BORTEZOMIB KRKA 3,5 MG PRÁŠOK NA INJEKČNÝ ROZTOK plv ino 1x3,5 mg (liek.inj.skl.)

Potom možno liečbu Bortezomibom Krka znovu začať so znížením o jednu úroveň (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² alebo z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Ak sa v súvislosti s bortezomibom vyskytne neuropatická bolesť a/alebo periférna neuropatia, odložte a/alebo upravte dávku Bortezomibu Krka tak, ako sa uvádza v tabuľke 1.

Ďalšie informácie o melfaláne a prednizóne nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Dávkovanie u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (indukčná liečba)
Kombinovaná liečba s dexametazónom
Bortezomib Krka 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 21 dní. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Medzi nasledujúcimi dávkami Bortezomibu Krka má uplynúť aspoň 72 hodín.
Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň terapeutického cyklu s Bortezomibom Krka.
Podávajú sa štyri terapeutické cykly tejto kombinovanej liečby.

Kombinovaná liečba s dexametazónom a talidomidom
Bortezomib Krka 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 28 dní. Toto 4-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Medzi nasledujúcimi dávkami Bortezomibu Krka má uplynúť aspoň 72 hodín.
Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň terapeutického cyklu s Bortezomibom Krka.
Talidomid sa podáva perorálne v dávke 50 mg denne v 1. – 14. deň a ak ho pacient toleruje, dávka sa potom zvýši na 100 mg denne v 15. - 28. deň, a potom sa môže ďalej zvýšiť na 200 mg denne od 2. cyklu (pozri tabuľku 4).
Podávajú sa štyri terapeutické cykly tejto kombinácie. Odporúča sa, aby pacienti s aspoň čiastočnou odpoveďou dostali ďalšie 2 cykly.

Tabuľka 4: Dávkovanie pre kombinovanú liečbu s Bortezomibom Krka u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek

	Cykly 1 až 4
	Týždeň	1		2		3
B+ Dx	B (1,3 mg/m2)	1., 4. deň		8., 11. deň		pauza
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. deň		8., 9., 10., 11. deň		-
	Cyklus 1
	Týždeň	1	2		3		4
	B (1,3 mg/m2)	1., 4. deň	8., 11. deň		pauza		pauza
B+Dx+T	T 50 mg	denne	denne		-		-
	T 100 mga	-	-		denne		denne
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. deň	8., 9., 10., 11. deň		-		-
	Cykly 2 až 4b
	B (1,3 mg/m2)	1., 4. deň	8., 11. deň		pauza		pauza
	T 200 mga	denne	denne		denne		denne
	Dx 40 mg	1., 2., 3., 4. deň	8., 9., 10., 11. deň		-		-

B = bortezomib; Dx = dexametazón; T = talidomid
^a Dávka talidomidu sa zvyšuje na 100 mg od 3. týždňa 1. cyklu, iba ak pacient toleruje dávku 50 mg a na 200 mg od 2. cyklu, ak toleruje 100 mg.
^b Pacientom, ktorí po 4. cykloch dosiahnu aspoň čiastočnú odpoveď, možno podať až 6 cyklov.

Úpravy dávky u pacientov vhodných na transplantáciu
Pre úpravy dávky Bortezomibu Krka sa má postupovať podľa pokynov na úpravy dávky popísaných pre monoterapiu.
Okrem toho, ak sa Bortezomib Krka podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi, treba v prípade toxicity zvážiť vhodné zníženie dávky týchto liekov podľa odporúčaní v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Dávkovanie u pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek (MCL)
Kombinovaná liečba s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP)
Bortezomib Krka 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň, po čom nasleduje 10-dňová prestávka v dňoch 12-21. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Odporúča sa šesť cyklov s Bortezomibom Krka, pacientom s odpoveďou zaznamenanou prvýkrát v 6. cykle sa však môžu podať ďalšie dva cykly Bortezomibu Krka. Medzi nasledujúcimi dávkami Bortezomibu Krka má uplynúť aspoň 72 hodín.

Nasledujúce lieky sa podávajú intravenóznymi infúziami v 1. deň každého 3-týždňového terapeutického cyklu s Bortezomibom Krka: rituximab 375 mg/m², cyklofosfamid 750 mg/m² a doxorubicín 50 mg/m².
Prednizón sa podáva perorálne v dávke 100 mg/m² v 1., 2., 3., 4. a 5. deň každého terapeutického cyklu s Bortezomibom Krka.

Úpravy dávky počas liečby pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek
Pred začatím nového cyklu liečby:
- počet krvných doštičiek má byť ≥ 100 000 buniek/μl a absolútny počet neutrofilov (ANC) má byť ≥ 1 500 buniek/μl
- počet krvných doštičiek má byť ≥ 75 000 buniek/μl u pacientov s infiltráciou kostnej drene alebo sekvestráciou v slezine
- hemoglobín ≥ 8 g/dl
- nehematologické toxicity sa majú zmierniť na 1. stupeň alebo začiatočnú úroveň.

Liečba Bortezomibom Krka sa musí odložiť pri objavení sa nehematologických toxicít ≥ 3. stupňa považovaných za súvisiace s bortezomibom (okrem neuropatie) alebo hematologických toxicít ≥ 3. stupňa (pozri tiež časť 4.4). Úpravy dávky si pozrite nižšie v tabuľke 5.
Pri hematologickej toxicite možno podľa miestnej štandardnej praxe podávať faktory stimulujúce kolónie granulocytov. V prípade opakovaných oneskorení podania cyklu sa má zvážiť profylaktické použitie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov. Keď je to klinicky vhodné, má sa pri liečbe trombocytopénie zvážiť transfúzia krvných doštičiek.

Tabuľka 5: Úpravy dávky počas liečby pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek

Toxicita	Úprava dávkovania alebo odloženie liečby
Hematologická toxicita
- Neutropénia ≥ 3. stupňa s horúčkou, neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní, počet krvných doštičiek < 10 000 buniek/μl	Liečba Bortezomibom Krka sa má odložiť až na 2 týždne, kým pacient nemá ANC ≥ 750 buniek/μl a počet krvných doštičiek ≥ 25 000 buniek/μl. - Ak po odložení liečby Bortezomibom Krka toxicita neustúpi tak, ako je definované vyššie, potom sa liečba Bortezomibom Krka musí ukončiť. - Ak toxicita ustúpi, t.j. pacient má ANC ≥ 750 buniek/μl a počet krvných doštičiek ≥ 25 000 buniek/μl, liečbu Bortezomibom Krka možno znovu začať s dávkou zníženou o jednu úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 alebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).
- Ak je počet krvných doštičiek < 25 000 buniek/μl alebo ANC < 750 buniek/μl v deň, kedy má byť podaný Bortezomib Krka (iný ako 1. deň každého cyklu)	Liečba Bortezomibom Krka sa má odložiť.
Nehematologické toxicity ≥ 3. stupňa považované za súvisiace s Bortezomibom Krka	Liečba Bortezomibom Krka sa má odložiť, pokiaľ sa príznaky toxicity nezmiernia na 2. stupeň alebo nižší. Potom možno liečbu Bortezomibom Krka znovu začať s dávkou zníženou o jednu úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 alebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Ak sa v súvislosti s bortezomibom vyskytne neuropatická bolesť a/alebo periférna neuropatia, odložte a/alebo upravte dávku Bortezomibu Krka tak, ako sa uvádza v tabuľke 1.

Navyše, keď sa Bortezomib Krka podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi, má sa v prípade toxicít zvážiť vhodná úprava dávky týchto liekov podľa odporúčaní v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Nie sú dostupné dôkazy o potrebe úpravy dávkovania u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo lymfómom z plášťových buniek starších ako 65 rokov.
Neboli vykonané žiadne štúdie s použitím bortezomibu u starších pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na vysokodávkovú chemoterapiu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek. Preto nie je možné stanoviť v tejto populácii odporúčanie pre dávkovanie.
V štúdii u pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek malo 42,9 % pacientov liečených bortezomibom vek v rozpätí 65 - 74 rokov a 10,4 % pacientov malo ≥ 75 rokov. Pacienti vo veku ≥ 75 rokov menej tolerovali oba režimy, BR-CAP ako aj R-CHOP (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie pečene
Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene nevyžadujú úpravu dávky a majú byť liečení odporúčanou dávkou. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa má začať s dávkou Bortezomibu Krka zníženou na 0,7 mg/m² na injekciu počas prvého liečebného cyklu a má sa zvážiť následné zvýšenie na 1,0 mg/m² alebo ďalšie zníženie na 0,5 mg/m² v závislosti od tolerancie liečby pacientom (pozri tabuľku 6 a časti 4.4 a 5.2).

Tabuľka 6: Odporúčaná úprava začiatočnej dávky Bortezomibu Krka u pacientov s poruchou funkcie pečene

Stupeň poruchy funkcie pečene*	Hladina bilirubínu	Hladiny SGOT (AST)	Úprava začiatočnej dávky
Mierna	≤ 1,0 x ULN	> ULN	Žiadna
	> 1,0 x-1,5 x ULN	Každá	Žiadna
Stredne závažná	> 1,5 x-3 x ULN	Každá	Znížte dávku Bortezomibu Krka na 0,7 mg/m2 v prvom liečebnom cykle. Zvážte zvýšenie dávky na 1,0 mg/m2 alebo ďalšie zníženie dávky na 0,5 mg/m2 v nasledujúcich cykloch v závislosti od tolerancie liečby pacientom.
Závažná	> 3 x ULN	Každá

Skratky: SGOT = sérová glutamátoxalacetátaminotransferáza (z angl. serum glutamic oxaloacetic transaminase); AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horná hranica normy (z angl. upper limit of the normal range)
* Na základe klasifikácie pracovnej skupiny pre poruchy orgánov NCI (z angl. National Cancer Institute) pre kategórie porúch funkcie pečene (mierna, stredne závažná, závažná).

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika bortezomibu nie je ovplyvnená u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²), a preto u týchto pacientov nie je potrebná úprava dávky. Nie je známe, či je farmakokinetika bortezomibu ovplyvnená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek bez dialýzy (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²). Vzhľadom na to, že dialýza môže znížiť koncentrácie bortezomibu, Bortezomib Krka sa má podávať až po ukončení dialýzy (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť bortezomibu u detí vo veku mladších ako 18 rokov neboli stanovené (pozri časti 5.1 a 5.2). V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v časti 5.1, ale nie je možné odporučiť dávkovanie.

Spôsob podávania

Bortezomib Krka 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne podávanie.

Bortezomib Krka 1 mg prášok na injekčný roztok je určený iba na intravenózne podávanie.

Bortezomib Krka sa nemá podávať inými spôsobmi. Intratekálne podanie viedlo k úmrtiu.

Intravenózna injekcia
Bortezomib Krka 3,5 mg rekonštituovaný roztok sa podáva ako 3 - 5 sekundový bolus intravenóznej injekcie cez periférny alebo centrálny intravenózny katéter s následným prepláchnutím injekčným roztokom 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného. Medzi dvomi po sebe nasledujúcimi dávkami Bortezomibu Krka má uplynúť minimálne 72 hodín.

Subkutánna injekcia
Bortezomib Krka 3,5 mg rekonšituovaný roztok sa podáva subkutánne do stehien (pravé alebo ľavé) alebo do brucha (vpravo alebo vľavo). Roztok sa má vpichnúť subkutánne pod uhlom 45 - 90°. Miesta vpichu injekcie sa majú striedať pre nasledujúce podanie injekcie.

Ak sa po subkutánnej injekcii Bortezomibu Krka následne objavia reakcie v mieste vpichu, môže sa subkutánne podať roztok Bortezomibu Krka s nižšou koncentráciou (Bortezomib Krka 3,5 mg rekonštituovaný na 1 mg/ml namiesto 2,5 mg/ml) alebo sa odporúča prejsť na intravenóznu injekciu.

Keď sa Bortezomib Krka podáva v kombinácii s inými liekmi, pozrite si pokyny na použitie v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na bór alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Akútna difúzna infiltračná pľúcna a perikardiálna choroba.

V prípade, že sa Bortezomib Krka podáva v kombinácii s inými liekmi, prečítajte si súhrny charakteristických vlastností daných liekov pre ďalšie informácie o kontraindikáciách.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípade, že sa Bortezomib Krka podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby Bortezomibom Krka je potrebné pozrieť si súhrny charakteristických vlastností týchto liekov. Ak sa používa talidomid, pozornosť treba venovať obzvlášť zisťovaniu tehotenstva a preventívnym opatreniam (pozri časť 4.6).

Intratekálne podanie
Po neúmyselnom podaní bortezomibu intratekálne boli zaznamenané prípady úmrtia. Bortezomib Krka 1 mg prášok na injekčný roztok je určený iba na intravenózne podanie, kým Bortezomib Krka 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne podávanie. Bortezomib Krka sa nemá podávať intratekálne.

Gastrointestinálna toxicita
Gastrointestinálna toxicita, zahŕňajúca nauzeu, hnačku, vracanie a zápchu, sa veľmi často vyskytuje počas liečby bortezomibom. Menej často sa zaznamenali prípady ilea (pozri časť 4.8). Pacienti, ktorí majú problémy so zápchou, sa majú preto starostlivo sledovať.

Hematologická toxicita
Liečba bortezomibom sa veľmi často spája s hematologickou toxicitou (trombocytopénia, neutropénia a anémia). V štúdiách u pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu liečených bortezomibom a u pacientov s doteraz neliečeným MCL liečených bortezomibom v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP) bola jednou z najčastejších hematologických toxicít tranzitórna trombocytopénia. Počet krvných doštičiek bol najnižší v 11. deň každého terapeutického cyklu s bortezomibom a zvyčajne sa upravil na východiskovú hodnotu pri ďalšom cykle. Nedokázala sa kumulatívna trombocytopénia. Nameraná dolná hodnota priemerného počtu trombocytov bola približne 40 % z východiskovej hodnoty v štúdiách mnohopočetného myelómu s jedným liekom a 50 % v štúdii MCL. U pacientov s pokročilým myelómom súvisela závažnosť trombocytopénie s počtom trombocytov pred začiatkom liečby: u pacientov s východiskovou hodnotou trombocytov < 75 000/μl malo počas štúdie 90 % z 21 pacientov počet ≤ 25 000/μl, vrátane 14 % pacientov s < 10 000/μl, naproti tomu s východiskovou hodnotou trombocytov > 75 000/μl iba 14 % z 309 pacientov malo počas štúdie počet ≤ 25 000/μl.

U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bola vyššia incidencia (56,7 % oproti 5,8 %) trombocytopénie ≥ 3. stupňa v skupine liečenej bortezomibom (BR-CAP) v porovnaní so skupinou neliečenou bortezomibom (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón [R-CHOP]). Dve liečené skupiny boli podobné s ohľadom na celkovú incidenciu prípadov krvácania všetkých stupňov (6,3 % v skupine BR-CAP a 5,0 % v skupine R-CHOP) ako aj prípadov krvácania 3. a vyššieho stupňa (BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). V skupine BR-CAP, 22,5 % pacientov dostalo transfúzie krvných doštičiek v porovnaní s 2,9 % pacientov v skupine R-CHOP.

V súvislosti s liečbou bortezomibom bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie a krvácanie do mozgu. Z toho dôvodu sa má sledovať počet trombocytov pred každou dávkou bortezomibu. Ak je počet trombocytov < 25 000/μl, alebo ak je v prípade kombinovanej liečby s melfalánom a prednizónom počet trombocytov ≤ 30 000/ml, liečba bortezomibom sa má ukončiť (pozri časť 4.2). Má sa starostlivo zvážiť potenciálny prínos liečby oproti riziku, predovšetkým v prípade stredne závažnej až závažnej trombocytopénie a rizikových faktorov krvácania.

Počas liečby Bortezomibom Krka sa má často monitorovať celkový krvný obraz (CBC) spolu s diferenciálnym krvným obrazom, vrátane počtu krvných doštičiek. Keď je to klinicky vhodné, má sa zvážiť transfúzia krvných doštičiek (pozri časť 4.2).

U pacientov s MCL sa pozorovala tranzitórna neutropénia, ktorá bola reverzibilná medzi cyklami, bez dôkazu kumulatívnej neutropénie. Počet neutrofilov bol najnižší v 11. deň každého terapeutického cyklu s bortezomibom a zvyčajne sa upravil na východiskovú hodnotu pri ďalšom cykle. V štúdii LYM-3002 bola podpora faktorom stimulujúcim kolónie podaná 78 % pacientov v skupine BR-CAP a 61 % pacientov v skupine s R-CHOP. Keďže u pacientov s neutropéniou existuje zvýšené riziko infekcií, majú sa u nich sledovať prejavy a príznaky infekcií a ihneď liečiť. Pri hematologickej toxicite možno podľa miestnej štandardnej praxe podávať faktory stimulujúce kolónie granulocytov. V prípade opakovaných oneskorení podania cyklu sa má zvážiť profylaktické použitie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (pozri časť 4.2).

Reaktivácia vírusu herpes zoster
U pacientov liečených Bortezomibom Krka sa odporúča antivírusová profylaxia.
V štúdii fázy III u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom bola celková incidencia reaktivácie herpesu zoster častejšia u pacientov liečených kombináciou bortezomib+melfalán+prednizón v porovnaní s kombináciou melfalán+prednizón (14 % oproti 4 %).
U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bola incidencia infekcie herpesom zoster 6,7 % v skupine s BR-CAP a 1,2 % v skupine s R-CHOP (pozri časť 4.8).

Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV) a infekcia
Keď sa rituximab užíva v kombinácii s Bortezomibom Krka, má sa u pacientov s rizikom infekcie HBV urobiť vždy pred začatím liečby vyšetrenie na HBV. U nositeľov hepatitídy B a pacientov s hepatitídou B v anamnéze sa musia starostlivo sledovať klinické a laboratórne prejavy aktívnej infekcie HBV počas a po kombinovanej liečbe rituximabom a Bortezomibom Krka. Má sa zvážiť antivírusová profylaxia. Ďalšie informácie si prečítajte v súhrne charakteristických vlastností rituximabu.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
U pacientov liečených bortezomibom boli veľmi zriedkavo hlásené prípady infekcie John Cunninghamovým (JC) vírusom s neznámou kauzalitou, čo malo za následok PML a smrť. Pacienti, u ktorých bola diagnostikovaná PML, podstúpili predtým alebo súčasne imunosupresívnu liečbu. Väčšina prípadov PML bola diagnostikovaná do 12 mesiacov od prvej dávky bortezomibu. U pacientov je potrebné v pravidelných intervaloch v rámci diferenciálnej diagnostiky CNS ťažkostí sledovať výskyt nových alebo zhoršenie existujúcich neurologických príznakov alebo prejavov, ktoré by mohli svedčiť o PML. Ak existuje podozrenie na diagnózu PML, pacientov treba odoslať k odborníkovi na PML a iniciovať vhodný diagnostický proces zameraný na PML. Ak sa diagnostikuje PML, ukončite liečbu Bortezomibom Krka.

Periférna neuropatia
Liečba bortezomibom je veľmi často spojená s periférnou neuropatiou, ktorá je prevažne senzorická. Napriek tomu boli hlásené prípady závažnej motorickej neuropatie so senzorickou periférnou neuropatiou alebo bez senzorickej periférnej neuropatie. Výskyt periférnej neuropatie sa zvyšuje na začiatku liečby a vrchol bol pozorovaný počas 5. cyklu.

U týchto pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať príznaky neuropatie ako je pocit pálenia, hyperestézia, hypestézia, parestézie, diskomfort, neuropatická bolesť alebo slabosť.

Vo fáze III štúdie porovnávajúcej intravenózne podávanie bortezomibu oproti subkutánnemu, bola incidencia prípadov periférnej neuropatie ³ 2. stupňa pre skupinu so subkutánnou injekciou 24 % a 41 % pre skupinu s intravenóznou injekciou (p = 0,0124). Periférna neuropatia ³ 3. stupňa sa vyskytla u 6 % pacientov v skupine liečenej subkutánne v porovnaní so 16 % pacientov v skupine liečenej intravenózne (p = 0,0264). Incidencia všetkých stupňov periférnej neuropatie pri bortezomibe podávanom intravenózne bola nižšia v predošlých štúdiách s bortezomibom podávaným intravenózne ako v štúdii MMY-3021.

Pacienti s objavením sa alebo zhoršením periférnej neuropatie sa majú podrobiť neurologickému vyšetreniu a môžu vyžadovať zmenu dávky, dávkovacej schémy alebo subkutánny spôsob podávania (pozri časť 4.2). Neuropatia sa zvládla podpornou starostlivosťou a inou liečbou.

U pacientov dostávajúcich Bortezomib Krka v kombinácii s liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s neuropatiou (napr. talidomid), sa má zvážiť skoré a pravidelné sledovanie príznakov neuropatie v dôsledku liečby s neurologickým vyšetrením a je potrebné zvážiť vhodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Okrem periférnej neuropatie môže vznik autonómnej neuropatie prispievať k niektorým nežiaducim reakciám ako je posturálna hypotenzia a ťažká obstipácia s ileom. Informácie o autonómnej neuropatii a jej vzťahu k týmto nežiaducim účinkom sú však obmedzené.

Záchvaty
Záchvaty sa menej často zaznamenali u pacientov, u ktorých neboli v anamnéze zaznamenané záchvaty alebo epilepsia. Špeciálna starostlivosť sa vyžaduje u liečených pacientov s akýmikoľvek rizikovými faktormi vzniku záchvatov.

Hypotenzia
Liečba bortezomibom je často spojená s ortostatickou/posturálnou hypotenziou. Väčšina nežiaducich reakcií je miernej až stredne závažnej povahy a vyskytujú sa v priebehu liečby. Pacienti, u ktorých vznikla ortostatická hypotenzia počas liečby bortezomibom (podávaným intravenózne), nemali prejavy ortostatickej hypotenzie pred liečbou bortezomibom. Väčšina pacientov potrebovala liečbu ortostatickej hypotenzie. U menšej časti pacientov s ortostatickou hypotenziou sa zaznamenali prípady synkopy. Vznik ortostatickej/posturálnej hypotenzie nebol akútne spojený s podaním bolusu infúzie bortezomibu. Mechanizmus tejto udalosti je neznámy, čiastočne však môže vzniknúť v dôsledku autonómnej neuropatie. Autonómna neuropatia môže byť spojená s bortezomibom alebo bortezomib môže zhoršovať primárne ochorenie, ako napríklad diabetickú alebo amyloidnú neuropatiu. Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov so známou anamnézou synkopy spojenou s užívaním liekov spôsobujúcich hypotenziu alebo u pacientov dehydratovaných v dôsledku opakujúcej sa hnačky alebo vracania. Liečba ortostatickej/posturálnej hypotenzie môže zahŕňať úpravu antihypertenzívnych liekov, rehydratáciu alebo podávanie mineralokortikoidov a/alebo sympatomimetík. Pacienti majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak pocítia príznaky ako závrat, točenie hlavy alebo strata vedomia.

Syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES)
U pacientov liečených bortezomibom boli hlásené prípady PRES. PRES je zriedkavý, často reverzibilný, rýchlo sa vyvíjajúci neurologický stav, ktorý sa môže prejaviť záchvatom, hypertenziou, bolesťou hlavy, letargiou, zmätenosťou, slepotou alebo inými zrakovými a neurologickými poruchami. Na potvrdenie diagnózy sa používa zobrazovacie vyšetrenie mozgu, najmä magnetická rezonancia (MRI). U pacientov, u ktorých sa vyvinie PRES, treba ukončiť podávanie Bortezomibu Krka.

Zlyhávanie srdca
Akútny vznik alebo zhoršenie kongestívneho zlyhávania srdca a/alebo nový pokles ejekčnej frakcie ľavej komory boli hlásené počas liečby bortezomibom. Retencia tekutín môže byť predispozičným faktorom prejavov a príznakov zlyhávania srdca. Pacienti s predispozíciou k ochoreniu srdca alebo s už existujúcim ochorením srdca majú byť starostlivo monitorovaní.

Vyšetrenie elektrokardiogramom
V klinických štúdiách boli pozorované ojedinelé prípady predĺženia QT-intervalu, príčina nebola objasnená.

Pľúcne poruchy
U pacientov liečených bortezomibom (pozri časť 4.8) bola v zriedkavých prípadoch hlásená akútna difúzna infiltračná pľúcna choroba neznámej etiológie ako napr. pneumonitída, intersticiálna pneumónia, pľúcna infiltrácia a syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS). Niektoré z týchto príhod boli smrteľné. Pred začiatkom liečby sa odporúča vykonať röntgen hrudníka, ktorý bude slúžiť ako východiskový stav v prípade zmien na pľúcach po ukončení liečby.

Pri výskyte nových alebo zhoršených pľúcnych príznakov (napr. kašeľ, dyspnoe) sa má okamžite stanoviť diagnóza a pacienti sa majú podrobiť vhodnej liečbe. Pred pokračovaním liečby Bortezomibom Krka sa má zvážiť pomer jej prínosu/rizika.

V klinickom skúšaní dvaja pacienti (z dvoch), ktorým sa podávala vysoká dávka cytarabínu (2 g/m² denne) kontinuálnou infúziou počas 24 hodín s daunorubicínom a bortezomibom z dôvodu relapsu akútnej myeloidnej leukémie, zomreli na ARDS v začiatočnom štádiu liečby a skúšanie sa ukončilo. Z toho dôvodu sa táto špecifická liečba so súbežne podávanou vysokou dávkou cytarabínu (2 g/m² denne) kontinuálnou infúziou počas 24 hodín neodporúča.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s mnohopočetným myelómom sú renálne komplikácie časté. Pacienti s poruchou funkcie obličiek sa majú dôsledne sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
Bortezomib je metabolizovaný pečeňovými enzýmami. Expozícia bortezomibu je zvýšená u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene; títo pacienti sa majú liečiť zníženými dávkami Bortezomibu Krka a starostlivo sledovať z dôvodu toxicity (pozri časti 4.2 a 5.2).

Reakcie pečene
U pacientov vo vážnom stave, ktorí sú liečení bortezomibom a súbežne inými liekmi, boli zriedkavo hlásené prípady hepatálneho zlyhania. Ďalšie hlásené pečeňové reakcie zahŕňajú zvýšenie pečeňových enzýmov, hyperbilirubinémiu a hepatitídu. Po prerušení liečby bortezomibom môžu tieto zmeny zaniknúť (pozri časť 4.8).

Syndróm z rozpadu nádoru
Pretože bortezomib je cytotoxická látka a môže rýchlo ničiť malígne plazmatické bunky a bunky MCL, môžu sa vyskytnúť komplikácie syndrómu z rozpadu nádoru. Pacienti s rizikom vzniku syndrómu z rozpadu nádoru sú tí, ktorí mali veľké ložisko nádoru pred začatím liečby. Títo pacienti sa majú starostlivo sledovať a majú byť vykonané vhodné opatrenia.

Súbežne podávané lieky
Pacienti sa majú starostlivo monitorovať, ak sa im podáva bortezomib v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4. Opatrnosť sa vyžaduje, ak sa bortezomib kombinuje so substrátmi CYP3A4 alebo CYP2C19 (pozri časť 4.5).

Normálna funkcia pečene sa má potvrdiť a opatrnosť sa vyžaduje u pacientov, ktorí užívajú perorálne antidiabetiká (pozri časť 4.5).

Reakcie potenciálne sprostredkované imunokomplexami
Menej často boli hlásené nežiaduce účinky potenciálne súvisiace s tvorbou imunokomplexov, ako je sérová choroba, polyartritída s vyrážkou a proliferatívna glomerulonefritída. Podávanie bortezomibu sa má prerušiť, ak sa vyskytnú závažné reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie naznačujú, že bortezomib je slabý inhibítor izoenzýmov 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Na základe obmedzeného podielu (7 %) izoenzýmu CYP2D6 na metabolizme bortezomibu sa nepredpokladá vplyv fenotypu pomalých metabolizátorov CYP2D6 na celkový metabolizmus bortezomibu.
e
Interakčná štúdia , ktorá hodnotila účinok ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), preukázala priemerný nárast AUC bortezomibu o 35 % (IS_90% [1,032 do 1,772]) na základe údajov od 12 pacientov. Preto sa majú pacienti starostlivo monitorovať, ak sa im podáva bortezomib v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazol, ritonavir).

V interakčnej štúdii, ktorá hodnotila účinok omeprazolu, silného inhibítora CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), sa nezaznamenal žiaden významný účinok na farmakokinetiku bortezomibu na základe údajov od 17 pacientov.

Interakčná štúdia, ktorá hodnotila účinok rifampicínu, silného induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), potvrdila priemernú redukciu AUC bortezomibu o 45 % na základe údajov od 6 pacientov. Súbežné užívanie bortezomibu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný) sa neodporúča, pretože sa môže znížiť účinnosť.

V tej istej interakčnej štúdii, ktorá hodnotila účinok dexametazónu, slabšieho induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), sa nezistil žiadny významný účinok na farmakokinetiku bortezomibu na základe údajov od 7 pacientov.

Interakčná štúdia, ktorá hodnotila účinok melfalánu-prednizónu na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), dokázala priemerný 17 % nárast AUC bortezomibu na základe údajov od 21 pacientov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.

Počas klinických skúšaní sa u pacientov s diabetom, ktorí užívali perorálne antidiabetiká, zaznamenali menej často a často stavy hypoglykémie a hyperglykémie. U pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami a Bortezomibom Krka, môže byť potrebné starostlivé monitorovanie hladiny glukózy v krvi a upravenie dávkovania antidiabetík.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien
Muži a ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po ukončení liečby.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku bortezomibu. Teratogénny potenciál bortezomibu nebol doteraz úplne preskúmaný.

V predklinických štúdiách nemal bortezomib žiadny vplyv na embryonálny/fetálny vývin u potkanov a králikov pri najvyšších tolerovaných dávkach v tehotenstve. Nerealizovali sa žiadne štúdie na zvieratách, ktoré by stanovili vplyv bortezomibu na pôrodnosť alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Bortezomib Krka sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu Bortezomibom Krka. Ak sa Bortezomib Krka podáva počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas liečby týmto liekom, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Talidomid je známe liečivo s teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje život ohrozujúce vrodené anomálie. Talidomid je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ak nie sú dodržané podmienky programu prevencie tehotenstva pre talidomid. Pacientky dostávajúce Bortezomib Krka spolu s talidomidom sa majú riadiť programom prevencie tehotenstva pre talidomid. Pre ďalšie informácie si prečítajte súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom talidomidu.

Dojčenie
Nie je známe, či sa bortezomib vylučuje do ľudského mlieka. Kvôli možnosti závažných nežiaducich reakcií u dojčených novorodencov sa má dojčenie počas liečby Bortezomibom Krka prerušiť.

Fertilita
Nevykonali sa štúdie s bortezomibom zamerané na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bortezomib Krka môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby Bortezomibom Krka sa môže vyskytnúť veľmi často únava, často závrat, menej často synkopa a často ortostatická/posturálna hypotenzia alebo rozmazané videnie. Preto pacienti musia byť opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov a upozornení, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Medzi závažné nežiaduce reakcie hlásené menej často počas liečby bortezomibom patrí zlyhanie srdca, syndróm z rozpadu nádoru, pľúcna hypertenzia, syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie, akútne difúzne infiltračné ochorenia pľúc a zriedkavo autonómna neuropatia. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby bortezomibom sú nauzea, hnačka, zápcha, vracanie, únava, pyrexia, trombocytopénia, anémia, neutropénia, periférna neuropatia (vrátane senzorickej), bolesť hlavy, parestézie, znížená chuť do jedla, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Mnohopočetný myelóm
Pri nežiaducich účinkoch v tabuľke 7 skúšajúci predpokladali minimálny možný alebo pravdepodobný kauzálny vzťah k bortezomibu. Tieto nežiaduce reakcie sú založené na zjednotenom súbore údajov od 5 476 pacientov, z ktorých bolo 3 996 pacientov liečených dávkou 1,3 mg/m² bortezomibu a uvádzajú sa v tabuľke 7.
Celkovo sa bortezomib podával za účelom liečby mnohopočetného myelómu 3 974 pacientom.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (³1/10); časté (³1/100 až < 1/10); menej časté (³1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 7 bola vytvorená použitím verzie 14.1 databázy MedDRA. Zaradené sú aj nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh, ktoré sa neobjavili v klinických štúdiách.

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených bortezomibom v klinických skúšaniach a všetky nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh bez ohľadu na indikáciu^#
NOS=bližšie nešpecifikované
* Predstavuje pojmy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden uprednostňovaný názov podľa MedDRA
^# hlásenia po uvedení lieku na trh bez ohľadu na indikáciu

Lymfóm z plášťových buniek (MCL)
Bezpečnostný profil bortezomibu u 240 pacientov s MCL liečených bortezomibom v dávke 1,3 mg/m² v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP) v porovnaní s 242 pacientmi liečenými rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom a prednizónom [R-CHOP] bol relatívne zhodný s profilom pozorovaným u pacientov s mnohopočetným myelómom s hlavnými rozdielmi opísanými nižšie. Ďalšie nežiaduce reakcie na liečivo identifikované ako súvisiace s použitím kombinovanej liečby (BR-CAP) boli infekcia hepatitídy B (< 1 %) a ischémia myokardu (1,3 %). Podobné incidencie týchto prípadov v oboch liečených skupinách naznačili, že tieto nežiaduce reakcie na liečivo nemožno pripísať samotnému bortezomibu. Medzi významné rozdiely v populácii pacientov s MCL v porovnaní s pacientmi v štúdiách s mnohopočetným myelómom boli ≥ 5 % vyššia incidencia hematologických nežiaducich reakcií (neutropénia, trombocytopénia, leukopénia, anémia, lymfopénia), periférna senzorická neuropatia, hypertenzia, pyrexia, pneumónia, stomatitída a ochorenia vlasov.

Nežiaduce reakcie na liečivo identifikované ako tie s ≥ 1 % incidenciou, podobnou alebo vyššou incidenciou v skupine BR-CAP a s minimálnym možným alebo pravdepodobným kauzálnym vzťahom k zložkám použitým v skupine BR-CAP, sú vymenované v tabuľke 8 nižšie. Zahrnuté sú tiež nežiaduce reakcie na liek identifikované v skupine BR-CAP, u ktorých sa skúšajúci na základe historických údajov zo štúdií mnohopočetného myelómu domnievali, že majú minimálny možný alebo pravdepodobný kauzálny vzťah k bortezomibu.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 8 bola vytvorená použitím verzie 16 databázy MedDRA.

Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie u pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených BR-CAP v klinickom skúšaní

Trieda orgánových systémov	Incidencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	pneumónia*
	Časté	sepsa (vrátane septického šoku)*, herpes zoster (vrátane diseminovaného a oftalmického), infekcia herpes vírusom*, bakteriálne infekcie*, infekcia horného/dolného dýchacieho traktu*, plesňová infekcia*, herpes simplex*
	Menej časté	hepatitída B, infekcia*, bronchopneumónia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	trombocytopénia*, febrilná neutropénia, neutropénia*, leukopénia*, anémia*, lymfopénia*
	Menej časté	pancytopénia*
Poruchy imunitného systému	Časté	hypersenzitivita*
	Menej časté	anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	znížená chuť do jedla
	Časté	hypokaliémia*, hodnoty glukózy v krvi mimo normy*, hyponatrémia*, diabetes mellitus*, zadržiavanie tekutín
	Menej časté	syndróm z rozpadu nádoru
Psychické poruchy	Časté	poruchy spánku a prerušovaný spánok*
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	periférna senzorická neuropatia, dyzestézia*, neuralgia*
	Časté	neuropatie*, motorická neuropatia*, strata vedomia (vrátane synkopy), encefalopatia*, periférna senzorimotorická neuropatia, závrat*, dysgeúzia*, autonómna neuropatia
	Menej časté	nerovnováha autonómneho nervového systému
Poruchy oka	Časté	porucha videnia*
Poruchy ucha a labyrintu	Časté	dysakúzia (vrátane tinitu)*
	Menej časté	vertigo*, porucha sluchu (až do a vrátane hluchoty)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté	srdcová fibrilácia (vrátane atriálnej), arytmia*, zlyhanie srdca (vrátane ľavostranného a pravostranného ventrikulárneho zlyhania)*, ischémia myokardu, ventrikulárna dysfunkcia*
	Menej časté	kardiovaskulárna porucha (vrátane kardiogénneho šoku)
Poruchy ciev	Časté	hypertenzia*, hypotenzia*, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	dyspnoe*, kašeľ*, čkanie
	Menej časté	syndróm akútnej respiračnej tiesne, pľúcna embólia, pneumonitída, pľúcna hypertenzia, pľúcny edém (vrátane akútneho)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	príznaky nauzey a vracania*, diarea*, stomatitída*, zápcha
	Časté	gastrointestinálne krvácanie (vrátane krvácania zo slizníc)*, abdominálna distenzia, dyspepsia, bolesť orofaryngu*, gastritída*, ulcerácie v ústnej dutine*, abdominálny diskomfort, dysfágia, gastrointestinálny zápal*, abdominálna bolesť (vrátane gastrointestinálnej bolesti a bolesti sleziny)*, ochorenia ústnej dutiny*
	Menej časté	kolitída (vrátane kolitídy spôsobenej Clostridium difficile)*
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	hepatotoxicita (vrátane poruchy pečene)
	Menej časté	zlyhanie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	ochorenie vlasov*
	Časté	pruritus*, dermatitída*, vyrážka*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	svalové spazmy*, muskuloskeletálna bolesť*, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	infekcia močových ciest *
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	pyrexia*, únava, asténia
	Časté	opuch (vrátane periférneho), zimnica, reakcia v mieste podania injekcie*, celkový pocit choroby*
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	hyperbilirubinémia*, výsledky analýzy proteínov mimo normy*, zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti

* Predstavuje pojmy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden uprednostňovaný názov podľa MedDRA.

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Reaktivácia vírusu herpes zoster
Mnohopočetný myelóm
Antivírusová profylaxia bola podávaná 26 % pacientov v skupine B+M+P. Incidencia herpes zoster v ramene B+M+P bola 17 % u pacientov, ktorým nebola podávaná antivírusová profylaxia, v porovnaní s 3 % u pacientov, ktorým bola podávaná antivírusová profylaxia.

Lymfóm z plášťových buniek
Antivírusová profylaxia bola podávaná 137 z 240 pacientov (57 %) v skupine s BR-CAP. V skupine BR-CAP bola incidencia herpesu zoster 10,7 % u pacientov, ktorým nebola podávaná antivírusová profylaxia v porovnaní s 3,6 % u pacientov, ktorým bola podávaná antivírusová profylaxia (pozri časť 4.4).

Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV)a infekcia
Lymfóm z plášťových buniek
Infekcia HBV so smrteľnými následkami sa vyskytla u 0,8 % (n = 2) pacientov v skupine neliečenej bortezomibom (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón; R-CHOP) a u 0,4 % (n = 1) pacientov dostávajúcich bortezomib v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP). Celková incidencia infekcií hepatitídy B bola u pacientov liečených s BR-CAP alebo s R-CHOP podobná (0,8 % oproti 1,2 %, v tomto poradí).

Periférna neuropatia v kombinovanej liečbe
Mnohopočetný myelóm
Incidencia periférnej neuropatie v skúšaniach s kombinovanou liečbou, v ktorých bol bortezomib podávaný ako indukčná liečba v kombinácii s dexametazónom (štúdia IFM-2005-01) a dexametazónom-talidomidom (štúdia MMY-3010), sa uvádza v tabuľke nižšie:

Tabuľka 9: Incidencia periférnej neuropatie počas indukčnej liečby podľa toxicity a prerušenie liečby z dôvodu periférnej neuropatie

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx	BDx	TDx	BTDx
	(n = 239)	(n = 239)	(n = 126)	(n = 130)
Incidencia PN (%)
Všetky stupne PN	3	15	12	45
≥ 2. stupeň PN	1	10	2	31
≥ 3. stupeň PN	< 1	5	0	5
Prerušenie z dôvodu PN (%)	< 1	2	1	5

VDDx = vinkristín, doxorubicín, dexametazón; BDx = bortezomib, dexametazón; TDx = talidomid, dexametazón; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazón; PN = periférna neuropatia
Poznámka: Periférna neuropatia zahŕňala uprednostňované pojmy: periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia a polyneuropatia.

Lymfóm z plášťových buniek
V tabuľke nižšie sa uvádza incidencia periférnej neuropatie v štúdii LYM-3002 s kombinovanou liečbou, v ktorej sa bortezomib podával s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (R-CAP).

Tabuľka 10: Incidencia periférnej neuropatie v štúdii LYM-3002 podľa toxicity a prerušenie liečby z dôvodu periférnej neuropatie

	BR-CAP (n=240)	R-CHOP (n=242)
Incidencia PN (%)	30	29
všetky stupne PN
≥ 2. stupeň PN	18	9
≥ 3. stupeň PN	8	4
Prerušenie z dôvodu PN (%)	2	< 1

BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín a prednizón;
R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón;
PN = periférna neuropatia
Periférna neuropatia zahŕňala uprednostňované pojmy: periférna senzorická neuropatia, periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia a periférna senzomotorická neuropatia.

Starší pacienti s MCL
V skupine BR-CAP malo 42,9 % pacientov vek v rozpätí 65 – 74 rokov a 10,4 % pacientov malo ≥ 75 rokov. Napriek tomu, že pacienti vo veku ≥ 75 rokov menej tolerovali BR-CAP a R-CHOP, podiel závažných nežiaducich účinkov bol 68 % v skupine BR-CAP v porovnaní s 42 % v skupine R-CHOP.

Významné rozdiely v bezpečnostnom profile bortezomibu podávaného subkutánne oproti intravenóznemu podaniu v monoterapii
U pacientov vo fáze III štúdie, ktorí dostávali bortezomib subkutánne v porovnaní s intravenóznym podaním, bola o 13 % nižšia celková incidencia nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou, ktoré boli 3. alebo vyššieho stupňa toxicity a o 5 % nižšia incidencia prerušenia liečby bortezomibom. Celková incidencia hnačky, bolesti gastrointestinálneho traktu a brucha, stavov asténie, infekcií horného dýchacieho traktu a periférnych neuropatií bola o 12 % – 15 % nižšia v skupine so subkutánnym podaním v porovnaní so skupinou s intravenóznym podaním. Okrem toho bola v skupine so subkutánnym podaním v porovnaní so skupinou s intravenóznym podaním o 10 % nižšia incidencia periférnych neuropatií 3. alebo vyššieho stupňa a o 8 % nižšia miera prerušenia liečby spôsobená periférnou neuropatiou.

Šesť percent pacientov malo nežiaducu lokálnu reakciu na subkutánne podanie, prevažne sčervenanie. Prípady sa vyriešili v priemere do 6 dní, u dvoch pacientov bola potrebná úprava dávky. Dvaja (1 %) pacienti mali závažné reakcie; 1 prípad pruritu a 1 prípad sčervenania.

Incidencia úmrtia na liečbu bola 5 % v liečenej skupine so subkutánnym podaním a 7 % v liečenej skupine s intravenóznym podaním. Výskyt úmrtia kvôli progresii ochorenia bol 18 % v skupine so subkutánnym podaním a 9 % v skupine s intravenóznym podaním.

Opakovaná liečba pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu
V štúdii, v ktorej sa opakovaná liečba bortezomibom podávala 130 pacientom s relapsom mnohopočetného myelómu, ktorí predtým aspoň čiastočne odpovedali na liečbu obsahujúcu bortezomib, boli najčastejšie nežiaduce udalosti všetkých stupňov vyskytujúce sa u minimálne 25 % pacientov trombocytopénia (55 %), neuropatia (40 %), anémia (37 %), hnačka (35 %) a zápcha (28 %). U 40 % pacientov sa pozorovali všetky stupne periférnej neuropatie a periférna neuropatia ≥ 3. stupňa sa pozorovala u 8,5 % pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov bolo predávkovanie viac ako dvojnásobnou odporúčanou dávkou spojené s akútnym nástupom symptomatickej hypotenzie a trombocytopénie s fatálnymi následkami. Pre predklinické farmakologické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti, pozri časť 5.3.

Pri predávkovaní bortezomibom nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa majú monitorovať životné funkcie pacientov a má im byť poskytnutá primeraná podporná starostlivosť na udržanie krvného tlaku (ako tekutiny, presoriká a/alebo inotropné liečivá) a telesnej teploty (pozri časti 4.2 a 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX32.

Mechanizmus účinku
Bortezomib je proteazómový inhibítor. Je špeciálne vytvorený na inhibíciu chymotrypsínovej aktivity proteazómu 26S v bunkách cicavcov. Proteazóm 26S je veľký proteínový komplex, ktorý degraduje ubikvitné proteíny. Ubikvitin-proteazómová cesta hrá základnú úlohu pri riadení premeny špecifických proteínov, čím sa udržuje homeostáza v bunkách. Inhibícia proteazómu 26S bráni tejto cielenej proteolýze a ovplyvňuje mnohosignálové kaskády vo vnútri bunky, čo nakoniec vedie k smrti nádorovej bunky.

Bortezomib je vysoko selektívny na proteazóm. V koncentráciách 10 μM bortezomib neinhibuje žiadny z veľkého množstva sledovaných receptorov a proteáz a je viac ako 1 500-krát selektívnejší na proteazóm ako na svoj ďalší cieľový enzým. Kinetika proteazómovej inhibície sa sledovala in vitro a ukázalo sa, že bortezomib sa uvoľňuje z proteazómu s polčasom (t_½)20 minút, čím sa demonštrovala reverzibilita proteazómovej inhibície bortezomibom.

Bortezomibom sprostredkovaná proteazómová inhibícia ovplyvňuje nádorové bunky mnohými spôsobmi, zahrňujúcimi okrem iného aj zmenu regulačných proteínov, ktoré kontrolujú pokračovanie bunkového cyklu a aktiváciu nukleárneho faktora kappa B (NF-kB). Inhibícia proteazómu vedie k zastaveniu bunkového cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripčný faktor, ktorého aktivácia je potrebná v mnohých aspektoch tumorogenézy, vrátane rastu a prežívania bunky, angiogenézy, medzibunkových interakcií a tvorby metastáz. U myelómov bortezomib ovplyvňuje schopnosť myelómových buniek interagovať s mikroprostredím kostnej drene.

Experimenty ukázali, že bortezomib je cytotoxický pre rôzne typy nádorových buniek a že nádorové bunky sú citlivejšie na proapoptotické vplyvy proteazómovej inhibície ako zdravé bunky. Bortezomib spôsobuje redukciu rastu tumoru in vivo v mnohých predklinických modeloch tumorov vrátane mnohopočetného myelómu.

Údaje z modelov in vitro, ex-vivo a zvieracích modelov s bortezomibom potvrdzujú, že bortezomib zvyšuje diferenciáciu a aktivitu osteoblastov a inhibuje funkciu osteoklastov. Tieto účinky boli pozorované u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených bortezomibom s pokročilým štádiom osteolytického ochorenia.

Klinická účinnosť pri doteraz neliečenom mnohopočetnom myelóme
Vykonala sa prospektívna, medzinárodná, randomizovaná (1:1), otvorená klinická štúdia fázy III (MMY-3002 VISTA) s 682 pacientmi, aby sa zistilo, či bortezomib (1,3 mg/m² podaný intravenózne) v kombinácii s melfalánom (9 mg/m²) a prednizónom (60 mg/m²) priniesol zlepšenie v čase do progresie (z angl. time to progression, TTP) v porovnaní s melfalánom (9 mg/m²) a prednizónom (60 mg/m²) u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom. Liečba sa podávala maximálne v 9 cykloch (približne 54 týždňov) a predčasne ukončená bola v prípade progresie choroby alebo neprijateľnej toxicity. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 71 rokov, 50 % bolo mužov, 88 % bolo belochov a priemerné hodnotenie výkonnostného stavu podľa Karnofského bolo u pacientov 80. Pacienti mali myelóm IgG/IgA/ľahkých reťazcov u 63 %/25 %/8 % prípadov, priemernú hodnotu hemoglobínu 105 g/l a priemerný počet krvných doštičiek 221,5 x 10⁹/l. Podobné percento pacientov malo klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min (3 % v každej skupine).
V čase dopredu určenej predbežnej analýzy bol splnený primárny cieľový ukazovateľ, čas do progresie, a pacientom zo skupiny M+P bola ponúknutá liečba B+M+P. Priemerná doba sledovania bola 16,3 mesiaca. Záverečná aktualizácia údajov o prežívaní sa uskutočnila na základe mediánu dĺžky sledovania 60,1 mesiacov. Pozoroval sa štatisticky významný prínos v prežívaní v prospech skupiny liečenej B+M+P (pomer rizík (HR) = 0,695, p = 0,00043), napriek následnej liečbe zahŕňajúcej režimy na báze bortezomibu. Medián prežívania pre skupinu liečenú B+M+P bola 56,4 mesiacov v porovnaní so 43,1 pre skupinu liečenú M+P. Výsledky účinnosti sa uvádzajú v tabuľke 11:

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti po záverečnej aktualizácii údajov o prežívaní v štúdii VISTA

Cieľový ukazovateľ účinnosti	B+M+P n = 344	M+P n = 338
Čas do progresie Udalosti n (%)	101 (29)	152 (45)
Medián a (95 % IS)	20,7 mesiaca (17,6; 24,7)	15,0 mesiacov (14,1; 17,9)
Pomer rizíkb (95 % CI)	0,54 (0,42; 0,70)
p-hodnota c	0,000002
Prežívanie bez progresie Udalosti n (%)	135 (39)	190 (56)
Medián (95 % IS)	18,3 mesiaca (16,6; 21,7)	14,0 mesiacov (11,1; 15,0)
Pomer rizíkb (95 % IS)	0,61 (0,49; 0,76)
p-hodnota c	0,00001
Celkové prežívanie* Udalosti (úmrtia) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Mediána (95 % IS)	56,4 mesiaca (52,8; 60,9)	43,1 mesiaca (35,3; 48,3)
Pomer rizíkb (95 % IS)	0,695 (0,567; 0,852)
p-hodnota c	0,00043
Miera odpovede populáciae n = 668	n = 337	n = 331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR+PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
p-hodnotad	< 10-10
Zníženie sérového M-proteínu populáciag n = 667	n =336	n = 331
≥ 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Čas do prvej odpovede v CR + PR
Medián	1,4 mesiaca	4,2 mesiaca
Mediánatrvania odpovede
CRf	24,0 mesiaca	12,8 mesiaca
CR+PRf	19,9 mesiaca	13,1 mesiaca
Čas do ďalšej liečby Udalosti n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Mediána (95 % IS)	27,0 mesiacov (24,7; 31,1)	19,2 mesiaca (17,0; 21,0)
Pomer rizíkb (95 % IS)	0,557 (0,462; 0,671)
p-hodnotac	< 0,000001

^a Kaplanov-Meierov odhad
^b Odhad pomeru rizík je založený na Coxovom modeli proporcionálnych rizík upravenom pre stratifikačné faktory: ß₂-mikroglobulín, albumín a región. Pomer rizík menší ako 1 znamená výhodu pre BMP
^c Nominálna p-hodnota založená na stratifikovanom log-rank teste upravenom pre stratifikačné faktory:
β₂-mikroglobulín, albumín a región
^d p-hodnota pre výskyt odpovede (CR+PR) z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrátového testu upraveného pre stratifikačné faktory
^e Reagujúca populácia zahŕňa pacientov, ktorí mali na začiatku preukázané ochorenie
^f CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response). EBMT kritérium
^g Všetci randomizovaní pacienti so sekretorickým ochorením
* Aktualizácia údajov o prežívaní na základe mediánu ďalšieho sledovania 60,1 mesiacov
IS = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval)

Pacienti vhodní na transplantáciu kmeňových buniek
Vykonali sa dve randomizované, otvorené, multicentrické skúšania fázy III (IFM-2005-01, MMY-3010), aby sa preukázala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu v dvoj- a trojkombinácii s inými chemoterapeutickými látkami, ako indukčná liečba pred transplantáciou kmeňových buniek u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom.

V štúdii IFM-2005-01 bol bortezomib kombinovaný s dexametazónom [BDx, n = 240] porovnávaný s vinkristínom-doxorubicínom-dexametazónom [VDDx, n = 242]. Pacienti v skupine s BDx dostali štyri 21-dňové cykly, každý pozostával z bortezomibu (1,3 mg/m² podávaný intravenózne dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň) a dexametazónu podávaného perorálne (40 mg/deň v 1. až 4. deň a 9. až 12. deň, v 1. a 2. cykle a 1. až 4. deň v 3. a 4. cykle).
Autológne transplantácie kmeňových buniek boli vykonané u 198 (82 %) pacientov v skupine s VDDx a u 208 (87 %) pacientov v skupine s BDx; väčšina pacientov podstúpila jednu transplantáciu. V oboch liečených skupinách bol podobný demografický profil pacientov ako aj východiskový charakter ochorenia. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 57 rokov, 55 % bolo mužov a 48 % pacientov malo vysokorizikovú cytogenetiku. Priemerné trvanie liečby bolo 13 týždňov pre skupinu VDDx a 11 týždňov pre skupinu BDx. Priemerný počet cyklov podaných v oboch skupinách bol 4 cykly.
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti štúdie bola miera postindukčnej odpovede (CR+nCR). Štatisticky významné rozdiely v CR+nCR boli pozorované v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným s dexametazónom. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali posttransplantačné miery odpovede (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie IFM-2005-01

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat), RR = miera odpovede (z angl. response rate), B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexametazón; VDDx = vinkristín, doxorubicín, dexametazón; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď (z angl. very good partial response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response); OR = pomer šancí (z angl. odds ratio).
* primárny cieľový ukazovateľ
^a OR pre výskyt odpovede založený na Mantelovom-Haenszelovom stanovení pomeru šancí pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu.
^b Týka sa miery odpovede po druhej transplantácii u pacientov, ktorí dostali druhú transplantáciu (42/240 [18 %] v skupine s BDx a 52/242 [21 %] v skupine s VDDx).
Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu bortezomib.

V štúdii MMY-3010 bola indukčná liečba bortezomibom kombinovaným s talidomidom a dexametazónom [BTDx, n = 130] porovnávaná s talidomidom-dexametazónom [TDx, n = 127]. Pacienti v skupine s BTDx dostali šesť 4-týždňových cyklov, každý pozostával z bortezomibu (1,3 mg/m² podávaný dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň, po ktorom nasledovala 17-dňová prestávka od 12. do 28. dňa), dexametazónu (40 mg podávaných perorálne v 1. až 4. deň a 8. až 11. deň) a talidomidu (podávaný perorálne v dávke 50 mg denne v 1. - 14. deň, zvýšený na 100 mg v 15. ‑ 28. deň a potom na 200 mg denne).'
Jedna autológna transplantácia kmeňových buniek bola vykonaná u 105 (81 %) pacientov v skupine s BTDx a u 78 (61 %) pacientov v skupine s TDx. V oboch liečených skupinách bol podobný demografický profil pacientov ako aj východiskový charakter ochorenia. Pacienti v skupine s BTDx resp. TDx mali priemerný vek 57 resp. 56 rokov, 99 % resp. 98 % pacientov bolo kaukazskej rasy a 58 % resp. 54 % bolo mužov. V skupine BTDx bolo 12 % pacientov klasifikovaných ako vysokorizikových z hľadiska cytogenetiky oproti 16 % pacientov v skupine TDx. Priemerná dĺžka liečby bola 24,0 týždňov a priemerný počet podaných liečebných cyklov bol 6,0 a bol zhodný vo všetkých liečených skupinách.
Primárne cieľové ukazovatele účinnosti štúdie boli postindukčné a posttransplantačné miery odpovedí (CR+nCR). Štatisticky významný rozdiel v CR+nCR bol pozorovaný v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným s dexametazónom a talidomidom. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY-3010

Cieľové ukazovatele	BTDx	TDx	OR; 95 % IS; p-hodnotaa
MMY-3010	n = 130 (ITT populácia)	n = 127 (ITT populácia)
*RR (postindukčná) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 % IS)	49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
*RR (posttransplantačná) CR+nCR CR+nCR+PR % (95 % IS)	55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

IS = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat), RR = miera odpovede (z angl. response rate), B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazón; TDx = talidomid, dexametazón; PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response), OR = pomer šancí (z angl. odds ratio)
* primárny cieľový ukazovateľ
^a OR pre mieru odpovede založený na Mantelovom-Haenszelovom stanovení pomeru šancí pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu.
Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu B.

Klinická účinnosť pri recidivujúcom alebo refraktérnom mnohopočetnom myelóme
Bezpečnosť a účinnosť bortezomibu (podávaný intravenózne) sa hodnotila v 2 štúdiách pri odporúčanej dávke 1,3 mg/m²: v randomizovanej porovnávacej štúdii fázy III (APEX) s dexametazónom (Dex) u 669 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí už podstúpili 1 – 3 predchádzajúce liečby, a v štúdii s jednou skupinou fázy II u 202 pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí podstúpili najmenej 2 predchádzajúce liečby, a u ktorých došlo k progresii ochorenia po poslednej liečbe.

V štúdii fázy III liečba bortezomibom viedla k signifikantne dlhšiemu času do progresie, k signifikantnému predĺženiu prežívania a k signifikantne vyššiemu počtu odpovedí v porovnaní s liečbou dexametazónom (pozri tabuľku 14), u všetkých pacientov, ako aj u pacientov, ktorí podstúpili 1 predchádzajúcu liečbu. Na základe výsledkov plánovanej predbežnej analýzy, bola liečba v dexametazónovej skupine podľa odporúčaní monitorovacej komisie zastavená a všetkým pacientom randomizovaným na dexametazón bol potom poskytnutý bortezomib bez ohľadu na stav ich ochorenia. Kvôli tejto skorej zmene liečby bol mediántrvania ďalšieho sledovania prežívajúcich pacientov 8,3 mesiacov. U pacientov, ktorí nereagovali na svoju poslednú predchádzajúcu liečbu, ako aj u pacientov, ktorí na ňu reagovali, bola celková doba prežívania signifikantne dlhšia a počet odpovedí bol signifikantne vyšší v skupine s bortezomibom.

Zo 669 pacientov zahrnutých do štúdie bolo 245 (37 %) vo veku 65 rokov alebo starších. Parametre odpovede ako aj TTP boli nezávisle od veku aj naďalej signifikantne lepšie pre bortezomib. Bez ohľadu na začiatočné hladiny β₂-mikroglobulínu, všetky parametre účinnosti (čas do progresie a celkové prežívanie, ako aj počet odpovedí) boli výrazne zlepšené v skupine s bortezomibom.

V refraktérnej populácii štúdie fázy II boli odpovede určované nezávislou hodnotiacou komisiou a kritériá odpovede boli podľa Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene. Medián prežívania všetkých zahrnutých pacientov bol 17 mesiacov (rozpätie < 1 až 36+ mesiacov). Toto prežívanie bolo vyššie ako medián šesťmesačného až deväťmesačného prežívania očakávaný konzultovanými skúšajucími pre podobnú populáciu pacientov. Multivariačnou analýzou sa zistilo, že pomer odpovedí bol nezávislý od typu myelómu, výkonnostného stavu, delécie 13. chromozómu alebo od počtu alebo typu predchádzajúcich terapií. Pacienti, ktorí absolvovali 2-3 predchádzajúce terapeutické schémy mali mieru odpovede 32 % (10/32) a pacienti, ktorí absolvovali viac ako 7 predchádzajúcich terapeutických schém mali mieru odpovede 31 % (21/67).

Tabuľka 14: Súhrn výsledkov liečby zo štúdií fázy III (APEX) a fázy II

	fáza III		fáza III		fáza III		fáza II
	Všetci pacienti		1 predchádzajúca liečba		> 1 predchádzajúca liečba		³ 2 predchá-dzajúce liečby
Časovo závislé udalosti	B n=333a	Dex n=336a	B n=132a	Dex n=119a	B n=200a	Dex n=217a	B n=202a
Čas do progresie (TTP), dni [95 % IS]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
1 rok prežívania, % [95 % IS]	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Najlepšia odpoveď (%)	B n=315c	Dex n=312c	B n=128	Dex n=110	B n=187	Dex n=202	B n=193
CR	20 (6)b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR+nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+nCR +PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR+nCR +PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Medián trvania dni (mesiace)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Čas do odpovede CR+PR (dni)	43	43	44	46	41	27	38*

^a Populácia so zámeromliečenia (ITT – z angl. Intent to treat).
^b p-hodnota zo stratifikovaného log-rank testu; analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa predchádzajúcej liečby; p < 0,0001
^c Reagujúca populácia zahŕňajúca pacientov, ktorí mali preukázané ochorenie na začiatku liečby a dostali aspoň jednu dávku sledovaného lieku.
^d p-hodnota z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chi-kvadrátového testu prispôsobeného pre stratifikačné faktory, analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa predchádzajúcej liečby.
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = nevzťahuje sa, NE = nehodnotené
TTP - čas do progresie (z angl. Time to Progression)
IS = interval spoľahlivosti
B = bortezomib; Dex = dexametazón
CR = kompletná odpoveď (z angl. Complete Response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near Complete response)
PR = čiastočná odpoveď (z angl. Partial Response); MR = minimálna odpoveď (z angl. Minimal response)

Pacienti v štúdii fázy II, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď na liečbu bortezomibom v monoterapii, mohli dostávať vysoké dávky dexametazónu spolu s bortezomibom. Protokol dovoľoval podávať dexametazón pacientom, u ktorých bola nižšia ako optimálna odpoveď na bortezomib v monoterapii. Celkovo sa 74 hodnoteným pacientom podával dexametazón v kombinácii s bortezomibom. U osemnástich percent pacientov sa dosiahla odpoveď alebo sa zlepšila odpoveď [minimálna odpoveď-MR (11 %) alebo parciálna odpoveď-PR (7 %)] pri kombinovanej liečbe.

Klinická účinnosť pri subkutánnom podaní bortezomibuu pacientov s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom
Otvorená, randomizovaná štúdia non-inferiority fázy III porovnávala účinnosť a bezpečnosť subkutánneho podania bortezomibu oproti intravenóznemu podaniu. Táto štúdia zahŕňala 222 pacientov s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí boli randomizovaní v pomere 2:1 a dostávali 1,3 mg/m² bortezomibu buď subkutánnou alebo intravenóznou cestou v 8 cykloch. Pacienti, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď (menej ako úplná odpoveď (CR - z angl. complete response)) na liečbu samotným bortezomibom, mohli po 4 cykloch dostať dexametazón 20 mg denne v deň podania a jeden deň po podaní bortezomibu. Pacienti s východiskovou periférnou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo počtom krvných doštičiek < 50 000/μl boli vylúčení. Odpoveď bola hodnotená celkovo u 218 pacientov.

Táto štúdia splnila svoj primárny cieľ, non-inferioritu pre mieru odpovede (CR+PR) po 4 cykloch monoterapie bortezomibom pre subkutánnu aj intravenóznu cestu, 42 % v oboch skupinách. Rovnako sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti, odpoveď a doba vzťahujúca sa k účinku vykazovali zhodné výsledky pre subkutánne a intravenózne podanie (tabuľka 15).

Tabuľka 15: Súhrn analýz účinnosti porovnávajúci subkutánne a intravenózne podanie bortezomibu

	Bortezomib intravenózna skupina	Bortezomib subkutánna skupina
Populácia s hodnotenou odpoveďou	n = 73	n = 145
Miera odpovede po 4 cykloch n (%)
ORR (CR+PR)	31 (42)	61 (42)
p-hodnotaa	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Miera odpovede po 8 cykloch n (%)
ORR (CR+PR)	38 (52)	76 (52)
p-hodnotaa	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Populácia s úmyslom liečbyb	n = 74	n = 148
TTP, mesiace	9,4	10,4
(95 % IS)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Pomer rizík (95 % IS)c	0,839 (0,564; 1,249)
p-hodnotad	0,38657
Prežívanie bez progresie, mesiace	8,0	10,2
(95 % IS)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)
Pomer rizík (95 % IS)c	0,824 (0,574; 1,183)
p-hodnotad	0,295
Celkové prežívanie 1 rok (%)e	76,7	72,6
(95 % CI)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

^a p-hodnota je pre hypotézu non-inferiority, že s.c. skupina udrží aspoň 60 % z pomeru odpovedí v i.v. skupine.
^b Do štúdie bolo zaradených 222 osôb; 221 osôb bolo liečených bortezomibom.
^c Odhad pomeru rizík je založený na Coxovom modeli upravenom pre stratifikačné faktory: ISS štádium (z angl. International Staging System) a počet predchádzajúcich línií liečby.
^d Log rank test upravený pre stratifikačné faktory: ISS štádium a počet predchádzajúcich línií liečby.
^e Medián sledovania je 11,8 mesiacov

Kombinovaná liečba bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom (štúdia DOXIL-MMY-3001)
U 646 pacientov sa vykonala randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy III s paralelnou skupinou, ktorá porovnávala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu a pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu oproti monoterapii bortezomibom u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň 1 predchádzajúcu liečbu a ktorí neprogredovali počas liečby založenej na antracyklínoch. Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol TTP, pokiaľ sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti boli OS a ORR (CR+PR), použitím kritérií Európskej skupiny pre transplantáciu krvi a kostnej drene (EBMT, z angl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).
V protokole definovaná predbežná analýza (na základe 249 prípadov TTP) vyvolala predčasné ukončenie štúdie z dôvodu účinnosti. Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o 45 % (95 % IS; 29 –57 %, p < 0,0001) u pacientov liečených kombinovanou liečbou bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov dostávajúcich monoterapiu bortezomibom v porovnaní s 9,3 mesiacmi u pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Tieto výsledky, hoci predbežné, predstavovali finálnu analýzu definovanú protokolom.
Záverečná analýza OS vykonaná po mediáne sledovania 8,6 rokov nepreukázala žiadny významný rozdiel v OS medzi dvoma liečenými skupinami. Medián OS bol 30,8 mesiacov (95 % IS; 25,2 – 36,5 mesiacov) u pacientov liečených bortezomibom v monoterapii a 33,0 mesiacov (95 % IS; 28,9 – 37,1 mesiacov) u pacientov liečených kombinovanou liečbou bortezomib plus pegylovaný lipozomálny doxorubicín.

Kombinovaná liečba bortezomiboma dexametazónom
Pre absenciu akéhokoľvek priameho porovnania medzi bortezomibom a kombináciou bortezomibu s dexametazónom u pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom sa použila štatistická analýza párovej zhody (matched-pair analysis) na porovnanie výsledkov z nerandomizovanej skupiny s bortezomibom v kombinácii s dexametazónom (otvorená štúdia fázy II MMY-2045) s výsledkami získanými v skupine s bortezomibom v monoterapii z rôznych randomizovaných štúdií fázy III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) v rovnakej indikácii.
Analýza párovej zhody je štatistická metóda, v ktorej sú pacienti z liečenej skupiny (napr. bortezomib v kombinácii s dexametazónom) a pacienti z porovnávanej skupiny (napr. bortezomib) porovnávaní s ohľadom na súčasne pôsobiace faktory individuálnym spárovaním účastníkov skúšania. To minimalizuje pôsobenie pozorovaných súčasne pôsobiacich faktorov pri odhade účinku liečby pri použití nerandomizovaných údajov.
Bolo identifikovaných stodvadsaťsedem párových zhôd pacientov. Analýza preukázala zlepšenie ORR (CR+PR) (pomer šancí 3,769; 95 % IS 2,045 – 6,947; p < 0,001), PFS (pomer rizík 0,511; 95 % IS 0,309 – 0,845; p = 0,008), TTP (pomer rizík 0,385; 95 % IS 0,212 – 0,698; p = 0,001) pre bortezomib v kombinácii s dexametazónom oproti monoterapii bortezomibom.

Údaje o opakovanej liečbe bortezomibom pri relapse mnohopočetného myelómu sú obmedzené.
Štúdia fázy II MMY-2036 (RETRIEVE) bola otvorená štúdia s jedným ramenom na stanovenie účinnosti a bezpečnosti opakovanej liečby bortezomibom. Stotridsať pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) s mnohopočetným myelómom, ktorí aspoň čiastočne odpovedali na liečbu obsahujúcu bortezomib, bolo opakovane liečených po progresii. Najmenej 6 mesiacov po predchádzajúcej liečbe sa začal bortezomib podávať v poslednej tolerovanej dávke 1,3 mg/m² (n = 93) alebo ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) v 1., 4., 8. a 11. deň každé 3 týždne maximálne 8 cyklov buď v monoterapii alebo spolu s dexametazónom v súlade s liečebným štandardom. Dexametazón sa podával v kombinácii s bortezomibom 83 pacientom v 1. cykle a ďalší 11 pacienti dostávali dexametazón počas opakovaných liečebných cyklov bortezomibom.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bola najlepšia potvrdená odpoveď na opakovanú liečbu podľa kritérií EBMT. Celková najlepšia miera odpovede (CR + PR) na opakovanú liečbu u 130 pacientov bola 38,5 % (95 % IS: 30,1; 47,4).

Klinická účinnosť pri doteraz neliečenom lymfóme z plášťových buniek (MCL)
Štúdia LYM-3002 bola randomizovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť kombinácie bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicínu a prednizónu (BR-CAP; n = 243) s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom a prednizónom (R-CHOP; n = 244) u dospelých pacientov s doteraz neliečeným MCL (štádium II, III alebo IV). Pacienti v liečenej skupine s BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m²; v 1., 4., 8., 11. deň, prestávka v 12. – 21. deň), rituximab 375 mg/m² i.v. v 1. deň; cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. v 1. deň; doxorubicín 50 mg/m² i.v. v 1. deň a prednizón 100 mg/m² perorálne v 1. až 5. deň 21-dňového terapeutického cyklu s bortezomibom. U pacientov s odpoveďou zaznamenanou po prvýkrát v 6. cykle boli podané dva ďalšie terapeutické cykly.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie založené na hodnotení nezávislej hodnotiacej komisie (IRC). Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali čas do progresie (TTP), čas do ďalšej liečby lymfómu (TNT), trvanie intervalu bez liečby (TFI), celková miera odpovede (ORR) a miera kompletnej odpovede (CR/CRu), celkové prežívanie (OS) a trvanie odpovede.

Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti medzi oboma liečenými skupinami vyvážené: priemerná hodnota veku pacienta bola 66 rokov, 74 % bolo mužov, 66 % bolo belochov a 32 % aziatov, 69 % pacientov malo pozitívny aspirát kostnej drene a/alebo biopsiu kostnej drene pozitívnu na MCL, 54 % pacientov malo skóre IPI (International Prognostic Index) ≥ 3 a 76 % malo ochorenie v štádiu IV. Trvanie liečby (priemerná hodnota = 17 týždňov) a trvanie doby sledovania (priemerná hodnota = 40 mesiacov) boli porovnateľné v oboch liečených skupinách. Pacientiv oboch liečených skupinách dostali liečbu s mediánom 6 cyklov, pričom 14 % pacientov v skupine BR-CAP a 17 % pacientov v skupine R-CHOP dostalo ďalšie 2 cykly. Väčšina pacientov v oboch skupinách ukončila liečbu, 80 % v skupine BR-CAP a 82 % v skupine R-CHOP. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 16:

Tabuľka 16: Výsledky účinnosti zo štúdie LYM-3002

Cieľové ukazovatele účinnosti	BR-CAP	R-CHOP
n: pacienti ITT	243	244
Prežívanie bez progresie (IRC)a
Udalosti n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HRb (95 % IS) = 0,63 (0,50; 0,79) p-hodnotad < 0,001
Mediánc (95% IS) (mesiace)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Miera odpovede
n: pacienti s hodnotiteľnou odpoveďou	229	228
Celková kompletná odpoveď (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	ORe (95% IS) = 1,688 (1,148; 2,481) p-hodnotag = 0,007
Celková odpoveď (CR+CRu+PR)h n(%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	ORe (95% IS) = 1,428 (0,749; 2,722) p-hodnotag = 0,275

^a Na základe hodnotenia nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) (len rádiografické údaje).
^b Odhad pomeru rizík je založený na Coxovom modeli stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia. Pomer rizika < 1 naznačuje výhodu pre BR-CAP.
^c Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu funkcie prežitia.
^d Na základe log rank testu stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia.
^e Použil sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky, s IPI rizikom a štádiom ochorenia ako stratifikačnými faktormi. (OR) > 1 naznačuje výhodu pre BR-CAP.
^f Zahŕňa všetky CR+CRu podľa IRC, kostnej drene a LDH.
^g p-hodnota z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrátového testu s IPI rizikom a štádiom ochorenia ako stratifikačnými faktormi.
^h Zahŕňa všetky rádiografické CR+CRu+PR podľa IRC bez ohľadu na verifikáciu z kostnej drene a LDH.
CR = kompletná odpoveď; CRu = kompletná odpoveď nepotvrdená; PR = čiastočná odpoveď;
IS = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizík (z angl. hazard ratio); OR = pomer šancí (z angl. odds ratio); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intention to treat)


Medián PFS bola podľa posúdenia skúšajúceho 30,7 mesiacov v skupine BR-CAP a 16,1 mesiacov v skupine R-CHOP (pomer rizík [HR] = 0,51; p < 0,001). Štatisticky významný prínos (p < 0,001) v prospech skupiny liečenej BR-CAP v porovnaní so skupinou R-CHOP bol pozorovaný pre TTP (medián 30,5 oproti 16,1 mesiacov), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 mesiacov) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 mesiacov). Medián trvania kompletnej odpovede bol 42,1 mesiacov v skupine BR-CAP v porovnaní s 18 mesiacmi v skupine R‑CHOP. Trvanie celkovej odpovede bolo o 21,4 mesiacov dlhšie v skupine BR-CAP (medián 36,5 mesiacov oproti 15,1 mesiacov v skupine R-CHOP). Výsledná analýza OS bola vykonaná po následnom sledovaní s mediánom trvania 82 mesiacov. Medián OS bol 90,7 mesiaca pre skupinu BzR-CAP a 55,7 mesiaca pre skupinu R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Pozorovaný finálny rozdiel mediánu OS medzi dvomi liečebnými skupinami bol 35 mesiacov.
Pacienti, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza s produkciou ľahkých reťazcov (AL – light chain)
Vykonala sa otvorená nerandomizovaná štúdia fázy I/II na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bortezomibu u pacientov, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza s produkciou ľahkých reťazcov (AL – light chain). Počas štúdie sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné riziká a hlavne bortezomib nezhoršoval poškodenie cieľového orgánu (srdce, obličky a pečeň). V exploračnej analýze účinnosti u 49 hodnotených pacientov, ktorým sa podávala maximálna povolená dávka 1,6 mg/m² jedenkrát za týždeň a 1,3 mg/m² dvakrát za týždeň, bola dosiahnutá 67,3 % celková odpoveď (vrátane 28,6 % kompletnej remisie (CR)) na základe merania hematologickej odpovede (M-proteín). Pri týchto dávkach bola kombinovaná početnosť 1-ročného prežívania 88,1 %.

Pediatrická populácia
Štúdia fázy II s jednou skupinou sledujúca aktivitu, bezpečnosť a farmakokinetiku, ktorú vykonala Children’s Oncology Group, hodnotila účinnosť spôsobenú pridaním bortezomibu ku kombinovanej reindukčnej chemoterapii u pediatrických a dospievajúcich pacientov s lymfoidnými malignitami (pre-B bunková forma akútnej lymfoblastickej leukémie [ALL], T-bunková ALL a T-bunkový lymfoblastický lymfóm [LL]). Účinný reindukčný kombinovaný chemoterapeutický režim bol podávaný v 3 blokoch. Bortezomib bol podávaný iba v blokoch 1 a 2, aby sa predišlo potenciálnemu prekrytiu toxicít so súčasne podávanými liekmi v bloku 3.

Kompletná odpoveď (CR) bola hodnotená na konci bloku 1. U pacientov s B-ALL s relapsom do 18 mesiacov od diagnózy (n = 27) bola miera CR 67 % (95 % IS: 46, 84); miera 4-mesačného prežívania bez ochorenia bola 44 % (95% IS: 26, 62). U pacientov s B-ALL s relapsom 18 – 36 mesiacov od diagnózy (n = 33) bola miera CR 79 % (95 % IS: 61, 91) a miera 4-mesačného prežívania bez ochorenia bola 73 % (95 % IS: 54, 85). Miera CR u pacientov s prvým relapsom T-bunkovej ALL (n = 22) bola 68 % (95 % IS: 45, 86) a miera 4-mesačného prežívania bez ochorenia bola 67 % (95 % IS: 42, 83). Hlásené údaje o účinnosti sa považujú za nepresvedčivé (pozri časť 4.2).

140 pacientov s ALL alebo LL bolo zaradených a hodnotených z hľadiska bezpečnosti; medián veku 10 rokov (rozpätie 1 až 26). Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné riziká, keď sa bortezomib pridal k štandardnému pediatrickému základnému režimu chemoterapie pre pre-B bunkovú ALL. Nasledovné nežiaduce reakcie (≥ 3. stupňa) boli pozorované s vyššou incidenciou v liečebnom režime obsahujúcom bortezomib v porovnaní s historickou kontrolnou štúdiou, v ktorej sa základný režim podával samostatne: v bloku 1 periférna senzorická neuropatia (3 % oproti 0 %); ileus (2,1 % oproti 0 %); hypoxia (8 % oproti 2 %). V tejto štúdii neboli k dispozícii žiadne informácie o možných následkoch alebo mierach vymiznutia periférnej neuropatie. Vyššie incidencie boli tiež zaznamenané v prípade infekcií s neutropéniou ≥ 3. stupňa (24 % oproti 19 % v bloku 1 a 22 % oproti 11 % v bloku 2), zvýšenia ALT (17 % oproti 8 % v bloku 2), hypokaliémie (18 % oproti 6 % v bloku 1 a 21 % oproti 12 % v bloku 2) a hyponatrémie (12 % oproti 5 % v bloku 1 a 4 % oproti 0 v bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intravenóznom boluse dávok 1,0 mg/m² a 1,3 mg/m² 11 pacientom s mnohopočetným myelómom a hodnotami klírensu kreatinínu vyššími ako 50 ml/min, boli priemerné maximálne plazmatické koncentrácie bortezomibu po prvej dávke 57 a 112 ng/ml. Po nasledujúcich dávkach sa priemerné pozorované maximálne plazmatické koncentrácie pohybovali od 67 do 106 ng/ml pri dávke 1,0 mg/m² a od 89 do 120 ng/ml pri dávke 1,3 mg/m².

Po intravenóznom boluse alebo subkutánnej injekcii dávky 1,3 mg/m² pacientom s mnohopočetným myelómom (n = 14 v skupine s intravenóznym podaním, n = 17 v skupine so subkutánnym podaním) bola celková systémová expozícia po opakovanom podaní dávky (AUC_last) ekvivalentná pre subkutánne a intravenózne podanie. C_max po subkutánnom podaní (20,4 ng/ml) bola nižšia ako po intravenóznom podaní (223 ng/ml). Geometrický priemer AUC_last bol 0,99 a intervaly spoľahlivosti 90 % boli 80,18 % - 122,80 %.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem (V_d) bortezomibu sa pohyboval v rozmedzí od 1 659 l do 3 294 l po jednorazovom alebo opakovanom intravenóznom podaní 1,0 mg/m² alebo 1,3 mg/m² pacientom s mnohopočetným myelómom. To svedčí o tom, že sa bortezomib výrazne distribuuje do periférnych tkanív. V koncentračnom rozmedzí bortezomibu od 0,01 do 1,0 μg/ml bola väzba na ľudské plazmatické proteíny in vitro priemerne 82,9 %. Časť bortezomibu naviazaného na plazmatické proteíny nezávisela od koncentrácie.

Biotransformácia
In vitro štúdie s mikrozómami ľudskej pečene a ľudskými izoenzýmami cytrochrómu P450 vzniknutými expresiou cDNA naznačujú, že bortezomib je metabolizovaný hlavne oxidáciou prostredníctvom izoenzýmov 3A4, 2C19 a 1A2 cytochrómu P450. Hlavnou metabolickou cestou je deborácia na dva deborované metabolity, ktoré následne podliehajú hydroxylácii na niekoľko metabolitov. Deborované metabolity bortezomibu nevykazujú aktivitu ako inhibítory proteazómu 26S.

Eliminácia
Priemerný eliminačný polčas (t_1/2) bortezomibu sa po opakovaných dávkach pohyboval medzi 40 – 193 hodinami. Bortezomib je eliminovaný rýchlejšie po prvej dávke v porovnaní s nasledujúcimi dávkami. Priemerný celkový telesný klírens po prvej dávke bol 102 l/h pre dávku 1,0 mg/m² a 112 l/h pre dávku 1,3 mg/m² a pohyboval sa v rozpätí od 15 do 32 l/h po opakovaných dávkach 1,0 mg/m² a od 18 do 32 l/h po opakovaných dávkach 1,3 mg/m².

Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Účinok poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku bortezomibu bol sledovaný v štúdii fázy I počas prvého liečebného cyklu, ktorá zahŕňala 61 pacientov najmä so solídnymi tumormi a s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene s dávkami bortezomibu v rozsahu od 0,5 do 1,3 mg/m².

Pri porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene, nezmenila mierna porucha funkcie pečene AUC bortezomibu pri normalizovanej dávke. Hodnoty AUC pri normalizovanej dávke však boli zvýšené o približne 60 % u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča nižšia začiatočná dávka a týchto pacientov je potrebné starostlivo sledovať (pozri časť 4.2, tabuľku 6).

Porucha funkcie obličiek
Vykonala sa štúdia farmakokinetiky u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek, ktorí boli zaradení podľa ich hodnôt klírensu kreatinínu (CrCL) do nasledovných skupín:
normálne (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), mierne (CrCL = 40 – 59 ml/min/1,73 m², n = 10), stredne závažné (CrCL = 20 – 39 ml/min/1,73 m² , n = 9) a závažné (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Do štúdie bola tiež zaradená skupina pacientov podstupujúcich dialýzu (n = 8), ktorí dostali dávku po dialýze. Pacienti dostávali intravenózne dávky 0,7 až 1,3 mg/m² bortezomibu dvakrát týždenne. Expozícia bortezomibu (dávkou normalizovaná AUC a C_max) bola porovnateľná vo všetkých skupinách (pozri časť 4.2).

Vek
Farmakokinetika bortezomibu bola sledovaná po intravenóznom bolusovom podaní dávok 1,3 mg/m² dvakrát týždenne 104 pediatrickým pacientom (vo veku 2-16 rokov) s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL) alebo akútnou myeloidnou leukémiou (AML). Na základe analýzy farmakokinetiky podľa populácie sa klírens bortezomibu zvyšoval so zvyšujúcou sa plochou povrchu tela (BSA, z angl. body surface area). Geometrický priemer (% CV) klírensu bol 7,79 (25 %) l/h/m², distribučný objem v ustálenom stave bol 834 (39 %) l/m² a eliminačný polčas bol 100 (44 %) hodín. Po korekcii vplyvu BSA nemali ďalšie demografické ukazovatele ako vek, telesná hmotnosť a pohlavie klinicky významný vplyv na klírens bortezomibu. Normalizovaný klírens BSA bortezomibu u pediatrických pacientov bol podobný ako klírens pozorovaný u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bortezomib mal pozitívnu klastogénnu aktivitu (štrukturálne chromozómové aberácie) v in vitro štúdiách hodnotiacich chromozómové aberácie ovariálnych buniek čínskych škrečkov (CHO, z angl. Chinese hamster ovary) pri nízkych koncentráciách ako 3,125 μg/ml, čo bola najnižšia hodnotená koncentrácia. Bortezomib nebol genotoxický v in vitro teste mutagenity (Amesov test) a v in vivo mikronukleárnom teste na myšiach.

Štúdie vývinovej toxicity na potkanoch a králikoch ukázali embryo-fetálnu letalitu pri dávkach toxických pre matku, ale nezistila sa priama embryo-fetálna toxicita pri dávkach nižších ako toxických pre matku. Neuskutočnili sa štúdie zamerané na plodnosť, ale sledovanie reprodukčného tkaniva sa uskutočnilo pri štúdiách celkovej toxicity. V 6-mesačnej štúdii na potkanoch boli pozorované degeneratívne účinky na semenníkoch aj vaječníkoch. Preto je pravdepodobné, že bortezomib by mohol mať potenciálny účinok buď na mužskú alebo ženskú plodnosť. Peri- a postnatálne vývinové štúdie neboli vykonané.

V štúdiách celkovej toxicity po opakovanom podaní vykonaných na potkanoch a opiciach patrili k hlavným cieľovým orgánom tráviaci systém s prejavmi vracania a/alebo hnačky; hematopoetické a lymfatické tkanivo s prejavom cytopénie v periférnej krvi, atrofiou lymfatického tkaniva a hematopoetickou hypocelularitou kostnej drene; periférna neuropatia (pozorovaná na opiciach, myšiach a psoch) zahŕňajúca senzitívne nervové axóny; a mierne zmeny na obličkách. Po ukončení liečby bolo možné u všetkých týchto cieľových orgánov pozorovať čiastočnú až kompletnú regeneráciu.

Na základe štúdií na zvieratách sa predpokladá, že prienik bortezomibu hematoencefalickou bariérou je obmedzený, ak k nemu vôbec dochádza, možná relevancia pre ľudí nie je známa.

Farmakologické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti na opiciach a psoch ukázali, že po intravenóznych dávkach približne dvoj- až trojnásobne vyšších ako odporúčaná klinická dávka v mg/m² sú spojené so zvýšením srdcovej frekvencie, znížením kontraktility, hypotenziou a úmrtím. Znížená srdcová kontraktilita a hypotenzia u psov odpovedali na akútnu liečbupozitívne inotropnými alebo presorickými liečivami. Okrem toho, v štúdiách na psoch bolo pozorované mierne predĺženie korigovaného QT intervalu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E 421)
Dusík*

*Dusík sa nachádza vo finálnom lieku(vo vrchnej časti injekčnej liekovky) ale nie je prítomný v lieku, ktorý sa podáva pacientovi (v roztoku po rekonštitúcii).

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka
2 roky

Rekonštituovaný roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku počas používania bola preukázaná počas 8 hodín pri teplote 25 °C uchovávaného v pôvodnej injekčnej liekovke.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď, pokiaľ spôsob otvorenia/rekonštitúcie nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie.
Ak sa nepoužije ihneď, za dobu a podmienky uchovávania lieku pred jeho použitím je zodpovedný používateľ.
Celkový čas uchovávania rekonštituovaného lieku pred podaním nemá presiahnuť 8 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Rekonštituovaný roztok:
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml injekčná liekovka zo skla typu I, so sivou brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovo-plastovým viečkom s modrou plastovou odklápacou časťou, obsahujúca 3,5 mg bortezomibu.

Veľkosti balenia: 1, 5 a 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné opatrenia
Bortezomib je cytotoxická látka. Preto buďte opatrní pri manipulácii a príprave Bortezomibu Krka. Na ochranu pred kontaktom s kožou používajte rukavice a iný ochranný odev.
Tehotné ženy nesmú manipulovať s Bortezomibom Krka.

Pri zaobchádzaní s Bortezomibom Krka sa musia prísne dodržiavať aseptické techniky, pretože liek neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.

Po neúmyselnom podaní bortezomibu intratekálne boli zaznamenané prípady úmrtia.
Bortezomib Krka 1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na intravenózne použitie, zatiaľ čo Bortezomib Krka 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne použitie. Bortezomib Krka sa nesmie podávať intratekálne.

Pokyny na rekonštitúciu
Bortezomib Krka musí rekončtituovať zdravotnícky pracovník.

Intravenózna injekcia
Každá 10 ml injekčná liekovka Bortezomibu Krka sa musí opatrne rekonštituovať s 3,5 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) použitím injekčnej striekačky vhodnej veľkosti, bez odstránenia zátky na injekčnej liekovke. Lyofilizovaný prášok sa rozpustí za menej ako 2 minúty.
Po rekonštitúcii obsahujekaždý ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7.
Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním opticky skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je sfarbený. Ak je zafarbený, alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

Subkutánna injekcia
Každá 10 ml injekčná liekovka Bortezomibu Krka sa musí opatrne rekonštituovať s 1,4 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) použitím injekčnej striekačky vhodnej veľkosti, bez odstránenia zátky na injekčnej liekovke. Lyofilizovaný prášok sa rozpustíza menej ako 2 minúty.
Každý ml roztoku obsahuje po rekonštitúcii 2,5 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7.
Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním opticky skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je sfarbený. Ak je zafarbený, alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

Likvidácia
Bortezomib Krka je určený len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre cytotoxické látky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0216/19-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17.07.2019


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2019