BYLVAY 200 MIKROGRAMOV TVRDÉ KAPSULY cps dur 30x200 µg (fľ.HDPE)

Sila a počet kapsúl uvedených tučným písmom sa odporúča na základe predpokladaného zjednodušenia podávania.

V prípade pacientov, u ktorých nie je možné stanoviť prínos liečby po 6 mesiacoch nepretržitej dennej liečby odevixibatom, je potrebné zvážiť alternatívnu liečbu.

Vynechané dávky
V prípade vynechania dávky odevixibatu má pacient užiť vynechanú dávku čo najskôr, pričom nesmie prekročiť jednu dávku za deň.

Osobitné populácie
Poruchafunkcieobličiek
V prípade pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.
K dispozícii nie sú klinické údaje o užívaní odevixibatu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD), ktorí potrebujú hemodialýzu (pozri časť 5.2).


Poruchafunkciepečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

O pacientoch s PFIC so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa‑Pugha) nie sú k dispozícii žiadne údaje. U týchto pacientov sa môže pri podávaní odevixibatu vyžadovať ďalšie monitorovanie nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť odevixibatu u detí mladších ako 6 mesiacov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Bylvay je určený na perorálne použitie. Užíva sa ráno s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

Väčšie 200 μg a 600 μg kapsuly sú určené na otvorenie a posypanie na jedlo, ale môžu sa prehltnúť celé.
Menšie 400 μg a 1 200 μg kapsuly sú určené na prehltnutie vcelku, môžu sa však otvoriť a posypať na
jedlo.
Ak sa kapsula prehĺta celá, pacienta treba poučiť, aby ju užíval ráno s pohárom vody.
Ak sa kapsuly budú otvárať, pacienta treba poučiť, aby postupoval nasledovne:
• Do misky sa vloží malé množstvo (30 ml/2 polievkové lyžice) mäkkého jedla (jogurt, jablkové
pyré, ovsená kaša, banánové pyré, mrkvové pyré, puding s čokoládovou  príchuťou alebo ryžový
puding). Jedlo má mať izbovú alebo nižšiu teplotu.
• Kapsula sa drží na oboch koncoch vo vodorovnej polohe, konce sa otočia opačným smerom
a odtiahnu sa od seba, aby sa pelety vysypali do misky s mäkkým jedlom. Na kapsulu sa má
jemne poklepať, aby sa zaručilo, že sa vysypú všetky pelety.
• Ak je potrebných viac kapsúl ako jedna, predchádzajúci krok sa zopakuje.
• Pelety sa lyžicou jemne premiešajú s mäkkým jedlom.
• Celá dávka sa užíva ihneď po zamiešaní. Neuchovávajte zmes na neskoršie použitie.
• Dávka sa zapíja pohárom vody.
• Všetky prázdne obaly kapsúl sa majú zlikvidovať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Mechanizmus účinku odevixibatu vyžaduje, aby sa zachovala enterohepatálna cirkulácia žlčových kyselín a prenos solí žlčových kyselín do žlčových kanálikov. Ochorenia, lieky alebo chirurgické zákroky, ktoré zhoršujú gastrointestinálnu motilitu alebo enterohepatálnu cirkuláciu žlčových kyselín vrátane transportu solí žlčových kyselín do žlčových kanálikov, môžu znížiť účinnosť odevixibatu.
Z tohto dôvodu napr. pacienti s PFIC2, ktorí majú úplnú absenciu funkcie alebo nedostatočnú funkciu
proteínu transportnej pumpy solí žlčových kyselín (Bile Salt Export Pump, BSEP) (t. j. pacienti
s podtypom BSEP3 PFIC2), nebudú reagovať na odevixibat.
K dispozícii sú obmedzené alebo žiadne klinické údaje o odevixibate u podtypov PFIC iných ako 1
a 2.

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) neboli sledovaní (pozri časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou pečene je potrebné zvážiť pravidelné testy funkcie pečene.

Ako častá nežiaduca reakcia pri užívaní odevixibatu bola hlásená hnačka. Hnačka môže viesť
k dehydratácii. Pacientov je potrebné pravidelne sledovať, aby sa zabezpečila dostatočná hydratácia
počas epizód hnačky (pozri časť 4.8).

V klinických skúšaniach sa u niektorých pacientov užívajúcich odevixibat pri testoch funkcie pečene pozorovali zvýšené hladiny. Pred začatím liečby liekom Bylvay sa u všetkých pacientov odporúča vyhodnotenie testov funkcie pečene (alanínaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, gama- glutamyltransferáza, alkalická fosfatáza a celkový bilirubín) s monitorovaním podľa štandardnej klinickej praxe.
U pacientov so zvýšenými hodnotami testov funkcie pečene je potrebné zvážiť častejšie sledovanie. Pred začatím liečby liekom Bylvay sa u všetkých pacientov odporúča vyhodnotenie hladín vitamínov
rozpustných v tukoch (vitamíny A, D, E) a medzinárodného normalizovaného pomeru (international
normalised ratio, INR) s monitorovaním podľa štandardnej klinickej praxe.

Liečba odevixibatom môže mať vplyv na absorpciu liekov rozpustných v tukoch vrátane lipofilnej perorálnej antikoncepcie (pozri časti 4.5 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie sprostredkované transportérmi

Odevixibat je substrátom pre efluxný transportér P-glykoproteín (P-gp). U dospelých zdravých osôb
zvýšilo súčasné podávanie silného inhibítora P-gp itrakonazolu plazmatickú expozíciu jednorazovej
dávky odevixibatu 7 200 μg asi o 50 – 60 %. Toto zvýšenie sa nepovažuje za klinicky významné. In
vitro neboli identifikované žiadne ďalšie potenciálne významné interakcie sprostredkované
transportérmi (pozri časť 5.2).
Interakcie sprostredkované cytochrómom P450

In vitro odevixibat neindukoval enzýmy CYP (pozri časť 5.2).

V štúdiách in vitro sa preukázalo, že odevixibat je inhibítor CYP3A4/5 (pozri časť 5.2).

U dospelých zdravých osôb znížilo súčasné použitie odevixibatu plochu pod krivkou (area under the curve, AUC) perorálneho midazolamu (substrát CYP3A4) o 30 % a expozíciu 1-OH-midazolamu
o menej ako 20 %, čo sa nepovažuje za klinicky významné.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie interakcie s UDCA a rifampicínom.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie interakcie s perorálnou hormonálnou antikoncepciou alebo inými lipofilnými liekmi. Nie je možné vylúčiť, že absorpcia perorálnej antikoncepcie je ovplyvnená súbežným používaním odevixibatu.

V klinických skúšaniach sa u niektorých pacientov užívajúcich odevixibat pozorovali znížené hladiny vitamínov rozpustných v tukoch. Hladiny vitamínov rozpustných v tukoch sa musia monitorovať (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Nevykonali sa žiadne štúdie interakcií u pediatrických pacientov. Neočakávajú sa žiadne rozdiely
medzi populáciou dospelých a pediatrických pacientov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby liekom Bylvay používať účinnú metódu antikoncepcie.
Pretože odevixibat môže ovplyvňovať absorpciu lipofilnej perorálnej antikoncepcie, má sa použiť
bariérová antikoncepčná metóda (pozri časť 4.4).
Gravidita

Údaje o používaní odevixibatu u gravidných žien nie sú k dispozícii alebo sú obmedzené. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Neodporúča sa používať liek Bylvay
počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie

Nie je známe, či sa odevixibat alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné
informácie o vylučovaní odevixibatu do zvieracieho mlieka (pozri časť 5.3).

Nedá sa vylúčiť riziko u novorodencov a dojčiat. Rozhodnutie o tom, či sa má ukončiť dojčenie alebo sa má ukončiť/prerušiť liečba liekom Bylvay, sa má prijať po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa
a prínosu liečby pre matku.
Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne priame ani
nepriame účinky na fertilitu alebo reprodukciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Bylvay nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola hnačka hlásená u (7 %) pacientov.

T abu ľ ka s prehľadom nežiaducich reakcií

V tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie identifikované v klinických skúšaniach u pacientov s PFIC vo
veku od 4 mesiacov do 25 rokov (medián 3 roky 7 mesiacov).

Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov s použitím nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií u pacientov s PFIC

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka, abdominálna bolesťa, hemoragická hnačka, mäkká stolica
Poruchy pečene a žlčových ciest	Hepatomegália

aVrátane bolesti v hornej časti brucha
Opis vybraných nežiaducich reakcií

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie
Gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa u pacientov liečených liekom Bylvay vyskytli s frekvenciou
11 %. Nežiaduce reakcie hnačka, bolesť brucha a mäkká stolica boli krátkodobé, väčšinou s trvaním
≤ 5 dní; medián času do prvého nástupu bol 16 dní. Všetky reakcie boli miernej až strednej intenzity
a neboli závažné. V prípade dvoch pacientov sa vyskytla nežiaduca reakcia klinicky významná hnačka
definovaná ako hnačka, ktorá pretrvávala 21 alebo viac dní bez akejkoľvek inej etiológie. Bola
závažná, vyžadovala hospitalizáciu alebo sa považovala za dôležitú medicínska udalosť, alebo sa
vyskytla súbežná dehydratácia vyžadujúca liečbu perorálnou alebo intravenóznou rehydratáciou
a/alebo iný liečebný zákrok (pozri časť 4.4). Prerušenie liečby bolo hlásené kvôli hnačke u 4 %
pacientov a ukončenie liečby liekom Bylvay kvôli hnačke bolo hlásené u 1 %.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže mať za následok príznaky vyplývajúce zo zosilnenia známych farmakodynamických účinkov lieku, najmä hnačky a gastrointestinálnych účinkov.

Maximálna dávka podaná zdravým jedincom v klinických skúšaniach bola jednorazová dávka odevixibatu 10 000 μg bez akýchkoľvek  nežiaducich následkov.

V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na žlčové cesty a pečeň, iné liečivá žlčových ciest, kód ATC: A05AX05

Mech an i zm u s účinku

Odevixibat je reverzibilný, silný, selektívny inhibítor ileálneho transportéra žlčových kyselín (ileal
bile acid transporter, IBAT).
Farmakodynamické účinky

Odevixibat pôsobí lokálne v distálnom ileu, čím znižuje spätné vychytávanie žlčových kyselín
a zvyšuje klírens žlčových kyselín cez hrubé črevo, čím znižuje koncentráciu žlčových kyselín v sére.
Rozsah zníženia sérových žlčových kyselín nekoreluje so systémovou FK.
Klinická účinnosť

Účinnosť lieku Bylvay u pacientov s PFIC sa hodnotila v dvoch skúšaniach fázy 3. Skúšanie 1 bolo
24-týždňové randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie uskutočnené
u 62 pacientov s potvrdenou diagnózou PFIC typu 1 alebo typu 2. Pacienti boli randomizovaní
v pomere 1 : 1 : 1 na placebo alebo dávku 40 alebo 120 μg/kg/deň odevixibatu a stratifikovaní podľa
typu PFIC (1 alebo 2) a veku (6 mesiacov až 5 rokov, 6 až 12 rokov a 13 až ≤ 18 rokov). Pacienti
s patologickými zmenami génu ABCB11, u ktorých sa predpokladá úplná absencia proteínu BSEP,
a pacienti s ALT > 10 × ULN alebo bilirubínom >10 × ULN boli vylúčení. 13 % pacientov predtým
podstúpilo chirurgickú diverziu žlče. Pacienti, ktorí dokončili skúšanie 1, boli vhodní na zaradenie do
skúšania 2, 72-týždňového otvoreného rozšíreného skúšania. Primárnym cieľovým ukazovateľom
v skúšaní 1 bol podiel pacientov s najmenej 70 % znížením hladín žlčových kyselín v sére nalačno
alebo tých, ktorí dosiahli hladinu ≤ 70 µmol/l v 24. týždni.

Podiel pozitívneho hodnotenia svrbenia na úrovni pacienta počas 24-týždňového liečebného obdobia na základe výsledkov hlásených pozorovateľom (observer-reported outcome, ObsRO) bol sekundárnym cieľovým ukazovateľom. Pozitívne hodnotenie svrbenia malo skóre ≤ 1 alebo minimálne 1-bodové zlepšenie oproti východiskovej hodnote. Hodnotenie svrbenia sa uskutočňovalo ráno a večer na základe 5-bodovej stupnice (0 – 4). Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali zmeny od začiatku do konca liečby v raste, parametroch spánku (podľa ObsRO) a ALT.

Medián (rozsah) veku pacientov v skúšaní 1 bol 3,2 (0,5 až 15,9) rokov; 50 % boli muži a 84 % boli belosi. 27 % pacientov trpelo PFIC typu 1 a 73 % PFIC typu 2. Na začiatku bolo 81 % pacientov liečených UDCA, 66 % rifampicínom a 89 % UDCA a/alebo rifampicínom. Východisková porucha funkcie pečene na základe klasifikácie podľa Childa-Pugha bola mierna u 66 % a stredne závažná
u 34 % pacientov. Východisková priemerná hodnota (SD) eGFR bola 164 (30,6) ml/min/1,73 m².
Východiskové priemerné (SD) hladiny ALT, AST a bilirubínu boli 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l a 3,2
(3,57) mg/dl. Východiskové priemerné (SD) skóre svrbenia (rozsah: 0 – 4) a hladiny žlčových kyselín
v sére boli podobné u pacientov liečených odevixibatom (2,9 [0,089] a 252,1 [103,0] µmol/l,
v uvedenom poradí) a placebom liečených pacientov (3,0 [0,143] a 247,5 [101,1] µmol/l, v uvedenom
poradí).

V tabuľke 4 je uvedené porovnanie kľúčových výsledkov účinnosti v skúšaní 1 medzi odevixibatom a placebom. Tieto údaje sú graficky zobrazené počas 24-týždňového obdobia liečby na obrázku 1 (sérové žlčové kyseliny) a obrázku 2 (skóre škrabania sa).

T abuľka 4: Porovnanie kľúčových výsledkov účinnosti pre odevixibat v porovnaní
s placebom počas 24-týždňového liečebného obdobia u pacientov s PFIC
v skúšaní 1

C i eľový ukazovateľ účinnosti	Placebo ( N = 20)	O devixibat
		40 μg/kg/deň ( N = 23)	120 μg/kg/deň ( N = 19)	C elkovo ( N = 42)
P odiel pacientov so znížením sérových žlčových kyselín na konci liečby
n (%) (95 % interval spoľahlivosti)	0 (0,00; 16,84)	10 (43,5) (23,19; 65,51)	4 (21,1) (6,05; 45,57)	14 (33,3) (19,57; 49,55)
Rozdiel podielu v porovnaní s placebom (95 % interval spoľahlivosti)		0,44 (0,22; 0,66)	0,21 (0,02; 0,46)	0,33 (0,09; 0,50)
Jednostranná hodnota pa		0,0015	0,0174	0,0015
P odiel pozitívnych hodnotení svrbenia počas obdobia liečby
Podiel	28,74	58,31	47,69	53,51
Rozdiel podielu (SE) v porovnaní s placebom (95 % interval spoľahlivosti)b		28,23 (9,18) (9,83; 46,64)	21,71 (9,89) (1,87; 41,54)	24,97 (8,24) (8,45; 41,49)

aNa základe Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa typu PFIC. Hodnoty p pre skupiny s dávkami sú upravené podľa multiplicity.
bNa základe metódy najmenších štvorcov z analýzy kovariančného modelu s dennými a nočnými
východiskovými hodnotami svrbenia ako kovarianciami a liečebnou skupinou a stratifikačnými
faktormi (typ PFIC a veková kategória) ako fixnými účinkami.


Obrázok 1: Časový priebeh priemernej (±SE) zmeny sérovej koncentrácie žlčových kyselín
(µmol/l) oproti východiskovej hodnote

P lacebo Odevixibat 40 μg/kg/denne

  Odevixibat 120 μg/kg/denne

  Odevixibat všetky dávky

e g n a e h n i C o as f B (SE) m o n r a f e M

N = 20
100

50

0

-5 0

-100

-150

-200

-250

N = 23

N = 19

N = 42

0 4 8 12

16

20

Weeks

Týždne

18 22 24

P očet pacientov

Pl ace bo	20	20	18	17	16	12	11
4 0 µg/kg/deň	23	21	21	20	15	14	17
12 0 µg/kg/deň	19	19	16	16	11	11	15
V šetk y dávky	42	40	37	36	26	25	32

O brázok 2: Časový priebeh priemernej (± SE) zmeny skóre závažnosti svrbenia (škrabania
s a) oproti východiskovej hodnote

P lacebo
N = 20

e g n a e h n i C o asel f B (SE) m o n r a f e M

0 . 5

  Odevixibat 40 μg/kg/denne
N = 23

  Odevixibat 120 μg/kg/denne
N = 19

  Odevixibat všetky dávky
N = 42

0 . 0

-0 . 5

-1 . 0

-1 . 5

-2 . 0

25

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9  10  11  12  13  14  15  16  17  18  19  20  21  22  23  24

Weeks

Týždne

P očet pacientov
Pl ace bo 20  20  20  20  20  20  20  20  20  20  20  20  20  18  18  17  17  17  16  15  15  15  15  13  12
4 0 µg/kg/deň 23  23  23  23  23  23  23  22  22  23  23  23  23  19  19  19  19  20  19  18  19  19  19  19  17
12 0 µg/kg/deň  19  19  19  19  19  19  19  19  19  18  18  18  18  16  16  16  16  16  16  16  16  16  16  15  14
V šetk y dávky   4 2  42  42  42  42  42  42  41  41  41  41  41  41  35  35  35  35  36  35  34  35  35  35  34  31




V súlade s výsledkami zníženia svrbenia (škrabania sa) odevixibat znížil percento dní, počas ktorých
pacient potreboval utišujúce prostriedky, a pacienti menej často potrebovali pomoc so zaspávaním
a mali menej dní, keď musel byť pri spánku prítomný opatrovateľ. Liečba odevixibatom viedla aj
k zlepšeniu výsledkov testov funkcie pečene v porovnaní s východiskovými hodnotami (tabuľka 5).
Uvádza sa tiež vplyv odevixibatu na parametre rastu počas 24 týždňov.'

T abuľka 5: Porovnanie výsledkov účinnosti pre parametre rastu a pečeňové biochemické parametre pre odevixibat v porovnaní s placebom počas 24-týždňového liečebného obdobia u pacientov s PFIC v skúšaní 1

C i eľový ukazovateľ účinnosti	Placebo ( N = 20)	O devixibat
		40 μg/kg/deň ( N = 23)	120 μg/kg/deň ( N = 19)	C elkovo ( N = 42)
A l anínaminotransferáza (U/l) (priemer [SE])
Východisková hodnota	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Zmena do 24. týždňa	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Priemerný rozdiel oproti placebu (95 % interval spoľahlivosti)a		-14,8 (16,63) (-48,3; 18,7)	-14,9 (17,25) (-49,6; 19,9)	-14,8 (15,05) (-45,1; 15,4)
A s partátaminotransferáza (U/l) (priemer [SE])
Východisková hodnota	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Zmena do 24. týždňa	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
C elkový bilirubín (µmol/l) (priemer [SE])
Východisková hodnota	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Zmena do 24. týždňa	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Z -s kóre výšky (priemer[SE])
Východisková hodnota	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Zmena do 24. týždňa	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Priemerný rozdiel oproti placebu (95 % interval spoľahlivosti)a		0,32 (0,16) (0,00; 0,65)	0,15 (0,17) (-0,18; 0,48)	0,24 (0,14) (-0,05; 0,53)
Z -s kóre hmotnosti (priemer [SE])
Východisková hodnota	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Zmena do 24. týždňa	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Priemerný rozdiel oproti placebu (95 % interval spoľahlivosti)a		0,28 (0,14) (-0,01; 0,57)	0,08 (0,15) (-0,22; 0,37)	0,18 (0,13) (-0,08; 0,44)

aNa základe metódy najmenších štvorcov zo zmiešaného modelu opakovaných meraní (mixed model for repeated measures, MMRM) s východiskovou hodnotou ako kovarianciou a liečebnou skupinou, návštevou, interakciami liečba-návšteva, interakciami liečba-východisková hodnota a stratifikačnými faktormi (typ PFIC a veková kategória) ako fixnými účinkami.

Skúšanie 2 je predbežná uzávierka údajov údajov z prebiehajúceho 72-týždňového otvoreného rozšíreného skúšania u pacientov s PFIC liečených dávkou lieku Bylvay 120 μg/kg/deň.
U 79 pacientov (PFIC1 [22 %], PFIC2 [51 %], PFIC3 [5 %] alebo PFIC6 [1 %]) liečených dávkou
120 μg/kg/deň po dobu až 48 týždňov sa zaznamenal trvalý účinok na zníženie sérových žlčových
kyselín, zlepšenie skóre svrbenia, ALT, AST a celkového bilirubínu. Zo 79 pacientov sa v 48. týždni
liečby odevixibatom alebo neskôr hodnotilo 45 vrátane 13, 30, 1 a 1 pacienta s PFIC1, PFIC2, PFIC3
a PFIC6, v uvedenom poradí. 9, 21, 4 a 0 pacientov v uvedenom poradí nedokončilo 48 týždňov liečby
a pokračovalo po uzávierke údajov. Celkovo 7 pacientov s PFIC2 prerušilo liečbu pred 48 týždňami
liečby odevixibatom. Zlepšenie z-skóre výšky a hmotnosti naznačuje zvýšenú rýchlosť rastu
a potenciál pre dobehnutie rastu u aktívne rastúcich detí.
Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Bylvay
u pediatrickej populácie mladšej ako 6 mesiacov; informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri
časť 4.2.
Mimoriadne okolnosti

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu
ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý

rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Odevixibat sa po perorálnom podaní absorbuje minimálne. Údaje o absolútnej biologickej dostupnosti
u ľudí nie sú k dispozícii a odhadovaná relatívna biologická dostupnosť je < 1 %. Maximálna
koncentrácia odevixibatu v plazme (Cmax) sa dosiahne za 1 až 5 hodín. Simulované hodnoty Cmax
v populácii pediatrických pacientov s PFIC pre dávky 40 a 120 μg/kg/deň sú 0,211 ng/ml
a 0,623 ng/ml a hodnoty AUC boli 2,26 ng × h/ml a 5,99 ng × h/ml. Pri podávaní raz denne je
akumulácia odevixibatu minimálna.

Vplyv jedla
Systematická expozícia odevixibatu nepredpovedá účinnosť. Úprava dávky kvôli vplyvu jedla sa preto nepovažuje za potrebnú. Súbežné podávanie jedla s vysokým obsahom tukov (800 – 1 000 kalórií
a približne 50 % celkového kalorického obsahu jedla z tuku) malo za následok zníženie Cmax o 72 % a AUC0-24 o 62 % v porovnaní s podaním nalačno. Keď bolo odevixibatom posypané jablkové pyré, boli pozorované poklesy Cmax a AUC0-24 približne o 39 %, resp. 36 % v porovnaní s podávaním nalačno. Vzhľadom na chýbajúci vzťah FK/FD a potrebu posypať obsahom kapsuly odevixibatu jedlo mladším deťom, sa odevixibat môže podávať s jedlom.

Distribúcia

Odevixibat sa z viac ako 99 % viaže na proteíny ľudskej plazmy. Priemerný zdanlivý distribučný
objem (V/F) upravený podľa telesnej hmotnosti je pre pediatrických pacientov pre dávkové režimy 40
a 120 μg/kg/deň 40,3 a 43,7 l/kg, v uvedenom poradí.
Biotransformácia

Odevixibat sa u ľudí metabolizuje minimálne.
Eliminácia

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 3 000 μg rádioaktívne značeného odevixibatu zdravým
dospelým bolo priemerné percento zistenej rádioaktivity z podanej dávky v stolici 82,9 %, menej ako
0,002 % sa zistilo v moči. Zistilo sa, že viac ako 97 % rádioaktivity stolice predstavoval nezmenený
odevixibat.

Priemerný zdanlivý celkový klírens CL/F normalizovaný podľa telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov pre režimy dávkovania 40 a 120 μg/kg/deň je 26,4 a 23,0 l/kg/h a priemerný polčas eliminácie je približne 2,5 hodiny.

Linearita/nelinearita

Hodnoty Cmax a AUC0-t sa zvyšujú so zvyšujúcimi sa dávkami proporcionálne k dávke, avšak kvôli
vysokej interindividuálnej variabilite približne 40 %, nie je možné presne odhadnúť proporcionalitu
dávky.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
V súlade s mechanizmom a miestom pôsobenia odevixibatu v gastrointestinálnom trakte sa nepozoruje žiadny vzťah medzi systémovou expozíciou a klinickými účinkami. Nedal sa stanoviť ani vzťah
dávka-reakcia pre skúmané dávkové rozpätie 10 – 200 μg/kg/deň a FD parametre C4 a FGF19.

O s obi t n é populácie

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike odevixibatu na základe veku,
pohlavia alebo rasy.

Porucha funkcie pečene
Väčšina pacientov s PFIC mala určitý stupeň poruchy funkcie pečene z dôvodu choroby. Pečeňový metabolizmus odevixibatu nie je hlavnou zložkou eliminácie odevixibatu. Analýza údajov z placebom kontrolovanej štúdie u pacientov s PFIC typu 1 a 2 nepreukázala klinicky významný vplyv miernej poruchy funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) na farmakokinetiku odevixibatu. Aj keď hodnoty CL/F upravené podľa telesnej hmotnosti boli nižšie a hodnoty V/F upravené podľa telesnej hmotnosti boli väčšie u pediatrických pacientov s PFIC triedy B podľa Childa-Pugha v porovnaní so zdravými pacientmi, bezpečnostný profil bol medzi skupinami pacientov porovnateľný. Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) neboli sledovaní.

Porucha funkcie obličiek
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o pacientoch s poruchou funkcie obličiek, ale predpokladá sa, že vplyv poruchy funkcie obličiek bude malý z dôvodu nízkej systémovej expozície a toho, že odevixibat sa nevylučuje močom.

In vitro štúdie

V in vitro štúdiách odevixibat neinhiboval enzýmy CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6 v klinicky
významných koncentráciách, ale preukázalo sa, že je inhibítorom CYP3A4/5.

Odevixibat neinhibuje transportéry P-gp, proteín rezistencie na rakovinu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), transportér organických aniónov (organic anion transporter; OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportér organických katiónov (organic cation transporter, OCT2), transportér extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion transporter; MATE1 alebo MATE2-K).

Odevixibat nie je substrát BCRP.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických skúšaniach, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:

Reprodukčná a vývojová toxicita

U gravidných novozélandských bielych králikov sa pozoroval predčasný pôrod/potrat u dvoch
králikov, ktorí dostávali odevixibat počas obdobia organogenézy plodu pri viacnásobnej expozícii vo
výške ≥ 2,3-násobku predpokladanej klinickej expozície (na základe celkovej plazmatickej hodnoty
odevixibatu AUC0-24). Zníženie telesnej hmotnosti matky a spotreby potravy bolo zaznamenané vo
všetkých dávkových skupinách (prechodné pri viacnásobnej expozícii 1,1 očakávanej dávky).

Zistilo sa, že počnúc viacnásobnou expozíciou vo výške 1,1-násobku klinickej expozície u ľudí (na základe celkovej plazmatickej hodnoty odevixibatu AUC0-24) 7 plodov (1,3 % všetkých plodov vystavených odevixibatu) vo všetkých dávkových skupinách malo kardiovaskulárne defekty (t. j. ventrikulárny divertikul, zmenšenú komoru a dilatovaný aortálny oblúk). Pri podaní odevixibatu gravidným potkanom sa nepozorovali žiadne takéto malformácie. Vzhľadom na nálezy na králikoch nemožno vylúčiť vplyv odevixibatu na kardiovaskulárny vývoj.

Odevixibat nemal žiadny vplyv na reprodukčný výkon, plodnosť, embryo-fetálny vývoj alebo prenatálne/postnatálne vývojové štúdie u potkanov pri opakovanej expozícii vo výške 133-násobku predpokladanej klinickej expozície (na základe celkovej plazmatickej hodnoty odevixibatu AUC0-24) vrátane mladistvých (expozícia vo výške 63-násobku predpokladanej expozície u človeka).

Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní odevixibatu do zvieracieho mlieka.
V štúdiách na zvieratách sa prítomnosť odevixibatu v materskom mlieku nemerala. Expozícia sa
preukázala u mláďat laktujúcich samíc v štúdii prenatálnej a postnatálnej vývojovej toxicity na
potkanoch (3,2 – 52,1 % plazmatickej koncentrácie odevixibatu dojčiacich samíc). Je preto možné, že
odevixibat je prítomný v materskom mlieku.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Mikrokryštalická celulóza
Hypromelóza Ph.Eur
Obal kapsuly

Bylvay 200 µg a 600 µg tvrdé kapsuly
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)

Bylvay 400 µg a 1 200 µg tvrdé kapsuly
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Potlačový atrament

Šelak Ph.Eur
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom, ktorý je zabezpečený proti neoprávnenej manipulácii.
Veľkosť balenia: 30 tvrdých kapsúl

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Albireo AB
Arvid Wallgrens backe 20
413 46 Göteborg
Švédsko
e-mail:medinfo@albireopharma.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1566/001
EU/1/21/1566/002
EU/1/21/1566/003
EU/1/21/1566/004


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.
.