BRIDION 100 MG/ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 10x5 ml/500 mg (liek.inj.skl.)

Deti a d o spievajúci:
Na rutinnú reverziu po blokáde vyvolanej rokuróniom pri obnovenom výskyte T2 sa u detí a dospievajúcich (2 - 17 rokov) odporúčajú 2 mg/kg sugammadexu.
Na zvýšenie presnosti dávkovania  u pediatrickej populácie možno Bridion  100 mg/ml rozriediť  na
10 mg/ml (pozri časť 6.6).
Iné situácie rutinných reverzií sa neskúmali, a preto sa neodporúčajú,  až kým nebudú dostupné ďalšie
údaje.

Akútna reverzia sa u detí a dospievajúcich neskúmala, a preto sa neodporúča,  až kým nebudú dostupné ďalšie údaje.

Donosenínovorodencia  dojčatá:
U dojčiat (30 dní až 2 roky) sú iba obmedzené skúsenosti s použitím sugammadexu, a u donosených novorodencov (menej ako 30 dní) sa neštudoval. Použitie sugammadexu  u donosených novorodencov
a dojčiat sa preto neodporúča,  až kým nebudú dostupné ďalšie údaje.


Spôsob podávania

Sugammadex  sa má podávať intravenózne ako jednorazová  bolusová injekcia. Bolusová injekcia sa
má podať rýchlo, v priebehu 10 sekúnd, do existujúcej intravenóznej súpravy (pozri časť 6.6). Sugammadex sa v klinických  skúšaniach  podával iba ako jednorazová bolusová injekcia.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Rovnako  ako po akejkoľvek  inej anestézii s nervovosvalovou blokádou sa odporúča pacienta sledovať v období bezprostredne po operácii na neočakávané udalosti vrátane opätovného výskytu nervovosvalovej blokády.

Sledovanie  respiračnej  funkciepočaszotavovania:
Podpora dýchania je povinná u pacientov až do obnovenia primeraného spontánneho dýchania po reverzii nervovosvalovej blokády. I keď je zotavenie z nervovosvalovej blokády úplné, iné lieky
použité počas operácie a po operácii môžu tlmiť respiračnú  funkciu, a preto môže byť ešte potrebná
podpora dýchania.
Ak sa po extubácii opätovne vyskytne nervovosvalová  blokáda,  má sa zabezpečiť primeraná
ventilácia.


Opätovnývýskytnervovosvalovej blokády:
V klinických  štúdiách s osobami liečenými  rokuróniom  alebo vekuróniom,  keď sa sugammadex  podal použitím dávky určenej pre hĺbku nervovosvalovej blokády, sa pozorovala incidencia 0,20 % opätovného výskytu nervovosvalovej blokády na základe nervovosvalového sledovania alebo
klinického dôkazu.  Použitie nižších dávok ako sú odporúčané  dávky môže viesť k zvýšenému  riziku
opätovného výskytu nervovosvalovej blokády po úvodnej reverzii a neodporúča sa (pozri časť 4.2
a časť 4.8).

Účinoknahemostázu:
V štúdii s dobrovoľníkmi  viedli dávky sugammadexu  4 mg/kg a 16 mg/kg k priemerným maximálnym
predĺženiam  aktivovaného parciálneho  tromboplastínového času (aPTT) o 17 % a 22 % v tomto poradí a protrombínového času International Normalised Ratio [PT (INR)] o 11 % a 22 % v tomto poradí. Tieto hraničné  priemerné predĺženia  aPTT a PT(INR) mali krátke trvanie (≤ 30 minút). Na základe klinickej databázy (N=3 519) a špecifickej štúdie s 1 184 pacientmi, ktorí podstúpili operáciu zlomeniny bedrového  kĺbu/chirurgickú výmenu veľkého kĺbu, samotná dávka sugammadexu 4 mg/kg alebo v kombinácii s antikoagulanciami, nemala žiadny klinicky  významný  účinok na výskyt krvácavých komplikácií počas operácie a po operácii.

V in vitro experimentoch sa zaznamenala  farmakodynamická interakcia (predĺženie  aPTT a PT) s antagonistami vitamínu K, nefrakcionovaným heparínom, nízkomolekulárnymi heparínmi, rivaroxabanom a dabigatranom. U pacientov, ktorí dostávajú bežnú pooperačnú profylaktickú antikoagulačnú liečbu, táto farmakodynamická interakcia nie je klinicky relevantná. Opatrnosť je
potrebná pri zvažovaní  použitia sugammadexu  u pacientov, ktorí dostávajú antikoagulačnú liečbu
kvôli už existujúcemu alebo komorbidnému stavu.

Zvýšené riziko krvácania  nie je možné vylúčiť u pacientov:
· s dedičným deficitom faktorov zrážania  krvi závislých  od vitamínu K;
· s už existujúcimi koagulopatiami;
· liečených kumarínovými derivátmi a pri INR nad 3,5;
· užívajúcich  antikoagulanciá, ktorí dostanú dávku sugammadexu  16 mg/kg.
Ak je treba zo zdravotného hľadiska  u týchto pacientov podať sugammadex,  je potrebné, aby anestéziológ rozhodol, či prínos preváži možné riziko krvácavých komplikácií, zvážiac pacientovu
anamnézu krvácavých epizód a druh zvoleného chirurgického postupu. Ak sa u týchto pacientov podá
sugammadex,  odporúča sa monitorovať hemostázu a koagulačné  parametre.

Čakaciedobypredopätovnýmpodanímnervovosvalového blokátora(neuromuscularblockingagent,NMBA) po reverzii sugammadexom:

Tabuľka 1: Opätovné podanie rokurónia alebo vekurónia  po rutinnej reverzii (až do 4 mg/kg
sugammadexu):

Minimálna čakacia doba	NMBA a dávka, ktorá sa má podať
5 minút	1,2 mg/kg rokurónia
4 hodiny	0,6 mg/kg rokurónia alebo 0,1 mg/kg vekurónia

Po opätovnom podaní 1,2 mg/kg rokurónia do 30 minút po podaní sugammadexu sa môže nástup
nervovosvalovej blokády predĺžiť až na približne 4 minúty a trvanie nervovosvalovej blokády sa môže skrátiť až na približne 15 minút.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek má byť na základe farmakokinetického modelovania  odporúčaná  čakacia doba na opätovné použitie 0,6 mg/kg rokurónia alebo 0,1 mg/kg vekurónia  po rutinnej reverzii sugammadexom  24 hodín. Ak sa vyžaduje  kratšia čakacia doba, dávka rokurónia  na novú nervovosvalovú  blokádu  má byť 1,2 mg/kg.

Opätovné podanie rokurónia alebo vekurónia po akútnej reverzii (16 mg/kg sugammadexu):
Vo veľmi zriedkavých  prípadoch,  keď to môže byť potrebné, odporúča sa čakacia doba 24 hodín.

Ak je potrebná nervovosvalová blokáda pred uplynutím odporúčanej čakacej doby, musí sa použiť nesteroidový nervovosvalový blokátor. Nástup účinku depolarizujúceho  nervovosvalového blokátora môže byť pomalší ako sa očakávalo, pretože značná časť postsynaptických nikotínových receptorov môže byť stále obsadená nervovosvalovým blokátorom.

Porucha  funkcieobličiek:
Sugammadex  sa neodporúča  používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov vyžadujúcich dialýzu (pozri časť 5.1).

Miernaanestézia:
Ak sa vyvolala reverzia nervovosvalovej blokády zámerne uprostred anestézie v klinických skúšaniach,  niekedy sa zaznamenali  prejavy miernej anestézie (pohyb, kašeľ, grimasy a cucanie tracheálnej hadičky).
Ak sa vyvolá reverzia nervovosvalovej blokády, zatiaľ čo anestézia pokračuje,  majú sa podať ďalšie
dávky anestetík a/alebo opiátov podľa toho, čo je klinicky  vhodné.

Výrazná bradykardia:
V zriedkavých prípadoch sa v priebehu niekoľkých  minút po podaní sugammadexu na reverziu nervovosvalovej blokády pozorovala výrazná bradykardia. Bradykardia  môže niekedy viesť k zástave srdca. (Pozri časť 4.8.) Pacienti majú byť dôkladne  sledovaní kvôli hemodynamickým  zmenám počas a po reverzii nervovosvalovej blokády. Ak sa pozoruje klinicky významná bradykardia, má byť podaná liečba anticholinergikami, ako je atropín.

Porucha  funkciepečene:
Sugammadex  sa nemetabolizuje ani nevylučuje  pečeňou, preto sa štúdie venujúce sa pacientom
s poruchou funkcie pečene nevykonali.  Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa majú liečiť
s veľkou opatrnosťou. V prípade, ak je porucha funkcie pečene sprevádzaná koagulopatiou, pozri informácie o účinku na hemostázu.

Použitienajednotkeintenzívnejstarostlivosti(JIS):
Sugammadex sa neskúmal u pacientov dostávajúcich rokurónium alebo vekurónium v podmienkach
JIS.

Použitienareverziunervovosvalových blokátorovinýchako rokuróniumalebovekurónium: Sugammadex  sa nemá používať na reverziu  blokády vyvolanej  nesteroidovými nervovosvalovými blokátormi, ako je sukcinylcholín  alebo zlúčeniny  benzylizochinolínia.
Sugammadex  sa nemá používať na reverziu  nervovosvalovej  blokády vyvolanej  steroidovými nervovosvalovými blokátormi inými ako rokurónium  alebo vekurónium,  keďže pre takéto situácie nie sú žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti. Obmedzené údaje sú dostupné o reverzii blokády vyvolanej pankuróniom, no v tejto situácii sa neodporúča  použiť sugammadex.


Oneskorené odznenie:
Stavy súvisiace s predĺženým  cirkulačným  časom, ako je kardiovaskulárne ochorenie, vysoký vek (pozri časť 4.2 čas na odznenie u starších pacientov) alebo edematózny stav (napr. ťažká porucha funkcie pečene), sa môžu spájať s dlhšími časmi odznenia.

Liekové reakcie z precitlivenosti:
Lekári majú byť pripravení  na možné liekové reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaktických reakcií) a použiť nevyhnutné opatrenia (pozri časť 4.8).

Sodík:
Tento liek obsahuje až do 9,7 mg sodíka v každom ml, čo zodpovedá  0,5 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.


4.5 Liekové a iné interakcie

Informácie v tejto časti sa zakladajú  na väzbovej afinite medzi sugammadexom  a inými liekmi, predklinických  experimentoch, klinických  štúdiách a simuláciách  využívajúcich model zohľadňujúci farmakodynamický účinok nervovosvalových blokátorov a farmakokinetické interakcie medzi nervovosvalovými blokátormi a sugammadexom.  Na základe  týchto údajov sa neočakávajú  žiadne
klinicky významné farmakodynamické interakcie s inými liekmi s výnimkou nasledujúcich: Pre toremifen a kyselinu fusidovú nemožno vylúčiť vytesňovacie interakcie (žiadne klinicky významné zachytávacie interakcie sa neočakávajú).
Pre hormonálne  kontraceptíva nemožno vylúčiť klinicky významné  zachytávacie interakcie (žiadne
vytesňovacie interakcie sa neočakávajú).

Interakciepotenciálneovplyvňujúce  účinnosťsugammadexu  (vytesňovacieinterakcie):
V dôsledku podávania  určitých liekov po sugammadexe  môže byť teoreticky rokurónium  alebo
vekurónium vytesnené zo sugammadexu. Ako výsledok môže byť pozorovaný  opätovný výskyt nervovosvalovej blokády. V tejto situácii musí byť pacient ventilovaný. Podávanie lieku, ktorý spôsobil vytesnenie, sa má v prípade infúzie zastaviť. V situáciách, kedy možno predpokladať vytesňovacie interakcie, po parenterálnom podaní iného lieku, ku ktorému dôjde v priebehu 7,5 hodín

po podaní sugammadexu, sa majú u pacientov starostlivo sledovať prejavy opätovného výskytu nervovosvalovej  blokády (približne  do 15 minút).

Toremifen:
Pri toremifene, ktorý má relatívne vysokú väzbovú afinitu k sugammadexu a ktorý môže dosiahnuť
relatívne vysoké plazmatické koncentrácie, sa môže objaviť vytesnenie vekurónia alebo rokurónia z komplexu so sugammadexom. Lekári si majú byť vedomí toho, že odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 môže byť preto oneskorené  u pacientov, ktorým bol v deň operácie podaný toremifen.


Intravenózne podanie kyseliny fusidovej:
Použitie kyseliny fusidovej pred operáciou môže viesť k určitému oneskoreniu  odznenia T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9. Po operácii sa neočakáva opätovný výskyt nervovosvalovej blokády,  pretože infúzia kyseliny fusidovej trvá niekoľko  hodín a krvné hladiny sú kumulatívne počas 2 - 3 dní. Pre opätovné podanie sugammadexu,  pozri časť 4.2.

Interakciepotenciálneovplyvňujúce  účinnosťinýchliekov(zachytávacie interakcie):
V dôsledku podania sugammadexu  sa môže znížiť účinnosť určitých liekov v dôsledku znižovania
(voľných)  plazmatických koncentrácií. Ak sa spozoruje takáto situácia, lekárovi  sa odporúča zvážiť
opätovné podanie lieku, podanie terapeuticky rovnocenného lieku (prednostne z inej chemickej skupiny) a/alebo vhodné nefarmakologické intervencie.

Hormonálne kontraceptíva:
Predpokladá  sa, že interakcia medzi 4 mg/kg sugammadexu a gestagénom vedie k zníženiu expozície gestagénu (34 % AUC) podobnému ako keď sa denná dávka perorálneho kontraceptíva užije
o 12 hodín neskôr, čo by mohlo viesť ku zníženiu účinnosti. Pri estrogénoch sa predpokladá  nižší
vplyv. Preto sa podanie bolusovej dávky sugammadexu  považuje za ekvivalentné vynechaniu jednej dennej dávky perorálneho steroidového kontraceptíva (buď kombinovaného  alebo samotného gestagénu).  Ak sa sugammadex  podá v ten istý deň ako sa užije perorálne  kontraceptívum, treba postupovať podľa pokynov o vynechaní dávky v písomnej informácii pre používateľku perorálneho kontraceptíva. V prípade neperorálnych hormonálnych  kontraceptív, pacientka musí použiť ďalšiu nehormonálnu metódu kontracepcie nasledujúcich 7 dní a postupovať podľa pokynov v písomnej informácii pre používateľku lieku.

Interakciev  dôsledkupretrvávajúcehoúčinku  rokuróniaalebo vekurónia:
Ak sa po operácii použijú lieky, ktoré zosilňujú nervovosvalovú  blokádu,  je potrebná špeciálna pozornosť v dôsledku možnosti opätovného výskytu nervovosvalovej  blokády.  Prosím, zohľadnite
zoznam špecifických liekov, ktoré zosilňujú nervovosvalovú blokádu v písomnej informácii pre
používateľa rokurónia alebo vekurónia. V prípade, že sa pozoroval opätovný výskyt nervovosvalovej blokády, u pacienta môže byť potrebná mechanická  ventilácia a opätovné podanie sugammadexu (pozri časť 4.2).

Interferencieslaboratórnymi testami:
Vo všeobecnosti sugammadex  neinterferuje s laboratórnymi testami, s možnou výnimkou  analýzy sérového progesterónu. Interferencia s týmto testom sa pozorovala pri plazmatických koncentráciách sugammadexu 100 mikrogramov/ml  (maximálna plazmatická hladina po bolusovej injekcii 8 mg/kg).

V štúdii s dobrovoľníkmi  viedli dávky sugammadexu  4 mg/kg a 16 mg/kg k priemerným maximálnym predĺženiam  aPTT o 17 % a 22 % v tomto poradí a PT(INR) o 11 % a 22 % v tomto poradí. Tieto hraničné priemerné predĺženia  aPTT a PT(INR)  mali krátke  trvanie  (≤ 30 minút).
V in vitro experimentoch sa zaznamenala  farmakodynamická interakcia (predĺženie  aPTT a PT)
s antagonistami vitamínu K, nefrakcionovaným heparínom, nízkomolekulárnymi heparínmi, rivaroxabanom a dabigatranom (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie. Vyššie uvedené interakcie pre dospelých
a upozornenia  v časti 4.4 sa majú zohľadniť  aj u pediatrickej populácie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia


Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické  údaje o gravidných  ženách vystavených účinku sugammadexu. Štúdie na zvieratách nepreukázali  priame alebo nepriame  škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri podávaní sugammadexu  gravidným  ženám je potrebná opatrnosť.

Dojčenie
Nie je známe, či sa sugammadex  vylučuje do ľudského  mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie sugammadexu do materského mlieka. Perorálna absorpcia cyklodextrínov je vo všeobecnosti nízka a neočakáva  sa žiadny účinok na dojčené dieťa po podaní jednorazovej  dávky dojčiacim ženám.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu sugammadexom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Účinky sugammadexu  na fertilitu u ľudí sa neskúmali.  Štúdie na zvieratách na hodnotenie fertility neodhalili  škodlivé účinky.

4.7 Ovplyvnenie  schopnosti viesť vozidlá a obsluhovaťstroje

Bridion nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať  stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bridion sa u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok podáva súčasne s nervovosvalovými blokátormi a anestetikami. Kauzalita nežiaducich  udalostí sa preto ťažko hodnotí.
Najčastejšie hlásené nežiaduce  reakcie u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok boli kašeľ,
komplikácie dýchacích ciest pri anestézii, komplikácie anestézie, procedurálna hypotenzia a komplikácie liečebného postupu (časté (≥ 1/100 až < 1/10)).

T a buľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich  reakcií
Bezpečnosť sugammadexu  sa hodnotila u 3 519 špecifických osôb v rámci databázy údajov
o bezpečnosti zhromaždených z fázy 1-3. Nasledujúce  nežiaduce  reakcie sa hlásili v skúšaniach
kontrolovaných placebom, pričom osoby dostali anestéziu a/alebo nervovosvalové blokátory (1 078
osôb vystavených účinku sugammadexu v porovnaní s 544 osobami vystavených placebu):
[Veľmičasté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),  menej časté (≥1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥1/10 000 až < 1/1 000), veľmizriedkavé (< 1/10 000)]

Trieda orgánových systémov	Frekvencie	Nežiaduce  reakcie (Preferované termíny)
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Liekové reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Kašeľ
Úrazy, otravy a komplikácie  liečebného postupu	Časté	Komplikácie dýchacích ciest pri anestézii Komplikácie anestézie (pozri časť 4.4) Procedurálna hypotenzia Komplikácie liečebného postupu

Opisvybraných  nežiaducich  reakcií
Liekové reakcie z precitlivenosti:
U niekoľkých  pacientov a dobrovoľníkov  (informácie o dobrovoľníkoch, pozri Informácie o zdravých
dobrovoľníkoch  nižšie) sa vyskytli reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie. Tieto reakcie boli v klinických  skúšaniach u pacientov podstupujúcich chirurgický  zákrok hlásené ako menej časté
a frekvencia hlásení po uvedení lieku na trh nie je známa.
Tieto reakcie boli rôzne, od izolovaných  kožných reakcií po závažné systémové reakcie (t.j.
anafylaxia, anafylaktický šok), a vyskytli sa u pacientov bez predchádzajúcej expozície sugammadexu. Príznaky spojené s týmito reakciami  môžu zahŕňať:  návaly horúčavy,  urtikáriu, erytematóznu vyrážku, (ťažkú) hypotenziu, tachykardiu, opuch jazyka, opuch hltanu, bronchospazmus a udalosti súvisiace
s obštrukciou pľúc. Ťažké reakcie z precitlivenosti môžu byť fatálne.


Komplikácie dýchacích ciest pri anestézii:
Komplikácie dýchacích ciest pri anestézii zahŕňali  vzdorovanie endotracheálnej hadičke, kašeľ, mierne vzdorovanie, prebúdzacia reakcia (arousal reaction) počas chirurgického  zákroku,  kašeľ počas
anestézie alebo počas chirurgického  zákroku,  alebo spontánne dýchanie  pacienta súvisiace s anestéziou.

Komplikácie anestézie:
Komplikácie anestézie naznačujúce obnovu nervovosvalovej  funkcie zahŕňajú  pohyb končatiny alebo tela, prípadne  kašeľ počas anestézie alebo počas chirurgického  zákroku, grimasy alebo cucanie endotracheálnej hadičky.  Pozri časť 4.4, mierna anestézia.

Komplikácie liečebného postupu:
Komplikácie liečebného postupu zahŕňali kašeľ, tachykardiu, bradykardiu,  pohyb a zvýšenie srdcovej
frekvencie.


Výrazná bradykardia:
Po uvedení lieku na trh sa hlásili ojedinelé prípady výraznej bradykardie a bradykardie so zástavou srdca v priebehu niekoľkých minút po podaní sugammadexu  (pozri časť 4.4).

Opätovný výskyt nervovosvalovej blokády:
V klinických  štúdiách s osobami liečenými  rokuróniom  alebo vekuróniom,  keď sa sugammadex  podal použitím dávky určenej pre hĺbku nervovosvalovej  blokády (N=2 022), sa pozorovala incidencia
0,20 % opätovného výskytu nervovosvalovej blokády na základe nervovosvalového sledovania alebo klinického dôkazu (pozri časť 4.4).

Informácie o zdravých  dobrovoľníkoch:
V randomizovanej,  dvojito zaslepenej  štúdii sa skúmala incidencia liekových reakcií z precitlivenosti u zdravých  dobrovoľníkov, ktorým podali až 3 dávky placeba (N=76), sugammadexu 4 mg/kg (N=151) alebo sugammadexu 16 mg/kg (N=148). Hlásenia o podozrení  na precitlivenosť posudzovala
zaslepená komisia. Incidencia posudzovanej precitlivenosti bola 1,3 % v skupine s placebom, 6,6 % so sugammadexom 4 mg/kg a 9,5 % so sugammadexom 16 mg/kg. Nehlásili sa žiadne prípady anafylaxie po podaní placeba alebo sugammadexu 4 mg/kg. Jediný prípad posudzovanej anafylaxie bol pri prvej dávke sugammadexu 16 mg/kg (incidencia 0,7 %). Neexistuje dôkaz o zvýšenej frekvencii alebo
závažnosti precitlivenosti pri opakovanom podávaní sugammadexu.
V predchádzajúcej  štúdii podobného dizajnu boli tri posudzované  prípady anafylaxie, všetky po
podaní sugammadexu 16 mg/kg (incidencia 2,0 %).
V databáze údajov zhromaždených  z fázy 1, nežiaduce  udalosti považované  za časté (≥ 1/100 až
< 1/10) alebo veľmi časté (≥ 1/10) a frekventovanejšie u osôb liečených sugammadexom  ako
v skupine s placebom, zahŕňali dysgeúziu  (10,1 %), bolesť hlavy  (6,7 %), nevoľnosť (5,6 %), urtikáriu
(1,7 %), svrbenie (1,7 %), závraty (1,6 %), vracanie (1,2 %) a bolesť brucha (1,0 %).

Ďalšie informáciepre osobitné skupiny pacientov

Pacienti s pľúcnymi  ťažkosťami:
V údajoch po uvedení lieku na trh a v jednom špecializovanom klinickom skúšaní u pacientov
s anamnézou  pľúcnych ťažkostí sa hlásil bronchospazmus  ako možná súvisiaca  nežiaduca  udalosť. Preto u všetkých pacientov s anamnézou  pľúcnych ťažkostí si má byť lekár vedomý možného výskytu bronchospazmu.

Pediatrická populácia

Obmedzená databáza naznačuje,  že bezpečnostný profil sugammadexu  (až do 4 mg/kg)
u pediatrických pacientov bol podobný ako u dospelých.


Morbídne obézni pacienti

V klinickom skúšaní zameranom na morbídne obéznych pacientov bol profil nežiaducich reakcií
všeobecne podobný profilu u dospelých pacientov v súhrne zo štúdií fázy 1 až 3 (pozri tabuľku 2).

Pacienti so závažným systémovým ochorením

V skúšaní u pacientov klasifikovaných podľa Americkej asociácie anestéziológov (American Society of Anesthesiologists, ASA) ako skupina 3 alebo 4 (pacienti so závažným  systémovým ochorením alebo pacienti so závažným  systémovým ochorením, ktoré predstavuje neustále ohrozenie života) bol profil nežiaducich  reakcií u týchto pacientov skupiny ASA 3 a 4 všeobecne podobný profilu
u dospelých pacientov v súhrne zo štúdií fázy 1 až 3 (pozri tabuľku 2). Pozri časť 5.1.

Hláseniepodozrení  nanežiaduce  reakcie
Hlásenie  podozrení na nežiaduce  reakcie po registrácii lieku  je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov  sa vyžaduje,  aby hlásili akékoľvek  podozrenia  na nežiaduce  reakcie  na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických  štúdiách sa hlásil 1 prípad náhodného predávkovania 40 mg/kg bez akýchkoľvek významných  nežiaducich reakcií. U ľudí sa v štúdiách znášanlivosti sugammadex podával v dávkach až do 96 mg/kg. Žiadne s dávkou súvisiace nežiaduce  udalosti ani závažné  nežiaduce  udalosti sa
nehlásili.
Sugammadex  je možné odstrániť hemodialýzou  s vysokopriepustným filtrom, ale nie
s nízkopriepustným filtrom. Na základe  klinických  štúdií sú plazmatické koncentrácie sugammadexu po 3 až 6-hodinovej dialýze znížené až o 70 %.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné liečivá, antidotá. ATC kód: V03AB35

Mechanizmus účinku:
Sugammadex je modifikovaný gama cyklodextrín, ktorý je selektívnym viazačom relaxancií.  Tvorí komplex s nervovosvalovými blokátormi rokuróniom alebo vekuróniom v plazme, a tým znižuje množstvo nervovosvalového blokátora dostupného na väzbu s nikotínovými receptormi
na nervovosvalovej platničke. To vedie k reverzii nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom alebo vekuróniom.

Farmakodynamické  účinky:
Sugammadex sa podával v rozsahu dávok od 0,5 mg/kg do 16 mg/kg v štúdiách s odpoveďou na dávku rokuróniom vyvolanej blokády (0,6; 0,9; 1,0 a 1,2 mg/kg rokuróniumbromidu s udržiavacími dávkami a bez nich) a vekuróniom vyvolanej blokády (0,1 mg/kg vekuróniumbromidu s udržiavacími dávkami  alebo bez nich) pri rôznych časových bodoch/hĺbkach blokády. V týchto štúdiách sa pozoroval jasný vzťah odpovede a dávky.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť:
Sugammadex  možno podávať v niekoľkých  časových bodoch po podaní rokuróniumbromidu alebo vekuróniumbromidu:

Rutinná reverzia – hlboká nervovosvalová blokáda:
V pivotnej štúdii boli pacienti náhodne zaradení do skupiny s rokuróniom alebo vekuróniom. Po poslednej dávke rokurónia alebo vekurónia, pri PTC 1 - 2, sa v randomizovanom poradí podalo
4 mg/kg sugammadexu alebo 70 mg/kg neostigmínu. Čas od začiatku podania sugammadexu alebo neostigmínu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 bol:

Nervovosvalový blokátor Liečebná schéma Sugammadex (4 mg/kg) Neostigmín (70 mg/kg) Rokurónium N Medián (minúty) Rozsah 37 2,7 1,2 - 16,1 37 49,0 13,3 - 145,7 Vekurónium N Medián (minúty) Rozsah 47 3,3 1,4 - 68,4 36 49,9 46,0 - 312,7

Tabuľka 3: Čas (minúty) od podania sugammadexu alebo neostigmínu pri hlbokej nervovosvalovej blokáde (PTC 1 - 2) po rokuróniu alebo vekuróniu po odznenie T4/T1 pomeru na 0,9

Rutinná reverzia – stredná nervovosvalová blokáda:
V inej pivotnej  štúdii boli pacienti náhodne zaradení do skupiny s rokuróniom alebo vekuróniom. Po poslednej dávke rokurónia alebo vekurónia, v čase obnoveného výskytu T2, sa podalo 2 mg/kg sugammadexu alebo 50 mg/kg neostigmínu v randomizovanom poradí. Čas od začiatku podania
sugammadexu alebo neostigmínu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 bol:

Nervovosvalový blokátor Liečebná schéma Sugammadex (2 mg/kg) Neostigmín (50 mg/kg) Rokurónium N Medián (minúty) Rozsah 48 1,4 0,9 - 5,4 48 17,6 3,7 - 106,9 Vekurónium N Medián (minúty) Rozsah 48 2,1 1,2 - 64,2 45 18,9 2,9 - 76,2

Tabuľka4: Čas (minúty) od podania sugammadexu alebo neostigmínu v čase obnoveného výskytu T2 po rokuróniu alebo vekuróniu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9
















Reverzia nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom pomocou sugammadexu sa porovnávala
s reverziou nervovosvalovej blokády vyvolanou cis-atrakúriom pomocou neostigmínu. V čase obnoveného výskytu T2 sa podala dávka 2 mg/kg sugammadexu alebo 50 mg/kg neostigmínu. Sugammadex viedol k rýchlejšej reverzii nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom v porovnaní
s reverziou nervovosvalovej blokády vyvolanej cis-atrakúriom pomocou neostigmínu:

Tabuľka 5: Čas (minúty) od podania sugammadexu alebo neostigmínu v čase obnoveného výskytu T2 po rokuróniu alebo cis-atrakúriu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9

Nervovosvalový blokátor	Liečebná schéma
	Rokurónium a sugammadex (2 mg/kg)	Cis-atrakúrium a neostigmín (50 mg/kg)
N Medián (minúty) Rozsah	34 1,9 0,7 - 6,4	39 7,2 4,2 - 28,2

Na akútnu reverziu:
Čas odznenia nervovosvalovej blokády vyvolanej sukcinylcholínom (1 mg/kg) sa porovnával so sugammadexom (16 mg/kg, o 3 minúty neskôr)-navodeným odznením nervovosvalovej blokády (1,2 mg/kg) vyvolanej rokuróniom.

Nervovosvalový blokátor Liečebná schéma Rokurónium a sugammadex (16 mg/kg) Sukcinylcholín' (1 mg/kg) N Medián (minúty) Rozsah 55 4,2 3,5 - 7,7 55 7,1 3,7 - 10,5

Tabuľka 6: Čas (minúty) od podania rokurónia a sugammadexu alebo sukcinylcholínu po odznenie T1 10 %









V súhrnnej analýze sa hlásili nasledovné  časy odznenia pre 16 mg/kg sugammadexu po 1,2 mg/kg
rokuróniumbromidu:

T a buľka 7: Čas (minúty) od podania sugammadexu 3 minúty po rokuróniu po odznenie T4/T1
pomeru na 0,9; 0,8 alebo 0,7

	T4/T1 na 0,9	T4/T1 na 0,8	T4/T1 na 0,7
N	65	65	65
Medián (minúty)	1,5	1,3	1,1
Rozsah	0,5 - 14,3	0,5 - 6,2	0,5 - 3,3

Porucha funkcieobličiek:
Dve otvorené štúdie porovnávali  účinnosť a bezpečnosť sugammadexu  u pacientov podstupujúcich chirurgický  zákrok s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo bez neho. V jednej štúdii bol sugammadex podávaný po blokáde vyvolanej rokuróniom pri 1 – 2 PTC (4 mg/kg; N=68); v ďalšej štúdii bol sugammadex  podávaný  v čase obnoveného výskytu T2 (2 mg/kg; N=30). Zotavovanie
z blokády bolo o niečo dlhšie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek oproti pacientom bez poruchy funkcie obličiek. V týchto štúdiách nebola u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek hlásená žiadna reziduálna  nervovosvalová blokáda ani opätovný výskyt nervovosvalovej blokády.


Morbídne obézni pacienti:
V skúšaní so 188 pacientmi diagnostikovanými ako morbídne obézni sa skúmal čas do odznenia strednej alebo hlbokej nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom alebo vekuróniom. Pacienti dostali podľa požadovaného  stupňa blokády 2 mg/kg alebo 4 mg/kg sugammadexu, ktorý bol
dávkovaný podľa skutočnej alebo ideálnej telesnej hmotnosti v randomizovanej, dvojito zaslepenej
forme. Medián času do odznenia na pomer zo série štyroch podnetov (train-of-four, TOF) ≥ 0,9
zhrnutý naprieč hĺbkami blokády a nervovosvalovými blokátormi bol u pacientov s dávkovaním podľa
skutočnej telesnej hmotnosti (1,8 minút) štatisticky signifikantne rýchlejší  (p < 0,0001) v porovnaní s pacientmi s dávkovaním podľa ideálnej telesnej hmotnosti (3,3 minút).

Pacienti so závažnýmsystémovýmochorením:
V skúšaní s 331 pacientmi, ktorí boli klasifikovaní ako skupina ASA 3 alebo 4, sa skúmal výskyt arytmií vznikajúcich pri liečbe (sínusová bradykardia, sínusová tachykardia alebo iné srdcové arytmie)
po podaní sugammadexu.
U pacientov dostávajúcich sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg alebo 16 mg/kg) bol výskyt arytmií vznikajúcich pri liečbe všeobecne podobný ako u neostigmínu (50 µg/kg až 5 mg maximálna dávka) + glykopyrolátu (10 µg/kg až 1 mg maximálna  dávka). Profil nežiaducich  reakcií  u pacientov skupiny ASA 3 a 4 bol všeobecne podobný profilu u dospelých pacientov v súhrne zo štúdií fázy 1 až 3, preto sa nevyžaduje  úprava dávkovania.  Pozri časť 4.8.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre sugammadexu  boli vypočítané z celkového súčtu koncentrácií sugammadexu komplexne viazaného aj komplexne neviazaného.  Predpokladá  sa, že farmakokinetické parametre, ako je klírens a distribučný objem, sú u anestézovaných osôb pri komplexne viazanom aj
komplexne neviazanom sugammadexe rovnaké.


Distribúcia:
Pozorovaný  distribučný objem sugammadexu  v rovnovážnom  stave je približne 11 až 14 litrov
u dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek (na základe konvenčnej,  nekompartmentovej farmakokinetickej analýzy). Ani sugammadex, ani komplex sugammadexu a rokurónia  sa neviaže na plazmatické proteíny alebo erytrocyty, ako sa potvrdilo in vitro pri použití mužskej plazmy a celej krvi. Sugammadex vykazuje lineárnu kinetiku v rozsahu dávkovania 1 až 16 mg/kg, ak sa podáva ako
i.v. bolusová dávka.


Metabolizmus:
V predklinických a klinických  štúdiách sa nepozorovali  žiadne metabolity sugammadexu  a ako cesta eliminácie sa pozorovalo iba vylučovanie  nezmeneného  lieku obličkami.

E l iminácia:
U dospelých pacientov s normálnou  funkciou obličiek, podstupujúcich anestéziu, je polčas eliminácie (t1/2) sugammadexu  približne  2 hodiny a odhadovaný plazmatický klírens približne 88 ml/min. Štúdia hmotnostnej rovnováhy preukázala, že > 90 % dávky sa vylúčilo počas 24 hodín. 96 % dávky sa vylúčilo močom, z ktorých minimálne 95 % možno prisúdiť nezmenenému  sugammadexu. Vylučovanie prostredníctvom stolice alebo vydýchnutím vzduchu bolo menej ako 0,02 % dávky. Podanie sugammadexu zdravým  dobrovoľníkom  viedlo k zvýšenej renálnej eliminácii rokurónia vo
forme komplexu.


Osobitné skupiny pacientov:

Porucha  funkcieobličiekavek:
Vo farmakokinetickej štúdii porovnávajúcej pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a pacientov s normálnou funkciou obličiek boli plazmatické koncentrácie sugammadexu  podobné počas prvej
hodiny po podaní a koncentrácie potom klesali rýchlejšie  v kontrolnej skupine. Celková expozícia
sugammadexu bola predĺžená, čo viedlo k 17-násobne vyššej expozícii u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou nedostatočnosťou obličiek sú nízke koncentrácie sugammadexu detegovateľné najmenej 48 hodín po podaní dávky.
V druhej štúdii porovnávajúcej osoby so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek
a osoby s normálnou  funkciou obličiek sa klírens sugammadexu s klesajúcou funkciou obličiek
postupne znížil a t1/2 bol postupne predĺžený. Expozícia bola 2-násobne vyššia u osôb so stredne
ťažkou poruchou funkcie obličiek a 5-násobne vyššia u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
U osôb s ťažkou nedostatočnosťou obličiek neboli koncentrácie sugammadexu už detegovateľné po
7 dňoch po podaní dávky.

Vybrané charakteristiky pacientov Priemerné predpokladané FK parametre (CV%) Demografia Funkcia obličiek Klírens kreatinínu (ml/min) Klírens (ml/min) Distribučný objem v rovnovážnom stave (l) Eliminačný  polčas v hodinách (h) Dospelý Normálna 100 88 (22) 12 2 (21) 40 rokov 75 kg Porušená Mierna Stredne ťažká Ťažká 50 30 10 51 (22) 31 (23) 9 (22) 13 14 14 4 (22) 6 (23) 19 (24) Starší Normálna 80 75 (23) 12 2 (21) 75 rokov 75 kg Porušená Mierna Stredne ťažká Ťažká 50 30 10 51 (24) 31 (23) 9 (22) 13 14 14 3 (22) 6 (23) 19 (23) Dospievajúci Normálna 95 77 (23) 9 2 (22) 15 rokov 56 kg Porušená Mierna Stredne ťažká Ťažká 48 29 10 44 (23) 27 (22) 8 (21) 10 10 11 3 (22) 5 (23) 17 (23) Dieťa Normálna 51 37 (22) 4 2 (20) 7 rokov 23 kg Porušená Mierna Stredne ťažká Ťažká 26 15 5 19 (22) 11 (22) 3 (22) 4 4 5 3 (22) 5 (22) 20 (25)

Tabuľka 8: Súhrn farmakokinetických parametrov sugammadexupodľa vekovej skupiny a funkcie obličiekje uvedený nižšie:





































CV=variačný koeficient

Pohlavie:
Žiadne rozdiely medzi pohlaviami sa nepozorovali.


Rasa:
V štúdii so zdravými japonskými a belošskými osobami sa nepozorovali  žiadne klinicky významné
rozdiely vo farmakokinetických parametroch. Obmedzené údaje nesvedčia o rozdieloch vo farmakokinetických parametroch u černochov alebo afrických Američanov.

Telesná  hmotnosť:
Populačná farmakokinetická analýza dospelých a starších pacientov nepreukázala žiadny klinicky významný vzťah klírensu a distribučného objemu s telesnou hmotnosťou.

Obezita:
V klinickej  štúdii u morbídne obéznych pacientov boli 2 mg/kg a 4 mg/kg sugammadexu dávkované na základe skutočnej telesnej hmotnosti (n=76) alebo ideálnej telesnej hmotnosti (n=74). Expozícia sugammadexu sa po podaní na základe skutočnej telesnej hmotnosti alebo ideálnej telesnej hmotnosti zvýšila od dávky závislým, lineárnym spôsobom. Vo farmakokinetických parametroch neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely medzi morbídne obéznymi pacientmi a bežnou
populáciou.

5.3 Predklinické  údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom  podávaní,  genotoxického potenciálu, reprodukčnej  toxicity, lokálnej znášanlivosti alebo kompatibility s krvou neodhalili  žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Sugammadex sa rýchlo vylučuje u predklinických druhov, hoci reziduálny sugammadex sa pozoroval v kostiach a zuboch juvenilných  potkanov. Predklinické  štúdie na mladých dospelých a zrelých potkanoch dokazujú, že sugammadex  nemá nepriaznivý vplyv na farbu zubov alebo kvalitu, štruktúru
alebo metabolizmus kostí. Sugammadex nemá vplyv na obnovu zlomenín a remodeláciu kostí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok


Kyselina chlorovodíková 3,7 % (na úpravu pH) a/alebo hydroxid sodný (na úpravu pH) Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Fyzikálna inkompatibilita sa hlásila s verapamilom, ondansetrónom a ranitidínom.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po prvom otvorení a zriedení sa dokázala chemická a fyzikálna stabilita počas 48 hodín pri teplote
2 °C až 25 °C. Z mikrobiologického  hľadiska  sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, čas uchovávania po prvom otvorení a podmienky  pred použitím sú v zodpovednosti používateľa a zvyčajne to nemá byť viac ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa zriedenie neuskutoční na mieste s kontrolovanými a validovanými aseptickými podmienkami.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml alebo 5 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu I uzatvorenej chlórbutylovou gumovou zátkou s hliníkovou obrubou a odklápacím viečkom.
Veľkosti balenia: 10 injekčných  liekoviek s 2 ml alebo 10 injekčných  liekoviek s 5 ml. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu  a iné zaobchádzanie s liekom

Bridion  možno injekčne podať do intravenóznej súpravy s kontinuálnou infúziou nasledovných intravenóznych roztokov: chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%), glukóza 50 mg/ml (5%), chlorid sodný
4,5 mg/ml (0,45%) a glukóza 25 mg/ml (2,5%), Ringerov laktátový roztok, Ringerov roztok, glukóza
50 mg/ml (5%) v chloride sodnom 9 mg/ml (0,9%).

Infúzna súprava má byť náležite prepláchnutá (napr. 0,9% chloridom sodným) medzi podaním
Bridionu a iných liekov.

Použitievpediatrickej populácii
Pre pediatrických pacientov možno Bridion zriediť s použitím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%) na koncentráciu 10 mg/ml (pozri časť 6.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať  v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA

EU/1/08/466/001
EU/1/08/466/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIAREGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. júla 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 21. júna 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.