CABAZITAXEL ACCORD 20 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x60 mg/3 ml (liek.inj.skl.)

Príznaky ako bolesť a citlivosť brucha, horúčka, pretrvávajúca zápcha, hnačka, s neutropéniou alebo bez neutropénie, môžu byť prvotnými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne vyšetriť a príslušne liečiť. Môže byť potrebné liečbu kabazitaxelom odložiť alebo ukončiť.

Riziko nauzey, vracania, hnačky a dehydratácie
Ak dostane pacient po podaní kabazitaxelu hnačku, môže sa liečiť bežne používanými liekmi proti hnačke. Je potrebné urobiť príslušné opatrenia na rehydratáciu pacienta. Častejšie sa hnačka môže vyskytnúť u pacientov, ktorí absolvovali rádioterapiu v oblasti brucha a panvy. Dehydratácia sa častejšie vyskytuje u pacientov, ktorí sú starší ako 65 rokov. Je potrebné urobiť príslušné opatrenia na rehydratáciu pacientov a monitorovať a upravovať hladiny elektrolytov v sére, predovšetkým draslíka. Pri hnačke stupňa ≥3 môže byť potrebné odložiť liečbu alebo znížiť dávku (pozri časť 4.2). Ak pacienti trpia nauzeou alebo vracaním, môžu sa liečiť bežne používanými antiemetikami.

Riziko ťažkých gastrointestinálnych reakcií
U pacientov liečených kabazitaxelom bolo hlásené gastrointestinálne (GI) krvácanie a perforácia, ileus, kolitída, vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). Opatrnosť sa odporúča najmä pri liečbe pacientov s rizikom vývoja gastrointestinálnych komplikácií: u pacientov s neutropéniou, u starších pacientov, u pacientov súčasne užívajúcich NSAID, s antiagregačnou alebo antikoagulačnou liečbou a u pacientov, ktorí majú v anamnéze rádioterapiu panvy alebo gastrointestinálne ochorenie ako je ulcerácia alebo GI krvácanie.

Periférna neuropatia
U pacientov liečených kabazitaxelom sa pozorovali prípady periférnej neuropatie, periférnej senzorickej neuropatie (napr. parestézia, dyzestézia) a periférnej motorickej neuropatie. Pacientov liečených kabazitaxelom je potrebné poučiť, aby informovali svojho lekára o výskyte príznakov neuropatie ako je bolesť, pálenie, brnenie, necitlivosť alebo slabosť pred pokračovaním liečby. Lekár musí posúdiť prítomnosť alebo zhoršenie neuropatie pred každou liečbou. Liečba sa musí odložiť, kým sa príznaky nezlepšia. Ak pretrváva periférna neuropatia stupňa >2, musí sa dávka kabazitaxelu zredukovať z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (pozri časť 4.2).

Anémia
U pacientov liečených kabazitaxelom sa pozorovala anémia (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby kabazitaxelom sa musí skontrolovať hemoglobín a hematokrit a zistiť, či pacienti vykazujú prejavy a príznaky anémie alebo straty krvi. U pacientov s hemoglobínom <10 g/dl sa odporúča opatrnosť a v prípade klinickej indikácie je potrebné urobiť vhodné opatrenia.

Riziko renálneho zlyhania
Prípady poruchy funkcie obličiek boli hlásené v súvislosti so sepsou, ťažkou dehydratáciou spôsobenou hnačkou, vracaním a obštrukčnou uropatiou. Bolo pozorované zlyhanie obličiek, vrátane fatálnych prípadov. Je potrebné urobiť príslušné opatrenia na identifikáciu príčiny a intenzívne liečiť pacientov, ak sa to vyskytne.
Počas liečby kabazitaxelom sa má zabezpečiť adekvátna hydratácia. Pacient musí byť poučený, aby ihneď oznámil výraznú zmenu v dennom objeme moču. Koncentráciu kreatinínu v sére je nutné zmerať na začiatku liečby, pri každom krvnom obraze a vždy, keď pacient oznámi zmenu v objeme moču. Liečbu kabazitaxelom je nutné ukončiť v prípade akéhokoľvek zhoršenia funkcie až zlyhania obličiek ≥ stupeň 3 podľa CTCAE 4.0.

Respiračnéporuchy
Boli hlásené prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy a intersticiálneho ochorenia pľúc, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8).
Pokiaľ sa rozvinú nové alebo sa zhoršia súčasné pľúcne príznaky, pacienti musia byť starostlivo sledovaní, ihneď vyšetrení a vhodným spôsobom liečení. Odporúča sa prerušiť liečbu kabazitaxelom do tej doby, kým je k dispozícii diagnóza. Včasné použitie podporných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínosy obnovenia liečby kabazitaxelom sa musia starostlivo zhodnotiť.

Riziko srdcovej arytmie
Zaznamenali sa srdcové arytmie, najčastejšie tachykardia a atriálna fibrilácia (pozri časť 4.8).

Starší pacienti
Starší pacienti (≥65 rokov) majú zvýšenú pravdepodobnosť výskytu nežiaducich reakcií vrátane neutropénie a febrilnej neutropénie (pozri časť 4.8).

Pacienti s poškodenímpečene
Liečba liekom Cabazitaxel Accord je kontraindikovaná u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín >1,5-krát ULN) (pozri časti 4.3 a 5.2).
Dávka sa musí znížiť pacientom s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín >1 až ≤1,5-
krát ULN alebo AST >1,5-krát ULN) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Interakcie
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A inhibítorov, pretože môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.5). Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silným CYP3A inhibítorom, musí sa zvážiť dôsledné sledovanie toxicity a zníženie dávky kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.5).
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A induktorov, pretože môžu znížiť plazmatické koncentrácie kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Pomocné látky
Výsledný roztok obsahuje 395 mg/ml bezvodého etanolu a jedna 3 ml injekčná liekovka tak obsahuje
1185 mg bezvodého etanolu, čo zodpovedá 16,33 % m/V, množstvo v dávke tohto lieku zodpovedá menej ako 30 ml piva alebo 12 ml vína.

Dávka 60 mg tohto lieku podávaná dospelému s telesnou hmotnosťou 70 kg vedie k expozícii 17 mg/kg etanolom a môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi (blood alcohol concentration, BAC) o približne 2,8 mg/100 ml.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie ukázali, že kabazitaxel je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A (80 % až 90 %) (pozri časť 5.2).

Inhibítory CYP3A
Opakované podávanie ketokonazolu (400 mg raz denne), silného CYP3A inhibítora, viedlo k 20 % zníženiu klírensu kabazitaxelu zodpovedajúcemu 25 % nárastu AUC. Preto je nutné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A inhibítorov (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycín, vorikonazol), keďže sa môže vyskytnúť zvýšenie plazmatických koncentrácií kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súbežné podávanie aprepitantu, stredne silného CYP3A inhibítora, neovplyvnilo klírens kabazitaxelu. Induktory CYP3A
Opakované podávanie rifampicínu (600 mg raz denne), silného CYP3A induktora, viedlo k 21 %
zvýšeniu klírensu kabazitaxelu zodpovedajúcemu 17 % zníženiu AUC. Preto je nutné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A induktorov (napr. fenytoín, karbamazepín, rifampicín, rifabutín, rifapentín, fenobarbital), keďže sa môže vyskytnúť zníženie plazmatických koncentrácií kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.4). Pacienti taktiež nemajú užívať ľubovník bodkovaný.

OATP1B1
Kabazitaxel preukázal in vitro inhibíciu transportných proteínov organických aniónových transportných polypeptidov OATP1B1. Riziko interakcie so substrátmi OATP1B1 (napr. statíny, valsartan, repaglinid) existuje najmä v priebehu trvania infúzie (1 hodina) a až do 20 minút po

ukončení infúzie. Pred podaním substrátov OATP1B1 sa odporúča dodržať časový odstup 12 hodín
pred podaním infúzie a najmenej 3 hodiny po ukončení infúzie.

Vakcinácie
Podávanie živých alebo atenuovaných vakcín u pacientov, ktorí sú imunokompromitovaní chemoterapiou, môže mať za následok ťažké alebo fatálne infekcie. U pacientov dostávajúcich kabazitaxel je potrebné zabrániť očkovaniu živými atenuovanými vakcínami. Môžu sa podávať mŕtve alebo inaktivované vakcíny, avšak odpoveď na očkovanie môže byť v tomto prípade znížená.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití kabazitaxelu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri maternotoxických dávkach (pozri časť 5.3) a že kabazitaxel prechádza cez placentárnu bariéru (pozri časť 5.3). Rovnako ako aj iné cytostatiká, kabazitaxel môže poškodiť plod u exponovaných gravidných žien.
Gravidným ženám a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, sa užívanie kabazitaxelu neodporúča.

Dojčenie
Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat ukázali, že kabazitaxel a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je možné vylúčiť riziko u dojčených detí.
Kabazitaxel sa nesmie užívať počas dojčenia.

Fertilita
Štúdie na zvieratách ukázali, že kabazitaxel postihuje reprodukčný systém samcov potkanov a psov bez akéhokoľvek funkčného účinku na fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak, ak sa vezme do úvahy farmakologická aktivita taxánov, ich genotoxický potenciál a účinok niektorých zlúčenín z tejto triedy na fertilitu v štúdiách na zvieratách, nie je možné vylúčiť účinok na fertilitu mužov u ľudí.

Kvôli potenciálnym účinkom na mužské gaméty a potenciálnej expozícii spermy musia muži liečení kabazitaxelom počas liečby a ešte 6 mesiacov po podaní poslednej dávky kabazitaxelu používať účinnú antikoncepciu. Kvôli potenciálnej expozícii spermy musia muži liečení kabazitaxelom počas liečby zabrániť kontaktu druhých osôb s ejakulátom. Mužov treba poučiť, aby pred liečbou vyhľadali poradenstvo o konzervácii spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kabazitaxel má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobovať únavu a závraty. Pacientov treba poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak pocítia počas liečby tieto nežiaduce účinky.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť kabazitaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom bola hodnotená u 371
pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, ktorí boli liečení dávkou
25 mg/m2 kabazitaxelu raz za tri týždne v randomizovanej, otvorenej kontrolovanej štúdii fázy III. Pacienti dostávali kabazitaxel v priemere 6 cyklov.

Najčastejšie (≥ 10 %) nežiaduce účinky vo všetkých stupňoch boli anémia (97,3 %), leukopénia
(95,7 %), neutropénia (93,5 %), trombocytopénia (47,4 %) a hnačka (46,6 %). Najčastejšie nežiaduce účinky (≥5 %) stupňa ≥3 v skupine pacientov s kabazitaxelom boli neutropénia (81,7 %), leukopénia (68,2 %), anémia (10,5 %), febrilná neutropénia (7,5 %), hnačka (6,2 %).

Liečba bola kvôli nežiaducim účinkom ukončená u 68 pacientov (18,3 %) dostávajúcich kabazitaxel.
Najčastejším nežiaducim účinkom, ktorý viedol k ukončeniu liečby kabazitaxelom, bola neutropénia.

Zoznam n ežiaducich ú činkov v tabuľkovom formáte
Nežiaduce účinky rozdelené do tried podľa orgánových systémov MedDRA s uvedením frekvencie ich výskytu sú uvedené v tabuľke 2. V rámci každej skupiny s rovnakou frekvenciou sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Intenzita nežiaducich účinkov je odstupňovaná
podľa CTCAE 4.0 (stupeň ≥3 = G≥3). Frekvencie výskytu sú určené podľa všetkých stupňov
a definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100);
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Hlásené nežiaduce účinky a hematologické abnormality pri kabazitaxeli v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom v štúdii TROPIC (n=371)






















Anémia

Trieda orgánového systému Nežiaduci účinok Všetky stupne n (%) Stupeň > 3 n (%) Veľmi časté Časté Infekcie a nákazy Septický šok 4 (1,1) 4 (1,1) Sepsa 4 (1,1) 4 (1,1) Celulitída 6 (1,6) 2 (0,5) Infekcie močových ciest 27 (7,3) 4 (1,1) Chrípka 11 (3) 0 Cystitída 10 (2,7) 1 (0,3) Infekcie horných dýchacích ciest 10 (2,7) 0 Pásový opar 5 (1,3) 0 Kandidóza 4 (1,1) 0 Poruchy krvi a lymfatického systému Neutropéniaa* 347 (93,5) 303 (81,7) a 361 (97,3) 39 (10,5) a 355 (95,7) 253 (68,2) Trombocytopéniaa 176 (47,4) 15 (4) Febrilná neutropénia 28 (7,5) 28 (7,5) Poruchy imunitného systému Hypersenzitivita 5 (1,3) 0 Poruchy metabolizmu a výživy Anorexia 59 (15,9) 3 (0,8) Dehydratácia 18 (4,9) 8 (2,2) Hyperglykémia 4 (1,1) 3 (0,8) Hypokaliémia 4 (1,1) 2 (0,5) Psychické poruchy Úzkosť 11 (3) 0 Stav zmätenosti 5 (1,3) 0 Poruchy nervového systému Dysgeúzia 41 (11.1) 0 Periférna neuropatia 30 (8,1) 2 (0,5) Periférna senzorická neuropatia 20 (5,4) 1 (0,3) Závrat 30 (8,1) 0 Bolesť hlavy 28 (7,5) 0 Parestézia 17 (4,6) 0 Letargia 5 (1,3) 1 (0,3) Hypoestézia 5 (1,3) 0 Ischias 4 (1,1) 1 (0,3) Poruchy oka Konjunktivitída 5 (1,3) 0 Zvýšená lakrimácia 5 (1,3) 0 Poruchy ucha a labyrintu Tinitus 5 (1,3) 0 Vertigo 5 (1,3) 0 Poruchy srdca a Atriálna fibrilácia 4 (1,1) 2 (0,5)

Leukopénia

Trieda orgánového systému	Nežiaduci účinok	Všetky stupne n (%)		Stupeň  > 3 n (%)
		Veľmi časté	Časté
srdcovej činnosti*	Tachykardia		6 (1,6)	0
Poruchy ciev	Hypotenzia		20 (5,4)	2 (0,5)
	Hlboká žilová trombóza		8 (2,2)	7 (1,9)
	Hypertenzia		6 (1,6)	1 (0,3)
	Ortostatická hypotenzia		5 (1,3)	1 (0,3)
	Návaly tepla		5 (1,3)	0
	Sčervenanie pokožky		4 (1,1)	0
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	44 (11,9)		5 (1,3)
	Kašeľ	40 (10,8)		0
	Orofaryngálna bolesť		13 (3,5)	0
	Pneumónia		9 (2,4)	6 (1,6)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka	173 (46,6)		23 (6,2)
	Nauzea	127 (34,2)		7 (1,9)
	Vracanie	84 (22,6)		7 (1,9)
	Zápcha	76 (20,5)		4 (1,1)
	Bolesť brucha	43 (11,6)		7 (1,9)
	Dyspepsia		25 (6,7)	0
	Bolesť brucha v hornej časti		20 (5,4)	0
	Hemoroidy		14 (3,8)	0
	Gastroezofageálny reflux		12 (3,2)	0
	Krvácanie z konečníka		8 (2,2)	2 (0,5)
	Sucho v ústach		8 (2,2)	1 (0,3)
	Abdominálna distenzia		5 (1,3)	1 (0,3)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia	37 (10)		0
	Suchá koža		9 (2,4)	0
	Erytém		5 (1,3)	0
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta	60 (16,2)		14 (3,8)
	Artralgia	39 (10,5)		4 (1,1)
	Bolesť v končatinách		30 (8,1)	6 (1,6)
	Svalové kŕče		27 (7,3)	0
	Myalgia		14 (3,8)	1 (0,3)
	Muskuloskeletálna bolesť na hrudníku		11 (3)	1 (0,3)
	Bolesť v trieslach		7 (1,9)	3 (0,8)
Poruchy obličiek a močových ciest	Akútne zlyhanie obličiek		8 (2,2)	6 (1,6)
	Zlyhanie obličiek		7 (1,9)	6 (1,6)
	Dysúria		25 (6,7)	0
	Obličková kolika		5 (1,3)	1 (0,3)
	Hematúria	62 (16.7)		7 (1,9)
	Polakizúria		13 (3,5)	1 (0,3)
	Hydronefróza		9 (2,4)	3 (0,8)

Trieda orgánového systému	Nežiaduci účinok	Všetky stupne n (%)		Stupeň  > 3 n (%)
		Veľmi časté	Časté
	Retencia moču		9 (2,4)	3 (0,8)
	Inkontinencia moču		9 (2,4)	0
	Obštrukcia močovodov		7 (1,9)	5 (1,3)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Bolesť panvy		7 (1,9)	1 (0,3)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	136 (36,7)		18 (4,9)
	Asténia	76 (20,5)		17 (4,6)
	Pyrexia	45 (12,1)		4 (1,1)
	Periférny edém		34 (9,2)	2 (0,5)
	Zápal slizníc		22 (5,9)	1 (0,3)
	Bolesť		20 (5,4)	4 (1,1)
	Bolesť na hrudníku		9 (2,4)	2 (0,5)
	Edém		7 (1,9)	1 (0,3)
	Zimnica		6 (1,6)	0
	Malátnosť		5 (1,3)	0
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Úbytok hmotnosti		32 (8,6)	0
	Zvýšená hladina aspartátaminotransf erázy		4 (1,1)	0
	Zvýšená hladina transamináz		4 (1,1)	0

a na základe laboratórnych hodnôt
* podrobnejšie informácie v časti dolu

Opis vybraných nežiaducich účinkov


Neutropénia a pridružené klinické udalosti
Výskyt neutropénie stupňa ≥ 3 bol 81,7 % na základe laboratórnych údajov. Výskyt nežiaducich účinkov klinickej neutropénie stupňa ≥ 3 bol 21,3 % a febrilnej neutropénie 7,5 %. Neutropénia bola najčastejším nežiaducim účinkom, ktorý viedol k ukončeniu liečby (2,4 %).
Komplikácie neutropénie zahŕňali neutropenické infekcie (0,5 %), neutropenickú sepsu (0,8 %)
a septický šok (1,1 %), v niektorých prípadoch s fatálnym koncom.
Ukázalo sa, že užívanie G-CSF limituje výskyt a závažnosť neutropénie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poruchy srdca a arytmie
Pri poruchách srdca boli všetky udalosti stupňa častejšie s kabazitaxelom, z nich 6 pacientov (1,6 %) malo srdcové arytmie stupňa ≥ 3. Výskyt tachykardie s kabazitaxelom bol 1,6 %, žiadny z nich nebol stupňa ≥ 3. Výskyt atriálnej fibrilácie v skupine s kabazitaxelom bol 1,1 %. Udalosti srdcového zlyhania boli častejšie u kabazitaxelu, udalosť bola takto hlásená u 2 pacientov (0,5 %). Jeden pacient v skupine s kabazitaxelom zomrel na zlyhanie srdca. Fatálna ventrikulárna fibrilácia bola zaznamenaná u 1 pacienta (0,3 %) a zástava srdca u 2 pacientov (0,5 %). Žiadna nebola investigátorom posúdená ako súvisiaca s liekom.

Hematúria
Hematúria všetkých frekvenčných stupňov bola pozorovaná v 20,8 % pri 25 mg/m2 v štúdii EFC11785
(pozri časť 5.1). Takmer v dvoch tretinách prípadov boli identifikované mätúce príčiny, ako napr. progresia ochorenia, inštrumentácia, infekcia alebo antikoagulačná/NSAID/aspirínová liečba.

Ďalšie laboratórne abnormality

Na základe laboratórnych abnormalít bol výskyt anémie stupňa ≥ 3 10,5 %, zvýšené hladiny AST
0,7 %, ALT 0,9 % a bilirubínu 0,6 %.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Bola hlásená kolitída, enterokolitída, gastritída, neutropenická enterokolitída. Ďalej bolo zaznamenané
gastrointestinálne krvácanie a perforácia, ileus a intestinálna obštrukcia (pozri časť 4.4).

Respiračné poruchy
Prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy a intersticiálneho ochorenia pľúc, niekedy fatálne, boli hlásené s neznámou frekvenciou výskytu (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov) (pozri časť 4.4).

Poruchy funkcie obličiek a močových ciest
Menej často bola hlásená cystitída, vrátane hemoragickej cystitídy, spôsobená recall fenoménom po liečbe ožarovaním.

Pediatrická populácia
Pozri časť 4.2

Iné špeciálne skupiny pacientov
Starší ľudia
Medzi 371 pacientmi, ktorí boli v štúdii karcinómu prostaty liečení kabazitaxelom, bolo 240 pacientov starších ako 65 rokov a z nich 70 starších ako 75 rokov.
Nasledujúce nežiaduce účinky hlásené v pomere  5 % vyššom u pacientov vo veku 65 rokov
a starších v porovnaní s mladšími pacientmi boli únava (40,4 % oproti 29,8 %), klinická neutropénia (24,2 % oproti 17,6 %), asténia (23,8 % oproti 14,5 %), pyrexia (14,6 % oproti 7,6 %), závrat (10,0 % oproti 4,6 %), infekcie močových ciest (9,6 % oproti 3,1 %) a dehydratácia (6,7 % oproti 1,5 %),
v uvedenom poradí.
Výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov stupňa ≥ 3 bol u pacientov  65 rokov vyšší v porovnaní s mladšími pacientmi: neutropénia založená na laboratórnych abnormalitách (86,3 % oproti 73,3 %), klinická neutropénia (23,8 % oproti 16,8 %) a febrilná neutropénia (8,3 % oproti 6,1 %) (pozri
časti 4.2 a 4.4).

Z 595 pacientov liečených kabazitaxelom 25 mg/m2 v štúdii karcinómu prostaty EFC 11785, malo 420
pacientov 65 rokov alebo viac. Nežiaducimi reakciami hlásenými u pacientov vo veku 65 rokov
a starších, s výskytom aspoň o 5 % vyšším v porovnaní s mladšími pacientmi boli hnačka (42,9 %
oproti 32,6 %), únava (30,2 % oproti 19,4 %), asténia (22,4 % oproti 13,1 %), zápcha (20,2 % oproti
12,6 %), klinická neutropénia (12,9 % oproti 6,3 %), febrilná neutropénia (11,2 % oproti 4,6 %) a dyspnoe (9,5 % oproti 3,4 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pre kabazitaxel. Predpokladané komplikácie z predávkovania sú
exacerbácia nežiaducich účinkov ako útlm kostnej drene a gastrointestinálne poruchy.
V prípade predávkovania musí pacient zostať na špecializovanom pracovisku a byť pozorne monitorovaný. Ihneď po zistení, že došlo k predávkovaniu, musí pacient dostávať terapeutické dávky G-CSF. Podľa okolností treba začať ďalšie vhodné symptomatické opatrenia.

5 . FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5 .1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, taxany, ATC kód: L01CD04

Mechanizmusúčinku
Kabazitaxel je antineoplastická látka, ktorá narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť. Kabazitaxel sa viaže na tubulín a podporuje zabudovávanie tubulínu do mikrotubulov a zároveň inhibuje ich depolymerizáciu. Toto vedie k stabilizácii mikrotubulov a výsledkom je inhibícia mitotických a medzifázových bunkových funkcií.

Farmakodynamickéúčinky
Kabazitaxel preukázal široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči pokročilým ľudským nádorovým transplantátom u myší. Kabazitaxel je aktívny v nádoroch senzitívnych na docetaxel. Navyše kabazitaxel preukázal aktivitu v tumorových modeloch nesenzitívnych na chemoterapiu vrátane docetaxelu.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť kabazitaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom boli vyhodnotené v randomizovanej, otvorenej, medzinárodnej, multicentrickej štúdii fázy III (štúdia EFC6193) na pacientoch s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, ktorí boli v predchádzajúcom období liečení režimom obsahujúcim docetaxel.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo celkové prežívanie (Overall Survival - OS).
Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali čas prežívania bez progresie [PFS, (definovaný ako čas od randomizácie do progresie tumoru, progresie prostatického špecifického antigénu (PSA), progresie bolesti alebo do úmrtia z rôznych príčin, podľa toho, čo sa objavilo skôr], mieru odpovede nádoru (Tumour Response Rate) podľa kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST), progresiu PSA (definovaná ako ≥ 25 % nárast
u PSA bez odpovede alebo > 50 % u PSA s odpoveďou), PSA odpoveď (pokles hladiny PSA v sére
aspoň o 50 %), progresiu bolesti [vyhodnotené podľa škály intenzity prítomnej bolesti (Present Pain Intensity - PPI) z McGill-Melzackovho dotazníka bolesti a podľa analgetického skóre (Analgesic Score - AS) ] a odpoveď bolesti (definovaná ako viac ako 2 bodový pokles zo vstupného mediánu PPI bez súčasného zvýšenia v AS, alebo pokles ≥ 50 % v užívaní analgetík z priemernej počiatočnej hodnoty AS bez súčasného zvýšenia bolesti).

Celkovo bolo randomizovaných 755 pacientov dostávajúcich buď intravenózne kabazitaxel 25 mg/m2 každé 3 týždne v maximálne 10 cykloch s prednizónom alebo s prednizolónom 10 mg denne perorálne (n=378), alebo dostávajúcich intravenózne mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne v maximálne
10 cykloch s prednizónom alebo s prednizolónom 10 mg denne perorálne (n=377).

Do štúdie boli zaradení pacienti starší ako 18 rokov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty buď merateľným prostredníctvom kritérií RECIST alebo nemerateľným typom so zvýšenými hladinami PSA alebo vznikom nových lézií a výkonnostným stavom 0 až 2 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Pacienti museli mať hladinu neutrofilov > 1500/mm3, krvných doštičiek > 100000/mm3, hemoglobínu > 10 g/dl, kreatinínu < 1,5-krát ULN, celkového bilirubínu < 1-krát ULN, AST a ALT < 1,5-krát ULN.

Pacienti s osobnou anamnézou kongestívneho zlyhania srdca alebo infarktu myokardu počas posledných 6 mesiacov alebo pacienti s nekontrolovanou srdcovou arytmiou, anginou pectoris, a/alebo hypertenziou neboli zaradení do štúdie.

Demografické charakteristiky vrátane veku, rasy a výkonnostného stavu ECOG (0 až 2), boli
vyvážené medzi obidvomi liečebnými ramenami štúdie. V skupine s kabazitaxelom bol priemerný vek

68 rokov (od 42 do 92) a rasové zastúpenie bolo 83,9 % belochov, 6,9 % aziatov, 5,3 % černochov a
4 % iných.

V skupine s kabazitaxelom bol medián počtu cyklov 6 a v skupine s mitoxantrónom 4. Počet pacientov, ktorí dokončili liečbu v rámci štúdie (10 cyklov) bol 29,4 % v skupine s kabazitaxelom a 13,5 % v porovnávacej skupine.

Celkové prežívanie bolo štatisticky významne dlhšie pri kabazitaxele (15,1 mesiacov) v porovnaní
s mitoxantrónom (12,7 mesiaca), s 30 % znížením rizika smrti v porovnaní s mitoxantrónom (pozri
tabuľku 3 a graf 1).

Podskupina 59 pacientov dostávala predtým kumulatívnu dávku docetaxelu < 225 mg/m²
(29 pacientov v ramene s kabazitaxelom, 30 pacientov v ramene s mitoxantrónom). V tejto skupine pacientov nebol žiadny významný rozdiel v celkovom prežívaní pacientov (HR (95 %CI) 0,96 (0,49-
1,86)).

Tabuľka 3 Účinnosť kabazitaxelu v štúdii EFC6193 v liečbe pacientov s metastatickým kastračne
rezistentným karcinómom prostaty

Celkový čas prežívania

Kabazitaxel + prednizón
n=378

m itoxantrón + prednizón
n=377

Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)

Medián prežívania (mesiace) (95 % CI)

15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)

Hazard Ratio (HR)1 (95 % CI) 0,70 (0,59-0,83)
p-hodnota <0,0001
1HR  hodnota  vypočítaná  podľa  Coxovho  modelu;  hodnota  HR  menšia  ako  1  je  v prospech kabazitaxelu

Graf 1: Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (EFC6193)

100

Percento celkového prežívania	90 80 70	mitoxantrón + prednizón kabazitaxel + prednizón
	60
	50
	40
	30
	20
	10
	0

0 6 12 18 24 30

m i toxantrón 377 300 188 67 11 1 + prednizón ' k a bazitaxel 378 321 231 90 28 4 + prednizón

Počet rizikových pacientov

Čas (mesiace)

V skupine s kabazitaxelom bolo zlepšenie prežívania bez progresie v porovnaní so skupinou
s mitoxantrónom, 2,8 (2,4–3,0) mesiaca oproti 1,4 (1,4–1,7) mesiaca v uvedenom poradí, HR (95 % CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

U pacientov v ramene s kabazitaxelom bola štatisticky významne vyššia miera odpovede tumoru, a to
14,4 % (95 % CI: 9,6-19,3) v porovnaní so 4,4 % (95 % CI: 1,6-7,2) u pacientov v ramene s mitoxantrónom, p=0,0005.

Sekundárne koncové ukazovatele PSA boli pozitívne v ramene s kabazitaxelom. Medián progresie
PSA bol 6,4 mesiacov (95 % CI: 5,1-7,3) u pacientov v ramene s kabazitaxelom, v porovnaní
s 3,1 mesiacov (95 % CI: 2,2-4,4) v ramene s mitoxantrónom, HR 0,75 mesiaca (95 % CI 0,63-0,90), p=0,0010. Odpoveď PSA bola 39,2 % u pacientov v ramene s kabazitaxelom (95 % CI: 33,9-44,5) oproti 17,8 % pacientov, ktorým bol podávaný mitoxantrón (95 % CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

V progresii bolesti a odpovedi bolesti nebol medzi ramenami štatisticky významný rozdiel.

V neinferiórnej, multicentrickej, viacnárodnej, randomizovanej otvorenej štúdii (EFC11785 štúdia) fázy III bolo randomizovaných 1200 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, v minulosti liečených režimom obsahujúcim docetaxel, ktorí dostávali buď dávku kabazitaxelu 25 mg/m2 (n = 602) alebo 20 mg/m2 (n = 598). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS).
Štúdia splnila svoj primárny cieľ preukázania neinferiority kabazitaxelu 20 mg/m2 v porovnaní s
25 mg/m2 (pozri tabuľku 4). Štatisticky významne vyššie percento (p < 0,001) pacientov preukázalo
PSA odpoveď v skupine s 25 mg/m2 (42,9 %) oproti skupine s 20 mg/m2 (29,5 %). Bolo pozorované

štatisticky významne vyššie riziko progresie PSA u pacientov s dávkou 20 mg/m2, voči dávke
25 mg/m2 (HR 1,195; 95 % CI: 1,025 až 1,393). Neboli zistené žiadne štatistické rozdiely v súvislosti
s ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi (PFS, tumor a reakcia na bolesť, tumor a progresia bolesti a štyri podkategórie FACT-P).

Tabuľka 4 - Celkové prežívanie v EFC11785 štúdii, v ramene s kabazitaxelom 25 mg/m2 oproti ramenu s kabazitaxelom 20 mg/m2 (analýza pri zámere liečiť, Intent-to-treat analysis) – primárny koncový ukazovateľ účinnosti

CBZ20 + PRED n = 598 CBZ25 + PRED n = 602 Celkové prežívanie Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %) Stredná doba prežívania (95 % CI) (mesiace) 13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28) Miera rizikaa oproti CBZ25 + PRED 1,024 - jednostranná 98,89 % UCI 1,184 - jednostranná 95 % LCI 0,922 -

CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednizón/prednizolón
CI = interval spoľahlivosti (confidence interval), LCI = dolná hranica intervalu spoľahlivosti (lower bound of the confidence interval), UCI = horná hranica intervalu spoľahlivosti (upper bound of the confidence interval)
a  Miera rizika sa odhaduje použitím Coxového regresného modelu pomerného rizika. Miera rizika
< 1 indikuje nižšie riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 oproti 25 mg/m2.

Bezpečnostný profil kabazitaxelu 25 mg/m2 pozorovaný v štúdii EFC11785 bol kvalitatívne a kvantitatívne podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v štúdii EFC6193. Štúdia EFC11785 preukázala lepší bezpečnostný profil pre dávku kabazitaxelu 20 mg/m2.

Tabuľka 5 Súhrn bezpečnostných údajov v ramene s kabazitaxelom 25 mg/m2 oproti ramenu s kabazitaxelom 20 mg/m2 v štúdii EFC11785

CBZ20 + PRED
n = 580

CBZ25 + PRED
n = 595

Priemerný počet cyklov/ priemerná doba trvania liečby

Počet pacientov s redukciou

6/18 týždňov 7/21 týždňov



Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
2

dávky n (%) Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)

Od 20 do 15 mg/m : 19 (3,2 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)

Nežiaduce reakcie všetkých stupňova (%)
Hnačka	30,7	39,8
Nauzea	24,5	32,1
Únava	24,7	27,1
Hematúria	14,1	20,8
Asténia	15,3	19,7
Znížená chuť do jedla	13,1	18,5
Vracanie	14,5	18,2
Zápcha	17,6	18,0

Bolesť chrbta 11,0 13,9

Klinická neutropénia 3,1 10,9

Infekcie močového traktu 6,9 10,8

Periférna senzorická neuropatia


6,6 10,6

Dysgeúzia 7,1 10,6


Nežiaduce reakcie stupňa ≥ 3b (%)

Klinická neutropénia 2,4 9,6

Febrilná neutropénia 2,1 9,2


Hematologické abnormalityc (%)

Neutropénia stupňa ≥ 3 41,8 73,3

Anémia stupňa ≥ 3 9,9 13,7

Trombocytopénia stupňa ≥ 3 2,6 4,2
CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednizón/Prednizolón
a Nežiaduce reakcie všetkých stupňov s výskytom vyšším ako 10 %
b  Nežiaduce reakcie stupňa ≥ 3 s výskytom vyšším ako 5 %
c  Založené na laboratórnych hodnotách

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kabazitaxelom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre schválenú indikáciu karcinómu prostaty (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Kabazitaxel bol hodnotený vo fázach 1 a 2 otvorenej multicentrickej štúdii vykonanej celkovo u 39 pediatrických pacientov (vo veku od 4 do 18 rokov pre časť štúdie fázy 1 a vo veku od 3 do 16 rokov pre časť štúdie fázy 2). Štúdia fázy 2 nepreukázala účinnosť kabazitaxelu v monoterapii v pediatrickej populácii s rekurentným alebo refraktérnym difúznym vnútornym gliómom mozgového kmeňa
(DIPG) a gliómom vysokého stupňa (HGG) liečeným 30 mg/m².

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Populačná farmakokinetická analýza sa uskutočnila u 170 pacientov vrátane pacientov s pokročilým solídnym tumorom (n=69), metastatickým karcinómom prsníka (n=34) a metastatickým karcinómom prostaty (n=67). Títo pacienti dostávali kabazitaxel v dávkach od 10 do 30 mg/m2 každý týždeň alebo každé 3 týždne.

Absorpcia
U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty (n=67) bola po 1-hodinovej intravenóznej infúzii
25 mg/m2 kabazitaxelu Cmax 226 ng/ml (variačný koeficient - Coefficient of Variation (CV): 107 %) a bola dosiahnutá na konci 1-hodinovej infúzie (Tmax). Priemerná hodnota AUC bola 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
U pacientov s pokročilým solídnym tumorom (n=126) nebola pozorovaná veľká odchýlka vo vzťahu
k proporcionalite dávky od 10 do 30 mg/m².

Distribúcia
Distribučný objem (Vss) bol 4870 l (2640 l/m² u pacientov s mediánom BSA 1,84 m²) v rovnovážnom stave.

In vitro, viazanie kabazitaxelu na ľudské sérové proteíny bolo 89-92 % a nebolo saturovateľné
do 50 000 ng/ml, čo pokrýva maximálnu koncentráciu v klinických štúdiách. Kabazitaxel sa viaže predovšetkým na ľudský sérový albumín (82,0 %) a lipoproteíny (87,9 % pre HDL, 69,8 % pre LDL, a 55,8 % pre VLDL).
V ľudskej krvi bol in vitro pomer koncentrácie v krvi a plazme od 0,90 do 0,99, čo naznačuje, že
kabazitaxel sa distribuoval do krvi a plazmy rovnomerne.

Biotransformácia
Kabazitaxel sa extenzívne metabolizuje v pečeni (> 95 %), predovšetkým izoenzýmom CYP3A (80 % až 90 %). V ľudskej plazme cirkuluje ako hlavná zlúčenina kabazitaxel. V plazme bolo zistených sedem metabolitov (vrátane 3 aktívnych metabolitov, ktoré vznikli z O-demetylácií), pričom hlavný bol zodpovedný za 5 % expozície. Okolo 20 metabolitov kabazitaxelu sa vylučuje do ľudského moču
a stolice.
Na základe in vitro štúdií je v klinicky relevantných koncentráciách možné riziko inhibície
kabazitaxelom vo vzťahu k tým liekom, ktoré sú predovšetkým substrátmi CYP3A.
Avšak v klinickej štúdii sa preukázalo, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný vo forme samostatnej
1 hodinovej infúzie) nemenil plazmatické hladiny midazolamu, skúšobného substrátu CYP3A. Pri súčasnom podávaní substrátov CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkach sa preto neočakáva žiadny klinický dopad na pacienta.
Nejestvuje potenciálne riziko inhibície liekov, ktoré sú substrátmi iných CYP enzýmov (1A2, 2B6,
2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a2D6), rovnako ako neexistuje potenciálne riziko indukcie kabazitaxelom tých liekov, ktoré sú substrátmi CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. Kabazitaxel in vitro neinhiboval hlavnú cestu biotransformácie warfarínu na 7-hydroxywarfarín sprostredkovaný CYP2C9. Preto sa in vivo neočakáva žiadna farmakokinetická interakcia kabazitaxelu na warfarín. In vitro kabazitaxel neinhiboval proteíny mnohopočetnej liekovej rezistencie (Multidrug-Resistant Proteins, MRP): MRP1 a MRP2 ani transportér organických katiónov (Organic Cation Transporter, OCT1). Kabazitaxel inhiboval transport P-glykoproteínov (PgP) (digoxín, vinblastín), proteínov rezistencie rakoviny prsníka (Breast-Cancer-Resistant-Proteins, BCRP) (metotrexát) a organického aniónového transportného polypeptidu (Organic Anion Transporting Polypeptide) OATP1B3 (CCK8) pri koncentráciách minimálne 15-násobne vyšších ako v klinických podmienkach, zatiaľ čo inhiboval transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) pri koncentráciách len 5-násobne vyšších ako
v klinických podmienkach. Preto je pri dávke 25 mg/m2 riziko interakcie so substrátmi MRP, OCT1,
PgP a OATP1B3 in vivo nepravdepodobné. Existuje riziko interakcie s transportérom OATP1B1, predovšetkým v priebehu trvania infúzie (1 hodina) a až do 20 minút po ukončení infúzie (pozri časť 4.5).

Eliminácia
Po 1-hodinovej intravenóznej infúzii [14C]-kabazitaxelu v dávke 25 mg/m2 sa u pacientov približne
80 % podanej dávky eliminovalo v priebehu 2 týždňov. Kabazitaxel je vylučovaný predovšetkým
v stolici, ako mnohé metabolity, (76 % dávky); zatiaľ čo renálne vylučovanie kabazitaxelu
a metabolitov predstavujú menej ako 4 % dávky (2,3 % sa v nezmenenej podobe vylúči v moči).

Kabazitaxel mal vysoký klírens plazmy: 48,5 l/h (26,4 l/h/m² u pacientov s mediánom BSA 1,84 m²)
a dlhý terminálny polčas: 95 hodín.

Špeciálne skupiny pacientov
Starší pacienti
V populačnej farmakokinetickej analýze u 70 pacientov, ktorí boli starší ako 65 rokov (57 pacientov
vo veku od 65 do 75 rokov a 13 pacientov starších ako 75 rokov) nebol pozorovaný žiadny vplyv veku na farmakokinetiku kabazitaxelu.

Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť kabazitaxelu neboli u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov stanovené.

Poškodenie pečene
Kabazitaxel je eliminovaný predovšetkým metabolizáciou v pečeni.
Špecializovaná štúdia so 43 pacientami s rakovinou s poškodením pečene nepreukázala žiadny vplyv mierneho (celkový bilirubín >1 až ≤1,5-krát ULN alebo AST >1,5-krát ULN) alebo stredne ťažkého (celkový bilirubín >1,5 až ≤3-krát ULN) poškodenia pečene na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximálna tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu bola 20 a 15 mg/m2 v danom poradí.
U 3 pacientov s ťažkým poškodením pečene (celkový bilirubín >3 ULN) bolo pozorované zníženie klírens o 39 % v porovnaní s pacientmi s miernym poškodením pečene, čo naznačuje určitý vplyv ťažkého poškodenia pečene na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientov
s ťažkým poškodením pečene nebola stanovená.
Na základe údajov o bezpečnosti a znášanlivosti by mala byť u pacientov s miernym poškodením pečene dávka kabazitaxelu znížená (pozri časti 4.2, 4.4). U pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením pečene je Cabazitaxel Accord kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Poškodenie obličiek
Kabazitaxel sa vylučuje obličkami iba minimálne (2,3 % dávky). V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej na 170 pacientoch, medzi ktorými bolo 14 pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 30 až 50 ml/min) a 59 pacientov s miernym poškodením obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 50 až 80 ml/min) bolo preukázané, že mierne až stredne ťažké poškodenie obličiek nemá významný účinok na farmakokinetiku kabazitaxelu. Toto bolo potvrdené aj v špecializovanej porovnávacej farmakokinetickej štúdii u pacientov so zhubnými solídnymi nádormi s normálnou funkciou obličiek (8 pacientov), so stredne ťažkou (8 pacientov)
a ťažkou (9 pacientov) poruchou funkcie obličiek, ktorí sa liečili niekoľkými cyklami kabazitaxelu
v samostatnej intravenóznej infúzii až do 25 mg/m2.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov po podaní jedinej dávky pri 5-dňovom a týždennom podávaní pri expozíciách nižších ako sú klinické a s možným významom pre klinické použitie boli arteriolárna/periarteriolárna nekróza pečene, hyperplázia žlčovodu a/alebo hepatocelulárna nekróza (pozri časť 4.2).

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u potkanov v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní dávky pri expozíciách vyšších ako sú klinické a s možným významom pre klinické použitie, boli poruchy oka charakterizované opuchom/degeneráciou subkapsulárnych vlákien šošovky. Po 8 týždňoch boli tieto účinky čiastočne reverzibilné.

Štúdie karcinogénneho potenciálu kabazitaxelu neboli vykonané.
V teste bakteriálnej reverznej mutácie (Ames) kabazitaxel neindukoval mutácie. Nebol klastogenický v ľudských lymfocytoch in vitro (neindukoval štrukturálne chromozomálne aberácie, ale zvýšil počet polyploidných buniek) a indukoval zvýšenie počtu mikrojadier u potkanov v in vivo testoch. Avšak tieto výsledky genotoxicity sú inherentné s farmakologickou aktivitou zlúčeniny (inhibícia tubulínovej depolymerizácie) a boli pozorované u liekov, ktoré vykazovali rovnakú farmakologickú aktivitu.

Kabazitaxel nemal žiadny účinok na aktivitu pri párení alebo fertilitu liečených samcov potkanov. Avšak v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní dávky bola u potkanov pozorovaná degenerácia semenných vačkov a atrofia semenotvorných kanálikov v semenníkoch a u psov bola pozorovaná testikulárna degenerácia (minimálna nekróza jednotlivých epitelových buniek v epididymis). Expozície u zvierat boli podobné alebo nižšie než u ľudí, ktorým boli podávané klinicky relevantné dávky kabazitaxelu.

Kabazitaxel indukoval embryofetálnu toxicitu u samíc potkanov, ktorým bol podávaný intravenózne raz denne v 6. až 17. gestačnom dni spojenú s materskou toxicitou, došlo k úmrtiu plodu a zníženiu priemernej hmotnosti plodu, ktoré súviselo s oneskorením skeletálnej osifikácie. Expozície u zvierat boli nižšie než u ľudí, ktorým boli podávané klinicky relevantné dávky kabazitaxelu. Kabazitaxel
u myší prechádzal placentárnou bariérou.

U myší sa kabazitaxel a jeho metabolity vylučovali do materského mlieka v množstve až 1,5 %
podanej dávky viac ako 24 hodín.

Hodnotenie enviromentálneho rizika (ERA)
Výsledky štúdií hodnotenia environmentálneho rizika naznačujú, že používanie kabazitaxelu nepredstavuje významné riziko pre vodné životné prostredie (pozri časť 6.6 o likvidácii nepoužitého lieku).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Polysorbát 80
Kyselina citrónová
Etanol, bezvodý

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
PVC infúzne vaky alebo polyuretánové infúzne súpravy sa nesmú používať na prípravu a podávanie
infúzneho roztoku.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenéinjekčnéliekovky
3 roky.

Po otvorení
Každá injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie a po otvorení sa musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pri používaní preberá zodpovednosť používateľ.

Pokonečnomriedenívinfúznomvaku/fľaši
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku bola preukázaná po dobu 8 hodín pri izbovej teplote
(15°C – 30°C) vrátane 1 hodiny podávania infúzie a 48 hodín pri uchovávaní v chladničke vrátane
1 hodiny podávania infúzie.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pri používaní preberá zodpovednosť používateľ a normálne by čas nemal byť dlhší ako 24 hodín pri teplote 2°C – 8°C, pokiaľ riedenie neprebehlo v kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku , pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

3 ml koncentrátu v čírej sklenenej injekčnej liekovke (sklo typu I) rúrkovitého tvaru s objemom 6 ml uzavretej 20mm šedým silikonizovaným gumovým uzáverom (typu I) s teflonovou vrstvou na povrchu zátky a zapečatenej hliníkovým vrchnákom a zakrytý fialovým plastovým vyklápacím viečkom.

Jedna škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku na jednorazové použitie.

6 .6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kabazitaxel má pripravovať a podávať len personál vyškolený na zaobchádzanie s cytostatikami. Tehotné ženy nesmú zaobchádzať s liekom. Tak ako aj pri iných antineoplastikách, je potrebné byť opatrný pri zaobchádzaní a príprave roztoku kabazitaxelu a mať na pamäti používanie bezpečnostných prostriedkov, výbavu osobnej ochrany (napr. rukavice) a dodržiavanie postupu na prípravu. Ak sa kabazitaxel v ktoromkoľvek kroku počas zaobchádzania s ním dostane do kontaktu s kožou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne umyte vodou.

Príprava na intravenózne podanie

NEPOUŽÍVAJTE spolu s inými liekmi obsahujúcimi kabazitaxel s inou koncentráciou kabazitaxelu.
Cabazitaxel Accord obsahuje 20 mg/ml kabazitaxelu (najmenej 3 ml doručiteľného objemu). Každá injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie a musí sa použiť okamžite. Všetok nepoužitý roztok zlikvidujte.
Na podanie predpísanej dávky môže byť potrebné použiť viac injekčných liekoviek lieku Cabazitaxel
Accord.

Proces riedenia pri príprave infúzneho roztoku sa musí vykonať za septických podmienok.

Príprava infúzneho roztoku


Krok 1

Asepticky natiahnite požadovaný objem lieku Cabazitaxel Accord (ktorý obsahuje 20 mg/ml kabazitaxelu) kalibrovanou injekčnou striekačkou s upevnenou ihlou. Napríklad dávka
45 mg kabazitaxelu by si vyžadovala 2,25 ml lieku Cabazitaxel Accord.






Koncentrát 20 mg/ml

Krok 2

Vstreknite odobraný objem do sterilnej infúznej nádoby bez obsahu PVC obsahujúcej buď 5 % roztok glukózy alebo infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Koncentrácia infúzneho roztoku musí byť medzi 0,10 mg/ml a
0,26 mg/ml.

Požadované množstvo koncentrátu

5 % roztok glukózy
alebo infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)

Krok 3

Odstráňte injekčnú striekačku a manuálne premiešajte obsah infúzneho vaku alebo fľaše kývavým pohybom.

Infúzny roztok je číry bezfarebný roztok.




Krok 4

Tak ako pri všetkých parenterálnych liekoch, výsledný infúzny roztok sa musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Infúzny roztok je supersaturovaný a preto môže po čase skryštalizovať. V takomto prípade sa roztok nesmie použiť a musí sa zlikvidovať


Infúzny roztok sa má použiť ihneď. Avšak čas použitia pri správnom uchovávaní môže byť dlhší, ak
sú dodržané špeciálne podmienky uvedené v časti 6.3.

Počas podávania sa odporúča použiť in-line filter, ktorého nominálna veľkosť pórov je
0,22 mikrometrov (označovaný tiež 0,2 mikrometrov).

Nepoužívajte infúzne vaky alebo fľaše obsahujúce PVC alebo polyuretánové infúzne súpravy na prípravu a podávanie kabazitaxelu.

Kabazitaxel sa nesmie miešať so žiadnymi inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, Barcelona, 08039, Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1448/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.