a paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo
paklitaxelu (Cmax a AUC) a žiadny efekt docetaxelu a paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika v osobitných populáciách: v populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich kapecitabín v dávke l 250 mg/m2 dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do klinickej štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST
a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-
FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene. O pacientoch so závažnou hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %)
a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o ll4 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.

Starší ľudia: pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov
z rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ³ 65 rokov bol
234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota
AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k l5 % zvýšeniu hodnoty AUC
pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.

Etnické faktory: Po orálnom podaní 825 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=l8) o 36 % nižšiu Cmax a o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukazskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu Cmax a o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukazskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v ostatných metabolitoch (5´-DFCR, 5´- DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém. U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (l00 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (l 379 mg/m2 denne) tieto známky neboli prítomné.

V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa nepotvrdil karcinogénny účinok tejto látky.

Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania kapecitabínu. Okrem toho sa v l3-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby.

V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.

Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
bezvodá laktóza,
mikrokryštalická celulóza (E460),
sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, magnéziumstearát.

Obal tablety: hypromelóza, mastenec,
oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (El72).
.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Hliníkové blistre
3 roky

PVC/PVdC/hliníkové blistre
27 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Hliníkové blistre
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/PVdC/hliníkové blistre
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkový (AL/AL) blister alebo PVC/PVdC/hliníkový blister obsahuje l0 filmom obalených tabliet v jednom blistri v baleniach po 30, 60 alebo l20 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited Sage house, 3l9, Pinner road North Harrow
Middlesex HAl 4HF
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
(EMA)  http://www.ema.europa.eu/.