CAMCEVI 42 MG INJEKČNÁ SUSPENZIA S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM sus ijp 1x42 mg (striek.inj.napl. COC)

menej časté abnormálne sny, depresia, zníženie pohlavnej túžby
Poruchy nervového systému
menej časté závrat, bolesť hlavy, hypoestézia, nespavosť, poruchy vnímania chuti, poruchy čuchu, vertigo
zriedkavé abnormálne mimovoľné pohyby
neznáme idiopatická intrakraniálna hypertenzia (pseudotumor
cerebri) (pozri časť 4.4)
Poruchy srdca
menej časté predĺženie intervalu QT (pozri časti 4.4 a 4.5), infarkt
myokardu (pozri časť 4.4)
Poruchy ciev
veľmi časté návaly tepla
menej časté hypertenzia, hypotenzia zriedkavé synkopa, kolaps Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína
menej časté výtok z nosa, dyspnoe neznáme intersticiálne ochorenie pľúc Poruchy gastrointestinálneho
traktu
časté nevoľnosť, hnačka, gastroenteritída/kolitída menej časté zápcha, sucho v ústach, dyspepsia, vracanie zriedkavé flatulencia, eruktácia
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
veľmi časté podliatiny, erytém
časté pruritus, nočné potenie
menej časté lepkavosť kože, zvýšené potenie zriedkavé alopécia, kožné vyrážky Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva
časté artralgia, bolesť končatín, myalgia, zimnica, slabosť menej časté bolesť chrbta, svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových
ciest
časté znížená frekvencia močenia, ťažkosti s močením,
dyzúria, noktúria, oligúria
menej časté spazmus močového mechúra, hematúria, zvýšená frekvencia močenia, retencia moču
Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov
časté citlivosť prsníkov, atrofia semenníkov, bolesť v semenníkoch, neplodnosť, hypertrofia prsníkov, erektilná dysfunkcia, zmenšená veľkosť penisu
menej časté gynekomastia, impotencia, poruchy semenníkov zriedkavé bolesť v prsníkoch
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
veľmi časté únava, pálenie v mieste vpichu, parestézia v mieste vpichu
časté malátnosť, bolesť v mieste vpichu, hematóm v mieste vpichu, štípanie v mieste vpichu
menej časté svrbenie v mieste vpichu, zatvrdnutie v mieste vpichu,
letargia, bolesť, pyrexia
zriedkavé ulcerácia v mieste vpichu
veľmi zriedkavé nekróza v mieste vpichu

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
časté	zvýšená hladina kreatinínfosfokinázy v krvi, predĺžený čas koagulácie
menej časté	zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina triglyceridov v krvi, predĺžený protrombínový čas, zvýšená hmotnosť

Popisvybranýchnežiaducichreakcií

Ďalšie nežiaduce účinky zvyčajne hlásené v spojitosti s podávaním leuprorelínu zahŕňajú periférny edém, embóliu pľúc, palpitácie, bolesť svalov, zmeny citlivosti kože, svalovú slabosť, triašku, vyrážku, amnéziu a poruchy videnia. Pri dlhodobom podávaní liekov tejto skupiny bola pozorovaná atrofia svalov. Po podaní krátkodobo alebo dlhodobo účinných agonistov GnRH bol zriedkavo pozorovaný infarkt v mieste adenom hypofýzy. Zriedkavo boli hlásené prípady trombocytopénie a leukopénie. Boli pozorované zmeny glukózovej tolerancie.

Po podaní analógov agonistov GnRH boli hlásené kŕče (pozri časť 4.4).

Lokálne nežiaduce účinky hlásené po podaní injekcie liekov obsahujúcich leuprorelín sú podobné lokálnym nežiaducim účinkom vyskytujúcim sa pri podobných podkožne podávaných liekov. Zvyčajne sú tieto lokálne nežiaduce účinky po podaní podkožnej injekcie mierne a majú krátke trvanie.

Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie boli hlásené zriedkavo po podaní analógov agonistov GnRH.

Zmeny hustoty kostí


V lekárskej literatúre sú hlásené prípady zníženej hustoty kostí u mužov po orchiektómii alebo u
mužov, ktorí boli liečení analógom GnRH. Je možné predpokladať, že dlhodobá liečba leuprorelínom môže vykazovať nárast príznakov osteoporózy. Podrobnejšie informácie týkajúce sa zvýšeného rizika fraktúr z dôvodu osteoporózy sú uvedené v časti 4.4.


Exacerbácia prejavov a príznakov ochorenia

Liečba leuprorelínom môže počas prvých niekoľko týždňov spôsobiť exacerbáciu prejavov a príznakov
ochorenia. Ak dôjde k zhoršeniu stavu, ako napríklad metastáz v chrbtici a/alebo obštrukcii močovej sústavy či hematúrii, môžu nastať neurologické komplikácie, akými sú slabosť a/alebo parestézia dolných končatín alebo zhoršenie príznakov močovej sústavy.

 Kl i ni cké s kúse nosti  týk aj úce s a lokál nej  kožnej  znášanl i vostí l i eku CAM CEVI

V hlavnej štúdii FP01C-13-001 bola hodnotená lokálna kožná znášanlivosť lieku CAMCEVI z hľadiska
štyroch  aspektov:  svrbenie,  erytém,  pálenie  a  štípanie.  Zo  137 subjektov,  ktorým  boli  podávané podkožne injekcie lieku CAMCEVI, nevykazovala väčšina subjektov po podaní injekcie žiadne alebo len mierne podráždenie kože. Hlásené lokalizované príhody boli prevažne mierne až stredne závažné a odzneli.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Leuprorelín nemá potenciál k abúzu a úmyselné predávkovanie je nepravdepodobné.
Z klinickej praxe neboli hlásené žiadne prípady abúzu alebo predávkovania leuprorelínom, ak však dôjde k nadmernej expozícii, odporúča sa pacienta sledovať a začať podpornú symptomatickú liečbu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinná liečba, analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín; ATC
kód: L02AE02

Mechanizmus účinku

Leuprorelín mesilát je syntetický nonapeptidový agonista prirodzene sa vyskytujúceho hormónu
GnRH, ktorý u mužov inhibuje hypofyzárnu sekréciu gonadotropínu a potláča tvorbu steroidov
v semenníkov, ak sa podáva trvale. Tento účinok je po prerušení liečby reverzibilný. Hoci má agonista väčší účinok ako prirodzený hormón, čas obnovenia hladín testosterónu môže byť u jednotlivých
pacientov rôzny.

Farmakodynamické účinky

Podávanie leuprorelínu vyvoláva počiatočné zvýšenie hladiny cirkulujúceho luteinizačného hormónu
(LH) a folikulostimulačného hormónu (FSH), čo u mužov vedie k prechodnému zvýšeniu hladiny
gonádových steroidov, testosterónu a dihydrotestosterónu. Trvalé podávanie leuprorelínu vedie k
zníženiu hladiny LH a FSH. U mužov sa hladina testosterónu zníži pod hladinu kastračného prahu (≤
50 ng/dl).

Po prvej dávke leuprorelínu sa priemerná sérová koncentrácia testosterónu prechodne zvýšila, potom v priebehu 3–4 týždňov klesla pod hladinu kastračného prahu (≤ 50 ng/dl) a pri 6-mesačnom podávaní lieku sa udržiavala pod hladinou kastračného prahu (obrázok 1 nižšie).

Dlhodobé skúšania preukázali, že pokračovanie v liečbe udržuje hladinu testosterónu pod kastračným prahom po dobu až 7 rokov a pravdepodobne už natrvalo.

Počas programu klinických skúšaní nebola priamo meraná veľkosť nádoru, bola však pozorovaná nepriama prospešná odpoveď nádoru, čo dokazuje 97 % pokles priemernej hladiny PSA pri podávaní leuprorelínu.

Vo fáze III randomizovaného klinického skúšania zahŕňajúceho 970 pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty (najmä pacientov s ochorením klinického štádia T2c až T4 a niekoľko pacientov s patologickým ochorením regionálnych uzlín klinického štádia T1c až T2b), z ktorých 483 bolo zaradených do skupiny s krátkodobou androgénovou deprivačnou liečbou (6 mesiacov) v kombinácii s rádioterapiou a 487 do skupiny s dlhodobou liečbou (3 roky), bola pri analýze non-inferiority porovnávaná krátkodobá konkomitantná a adjuvantná hormonálna liečba agonistami GnRH (triptorelínom alebo goserelínom) oproti dlhodobej liečbe. Celková päťročná mortalita bola 19,0 % vo
skupine s krátkodobou liečbou a 15,2 % vo skupine s dlhodobou liečbou. Pozorovaný pomer rizík 1,42 s horným jednostranným 95,71 % intervalom spoľahlivosti 1,79 alebo obojstranným 95,71 % intervalom spoľahlivosti 1,09; 1,85 (p = 0,65 pre non-inferioritu) ukazuje, že kombinácia rádioterapie so šesťmesačnou androgénnou depriváciou má za následok kratšie prežívanie v porovnaní s rádioterapiou spolu s androgénnou depriváciou trvajúcou 3 roky. Celkové prežívanie po 5 rokoch dlhodobej liečby je 84,8 % a prežívanie po krátkodobej liečbe je 81,0 %. Celková kvalita života hodnotená pri použití dotazníka kvality života QLQ-C30 sa významne nelíšila medzi týmito dvoma skupinami (P = 0,37). Vo výsledkoch prevládajú údaje populácie pacientov s lokálne pokročilými nádormi.

Dôkazy pre indikáciu u vysoko rizikového lokalizovaného karcinómu prostaty sú založené na publikovaných štúdiách rádioterapie kombinovanej s analógmi GnRH, vrátane leuprorelínu. Boli analyzované klinické dáta z piatich publikovaných štúdií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 a D’Amico et al., JAMA, 2004), ktoré všetky preukazujú prínos kombinácie analógu GnRH a rádioterapie. Pre indikácie lokálne pokročilého karcinómu prostaty a vysoko rizikového
lokalizovaného karcinómu prostaty nebolo možné v publikovaných štúdiách jasne rozlíšiť príslušné skúšané skupiny.

Klinické údaje ukazujú, že rádioterapia a následná 3-ročná androgénna deprivácia sú vhodnejšie ako rádioterapia s následnou 6-mesačnou androgénnou depriváciou. Podľa štandardných liečebných postupov je pre pacientov s ochorením klinického štádia T3–T4 liečených rádioterapiou odporúčaná dĺžka liečby formou androgénnej deprivácie 2–3 roky.

 Kl i ni ck á účinnosť a  bez pečnosť CAMCEVI

Multicentrická jednoramenná otvorená 48-týždňová štúdia fázy 3 skúmajúca leuprorelín
zahŕňala 137 pacientov mužského pohlavia s vysokorizikovým lokalizovaným a lokálne pokročilým karcinómom prostaty, ktorý vyžadoval androgénovú deprivačnú liečbu. Účinnosť
lieku (dve dávky podané s odstupom 24 týždňov) sa hodnotila podľa percenta subjektov,
u ktorých bola koncentrácia testosterónu v sére znížená na hladinu kastračného prahu, účinku na
hladinu LH v sére ako meradla pro kontrolu hladiny testosterónu a účinku na hladinu PSA v
sére. Percento pacientov s hladinou testosterónu v sére pod kastračným prahom (≤ 50 ng/dl) do
28. dňa, bolo 98,5 % (135 zo 137 pacientov; randomizovaných podľa pôvodného liečebného
zámeru) a 99,2% (123 zo 124 subjektov; liečených podľa protokolu), (obrázok 1).

Obrázok 1: Priemerná koncentrácia testosterónu v sére pri liečbe s CAMCEVI v priebehu
času (n = 124; populácia liečená podľa protokolu)



























Dni

Prerušovaná čiara označuje kastračnú hladinu (50 ng/dl) testosterónu v sére.

Po podaní prvej injekcie došlo k významnému znížení priemernej hladiny LH v sére a tento účinok trval až do konca štúdie (pokles oproti východiskovému stavu o 98 % [336. deň]).
V tejto štúdii nebola priamo meraná veľkosť nádoru, ale u leuprorelínu možno predpokladať nepriamu prospešnú odpoveď nádoru, ako ukazuje významné zníženie priemerné hladiny PSA v priebehu času
po podaní injekcie tohto lieku (priemerná hodnota 70 ng/ml vo východiskovom stave sa 168. deň znížila na priemernú minimálnu hodnotu 2,6 ng/ml [populácia liečená podľa protokolu].

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim leuprorelín vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prostaty (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).'

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po podaní prvej a druhej dávky leuprorelínu bolo pozorované počiatočné rýchle zvýšenie koncentrácie
leuprorelínu v sére, po ktorom počas prvých 3 dní po podaní dávky nasledovalo rýchle zníženie: po počiatočnej fáze „prudkého zvýšenia“, charakterizovaného priemernou koncentráciou leuprorelínu v
sére 99,7 ng/ml približne po 3,7 hodinách a 93,7 ng/ml po 3,8 hodinách po podaní dávky, bola
priemerná hladina leuprorelínu v sére počas každého 24-týždňového dávkovacieho intervalu i naďalej pomerne nemenná, pričom dochádzalo k nepretržitému uvoľňovaniu leuprorelínu aj tretí deň po
podaní dávky pri zachovaní stabilnej koncentrácie v sére (fáza „plató“) až do 24. týždňa (približne 6-
mesačného) dávkovacieho intervalu (priemerná koncentrácia: 0,37 až 2,97 ng/ml). Nič nenasvedčuje tomu, že by pri opakovanom podávaní leuprorelínu v 24-týždňových intervaloch dochádzalo
k nadmernému hromadeniu lieku v tele.

Po počiatočnom prudkom zvýšení koncentrácie leuprorelínu po podaní CAMCEVI nasleduje rýchle zníženie na ustálenú hladinu.

Na obrázku 2 (štúdia FP01C-13-001; II. časť) je znázornený farmakokinetický/farmakodynamický (podľa hladiny testosterónu v sére) profil leuprorelínu oproti hladine testosterónu v sére pozorovaný po podaní počiatočnej injekcie CAMCEVI (prvá dávka) a v 24. týždni (druhá dávka).

Obrázok 2: Farmakokinetická/farmakodynamická odpoveď na CAMCEVI







leuprorelín
testosterón









ČAS (deň)



Distribúcia

Priemerný ustálený distribučný objem leuprorelínu po podaní intravenózneho bolusu bol u zdravých
mužských dobrovoľníkov 27 litrov. Väzba na proteíny ľudskej plazmy in vitro sa pohybovala od 43 %
do 49 %.

Metabolizmus

Neboli vykonané žiadne štúdie metabolizmu leuprorelínu.
Eliminácia

U zdravých mužských dobrovoľníkov vykázal 1 mg leuprorelínu podaný ako intravenózny bolus priemerný systémový klírens 8,34 l/h, pričom konečný polčas eliminácie bol na základe dvojkompartmentového modelu približne 3 hodiny.

Neboli vykonané žiadne štúdie exkrécie leuprorelínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie s leuprorelínom odhalili u oboch pohlaví účinky na reprodukčný systém, ktoré sa na základe známych farmakologických vlastností očakávali. Ukázalo sa, že tieto účinky sú
reverzibilné po ukončení liečby a náležitom období regenerácie. Leuprorelín nevykazoval teratogenitu. U králikov bola v súlade s farmakologickými účinkami leuprorelínu na reprodukčný systém pozorovaná embryotoxicita/letalita.

V súlade s agonistickými účinkami leuprorelínu na GnRH bola u adenohypofýzy potkanov
pozorovaná hyperplázia a adenóm.

Štúdie karcinogenity sa vykonali u potkanov a myší počas 24 mesiacov. U potkanov bol po podkožnom podaní dávok od 0,6 do 4 mg/kg/deň pozorovaný vyšší výskyt apoplexie hypofýzy v závislosti od dávky. Takýto účinok nebol pozorovaný u myší.

V sérii testov in vitro a in vivo nevykazoval leuprorelín mutagénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Poly(D,L-laktid) N-metylpyrolidón

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 ºC – 8 ºC).
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedno balenie obsahuje: 1 naplnenú injekčnú striekačku (z cyklického olefínového kopolyméru, uzavretou brómbutylovým elastomérovým sivým krytom, s piestom a okrajom na uchopenie prstami),
1 ihlu (o veľkosti 1,2 x 16 mm) a 1 chránič ihly Point-Lok.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním injekcie postupujte podľa pokynov pre správnu prípravu lieku CAMCEVI.

Dôležité: Pred použitím nechajte CAMCEVI dosiahnuť izbovú teplotu (15 °C až 25 °C). Počas
podania sa odporúča použiť rukavice.

CAMCEVI obsahuje:
• Jeden blister obsahujúci:
· jednu sterilnú naplnenú injekčnú striekačku;
· jednu sterilnú ihlu.
• Jeden chránič ihly Point-Lok (nesterilný).

Zostavená naplnená injekčná striekačka, vrátane chrániča ihly Point-Lok:


okraj na uchopenie prstami

zátka

piest

ihla a kryt liek valec



1. krok – Príprava lieku:

Nechajte dosiahnuť izbovú teplotu a skontrolujte
obsah
· Vyberte CAMCEVI z chladničky.
· Pred použitím nechajte liek CAMCEVI dosiahnuť izbovú teplotu (15 °C až 25 °C), čo môže trvať približne 15 až 20 minút.
· Otvorte škatuľu a vyberte naplnenú injekčnú striekačku s liekom CAMCEVI (A) a ihlu
s nasadeným krytom (B) z blistra a položte
ich na rovnú, čistú a suchú plochu. Skontrolujte celý obsah balenia. Injekčnú striekačku nepoužívajte, ak je ktorákoľvek jej časť poškodená.
· Položte chránič ihly Point-Lok dodaný
s liekom CAMCEVI na pevnú rovnú plochu.
· Skontrolujte čas použiteľnosti na injekčnej striekačke. Po uplynutí času použiteľnosti striekačku nepoužívajte.
· Pred použitím liek vizuálne skontrolujte.
Naplnená injekčná striekačka má obsahovať
takmer bielu až svetložltú viskóznu a
opalizujúcu suspenziu. Injekčnú striekačku nepoužívajte, ak spozorujete, že sú v striekačke cudzorodé častice.

2. krok – Zostavenie injekčnej striekačky:

N asaďte ihlu · Odstráňte zo striekačky sivý uzáver (A).
· Odskrutkujte priehľadný uzáver zo spodnej
strany ihly (B).
· Nasaďte ihlu (B) na koniec striekačky (A) tak, že ju zatlačíte a potom ňou budete otáčať, dokiaľ nebude pevne nasadená. Ihlu príliš neuťahujte, aby nedošlo k znehodnoteniu závitu a možnému poškodeniu striekačky a úniku lieku. Pokiaľ po príliš silným
utiahnutím ihly dôjde k poškodeniu striekačky, naplnenú injekčnú striekačku s liekom CAMCEVI zlikvidujte.

3. krok – Podanie injekcie:

P r i pravte si miesto vpichu






P odajte liek

· Vyberte miesto vpichu v hornej alebo strednej
časti brucha, kde je dostatočne mäkké alebo voľné podkožné tkanivo, ktoré nebolo nedávno použité ako miesto vpichu. Miesto vpichu sa má pravidelne meniť.
· Miesto vpichu očistite alkoholovým
tampónom. NEAPLIKUJTE injekciu do miest so svalovým alebo väzivovým podkožným tkanivom alebo do miest, kde môže dochádzať k treniu alebo stláčaniu kože (napr. opaskom alebo sťahovacou gumou).
· Odstráňte modrý kryt z ihly (B). V mieste vpichu vytvorte jednou rukou kožnú riasu. Zasuňte do nej ihlu pod uhlom 90°, potom
kožnú riasu uvoľnite.
· Pomaly a plynule stláčajte piest a vstreknite celý obsah striekačky pod kožu. Potom ihlu vytiahnete pod rovnakým uhlom 90° ako
počas jej vsunutia.

Je bezpodmienečne nutné, aby sa injekcia
nepodávala intraarteriálne alebo intravenózne.

4. krok – Likvidácia ihly a naplnenej injekčnej striekačky

C hránič ihly · Nevyťahujte ihlu zo striekačky. Použite priložený chránič ihly Point-Lok, aby nedošlo k poraneniu ihlou.
· Bezprostredne po jej použití zasuňte opatrne nezakrytú ihlu do otvoru v hornej časti chrániča ihly Point-Lok.
· Zasunujte ihlu do otvoru, dokiaľ nebude pevne zasunutá v chrániči ihly Point-Lok. Takto sa celý hrot ihly zakryje a ihla v chrániči pevne uzatvorí.
· Po použití umiestnite použitú striekačku so zakrytou
ihlou do vhodnej nádoby na ostré predmety.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.





7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta,
08039, Barcelona,
Španielsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1647/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. mája 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.