BORTEZOMIB HOSPIRA 2,5 MG PRÁŠOK NA INJEKČNÝ ROZTOK plv ino 1x2,5 mg (liek.inj.skl.)

Kombinovaná liečba s dexametazónom a talidomidom
Bortezomib Hospira sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke
1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 28 dní. Toto 4-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Medzi
nasledujúcimi dávkami Bortezomibu Hospira má uplynúť aspoň 72 hodín.
Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň terapeutického cyklu s Bortezomibom Hospira.
Talidomid sa podáva perorálne v dávke 50 mg denne v 1. – 14. deň a ak ho pacient toleruje, dávka sa
potom zvýši na 100 mg v 15. - 28. deň, a potom sa môže ďalej zvýšiť na 200 mg denne od 2.cyklu
(pozri tabuľku 4).
Podávajú sa štyri terapeutické cykly tejto kombinácie. Odporúča sa, aby pacienti s aspoň čiastočnou odpoveďou dostali ďalšie 2 cykly.



Tabuľka 4: Dávkovanie pre kombinovanú liečbu Bortezomibom Hospira u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek
B+Dx Cykly 1až 4

Týždeň 1 2 3

B (1,3 mg/m2) 1., 4. deň 8., 11. deň pauza

Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. deň 8., 9., 10., 11. deň -

B+Dx+T Cyklus 1

Týždeň 1 2 3 4

B (1,3 mg/m2) 1., 4. deň 8., 11. deň pauza pauza

T 50 mg denne denne - -

T 100 mga - - denne denne

Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. deň


8., 9., 10., 11.  - - deň

Cykly 2 až 4b

B (1,3 mg/m2) 1., 4. deň 8., 11. deň pauza pauza

T 200 mga denne denne denne denne

Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. deň
B = bortezomib; Dx = dexametazón; T = talidomid


8., 9., 10., 11.  - - deň

a Dávka talidomidu sa zvyšuje na 100 mg od 3. týždňa 1. cyklu, iba ak pacient toleruje dávku 50 mg a na
200 mg od 2. cyklu, ak toleruje 100 mg.
b Pacientom, ktorí po 4. cykloch dosiahnu aspoň čiastočnú odpoveď, možno podať až 6 cyklov

Úpravy dávky u pacientov vhodných na transplantáciu
Pre úpravy dávky Bortezomibu Hospira sa treba riadiť smernicami pre úpravu dávky pri monoterapii. Okrem toho, ak sa Bortezomib Hospira podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi, treba v prípade toxicity zvážiť vhodné zníženie dávky týchto liekov podľa odporúčaní v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Dávkovanieupacientovsdoterazneliečenýmlymfómomzplášťovýchbuniek(MCL)Kombinovaná liečba s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP) Bortezomib Hospira sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke
1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň, po čom nasleduje
10-dňová prestávka v dňoch 12 - 21. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický

cyklus. Odporúča sa šesť cyklov s Bortezomibom Hospira, pacientom s odpoveďou zaznamenanou prvýkrát v 6.cykle sa však môžu podať ďalšie dva cykly Bortezomibu Hospira. Medzi nasledujúcimi dávkami Bortezomibu Hospira má uplynúť aspoň 72 hodín.
Nasledujúce lieky sa podávajú intravenóznymi infúziami v 1. deň každého 3-týždňového terapeutického cyklu s Bortezomibom Hospira: rituximab 375 mg/m2, cyklofosfamid 750 mg/m2 a doxorubicín 50 mg/m2.
Prednizón sa podáva perorálne v dávke 100 mg/m2 v 1., 2., 3., 4. a 5. deň každého terapeutického cyklu s Bortezomibom Hospira.

Úpravy dávky počas liečby pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek
Pred začatím nového cyklu liečby:
· počet krvných doštičiek má byť ≥ 100 000 buniek/μl a absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophils count, ANC) má byť ≥ 1 500 buniek/μl
· počet krvných doštičiek má byť ≥ 75 000 buniek/μl u pacientov s infiltráciou kostnej drene alebo sekvestráciou v slezine
· hemoglobín ≥ 8 g/dl
· nehematologické toxicity sa majú zmierniť na 1. stupeň alebo počiatočnú úroveň

Liečba Bortezomibom Hospira sa musí odložiť pri objavení sa akýchkoľvek nehematologických toxicít ≥ 3. stupňa považovaných za súvisiace s bortezomibom (okrem neuropatie) alebo hematologických toxicít ≥ 3. stupňa (pozri tiež časť 4.4). Úpravy dávky si pozrite nižšie v tabuľke 5. Pri hematologickej toxicite možno podľa miestnej štandardnej praxe podávať faktory stimulujúce kolónie granulocytov. V prípade opakovaných oneskorení podania cyklu sa má zvážiť profylaktické použitie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov. Keď je to klinicky vhodné, má sa pri liečbe trombocytopénie zvážiť transfúzia krvných doštičiek.

Tabuľka 5: Úpravy dávky počas liečby pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek
Toxicita Úprava dávkovania alebo odloženie liečby
Hematologická toxicita

·  Neutropénia ≥ 3. stupňa s horúčkou, neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní, počet krvných doštičiek < 10 000 buniek/μl














· Ak je počet krvných doštičiek < 25 000 buniek/μl alebo ANC < 750 buniek/μl v deň, kedy má byť podaný Bortezomib Hospira (iný ako 1. deň každého cyklu)

Liečba Bortezomibom Hospira sa má odložiť na najviac 2 týždne, kým pacient nemá
ANC ≥ 750 buniek/μl a počet krvných doštičiek
≥ 25 000 buniek/μl.
·  Ak po odložení liečby Bortezomibom Hospira toxicita neustúpi tak, ako je definované vyššie, potom sa liečba s Bortezomibom Hospira musí
ukončiť.
·  Ak toxicita ustúpi, t.j. pacient má
ANC ≥ 750 buniek/μl a počet krvných doštičiek ≥ 25 000 buniek/μl, liečbu Bortezomibom Hospira možno znovu začať s dávkou zníženou o jednu úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 alebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).
Liečba Bortezomibom Hospira sa má odložiť.

Toxicita Úprava dávkovania alebo odloženie liečby

Nehematologické toxicity ≥ 3. stupňa považované za súvisiace s Bortezomibom Hospira

Liečba Bortezomibom Hospira sa má odložiť, pokiaľ sa príznaky toxicity nezmiernia na
2. stupeň alebo nižší. Potom možno liečbu
Bortezomibom Hospira znovu začať s dávkou zníženou o jednu úroveň (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 alebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Ak sa v súvislosti s bortezomibom vyskytne neuropatická bolesť a/alebo periférna neuropatia, dodržte a/alebo upravte dávku Bortezomibu Hospira tak, ako sa uvádza v tabuľke 1.

Navyše, keď sa Bortezomib Hospira podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi, má sa
v prípade toxicít zvážiť vhodná úprava (zníženie) dávky týchto liekov, podľa odporúčaní v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Osobitné skupinypacientov

Starší pacienti
Nie sú dostupné dôkazy o potrebe úpravy dávkovania u pacientov s mnohopočetným myelómom alebo s lymfómom z plášťových buniek starších ako 65 rokov.
Neboli vykonané žiadne štúdie s použitím bortezomibu u starších pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na vysoko dávkovú chemoterapiu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek. Preto nie je možné stanoviť v tejto populácii odporúčanie pre
dávkovanie.
V štúdii u pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek malo 42,9 % pacientov liečených s bortezomibom vek v rozpätí 65 - 74 rokov a 10,4 % pacientov malo ≥ 75 rokov. Pacienti
vo veku ≥ 75 rokov menej tolerovali oba režimy, BR-CAP ako aj R-CHOP (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie pečene
Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene nevyžadujú úpravu dávky a majú byť liečení odporúčanou dávkou. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa má začať s dávkou Bortezomibu Hospira zníženou na 0,7 mg/m2 na injekciu počas prvého liečebného cyklu a môže sa zvážiť nasledovné zvýšenie na 1,0 mg/m2 alebo ďalšie zníženie na 0,5 mg/m2 v závislosti od tolerancie liečby pacientom (pozri tabuľku 6 a časti 4.4 a 5.2).

Tabuľka 6: Odporúčaná úprava úvodnej dávky Bortezomibu Hospira u pacientov s poruchou funkcie pečene

Úroveň poruchy funkcie pečene*

Hladina bilirubínu Hladiny SGOT (AST)

Úprava úvodnej dávky

Mierna ≤ 1,0 x ULN > ULN Žiadna

> 1,0 x – 1,5 x ULN Každá Žiadna

Stredne závažná


> 1,5 x – 3 x ULN Každá Znížte dávku Bortezomibu Hospira na
0,7 mg/m2 v prvom liečebnom cykle. Zvážte zvýšenie dávky na 1,0 mg/m2 alebo ďalšie

Závažná > 3 x ULN Každá

zníženie dávky na 0,5 mg/m2 v nasledujúcich
cykloch v závislosti od tolerancie liečby pacientom.

Skratky: SGOT = sérová glutamátoxalacetáttransamináza (z angl. serum glutamic oxaloacetic transaminase); AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horná hranica normy (z angl. upper limit of the normal range).
* Na základe klasifikácie pracovnej skupiny pre poruchy orgánov NCI (z angl. National Cancer Institute)
pre kategórie porúch funkcie pečene (mierna, stredne závažná, závažná).

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika bortezomibu nie je ovplyvnená u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2 ); a preto u týchto pacientov nie je potrebná úprava dávky. Nie je známe, či je farmakokinetika bortezomibu ovplyvnená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek bez dialýzy (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Vzhľadom na to, že dialýza môže znížiť koncentrácie bortezomibu, Bortezomib Hospira sa má podávať až po ukončení dialýzy (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť bortezomibu u detí vo veku mladších ako 18 rokov neboli stanovené (pozri časti 5.1 a 5.2). V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Bortezomib Hospira je určený na intravenózne alebo subkutánne podanie.

Bortezomib Hospira sa nemá podávať inými spôsobmi. Intratekálne podanie bortezomibu viedlo k úmrtiu.

Intravenózna injekcia
Rekonštituovaný roztok Bortezomibu Hospira sa podáva ako 3-5 sekundová bolusová intravenózna injekcia cez periférny alebo centrálny intravenózny katéter s následným prepláchnutím injekčným
roztokom 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného. Medzi po sebe idúcimi dávkami Bortezomibu Hospira
má uplynúť minimálne 72 hodín.

Subkutánna injekcia
Rekonštituovaný roztok Bortezomibu Hospira sa podáva subkutánne do stehna (vpravo alebo vľavo)
alebo do brucha (vpravo alebo vľavo). Roztok sa má podať subkutánne, pod 45-90° uhlom. Miesta podania injekcie sa majú striedať.

Ak sa po subkutánnom podaní injekcie Bortezomibu Hospira vyskytnú lokálne reakcie v mieste podania, odporúča sa podať Bortezomib Hospira buď s nižšou koncentráciou subkutánne (Bortezomib Hospira rekonštituovaný na 1 mg/ml namiesto 2,5 mg/ml) alebo prejsť na podávanie vo forme intravenóznej injekcie.

Keď sa Bortezomib Hospira podáva v kombinácii s inými liekmi, pozrite si návod na podávanie v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na bór alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Akútna difúzna infiltračná pľúcna a perikardiálna choroba.

V prípade, že sa Bortezomib Hospira podáva v kombinácii s inými liekmi, prečítajte si ich súhrny charakteristických vlastností lieku pre ďalšie informácie o kontraindikáciách.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípade, že sa Bortezomib Hospira podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby s Bortezomibom Hospira je nevyhnutné pozrieť si súhrny charakteristických vlastností týchto liekov. Ak sa používa talidomid, pozornosť treba venovať obzvlášť tehotenským testom a preventívnym opatreniam (pozri časť 4.6).

Intratekálnepodanie
Po neúmyselnom podaní bortezomibu intratekálne boli zaznamenané prípady úmrtia. Bortezomib

Hospira je určený na intravenózne alebo subkutánne podanie. Bortezomib sa nemá podávať intratekálne.

Gastrointestinálnatoxicita
Gastrointestinálna toxicita, zahrňujúca nauzeu, diareu, vracanie a zápchu, sa veľmi často vyskytuje počas liečby s bortezomibom. Menej často sa zaznamenali prípady ilea (pozri časť 4.8). Pacienti, ktorí
majú problémy s obstipáciou, sa majú preto starostlivo sledovať.

Hematologickátoxicita
Liečba bortezomibom sa veľmi často spája s hematologickou toxicitou (trombocytopénia, neutropénia a anémia). V štúdiách u pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu liečených bortezomibom a u
pacientov s doteraz neliečeným MCL liečených bortezomibom v kombinácii s rituximabom,
cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR - CAP) bola jednou z najčastejších hematologických toxicít tranzitórna trombocytopénia. Počet krvných doštičiek bol najnižší v 11. deň
každého terapeutického cyklu bortezomibu a zvyčajne sa upravil na východiskovú hodnotu pri ďalšom
cykle. Nedokázala sa kumulatívna trombocytopénia. Nameraná dolná hodnota priemerného počtu trombocytov bola približne 40 % z východiskovej hodnoty v štúdiách mnohopočetného myelómu s jedným liekom a 50 % v štúdii MCL. U pacientov s pokročilým myelómom súvisela závažnosť trombocytopénie s počtom trombocytov pred začiatkom liečby: u pacientov s východiskovou hodnotou trombocytov < 75 000/μl, malo počas štúdie 90 % z 21 pacientov počet ≤ 25 000/μl, vrátane
14 % pacientov s < 10 000/μl, naproti tomu s východiskovou hodnotou trombocytov > 75 000/μl, iba
14 % z 309 pacientov malo počas štúdie počet ≤ 25 000/μl.

U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bola vyššia incidencia (56,7 % oproti 5,8 %) trombocytopénie
≥ 3. stupňa v skupine liečenej bortezomibom (BR-CAP) v porovnaní so skupinou neliečenou bortezomibom (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón [R-CHOP]). Dve
liečené skupiny boli podobné s ohľadom na celkovú incidenciu prípadov krvácania všetkých stupňov
(6,3 % v skupine BR-CAP a 5,0 % v skupine R-CHOP) ako aj prípadov krvácania 3. a vyššieho stupňa (BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). V skupine BR-CAP, 22,5 % pacientov dostalo transfúzie krvných doštičiek v porovnaní s 2,9 % pacientov v skupine R-CHOP.

V súvislosti s liečbou bortezomibom bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie a krvácanie do mozgu. Z toho dôvodu sa má sledovať počet trombocytov pred každou dávkou Bortezomibu Hospira. Ak je počet trombocytov < 25 000/μl alebo ak je v prípade kombinovanej liečby s melfalanom
a prednizónom počet trombocytov ≤ 30 000/μl, liečba Bortezomibom Hospira sa má zastaviť (pozri časť 4.2). Má sa starostlivo zvážiť potenciálny prínos liečby oproti riziku, predovšetkým v prípade
strednej až ťažkej trombocytopénie a rizikových faktorov krvácania.

Počas liečby Bortezomibom Hospira sa má často monitorovať celkový krvný obraz (complete blood count, CBC) spolu s diferenciálnym krvným obrazom, vrátane počtu krvných doštičiek. Keď je to klinicky vhodné, má sa zvážiť transfúzia krvných doštičiek (pozri časť 4.2).

U pacientov s MCL sa pozorovala tranzitórna neutropénia, ktorá bola reverzibilná medzi cyklami, bez známky kumulatívnej neutropénie. Počet neutrofilov bol najnižší v 11. deň každého terapeutického cyklu s bortezomibom a zvyčajne sa upravil na východiskovú hodnotu pri ďalšom cykle. V štúdii LYM-3002 bola podpora faktorom stimulujúcim kolónie podaná 78 % pacientov v skupine BR-CAP
a 61 % pacientov v skupine s R-CHOP. Keďže u pacientov s neutropéniou existuje zvýšené riziko infekcií, majú sa u nich sledovať prejavy a príznaky infekcií a ihneď liečiť. Pri hematologickej toxicite
možno podľa miestnej štandardnej praxe podávať faktory stimulujúce kolónie granulocytov. V prípade
opakovaných oneskorení podania cyklu sa má zvážiť profylaktické použitie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (pozri časť 4.2).

Reaktiváciavírusuherpeszoster
U pacientov liečených Bortezomibom Hospira sa odporúča antivírusová profylaxia. V štúdii fázy III u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom bola celková incidencia reaktivácie
herpesu zoster častejšia u pacientov liečených kombináciou bortezomib+melfalan+prednizón v
porovnaní s kombináciou melfalan+prednizón (14 % oproti 4 % v danomm poradí).

U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bola incidencia infekcie herpesom zoster 6,7 % v skupine s
BR-CAP a 1,2 % v skupine s R-CHOP (pozri časť 4.8).

ReaktiváciavírusuhepatitídyB(HBV)ainfekcia
Keď sa rituximab užíva v kombinácii s Bortezomibom Hospira, musí sa u pacientov s rizikom infekcie HBV urobiť vždy pred začatím liečby vyšetrenie na HBV. U nositeľov hepatitídy B a pacientov s hepatitídou B v anamnéze sa musia starostlivo sledovať klinické a laboratórne prejavy aktívnej
infekcie HBV počas a po kombinovanej liečbe rituximabom a Bortezomibom Hospira. Má sa zvážiť antivírusová profylaxia. Ďalšie informácie si prečítajte v súhrne charakteristických vlastností
rituximabu.

Progresívnamultifokálnaleukoencefalopatia(PML)
U pacientov liečených bortezomibom boli veľmi zriedkavo hlásené prípady infekcie
Johnovým-Cunninghamovým (JC) vírusom s neznámou kauzalitou, čo malo za následok PML a smrť. Pacienti, u ktorých bola diagnostikovaná PML, podstúpili predtým alebo súčasne imunosupresívnu
liečbu. Väčšina prípadov PML bola diagnostikovaná do 12 mesiacov od prvej dávky bortezomibu.
U pacientov je potrebné v pravidelných intervaloch v rámci diferenciálnej diagnostiky CNS ťažkostí sledovať výskyt akýchkoľvek nových alebo zhoršenie existujúcich neurologických príznakov alebo
prejavov, ktoré by mohli svedčiť o PML. Ak existuje podozrenie na diagnózu PML, pacientov treba
odoslať k odborníkovi na PML a iniciovať vhodný diagnostický proces zameraný na PML. Ak sa diagnostikuje PML, ukončite liečbu Bortezomibom Hospira.

Periférnaneuropatia
Liečba bortezomibom je veľmi často spojená s periférnou neuropatiou, ktorá je prevažne senzorická. Napriek tomu boli hlásené prípady závažnej motorickej neuropatie so senzorickou periférnou
neuropatiou alebo bez senzorickej periférnej neuropatie. Výskyt periférnej neuropatie sa zvyšuje na
začiatku liečby a vrchol bol pozorovaný počas 5. cyklu.

Pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať kvôli príznakom neuropatie ako je pocit pálenia, hyperestézia, hypestézia, parestézia, diskomfort, neuropatická bolesť alebo slabosť.

V štúdii fázy III porovnávajúcej podávanie bortezomibu intravenózne oproti subkutánnemu podaniu, bol výskyt prípadov periférnej neuropatie ≥ 2.stupňa u 24 % v skupine so subkutánnym podávaním
a 41 % v skupine podávanej formou intravenóznej injekcie (p = 0,0124). Periférna neuropatia
≥ 3 stupeň sa vyskytla u 6 % pacientov liečených subkutánne v porovnaní so 16 % v skupine liečenej intravenózne (p = 0,0264). V štúdiách vykonaných v minulosti s intravenózne podávaným bortezomibom bol výskyt všetkých stupňov periférnej neuropatie pri liečbe bortezomibom podávaným intravenózne nižší ako v štúdii MMY-3021.

Pacienti s objavením sa alebo zhoršením periférnej neuropatie sa majú podrobiť neurologickému vyšetreniu a môžu vyžadovať zmenu dávky, schémy podávania bortezomibu alebo cesty podávania na subkutánnu (pozri časť 4.2). Neuropatia sa zvládla podpornou starostlivosťou a inou liečbou.

U pacientov dostávajúcich Bortezomib Hospira v kombinácii s liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s neuropatiou (napr. talidomid), sa má zvážiť skoré a pravidelné sledovanie príznakov neuropatie vyplývajúcej z liečby s neurologickým posúdením a treba zvážiť vhodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Okrem periférnej neuropatie môže vznik autonómnej neuropatie prispievať k niektorým nežiaducim účinkom ako je posturálna hypotenzia a ťažká obstipácia s ileom. Informácie o autonómnej neuropatii a jej vzťahu k týmto nežiaducim účinkom sú však obmedzené.

Záchvaty
Záchvaty sa menej často zaznamenali u pacientov, u ktorých neboli v anamnéze zaznamenané záchvaty alebo epilepsia. Špeciálna starostlivosť sa vyžaduje u liečených pacientov s akýmikoľvek rizikovými faktormi vzniku záchvatov.

Hypotenzia
Liečba bortezomibom je často spojená s ortostatickou/posturálnou hypotenziou. Väčšina nežiaducich reakcií je miernej až stredne závažnej povahy a vyskytujú sa v priebehu liečby. Pacienti, u ktorých
vznikla ortostatická hypotenzia počas liečby bortezomibom (podávaným intravenózne), nemali
známky ortostatickej hypotenzie pred liečbou bortezomibom. Väčšina pacientov potrebovala liečbu ortostatickej hypotenzie. U menšej časti pacientov s ortostatickou hypotenziou sa zaznamenali prípady synkopy. Ortostatická/posturálna hypotenzia nebola akútne spojená s podaním bolusu infúzie bortezomibu. Mechanizmus tejto udalosti je neznámy, čiastočne však môže vzniknúť v dôsledku autonómnej neuropatie. Autonómna neuropatia môže byť spojená s bortezomibom alebo bortezomib môže zhoršovať základné ochorenie, ako napríklad diabetickú alebo amyloidnú neuropatiu. Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov so známou anamnézou synkopy, ktorís užívajú lieky spojené s hypotenziou alebo u pacientov dehydratovaných v dôsledku opakujúcej sa diarey alebo vracania. Manažment ortostatickej/posturálnej hypotenzie môže zahŕňať úpravu antihypertenzívnych liekov, rehydratáciu alebo podávanie mineralokortikoidov a/alebo sympatomimetík. Pacienti majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak pocítia príznaky ako závrat, omámenosť (točenie
hlavy) alebo stratu vedomia.

Posteriórnyreverzibilnýencefalopatickýsyndróm(PRES)
U pacientov liečených bortezomibom boli hlásené prípady PRES. PRES je zriedkavý, často reverzibilný, rýchlo sa vyvíjajúci neurologický stav, ktorý sa môže prejaviť záchvatom, hypertenziou,
bolesťou hlavy, letargiou, zmätenosťou, slepotou alebo inými zrakovými a neurologickými
poruchami. Na potvrdenie diagnózy sa používa snímka mozgu, najmä magnetická rezonancia (MRI, Magnetic Resonance Imaging). U pacientov, u ktorých sa vyvinie PRES, treba ukončiť podávanie
Bortezomibu Hospira.

Zlyhaniesrdca
Akútny rozvoj alebo zhoršenie kongestívneho zlyhania srdca a/alebo nový pokles ejekčnej frakcie ľavej komory boli hlásené počas liečby bortezomibom. Retencia tekutín môže byť predispozičným faktorom prejavov a príznakov zlyhania srdca. Pacienti s rizikovými faktormi alebo existujúcim srdcovým ochorením majú byť starostlivo monitorovaní.

Vyšetrenieelektrokardiogramom
V klinických štúdiách boli pozorované jednotlivé prípady predĺženia QT-intervalu, príčina nebola objasnená.

Pľúcneporuchy
U pacientov liečených bortezomibom (pozri časť 4.8) bola zriedkavo hlásená akútna difúzna infiltračná pľúcna choroba neznámej etiológie ako napr. pneumonitída, intersticiálna pneumónia, pľúcna infiltrácia a syndróm akútneho respiračného zlyhania (ARDS, acute respiratory distress syndrome). Niektoré z týchto prípadov boli smrteľné. Pred začiatkom liečby sa odporúča vykonať röntgen hrudníka, ktorý bude slúžiť ako východisko v prípade zmien na pľúcach po ukončení liečby.

Pri výskyte nových alebo zhoršených pľúcnych príznakov (napr. kašeľ, dyspnoe) sa má okamžite stanoviť diagnóza a pacienti sa majú podrobiť vhodnej liečbe. Pred pokračovaním liečby Bortezomibom Hospira sa má zvážiť pomer jej prínosu/rizika.

V klinickom skúšaní dvaja pacienti (z dvoch), ktorým sa podávala vysoká dávka cytarabínu (2 g/m2 denne) kontinuálnou infúziou počas 24 hodín s daunorubicínom a bortezomibom z dôvodu relapsu akútnej myeloickej leukémie, zomreli na ARDS v počiatočnom štádiu liečby a štúdia sa ukončila. Z toho dôvodu sa táto špecifická liečba so súčasne podávanou vysokou dávkou cytarabínu (2 g/m2 denne) kontinuálnou infúziou počas 24 hodín neodporúča.

Poruchafunkcieobličiek
U pacientov s mnohopočetným myelómom sú renálne komplikácie časté. Pacienti s poruchou funkcie obličiek sa majú dôsledne sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
Bortezomib je metabolizovaný pečeňovými enzýmami. Expozícia bortezomibu je zvýšená u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene; títo pacienti majú byť liečení
zníženými dávkami Bortezomibu Hospira a starostlivo sledovaní z dôvodu toxicity (pozri časti 4.2 a
5.2).

Reakciepečene
U pacientov vo vážnom stave, ktorí sú liečení bortezomibom a súčasne inými liekmi, boli hlásené zriedkavé prípady hepatálneho zlyhania. Ďalšie hlásené pečeňové reakcie zahŕňajú zvýšenie
pečeňových enzýmov, hyperbilirubinémiu a hepatitídu. Po prerušení liečby bortezomibom môžu byť
tieto zmeny reverzibilné (pozri časť 4.8).

Syndrómzrozpadunádoru
Pretože bortezomib je cytotoxická látka a môže rýchlo ničiť malígne plazmatické bunky a bunky MCL, môžu sa vyskytnúť komplikácie syndrómu z rozpadu nádoru. Pacienti s rizikom vzniku syndrómu z rozpadu nádoru sú tí, ktorí mali veľké ložisko nádoru pred začatím liečby. Títo pacienti sa majú starostlivo sledovať a majú byť urobené vhodné opatrenia.

Súbežnepodávanélieky
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní, ak sa im podáva Bortezomib Hospira v kombinácii s potenciálnymi CYP3A4-inhibítormi. Opatrnosť sa vyžaduje, ak sa Bortezomib Hospira kombinuje s
CYP3A4- alebo CYP2C19 substrátmi (pozri časť 4.5).

Normálna funkcia pečene musí byť potvrdená a opatrnosť sa vyžaduje u pacientov, ktorí užívajú perorálne hypoglykemiká (pozri časť 4.5).

Možnéimunokomplexomsprostredkovanéreakcie
Možné imunokomplexom sprostredkované reakcie, ako je reakcia typu sérová choroba, polyartritída s vyrážkou a proliferatívna glomerulonefritída, sa zaznamenali menej často. Podávanie bortezomibu sa má prerušiť, ak sa vyskytnú ťažké reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie ukazujú, že bortezomib je slabý inhibítor izoenzýmov 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Na základe obmedzeného podielu (7 %) CYP2D6 na metabolizme bortezomibu, sa nepredpokladá vplyv fenotypu slabého metabolizéru CYP2D6 na celkovú dispozíciu bortezomibu.

Interakčná štúdia liek - liek, ktorá hodnotila účinok ketokonazolu, silného CYP3A4 inhibítora, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), preukázala priemerný nárast AUC bortezomibu o 35 % (CI90% [1,032 do 1,772]) na základe údajov od 12 pacientov. Preto majú byť pacienti starostlivo monitorovaní, ak sa im podáva bortezomib v kombinácii so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, ritonavir).

V interakčnej štúdii liek-liek, ktorá hodnotila účinok omeprazolu, silného CYP2C19 inhibítora, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), sa nezaznamenal žiaden významný účinok na farmakokinetiku bortezomibu na základe údajov od 17 pacientov.

Interakčná štúdia liek-liek, ktorá hodnotila účinok rifampicínu, silného induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), potvrdila priemerné zníženie AUC bortezomibu o 45 % na základe údajov od 6 pacientov. Súbežné užívanie bortezomibu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný) sa neodporúča, pretože sa môže znížiť účinnosť.
V tej istej interakčnej štúdii, ktorá hodnotila účinok dexametazónu, slabšieho induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), sa nezistil žiadny významný účinok na
farmakokinetiku bortezomibu na základe údajov od 7 pacientov.

Interakčná štúdia, ktorá hodnotila účinok melfalanu-prednizónu na farmakokinetiku bortezomibu
(podávaného intravenózne) dokázala priemerný 17 % nárast AUC bortezomibu na základe údajov od
21 pacientov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.

Počas klinických skúšaní sa u diabetických pacientov, ktorí užívali perorálne hypoglykemiká, zaznamenali menej často a často stavy hypoglykémie a hyperglykémie. U pacientov liečených perorálnymi antidiabetikami a Bortezomibom Hospira môže byť potrebné starostlivo monitorovať hladiny glukózy v krvi a upraviť dávkovanie antidiabetík.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepciaumužovažien
Muži a ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po liečbe.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku bortezomibu. Teratogénny potenciál bortezomibu nebol doteraz úplne preskúmaný.

V predklinických štúdiách nemal bortezomib žiadny vplyv na embryonálny/fetálny vývoj u potkanov a králikov pri najvyšších tolerovaných dávkach v tehotenstve. Nerealizovali sa žiadne štúdie na zvieratách, ktoré by stanovili vplyv bortezomibu na pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Bortezomib Hospira sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu Bortezomibom Hospira. Ak sa Bortezomib Hospira podáva počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas liečby týmto liekom, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Talidomid je známe liečivo s teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje život ohrozujúce vrodené anomálie. Talidomid je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ak nie sú dodržané všetky podmienky programu prevencie gravidity pri lieku talidomid. Pacientky dostávajúce Bortezomib Hospira spolu s talidomidom sa majú riadiť programom prevencie gravidity pri lieku talidomid. Pre ďalšie informácie si prečítajte súhrn charakteristických vlastností lieku talidomidu.

Dojčenie
Nie je známe, či sa bortezomib vylučuje do ľudského mlieka. Kvôli možnosti závažných nežiaducich reakcií u dojčených novorodencov má byť dojčenie počas liečby Bortezomibom Hospira prerušené.

Fertilita
Nevykonali sa štúdie s Bortezomibom Hospira zamerané na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bortezomib Hospira má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby Bortezomibom Hospira sa môže vyskytnúť veľmi často únava, často závrat, menej často synkopa a ortostatická/posturálna hypotenzia alebo rozmazané videnie často. Preto pacienti musia byť opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov a musia byť informovaní, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak zaznamenajú tieto príznaky (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Medzi závažné nežiaduce reakcie hlásené menej často počas liečby bortezomibom patrí zlyhanie srdca, syndróm z rozpadu nádoru, pľúcna hypertenzia, posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm, akútne difúzne infiltračné ochorenia pľúc a zriedkavo autonómna neuropatia. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby bortezomibom sú nauzea, diarea, zápcha, vracanie, únava, pyrexia, trombocytopénia, anémia, neutropénia, periférna neuropatia (vrátane senzorickej), bolesť hlavy, parestézia, znížená chuť do jedla, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgia.

Z o znam nežiaducich reakcií v tabuľke
Mnohopočetný myelóm
Pri nežiaducich účinkoch v tabuľke 7 investigátori predpokladali minimálne možný alebo pravdepodobný kauzálny vzťah k bortezomibu. Tieto nežiaduce reakcie sú založené na zjednotenom súbore údajov od 5 476 pacientov, z ktorých bolo 3 996 pacientov liečených dávkou 1,3 mg/m2 bortezomibu a uvádzajú sa v tabuľke 7.
Celkovo sa bortezomib podával za účelom liečby mnohopočetného myelómu 3 974 pacientom.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa orgánového systému a frekvencie výskytu. Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa
odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 7 bola vytvorená použitím verzie 14.1 MedDRA. Zaradené sú aj postmarketingové nežiaduce reakcie, ktoré sa neobjavili v klinických skúšaniach.

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených bortezomibom v monoterapii alebo v kombinácii
Trieda orgánových
systémov Incidencia Nežiaduce reakcia

Infekcie a nákazy Časté herpes zoster (vrátane diseminovaného a oftalmického), pneumónia*, herpes simplex*, mykotické infekcie*

Menej časté infekcia*, bakteriálna infekcia*, vírusová infekcia*, sepsa (vrátane septického šoku)*, bronchopneumónia, infekcia herpetickým vírusom*, herpetická meningoencefalitída#, bakteriémia (vrátane stafylokokovej), hordeolum, chrípka, celulitída, infekcia súvisiaca so zariadením, kožná infekcia*, infekcia ucha*, stafylokoková infekcia*, infekcia zubov*

Zriedkavé meningitída (vrátane bakteriálnej), infekcia Epstein-Barrovej vírusom, genitálny herpes, tonzilitída, mastoiditída, postvírusový únavový syndróm

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)


Zriedkavé malígne nádory, plazmocelulárna leukémia, karcinóm renálnych buniek, hmota, plesňové mykózy, benígne nádory*

Poruchy krvi
a lymfatického systému









Poruchy imunitného systému

Veľmi časté trombocytopénia*, neutropénia*, anémia*

Časté leukopénia*, lymfopénia*

Menej časté pancytopénia*, febrilná neutropénia, koagulopatia*, leukocytóza*, lymfadenopatia, hemolytická anémia#

Zriedkavé diseminovaná intravaskulárna koagulácia, trombocytóza*, syndróm hyperviskozity, porucha krvných doštičiek NOS, trombocytopenická purpura, porucha krvi NOS, hemoragická diatéza, infiltrácia lymfocytov

Menej časté angioedém#, hypersenzitivita*

Zriedkavé anafylaktický šok, amyloidóza, imunokomplexom sprostredkovaná reakcia typu III

Poruchy Menej časté Cushingov syndróm*, hypertyroidizmus*, nedostatočná

Trieda orgánových
systémov Incidencia Nežiaduce reakcia

endokrinného systému


Poruchy metabolizmu a výživy


sekrécia antidiuretického hormónu

Zriedkavé hypotyroidizmus

Veľmi časté znížená chuť do jedla

Časté dehydratácia, hypokaliémia*, hyponatriémia*, abnormálne hodnoty glukózy v krvi*, hypokalciémia*, abnormalita enzýmov*

Menej časté syndróm z rozpadu nádoru, nedostatočné prospievanie*, hypomagneziémia*, hypofosfatémia*, hyperkaliémia*, hyperkalciémia*, hypernatriémia*, abnormálna hladina kyseliny močovej*, diabetes mellitus*, zadržiavanie tekutín

Zriedkavé hypermagneziémia*, acidóza, nerovnováha elektrolytov*, preťaženie tekutinou, hypochlorémia*, hypovolémia, hyperchlorémia*, hyperfosfatémia*, metabolická porucha, deficit vitamínu B komplex, deficit vitamínu B12, dna, zvýšená chuť do jedla, intolerancia alkoholu

Psychické poruchy Časté poruchy nálady*, úzkostné poruchy*, poruchy spánku* Menej časté duševné poruchy*, halucinácie*, psychotické poruchy*,
zmätenosť*, nepokoj

Zriedkavé samovražedné myšlienky*, porucha prispôsobenia sa, delírium, pokles sexuálnej túžby

Poruchy nervového systému


Veľmi časté neuropatie*, periférna senzorická neuropatia, dyzestézia*, neuralgia*

Časté motorická neuropatia*, strata vedomia (vrátane synkopy), závrat*, dysgeúzia*, letargia, bolesť hlavy*

Menej časté tremor, periférna senzomotorická neuropatia, dyskinéza*, poruchy cerebelárnej koordinácie a rovnováhy*, strata pamäti (s výnimkou demencie)*, encefalopatia*, posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm#, neurotoxicita, záchvatová porucha (epilepsia)*, postherpetická neuralgia, porucha reči*, syndróm nepokojných nôh, migréna, ischias, porucha pozornosti, neprirodzené reflexy*, parosmia

Zriedkavé cerebrálna hemorágia*, intrakraniálna hemorágia* (vrátane subarachnoidálnej)*, opuch mozgu, tranzitórny ischemický atak, kóma, nerovnováha autonómneho nervového systému, autonómna neuropatia, ochrnutie lebky*, paralýza*, paréza*, presynkopa, syndróm mozgového kmeňa, cerebrovaskulárna porucha, lézia nervového koreňa, psychomotorická hyperaktivita, stlačenie miechy, kognitívna porucha NOS, motorická dysfunkcia, porucha nervového systému NOS, radikulitída, zvýšené slinenie, hypotónia

Poruchy oka Časté opuch oka*, abnormálne videnie*, konjunktivitída* Menej časté očná hemorágia*, infekcia očného viečka*, zápal oka*,
diplopia, suchosť oka*, podráždenie oka*, bolesť oka,
zvýšené slzenie, výtok z oka

Trieda orgánových
systémov Incidencia Nežiaduce reakcia

Zriedkavé lézie rohovky*, exoftalmus, retinitída, skotóm, poruchy oka NOS (vrátane očného viečka), získaná dakryoadenitída, fotofóbia, fotopsia, optická neuropatia#, rôzne stupne poškodenia zraku (až po slepotu*)

Poruchy ucha a labyrintu





Poruchy srdca
a srdcovej činnosti


Časté vertigo*

Menej časté dysakúzia (vrátane tinnitu)*, porucha sluchu (až do a vrátane hluchoty), ušný diskomfort*
Zriedkavé krvácanie ucha, vestibulárna neuronitída, porucha ucha NOS Menej časté srdcová tamponáda#, kardiopulmonálna zástava*, srdcová
fibrilácia (vrátane atriálnej), zlyhanie srdca (vrátane
ľavostranného a pravostranného ventrikulárneho zlyhania)*, arytmia*, tachykardia*, palpitatácie, angína pektoris, perikarditída* (vrátane perikardiálneho výpotku), kardiomyopatia*, ventrikulárna dysfunkcia*, bradykardia

Zriedkavé flater predsiení, infarkt myokardu*, atrioventrikulárny blok*, kardiovaskulárna porucha (vrátane kardiogénneho šoku), torsade de pointes, nestabilná angína, poruchy srdcovej chlopne*, insuficiencia koronárnych artérií, blokáda sínusového uzla

Poruchy ciev Časté hypotenzia*, ortostatická hypotenzia, hypertenzia* Menej časté cerebrovaskulárna príhoda#, hlboká žilová trombóza*,
hemorágia*, tromboflebitída (vrátane povrchovej), kolaps
obehového systému (vrátane hypovolemického šoku), flebitída, sčervenanie*, hematóm (vrátane perirenálneho)*, nedostatočná periférna cirkulácia*, vaskulitída, hyperémia (vrátane očnej)*

Zriedkavé periférna embólia, lymfedém, bledosť, erytromelalgia, vazodilatácia, zmena zafarbenia žily, žilová nedostatočnosť

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína


Časté dyspnoe*, epistaxa, infekcia horných/dolných dýchacích ciest*, kašeľ*

Menej časté pľúcna embólia, pleurálny výpotok, pľúcny edém (vrátane akútneho), pľúcna alveolárna hemorágia#, bronchospazmus, chronická obštrukčná pulmonálna choroba*, hypoxémia*, kongescia dýchacieho traktu*, hypoxia, pleuritída*, čkanie, rinorea, dysfónia, sipot

Zriedkavé respiračné zlyhanie, syndróm akútneho respiračného zlyhania, apnoe, pneumotorax, atelektáza, pľúcna hypertenzia, hemoptýza, hyperventilácia, ortopnoe, pneumonitída, respiračná alkalóza, tachypnoe, pľúcna fibróza, bronchiálna porucha*, hypokapnia*, intersticiálne ochorenie pľúc, pľúcna infiltrácia, stuhnutosť krku, pocit sucha v krku, zvýšená sekrécia horných dýchacích ciest, podráždenie hrdla, syndróm kašľa asociovaný s ochoreniami horných dýchacích ciest

Trieda orgánových
systémov Incidencia Nežiaduce reakcia

Poruchy gastrointestinálneho traktu




























Poruchy pečene a žlčových ciest







Poruchy kože a podkožného tkaniva


Veľmi časté nauzea a príznaky vracania*, diarea*, zápcha

Časté gastrointestinálne krvácanie (vrátane krvácania zo slizníc)*, dyspepsia, stomatitída*, abdominálna distenzia, orofaryngeálna bolesť*, abdominálna bolesť (vrátane gastrointestinálnej bolesti a bolesti sleziny)*, ochorenia ústnej dutiny*, flatulencia

Menej časté pankreatitída (vrátane chronickej)*, hemateméza, opuch pery*, gastrointestinálna obštrukcia (vrátane obštrukcie tenkého čreva, ilea)*, abdominálny diskomfort, ulcerácie
v ústnej dutine*, enteritída*, gastritída*, krvácanie ďasien, refluxná choroba gastroezofagu*, kolitída (vrátane kolitídy spôsobenej clostridium difficile)*, ischemická kolitída#, gastrointestinálny zápal*, dysfágia, syndróm dráždivého čreva, gastrointestinálna porucha NOS, povlak na jazyku, porucha gastrointestinálnej motility*, porucha slinnej žľazy*

Zriedkavé akútna pankreatitída, peritonitída*, opuch jazyka*, ascites, ezofagitída, cheilitída, inkontinencia stolice, atónia análneho sfinktera, fekalóm*, gastrointestinálna ulcerácia a perforácia*, hypertrofia ďasien, megakolón, výtok z rekta, tvorba pľuzgierov v ústach a hltane*, bolesť pery, periodontitída, análna fisúra, zmena činnosti čriev, proktalgia, abnormálna stolica

Časté abnormalita pečeňového enzýmu*

Menej časté hepatotoxicita (vrátane poruchy pečene), hepatitída*, cholestáza

Zriedkavé zlyhanie pečene, hepatomegália, Buddov-Chiariho syndróm, cytomegalovírusová hepatitída, krvácanie pečene, cholelitiáza

Časté vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá koža

Menej časté multiformný erytém, urtikária, akútna febrilná neutrofilná dermatóza, toxická kožná erupcia, toxická epidermálna nekrolýza#, Stevensov-Johnsonov syndróm#, dermatitída*, ochorenie vlasov*, petechie, ekchymóza, kožné lézie, purpura, zdurenie kože*, psoriáza, hyperhidróza, nočné potenie, dekubitálny vred#, akné*, pľuzgier*, porucha pigmentácie*

Zriedkavé reakcia kože, Jessnerova lymfocytová infiltrácia, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, subkutánna hemorágia, retikulárne sčervenanie kože, stvrdnutie kože,
papula, fotosenzitívna reakcia, seborea, studený pot, porucha
kože NOS, erytróza, kožný vred, ochorenie nechtov

Trieda orgánových
systémov Incidencia Nežiaduce reakcia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva








Poruchy obličiek a močových ciest







Poruchy reprodukčného systému a prsníkov




Vrodené, familiárne a genetické poruchy

Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania

















Laboratórne
a funkčné vyšetrenia


Veľmi časté muskuloskeletálna bolesť*

Časté svalové spazmy*, bolesť končatín, svalová slabosť

Menej časté zášklby svalov, opuch kĺbov, artritída*, stuhnutie kĺbov, myopatie*, pocit ťažoby

Zriedkavé rabdomyolýza, syndróm temporomandibulárneho kĺbu, fistula, kĺbová efúzia, bolesť čeľuste, porucha kostí, infekcie a zápaly muskuloskeletálneho a spojivového tkaniva*, synoviálna cysta

Časté porucha funkcie obličiek*

Menej časté akútne zlyhanie obličiek, chronické zlyhanie obličiek*, infekcia močových ciest*, prejavy a príznaky močových ciest*, hematúria*, retencia moču, porucha močenia*, proteinúria, azotémia, oligúria*, polakizúria

Zriedkavé podráždenie močového mechúra

Menej časté vaginálna hemorágia, genitálna bolesť*, erektilná dysfunkcia

Zriedkavé porucha semenníkov*, prostatitída, porucha prsníkov u žien, epididymálna citlivosť, epididymitída, bolesť panvy, ulcerácia vulvy

Zriedkavé aplázia, gastrointestinálne malformácie, ichtyóza


Veľmi časté pyrexia*, únava, asténia
Časté opuch (vrátane periférneho), zimnica, bolesť*, nevoľnosť* Menej časté zhoršenie celkového zdravotného stavu*, opuch tváre*,
reakcia v mieste podania injekcie*, porucha slizníc*, bolesť na hrudi, porucha pohybu, pocit chladu, extravazácia*, komplikácie súvisiace s katétrom*, zmena v pociťovaní smädu*, hrudníkový diskomfort, pocit zmeny telesnej teploty*, bolesť v mieste podania injekcie*

Zriedkavé smrť (vrátane náhleho úmrtia), multiorgánové zlyhanie, krvácanie v mieste podania injekcie*, hernia (vrátane hiátovej)*, zhoršené hojenie (liečenie)*, zápal, flebitída v mieste podania injekcie*, citlivosť, vred, podráždenosť, bolesť na hrudi nesúvisiaca so srdcom, bolesť v mieste zavedenia katétra, pocit cudzieho telesa

Časté zníženie telesnej hmotnosti

Menej časté hyperbilirubinémia*, abnormálne výsledky analýzy proteínov*, zvýšenie telesnej hmotnosti, abnormálne výsledky krvných testov*, zvýšenie C-reaktívneho proteínu

Zriedkavé abnormálna hladina plynov v krvi*, abnormality na elektrokardiograme (vrátane predĺženia QT intervalu)*, abnormálna hodnota INR (international normalised ratio)*, zníženie pH v žalúdku, zvýšenie agregácie krvných

Trieda orgánových
systémov Incidencia Nežiaduce reakcia

doštičiek, zvýšenie troponínu I, identifikácia vírusu a sérológia*, abnormálne výsledky analýzy moču*

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu



Chirurgické
a liečebné postupy


Menej časté pád, pomliaždenie

Zriedkavé reakcie na transfúziu, zlomeniny*, zimnica*, poranenie tváre, poranenie kĺbov*, popáleniny, lacerácia, procedurálna bolesť, poranenia žiarením*

Zriedkavé aktivácia makrofágu

NOS=bližšie nešpecifikované (z anglického, not otherwise specified)
* Predstavuje pojmy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden uprednostňovaný názov MedDRA
# Postmarketingové hlásenia nežiaducich reakcií

Lymfóm z plášťových buniek (MCL, mantle cell lymphoma)
Bezpečnostný profil bortezomibu u 240 pacientov s MCL liečených bortezomibom v dávke 1,3 mg/m2
v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP) v porovnaní s 242 pacientmi liečenými rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom a prednizónom [R-CHOP] bol relatívne zhodný s profilom pozorovaným u pacientov s mnohopočetným myelómom s hlavnými rozdielmi opísanými nižšie. Ďalšie nežiaduce reakcie na liek identifikované ako súvisiace s použitím kombinovanej liečby (BR-CAP) boli infekcia hepatitídy B (< 1 %) a
ischémia myokardu (1,3 %). Podobné incidencie týchto prípadov v oboch liečených skupinách
naznačili, že tieto nežiaduce reakcie na liek nemožno pripísať samotnému bortezomibu. Významné rozdiely v populácii pacientov s MCL v porovnaní s pacientmi v štúdiách s mnohopočetným myelómom boli ≥ 5 % vyššia incidencia hematologických nežiaducich reakcií (neutropénia, trombocytopénia, leukopénia, anémia, lymfopénia), periférnej senzorickej neuropatie, hypertenzie, pyrexie, pneumónie, stomatitídy a ochorenia vlasov.
Nežiaduce reakcie na liek identifikované s ≥ 1 % incidenciou, podobnou alebo vyššou incidenciou v
skupine BR-CAP a s minimálne možným alebo pravdepodobným kauzálnym vzťahom k zložkám použitým v skupine BR-CAP, sú vymenované v tabuľke 8 nižšie. Zahrnuté sú tiež nežiaduce reakcie na liek identifikované v skupine BR-CAP, u ktorých sa skúšajúci na základe historických údajov zo štúdií mnohopočetného myelómu domnievali, že majú minimálne možný alebo pravdepodobný kauzálny vzťah k bortezomibu.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánového systému a frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 8 bola vytvorená použitím verzie 16 MedDRA.

Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie u pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených s BR-CAP
Trieda orgánových
systémov Incidencia Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy Veľmi časté pneumónia*
Časté sepsa (vrátane septického šoku)*, herpes zoster (vrátane diseminovaného a oftalmického), infekcia herpetickým vírusom*, bakteriálne infekcie*, infekcia horného/dolného dýchacieho traktu*, plesňová infekcia*, herpes simplex*
Menej časté hepatitída B, infekcia*, bronchopneumónia

Trieda orgánových
systémov Incidencia Nežiaduca reakcia

Poruchy krvi
a lymfatického systému




Poruchy imunitného systému

Poruchy metabolizmu a výživy


Veľmi časté trombocytopénia*, febrilná neutropénia, neutropénia*, leukopénia*, anémia*, lymfopénia*
Menej časté pancytopénia* Časté hypersenzitivita* Menej časté anafylaktická reakcia Veľmi časté znížená chuť do jedla
Časté hypokaliémia*, abnormálne hodnoty glukózy v krvi*, hyponatriémia*, diabetes mellitus*, zadržiavanie tekutín
Menej časté syndróm z rozpadu nádoru

Psychické poruchy Časté poruchy a narušenia spánku* Poruchy nervového systému Veľmi časté periférna senzorická neuropatia,
dyzestézia*, neuralgia*
Časté neuropatie*, motorická neuropatia*, strata vedomia (vrátane synkopy), encefalopatia*, periférna senzorimotorická neuropatia, závrat*, dysgeúzia*, autonómna neuropatia
Menej časté nerovnováha autonómneho nervového systému
Poruchy oka Časté abnormálne videnie*

Poruchy ucha a labyrintu


Poruchy srdca
a srdcovej činnosti


Časté dysakúzia (vrátane tinnitu)*
Menej časté vertigo*, porucha sluchu (až do a vrátane hluchoty)
Časté srdcová fibrilácia (vrátane atriálnej), arytmia*, zlyhanie srdca (vrátane ľavostranného a pravostranného ventrikulárneho zlyhania)*, ischémia myokardu, ventrikulárna dysfunkcia*
Menej časté kardiovaskulárna porucha (vrátane kardiogénneho šoku)

Poruchy ciev Časté hypertenzia*, hypotenzia*, ortostatická hypotenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína





Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté dyspnoe*, kašeľ*, čkanie
Menej časté syndróm akútneho respiračného zlyhania, pľúcna embólia, pneumonitída, pľúcna hypertenzia, pľúcny edém (vrátane akútneho)
Veľmi časté nauzea a príznaky vracania*, diarea*, stomatitída*, zápcha
Časté gastrointestinálne krvácanie (vrátane krvácania zo slizníc)*, abdominálna distenzia, dyspepsia, orofaryngeálna bolesť*, gastritída*, ulcerácie v ústnej dutine*, abdominálny diskomfort, dysfágia, gastrointestinálny zápal*, abdominálna

Trieda orgánových
systémov Incidencia Nežiaduca reakcia
bolesť (vrátane gastrointestinálnej bolesti a bolesti sleziny)*, ochorenia ústnej dutiny*
Menej časté kolitída (vrátane kolitídy spôsobenej
clostridium difficile)*

Poruchy pečene a žlčových ciest

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
Poruchy obličiek a močových ciest
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania




Laboratórne a funkčné vyšetrenia


Časté hepatotoxicita (vrátane poruchy pečene) Menej časté zlyhanie pečene
Veľmi časté ochorenie vlasov*
Časté pruritus*, dermatitída*, vyrážka* Časté svalové spazmy*, muskuloskeletálna
bolesť*, bolesť končatín
Časté infekcia močových ciest * Veľmi časté pyrexia*, únava, asténia
Časté opuch (vrátane periférneho), zimnica, reakcia v mieste podania injekcie*, nevoľnosť*
Časté hyperbilirubinémia*, abnormálne výsledky analýzy proteínov*, zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie telesnej hmotnosti

* Predstavuje pojmy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden uprednostňovaný názov MedDRA.

OpisvybranýchnežiaducichreakciíReaktivácia vírusu herpes zoster Mnohopočetný myelóm
Antivírusová profylaxia bola podávaná 26 % pacientov v ramene B+M+P. Incidencia herpes zoster
v ramene B+M+P bola 17 % u pacientov, ktorým nebola podávaná antivírusová profylaxia, v porovnaní s 3 % u pacientov, ktorým bola podávaná antivírusová profylaxia.

Lymfóm z plášťových buniek
Antivírusová profylaxia bola podávaná 137 z 240 pacientov (57 %) v skupine s BR-CAP. V skupine BR-CAP bola incidencia herpesu zoster 10,7 % u pacientov, ktorým nebola podávaná antivírusová profylaxia v porovnaní s 3,6 % u pacientov, ktorým bola podávaná antivírusová profylaxia (pozri časť
4.4).

Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV) a infekcia
Lymfóm z plášťových buniek
Infekcia HBV so smrteľnými následkami sa vyskytla u 0,8 % (n = 2) pacientov v skupine
neliečenej bortezomibom (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón; R-CHOP) a u 0,4 % (n = 1) pacientov dostávajúcich bortezomib v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP). Celková incidencia infekcií hepatitídy B bola u pacientov liečených s BR-CAP alebo s R-CHOP podobná (0,8 %oproti 1,2 %, v tomto poradí).

Periférna neuropatia v kombinovanej liečbe
Mnohopočetný myelóm
Incidencia periférnej neuropatie v skúšaniach s kombinovanou liečbou, v ktorých bol bortezomib podávaný ako indukčná liečba v kombinácii s dexametazónom (štúdia IFM-2005-01)
a dexametazónom-talidomidom (štúdia MMY-3010), sa uvádza v tabuľke nižšie:

Tabuľka 9: Incidencia periférnej neuropatie počas indukčnej liečby podľa toxicity a prerušenie liečby z dôvodu periférnej neuropatie
IF M - 2005-01 MMY-3010

Incidencia PN (%)


VDDx
(n = 239)


BDx
(n = 239)


TDx
(n = 126)


BTDx
(n = 130)

Všetky stupne PN 3 15 12 45

≥ 2. stupeň PN 1 10 2 31

≥ 3. stupeň PN < 1 5 0 5

Prerušenie z dôvodu PN (%) < 1 2 1 5

VDDx= vinkristín, doxorubicín, dexametazón; BDx = bortezomib, dexametazón; TDx = talidomid, dexametazón;
BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazón; PN = periférna neuropatia
Poznámka: Periférna neuropatia zahŕňala uprednostňované pojmy: periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia a polyneuropatia.

Lymfóm z plášťových buniek
V tabuľke nižšie sa uvádza incidencia periférnej neuropatie v štúdiách s kombinovanou liečbou LYM-
3002, v ktorej sa bortezomib podával s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (R-CAP).

Tabuľka 10: Incidencia periférnej neuropatie v štúdii LYM-3002 podľa toxicity a prerušenie liečby z dôvodu periférnej neuropatie

Incidencia PN (%)

BR-CAP (n = 240)

R-CHOP (n = 242)

Všetky stupne PN 30 29
≥ 2. stupeň PN 18 9
≥ 3. stupeň PN 8 4
Prerušenie z dôvodu PN (%) 2 < 1
BR-CAP = bortezomid, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín a prednizón; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón; PN = periférna neuropatia

Periférna neuropatia zahŕňala uprednostňované pojmy: periférna senzorická neuropatia, periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia a periférna senzorimotorická neuropatia

Starší pacienti s MCL
V skupine BR-CAP, 42,9 % pacientov malo vek v rozpätí 65-74 rokov a 10,4 % pacientov malo ≥ 75 rokov. Napriek tomu, že pacienti vo veku ≥ 75 rokov menej tolerovali BR-CAP a R-CHOP, podiel závažných nežiaducich udalostí bol 68 % v skupine BR-CAP v porovnaní s 42 % v skupine R-CHOP.

Významné rozdiely v bezpečnostnom profile bortezomibu podávanom subkutánne v porovnaní s intravenóznym podávaním v monoterapii
V štúdii fázy III, pacienti, ktorí dostávali bortezomib subkutánne mali v porovnaní s intravenóznym podaním o 13 % nižšiu celkovú incidenciu nežiaducich reakcií vyplývajúcich z liečby, ktoré boli
3. alebo vyššieho stupňa závažnosti v toxicite a o 5 % nižšiu incidenciu ukončenia liečby
s bortezomibom. Celková incidencia diarey, gastrointestinálnej a abdominálnej bolesti, asténie, infekcií horného dýchacieho traktu a periférnych neuropatií bola o 12 % - 15 % nižšia v skupine so subkutánnym podaním v porovnaní so skupinou s intravenóznym podaním. Okrem toho bola v

skupine so subkutánnym podaním v porovnaní so skupinou s intravenóznym podaním o 10 % nižšia incidencia periférnych neuropatií 3. alebo vyššieho stupňa a o 8 % nižšia miera ukončenia liečby z dôvodu periférnych neuropatií.

U šiestich percent pacientov boli hlásené prípady lokálnych nežiaducich reakcií na subkutánne podanie, prevažne začervenanie. Prípady odozneli v priemere za 6 dní, u dvoch pacientov bola
potrebná úprava dávky. U dvoch (1 %) pacientov boli hlásené závažné reakcie; v 1 prípade pruritus a v
1 prípade začervenanie.

Incidencia úmrtia na liečbu bola 5 % v skupine so subkutánnym podaním a 7 % v skupine s intravenóznym podanim. Úmrtnosť v dôsledku „progresie ochorenia“ bola 18 % v skupine so subkutánnym podaním a 9 % v skupine s intravenóznym podaním.

Opakovaná liečba pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu
V štúdii, v ktorej sa opakovaná liečba bortezomibom podávala 130 pacientom s relapsom mnohopočetného myelómu, ktorí predtým aspoň čiastočne odpovedali na liečbu obsahujúcu bortezomib, boli najčastejšie nežiaduce udalosti všetkých stupňov vyskytujúce sa u minimálne 25 % pacientov trombocytopénia (55 %), neuropatia (40 %), anémia (37 %), diarea (35 %) a zápcha (28 %). U 40 % pacientov sa pozorovali všetky stupne periférnej neuropatie a periférna neuropatia ≥ 3. stupňa sa pozorovala u 8,5 % pacientov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

U pacientov, predávkovanie viac ako dvojnásobnou odporúčanou dávkou bolo spojené s akútnym nástupom symptomatickej hypotenzie a trombocytopénie s fatálnymi následkami. Pre predklinické farmakologické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti, pozri časť 5.3.

Pri predávkovaní bortezomibom nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa majú monitorovať životné funkcie pacientov a má im byť poskytnutá primeraná podporná starostlivosť na udržanie krvného tlaku (ako tekutiny, presoriká a/alebo inotropné látky) a telesnej teploty (pozri časti 4.2 a 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX32. Mechanizmusúčinku
Bortezomib je proteazómový inhibítor. Je špeciálne vytvorený na inhibíciu chymotrypsínovej aktivity
proteazómu 26S v bunkách cicavcov. Proteazóm 26S je veľký proteínový komplex, ktorý degraduje ubikvitinované proteíny. Ubikvitin-proteazómová cesta hrá základnú úlohu pri riadení premeny špecifických proteínov, čím sa udržuje homeostáza v bunkách. Inhibícia proteazómu 26S bráni tejto cielenej proteolýze a ovplyvňuje mnohosignálové kaskády vo vnútri bunky, čo nakoniec vedie k smrti nádorovej bunky.

Bortezomib je vysoko selektívny na proteazóm. V koncentráciách 10 μmol, bortezomib neinhibuje žiadny z veľkého množstva sledovaných receptorov a proteáz, a je viac ako 1 500-krát selektívnejší na proteazóm ako na svoj ďalší cieľový enzým. Kinetika proteazómovej inhibície sa sledovala in vitro

a ukázalo sa, že bortezomib sa uvoľňuje z proteazómu s polčasom (t1/2) 20 minút, čím sa demonštrovala reverzibilita proteazómovej inhibície bortezomibom.

Bortezomibom sprostredkovaná proteazómová inhibícia ovplyvňuje nádorové bunky mnohými spôsobmi, zahrňujúcimi okrem iného aj zmenu regulačných proteínov, ktoré kontrolujú pokračovanie bunkového cyklu a aktiváciu nukleárneho faktora kappa B (NF-kB). Inhibícia proteazómu vedie
k zastaveniu bunkového cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripčný faktor, ktorého aktivácia je potrebná
v mnohých aspektoch tumorogenézy, vrátane rastu a prežívania bunky, angiogenézy, medzibunkových interakcií a tvorby metastáz. U myelómov bortezomib ovplyvňuje schopnosť myelómových buniek interagovať s mikroprostredím kostnej drene.

Experimenty ukázali, že bortezomib je cytotoxický pre rôzne typy nádorových buniek a že nádorové bunky sú citlivejšie na proapoptotické vplyvy proteazómovej inhibície ako zdravé bunky. Bortezomib spôsobuje redukciu rastu tumoru in vivo v mnohých predklinických modeloch tumorov vrátane mnohopočetného myelómu.

Údaje z modelov in vitro, ex-vivo a modelov zvierat s bortezomibom potvrdzujú, že bortezomib zvyšuje diferenciáciu a aktivitu osteoblastov a inhibuje funkciu osteoklastov. Tieto účinky boli pozorované u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených bortezomibom, u ktorých sa vyskytlo pokročilé osteolytické ochorenie.

Klinickáúčinnosťpridoterazneliečenommnohopočetnommyelóme
Vykonala sa prospektívna, medzinárodná, randomizovaná (1:1), otvorená klinická štúdia fázy III (MMY-3002 VISTA) s 682 pacientmi, aby sa zistilo, či bortezomib (1,3 mg/m2 podaný intravenózne) v kombinácii s melfalanom (9 mg/m2) a prednizónom (60 mg/m2) priniesol zlepšenie v čase do progresie (time to progression, TTP) v porovnaní s melfalanom (9 mg/m2) a prednizónom (60 mg/m2) u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným meylómom. Liečba sa podávala maximálne
v 9 cykloch (približne 54 týždňov) a predčasne ukončená bola v prípade progresie choroby alebo neprijateľnej toxicity. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 71 rokov, 50 % bolo mužov, 88 % bolo belochov a priemerné hodnotenie výkonnostného stavu Karnofsky bolo u pacientov 80. Pacienti mali myelóm IgG/IgA/ľahkých reťazcov u 63 %/25 %/8 % prípadov, priemernú hodnotu hemoglobínu
105 g/l a priemerný počet krvných doštičiek 221,5 x 109/l. Podobné percento pacientov malo klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min (3 % v každom ramene).

V čase dopredu určenej predbežnej analýzy bol splnený primárny cieľ, čas do progresie, a pacientom z ramena M+P bola ponúknutá liečba B+M+P. Priemerná doba sledovania bola 16,3 mesiaca. Záverečná aktualizácia údajov o prežívaní sa uskutočnila na základe mediánu dĺžky sledovania
60,1 mesiacov. Pozoroval sa štatisticky významný prínos v prežívaní v prospech skupiny liečenej B+M+P (miera rizika (HR) = 0,695, p = 0,00043), napriek následnej liečbe zahŕňajúcej režimy na báze bortezomibu. Stredná hodnota prežívania pre skupinu B+M+P bola 56,4 mesiacov v porovnaní so
43,1 pre skupinu liečenú M+P. Výsledky účinnosti sa uvádzajú v tabuľke 11:

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti po záverečnej aktualizácii údajov o prežívaní v štúdii VISTA

Výsledná účinnosť B+M+P
n = 344


M+P
n = 338

Čas do progresie
Udalosti n (%) 101 (29) 152 (45) Stredná hodnota a (95 % CI) 20,7 mes (17,6; 24,7) 15,0 mes (14,1; 17,9) Miera rizikab (95 % CI) 0,54 (0,42; 0,70)
p-hodnota c 0,000002

Prežívanie bez progresie
Udalosti n (%) 135 (39) 190 (56)

Výsledná účinnosť B+M+P
n = 344

M+P
n = 338

Stredná hodnotaa (95 % CI) 18,3 mes (16,6; 21,7) 14,0 mes (11,1; 15,0) Miera rizikab (95 % CI) 0,61 (0,49; 0,76)
p-hodnota c 0,00001

Celkové prežívanie*
Udalosti (úmrtia) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Stredná hodnotaa (95 % CI) 56,4 mes (52,8; 60,9) 43,1 mes (35,3; 48,3) Miera rizikab (95 % CI) 0,695 (0,567; 0,852)
p-hodnota c 0,00043

Miera odpovede
populáciae n = 668 n = 337 n = 331

CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0
CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35)

p-hodnotad < 10-10

Zníženie sérového M-proteínu
populáciag n = 667


n =336 n = 331

> = 90 % n (%) 151 (45) 34 (10)

Čas do prvej odpovede v CR + PR

Stredná hodnota 1,4 mes 4,2 mes

Stredná hodnotaa trvania odpovede
CRf 24,0 mes 12,8 mes CR+PRf 19,9 mes 13,1 mes Čas do ďalšej liečby
Udalosti n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)

Stredná hodnotaa (95 % CI) 27,0 mes (24,7; 31,1) 19,2 mes (17,0; 21,0) Miera rizikab (95 % CI) 0,557 (0,462; 0,671)
p-hodnotac < 0,000001
a Kaplanov-Meierov odhad
b Odhad miery rizika je založený na Coxovom modeli proporcionálnych rizík upravenom pre stratifikačné faktory: ß2-mikroglobulín, albumín a región. Miera rizika menšia ako 1 znamená výhodu pre BMP
c Nominálna p-hodnota založená na rozvrstvenom log-rank teste upravenom pre stratifikačné faktory: β2- mikroglobulín, albumín a región
d p-hodnota pre mieru odpovede (CR+PR) z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrant testu
upraveného pre stratifikačné faktory
e Reagujúca populácia zahŕňa pacientov, ktorí mali na začiatku merateľné ochorenie
f CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response).
EBMT kritérium
g Všetci randomizovaní pacienti s ochorením vylučovania
* Aktualizácia údajov o prežívaní na základe mediánu dĺžky sledovania 60,1 mesiacov mes: mesiace

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval)

Pacienti vhodní na transplantáciu kmeňových buniek
Vykonali sa dve randomizované, otvorené, multicentrické skúšania fázy III (IFM-2005-01, MMY-
3010), aby sa preukázala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu v dvoj- a trojkombinácii s inými chemoterapeutickými látkami, ako indukčná liečba pred transplantáciou kmeňových buniek
u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom.

V štúdii IFM-2005-01 bol bortezomib kombinovaný s dexametazónom [BDx, n = 240] porovnávaný s vinkristínom-doxorubicínom-dexametazónom [VDDx, n = 242]. Pacienti v skupine s BDx dostali štyri 21-dňové cykly, každý pozostával z podávania bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaný intravenózne dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň) a dexametazónu podávaného perorálne (40 mg/deň v 1. až 4. deň a 9. až 12. deň, v 1. a 2. cycle a 1. až 4. deň v 3. a 4. cykle).
Autológne transplantácie kmeňových buniek boli vykonané u 198 (82 %) pacientov v skupine s VDDx a u 208 (87 %) pacientov v skupine s BDx; väčšina pacientov podstúpila jednu transplantáciu.
V oboch liečených skupinách bol podobný demografický profil pacientov ako aj východiskový
charakter ochorenia. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 57 rokov, 55 % bolo mužov a 48 % pacientov malo vysoko rizikovú cytogenetiku. Priemerné trvanie liečby bolo 13 týždňov pre skupinu VDDx a 11 týždňov pre skupinu BDx. Priemerný počet cyklov podaných v oboch skupinách bol 4 cykly.
Primárny cieľ účinnosti štúdie bola miera post-indukčnej odpovede (CR+nCR). Štatisticky významné rozdiely CR+nCR boli pozorované v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným
s dexametazónom. Sekundárne ciele účinnosti zahŕňali post-transplantačné miery odpovede (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie IFM-2005-01
Koncové ukazovatele BDx VDDx OR; 95 % CI;
p-hodnotaa

IFM-2005-01 n = 240 (ITT
populácia)


n = 242 (ITT
populácia)

RR (post-indukčná)
*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 % CI)

RR
(post-transplantačná)b
CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95 % CI)



14,6 (10,4; 19,7)
77,1 (71,2; 82,2)





37,5 (31,4; 44,0)
79,6 (73,9; 84,5)



6,2 (3,5; 10,0)
60,7 (54,3; 66,9)





23,1 (18,0; 29,0)
74,4 (68,4; 79,8)



2,58 (1,37; 4,85); 0,003
2,18 (1,46; 3,24);
< 0,001



1,98 (1,33; 2,95); 0,001
1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval); CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat), RR = miera odpovede (z angl. response rate)
B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexametazón; VDDx = vinkristín, doxorubicín, dexametazón;
VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď (z angl. very good partial response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response); OR = pomer pravdepodobnosti (z angl. odds ratio);
* primárny koncový ukazovateľ
a OR pre mieru odpovede založenej na Mantelovom-Haenszelovom odhade všeobecného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu.
b Týka sa miery odpovede po druhej transplantácii u pacientov, ktorí dostali druhú transplantáciu (42/240
[18 %] v skupine s BDx a 52/242 [21 %] v skupine s VDDx. Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu B.

V štúdii MMY-3010 bola indukčná liečba s bortezomibom kombinovaným s talidomidom
a dexametazónom [BTDx, n = 130] porovnávaná s talidomidom-dexametazónom [TDx, n = 127].

Pacienti v skupine s BTDx dostali šesť 4-týždňových cyklov, každý pozostával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaný dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň, po ktorom nasledovala 17-dňová prestávka od 12. do 28. dňa), dexametazónu (40 mg podávaných perorálne v 1. až 4. deň a 8. až 11. deň) a talidomidu (podávaný perorálne v dávke 50 mg denne v 1. - 14. deň, zvýšený na 100 mg v
15. - 28. deň a potom na 200 mg denne).
Jedna autológna transplantácia kmeňových buniek bola vykonaná u 105 (81 %) pacientov v skupine s BTDx a u 78 (61 %) pacientov v skupine s TDx. V oboch liečených skupinách bol podobný demografický profil pacientov ako aj východiskový charakter ochorenia. Pacienti v skupine s BTDx resp. TDx mali priemerný vek 57 resp. 56 rokov, 99 % resp. 98 % pacientov bolo Kaukazskej rasy a
58 % resp. 54 % bolo mužov. V skupine BTDx bolo 12 % pacientov klasifikovaných ako vysoko
rizikových z hľadiska cytogenetiky verzus 16 % pacientov v skupine TDx. Priemerná dĺžka liečby bola 24,0 týždňov a priemerný počet podaných liečebných cyklov bol 6,0 a bol zhodný vo všetkých liečených skupinách.
Primárne ciele účinnosti štúdie boli post-indukčné a post-transplantačné miery odpovedí (CR+nCR). Štatisticky významný rozdiel v CR+nCR bol pozorovaný v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným s dexametazónom a talidomidom. Sekundárne ciele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY-3010
Koncové ukazovatele BTDx TDx OR; 95 % CI;
p-hodnotaa

MMY-3010 n = 130 (ITT populácia)


n = 127 (ITT populácia)

*RR (post-indukčná) CR+nCR CR+nCR+PR %
(95 % CI)

*RR
(post-transplantačná) CR+nCR CR+nCR+PR %
(95 % CI)



49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)





55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)



17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)





34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)



4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90; 6.27); < 0,001a





2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval); CR = kompletná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat), RR = miera odpovede (z angl. response rate)
B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazón; TDx = talidomid, dexametazón; PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response)
OR = pomer pravdepodobnosti (z angl. odds ratio)
* primárny koncový ukazovateľ
a OR pre mieru odpovede založenej na Mantelovom-Haenszelovom odhade všeobecného pomeru šancí (pravdepodobnosti) pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu.
Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu B.

Klinickáúčinnosťprirecidivujúcomaleborefraktérnommnohopočetnommyelóme Bezpečnosť a účinnosť bortezomibu (podávanom intravenózne) sa hodnotila v 2 štúdiách pri odporúčanej dávke 1,3 mg/m2: v randomizovanej porovnávacej štúdii fázy III (APEX)'
oproti dexametazónu (Dex) u 669 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí už podstúpili 1 – 3 predchádzajúce línie liečby, a v jednoramennej štúdii fázy II u 202 pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí podstúpili najmenej 2 predchádzajúce liečby, a u ktorých došlo k progresii ochorenia počas poslednej liečby.

V štúdii fázy III liečba bortezomibom viedla k signifikantne dlhšiemu času do progresie,
k signifikantnému predĺženiu prežívania a k signifikantne vyššej miere odpovedí, v porovnaní s

liečbou dexametazónom (pozri tabuľku 14), u všetkých pacientov, ako aj u pacientov, ktorí podstúpili
1 predchádzajúcu terapiu. Na základe výsledkov plánovanej predbežnej analýzy, bola liečba v dexametazónovej skupine podľa odporúčaní komisie pre monitorovanie dát zastavená a všetkým pacientom randomizovaným na dexametazón bol potom poskytnutý bortezomib bez ohľadu na stav ich ochorenia. Kvôli tejto skorej zmene liečby je priemerná dĺžka následného sledovania u prežívajúcich pacientov 8,3 mesiacov. U pacientov, ktorí nereagovali na svoju poslednú predchádzajúcu liečbu, ako
aj u pacientov, ktorí na ňu reagovali, bola celková doba prežitia signifikantne dlhšia a miera odpovedí
bola signifikantne vyššia v skupine s bortezomibom.

Zo 669 zapísaných pacientov, bolo 245 (37 %) vo veku 65 rokov alebo starších. Parametre odpovede ako aj TTP boli nezávisle od veku aj naďalej signifikantne lepšie pre bortezomib. Bez ohľadu na počiatočné hladiny β2-mikroglobulínu, všetky parametre účinnosti (čas do progresie a celkové prežitie, ako aj miera odpovedí) boli výrazne zlepšené v skupine s bortezomibom.

V refraktérnej populácii štúdie fázy II boli odpovede určované nezávislou hodnotiacou komisiou a kritériá odpovede boli podľa Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene (European bone Marrow Transplant Group). Medián prežitia všetkých zahrnutých pacientov bol 17 mesiacov (rozpätie
<  1 až 36+ mesiacov). Toto prežitie bolo vyššie ako medián šesťmesačného až deväťmesačného
prežitia očakávaný konzultovanými klinickými investigátormi pre podobnú populáciu pacientov. Pri multivariačnej analýze, bola miera odpovedí nezávislá od typu myelómu, výkonnostného stavu,
delécie chromozómu 13 alebo od počtu alebo typu predchádzajúcich terapií. Pacienti, ktorí absolvovali
2-3 predchádzajúce terapeutické schémy mali mieru odpovede 32 % (10/32) a pacienti, ktorí absolvovali viac ako 7 predchádzajúcich terapeutických schém mali mieru odpovede 31 % (21/67).

Tabuľka 14: Súhrn výsledkov liečby zo štúdií fázy III (APEX) a fázy II
fáza III fáza III fáza III fáza II

Všetci pacienti 1
predchádzajúca liečba


> 1 predchádzajúca liečba


2
predcházajúc e liečby

Časovo závislé udalosti

Čas do progresie (TTP), dni [95 % CI]

1 rok prežitia, %
[95 % CI]

Najlepšia odpoveď (%)


B
n = 333a

189b
[148,
211]

80d
[74,85]

B
n = 315c


Dex
n = 336a

106b
[86, 128]


66d
[59,72]

Dex
n = 312c


B
n = 132a

212d
[188,
267]

89d
[82,95]

B
n = 128


Dex
n = 119a

169d
[105,
191]

72d
[62,83]

Dex
n = 110


B
n = 200a

148b
[129,
192]

73
[64,82]

B
n = 187


Dex
n = 217a

87b
[84, 107]


62
[53,71]

Dex
n = 202


B
n = 202a

210
[154, 281]


60


B
n = 193

CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**

CR+nCR+PR 121 (38)b

56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**

CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**

Priemerná dĺžka trvania
Dni (mesiace) 242 (8,0)  169 (5,6)  246 (8,1)  189 (6,2)  238 (7,8)  126 (4,1) 385*

Čas do odpovede
CR+PR (dni) 43 43 44 46 41 27 38*
a Populácia so zámerom terapie (ITT – intent to treat).

b p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu; analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa predchádzajúcej liečby; p < 0,0001
c Reagujúca populácia zahŕňajúca pacientov, ktorí mali merateľné ochorenie na začiatku a dostali aspoň jednu dávku sledovaného lieku.
d p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrant testu prispôsobeného pre stratifikačné faktory, analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa predchádzajúcej liečby.
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = nevzťahuje sa, NE = nehodnotiteľné
TTP - čas do progresie (z angl. Time to Progression)
CI = interval spoľahlivosti (z angl. Confidence Interval) B = bortezomib; Dex = dexametazón
CR = kompletná odpoveď (z angl. Complete Response); nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near
Complete response)
PR = čiastočná odpoveď (z angl. Partial Response); MR = minimálna odpoveď (z angl. Minimal response)

Pacienti v štúdii fázy II, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď na liečbu bortezomibom v monoterapii, mohli dostávať vysoké dávky dexametazónu spolu s bortezomibom. Protokol dovoľoval podávať dexametazón pacientom, u ktorých bola nižšia ako optimálna odpoveď na bortezomib v monoterapii. Celkovo sa 74 hodnoteným pacientom podával dexametazón v kombinácii s bortezomibom.
U osemnásť percent pacientov sa dosiahla odpoveď alebo sa zlepšila odpoveď [minimálna odpoveď- MR (11 %) alebo parciálna odpoveď-PR (7 %)] pri kombinovanej liečbe.

Klinická účinnost pri subkutánnom podaní bortezomibu u pacientov s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom
Otvorená randomizovaná štúdia non-inferiority fázy III porovnávala účinnosť a bezpečnosť subkutánneho oproti intravenóznemu podaniu bortezomibu. Táto štúdia zahŕňala 222 pacientov
s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí boli randomizovaní v pomere 2:1, a dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánnou alebo intravenóznou cestou v 8 cykloch. Pacienti, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď (menej ako kompletná odpoveď) na liečbu samotným
bortezomibom, mohli po 4 cykloch dostať dexametazón 20 mg denne v deň podania a jeden deň po podaní bortezomibu. Pacienti s východiskovou periférnou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo počtom krvných doštičiek < 50 000/μl boli vylúčení. Odpoveď bola hodnotiteľná celkovo u 218 pacientov.

Táto štúdia splnila svoj primárny cieľ, non-inferioritu pre mieru odpovede (CR+PR) po 4 cykloch monoterapie bortezomibom pre subkutánnu aj intravenóznu cestu, 42 % v oboch skupinách. Rovnako sekundárne ciele účinnosti, súvisiace s odpoveďou a časom do udalosti boli konzistentné pre subkutánne a intravenózne podanie (tabuľka 15).

Tabuľka 15: Súhrn analýz účinnosti porovnávajúci subkutánne a intravenózne podanie bortezomibu

bortezomib intravenózne rameno


bortezomib subkutánne rameno

Populácia s hodnotiteľnou odpoveďou n = 73 n = 145

Miera odpovede po 4 cykloch n (%)

ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42)

p-hodnotaa 0,00201

CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Miera odpovede po 8 cykloch n (%)
ORR (CR+PR) 38 (52) 76 (52)

p-hodnotaa 0,0001

bortezomib intravenózne rameno

bortezomib subkutánne rameno

CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Populácia so zámerom terapieb n = 74 n = 148
TTP, mesiace 9,4 10,4

(95 % CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)

Miera rizika (95 % CI)c
p-hodnotad


0,839 (0,564; 1,249)
0,38657

Prežívanie bez progresie, mesiace 8,0 10,2

(95 % CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)

Miera rizika (95 % CI)c
p-hodnotad


0,824 (0,574; 1,183)
0,295

Celkové prežívanie 1 rok (%)e 76,7 72,6

(95 % CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)
a p-hodnota je pre hypotézu non-inferiority, že s.c. (subkutánne) rameno si udrží aspoň 60 % z pomeru odpovedí v i.v. (intravenóznom) ramene.
b do štúdie bolo zaradených 222 subjektov; 221 subjektov bolo liečených s bortezomibom
c Odhad miery rizika je založený na Coxovom modeli upravenom pre stratifikačné faktory: ISS štádium (z angl. International Staging System) a počet predchádzajúcich línií liečby.
d Log rank test upravený pre stratifikačné faktory: ISS štádium a počet predchádzajúcich línií liečby.
e Priemerné trvanie sledovania je 11,8 mesiacov

Kombinovaná liečba bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom (štúdia DOXIL- MMY-3001)
U 646 pacientov sa vykonala randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy III s paralelnou
skupinou, ktorá porovnávala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu a pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu oproti monoterapii bortezomibom u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň 1 predchádzajúcu liečbu a ktorí neprogredovali, pokiaľ dostávali liečbu založenú na antracyklínoch. Primárny cieľ účinnosti bol TTP, pokiaľ sekundárne ciele účinnosti boli OS a ORR (CR+PR), použitím kritérií Európskej skupiny pre transplantáciu krvi a kostnej drene (EBMT, z angl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).
V protokole definovaná predbežná analýza (na základe 249 udalostí TTP) vyvolala predčasné
ukončenie štúdie z dôvodu účinnosti. Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientov liečených kombinovanou liečbou bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov dostávajúcich monoterapiu bortezomibom v porovnaní s 9,3 mesiacmi u pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Tieto výsledky, hoci nezrelé, predstavovali v protokole definovanú záverečnú analýzu.
Záverečná analýza OS vykonaná po mediáne follow-up 8,6 rokov nepreukázala žiadny významný
rozdiel v OS medzi dvoma liečenými skupinami. Medián OS bol 30,8 mesiacov (95 % CI;
25,2-36,5 mesiacov) u pacientov liečených bortezomibom v monoterapii a 33,0 mesiacov (95 %
CI; 28,9-37,1 mesiacov) u pacientov liečených kombinovanou liečbou bortezomibom plus pegylovaný lipozomálny doxorubicín.

Kombinovaná liečba bortezomibom a dexametazónom

Pre absenciu akéhokoľvek priameho porovnania medzi bortezomibom a kombináciou bortezomibu s dexametazónom u pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom sa použila štatistická párová analýza (matched-pair analysis) na porovnanie výsledkov z nerandomizovanej skupiny s bortezomibom v kombinácii s dexametazónom (otvorená štúdia fázy II MMY-2045) s výsledkami získanými v skupine s bortezomibom v monoterapii z rôznych randomizovaných štúdií fázy III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) v rovnakej indikácii.
Analýza matched-pair je štatistická metóda, v ktorej sú pacienti z liečenej skupiny (napr. bortezomib v
kombinácii s dexametazónom) a pacienti z porovnávanej skupiny (napr. bortezomib) porovnávaní
s ohľadom na súčasne pôsobiace faktory (confounding factors) individuálnym spárovaním účastníkov štúdie. To minimalizuje pôsobenie pozorovaných súčasne pôsobiacich faktorov pri odhade účinku liečby pri použití nerandomizovaných údajov.
Bolo identifikovaných stodvadsaťsedem zodpovedajúcich si párov pacientov. Analýza preukázala
zlepšenie ORR (CR+PR) (pomer pravdepodobnosti 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (miera rizika 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (miera rizika 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) pre bortezomib v kombinácii s dexametazónom oproti monoterapii bortezomibom.

Údaje o opakovanej liečbe bortezomibom pri relapse mnohopočetného myelómu sú obmedzené. Štúdia fázy II MMY-2036 (RETRIEVE) bola jednoramenná otvorená štúdia na stanovenie účinnosti a bezpečnosti opakovanej liečby bortezomibom. Stotridsať pacientov (vo veku ≥ 18 rokov)
s mnohopočetným myelómom, ktorí predtým aspoň čiastočne odpovedali na liečbu obsahujúcu bortezomib, bolo opakovane liečených po progresii. Najmenej 6 mesiacov po predchádzajúcej liečbe
sa začal bortezomib podávať v poslednej tolerovanej dávke 1,3 mg/m2 (n = 93) alebo ≤ 1,0 mg/m2 (n =
37) v 1., 4., 8. a 11. deň každé 3 týždne maximálne 8 cyklov buď v monoterapii alebo spolu s dexametazónom v súlade s liečebným štandardom. Dexametazón sa podával v kombinácii s bortezomibom 83 pacientom v 1. cykle a ďalší 11 pacienti dostávali dexametazón počas opakovaných liečebných cyklov bortezomibom.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola najlepšia potvrdená odpoveď na opakovanú liečbu podľa kritérií EBMT. Celková najlepšia miera odpovede (CR + PR) na opakovanú liečbu u 130 pacientov bola 38,5 % (95 % CI: 30,1; 47,4).

Klinickáúčinnosťpridoterazneliečenomlymfómezplášťovýchbuniek(MCL)
Štúdia LYM-3002 bola randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť kombinácie bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicínu a prednizónu (BR-CAP; n = 243) oproti rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicínu, vinkristínu a prednizónu (R-CHOP; n = 244) u dospelých pacientov s doteraz neliečeným MCL (štádium II, III alebo IV). Pacienti v liečenej skupine
s BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; v 1., 4., 8., 11. deň, prestávka v 12.- 21. deň), rituximab
375 mg/m2 i.v. (intravenózne) v 1. deň; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. (intravenózne) v 1. deň; doxorubicín 50 mg/m2 i.v. (intravenózne) v 1. deň a prednizón 100 mg/m2 perorálne v 1. až 5. deň 21- denného terapeutického cyklu s bortezomibom. U pacientov s odpoveďou zaznamenanou po prvýkrát
v 6. cykle boli podané dva ďalšie terapeutické cykly.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie založené na hodnotení Nezávislej hodnotiacej komisie (IRC, Independent Review Committee). Sekundárne ciele zahŕňali čas do progresie (TTP, time to progression), čas do ďalšej liečby lymfómu (TNT, time to next anti-lymphoma treatment), trvanie intervalu bez liečby (TFI, duration of treatment free interval), celková miera odpovede (ORR, overall response rate) a miera kompletnej odpovede (CR/CRu), celkové prežívanie (OS, overall survival) a trvanie odpovede.

Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti medzi oboma liečenými skupinami vyvážené: mediánveku pacienta bol 66 rokov, 74 % bolo mužov, 66 % bolo belochov a
32 % aziatov, 69 % pacientov malo pozitívny aspirát kostnej drene a/alebo biopsiu kostnej drene
pozitívnu na MCL, 54 % pacientov malo skóre IPI (International Prognostic Index) ≥ 3 a 76 % malo ochorenie v štádiu IV. Trvanie liečby (stredná hodnota = 17 týždňov) a trvanie follow-up (stredná hodnota = 40 mesiacov) bolo porovnateľné v oboch liečených skupinách. Medián 6 cyklov bolo podaných pacientom v oboch liečených skupinách, pričom 14 % pacientov v skupine BR-CAP a 17 % pacientov v skupine R-CHOP dostalo ďalšie 2 cykly. Väčšina pacientov v oboch skupinách ukončila

liečbu, 80 % v skupine BR-CAP a 82 % v skupine R-CHOP. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke
16:

Tabuľka 16: Výsledky účinnosti zo štúdie LYM-3002

Koncové ukazovatele účinnosti

BR - CA P R-CHOP

n: pacienti ITT 243 244
Prežívanie bez progresie (IRC)a
Udalosti n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb (95 % CI) =

Stredná hodnotac (95% CI)
(mesiace) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9)
Miera odpovede
n: pacienti s hodnotiteľnou
odpoveďou 229 228

0,63 (0,50; 0,79)
p-hodnotad < 0,001

Celková kompletná odpoveď (CR+CRu) f n( % )
Celková odpoveď
(CR+CRu+PR ) h n( % )

122 (53,3 %) 95 (41,7 %) ORe (95% CI) =
1,688 (1,148; 2,481)
p-hodnotag = 0,007
211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe (95% CI) =
1,428 (0,749; 2,722)
p-hodnotag = 0,275

a Na základe hodnotenia Nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) (len rádiografické údaje).
b Odhad miery rizika je založený na Coxovom modeli stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia.
Miera rizika < 1 naznačuje výhodu pre BR-CAP.
c Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu obmedzennia produktu.
d Na základe log rank testu stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia.
e Použil sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru pravdepodobnosti pre stratifikované tabuľky, s IPI rizikom a štádiom ochorenia ako stratifikačnými faktormi. (OR, odds ratio) > 1 naznačuje výhodu pre BR-CAP.
f Zahŕňa všetky CR + CRu, podľa IRC, kostnej drene a LDH.
g P-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrant testu, s IPI rizikom a štádiom ochorenia ako stratifikačnými faktormi.
h Zahŕňa všetky rádiografické CR+CRu+PR podľa IRC bez ohľadu na overenie podľa kostnej drene a
LDH.
CR = kompletná odpoveď; CRu = kompletná odpoveď nepotvrdená (complete response unconfirmed); PR =
čiastočná odpoveď;
CI = interval spoľahlivosti, HR = miera rizika (z angl. hazard ratio); OR = pomer pravdepodobnosti (z angl. odds ratio); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intention to treat)

Stredná hodnota PFS bola podľa posúdenia skúšajúceho 30,7 mesiacov v skupine BR-CAP
a 16,1 mesiacov v skupine R-CHOP (miera rizika [HR] = 0,51; p < 0,001). Štatisticky významný prínos (p < 0,001) v prospech skupiny liečenej BR-CAP v porovnaní so skupinou R-CHOP bol pozorovaný pre TTP (stredná hodnota 30,5 oproti 16,1 mesiacov), TNT (stredná hodnota 44,5 oproti
24,8 mesiacov) a TFI (stredná hodnota 40,6 oproti 20,5 mesiacov). Stredná hodnota trvania
kompletnej odpovede bola 42,1 mesiacov v skupine BR-CAP v porovnaní s 18 mesiacmi v skupine R-CHOP. Trvanie celkovej odpovede bolo o 21,4 mesiacov dlhšie v skupine BR-CAP (stredná hodnota 36,5 mesiacov oproti 15,1 mesiacov v skupine R-CHOP). Pri strednej hodnote trvania
follow-up 40 mesiacov, stredná hodnota OS (56,3 mesiacov v skupine R-CHOP a v skupine BR-CAP nebolo dosiahnuté) bola v prospech skupiny BR-CAP (odhad HR = 0,80; p = 0,173). Zaznamenal sa trend smerom k predĺženému celkovému prežívaniu v prospech skupiny BR-CAP; odhadovaná miera
4-ročného prežívania bola 53,9 % v skupine R-CHOP a 64,4 % v skupine BR-CAP.

Pacienti, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza ľahkých reťazcov (AL - light-chain) Vykonala sa otvorená nerandomizovanáštúdia fázy I/II na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bortezomibu u pacientov, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza ľahkých reťazcov (AL - light- chain). Počas štúdie sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné riziká a hlavne bortezomib nevyprovokoval (nezhoršil) poškodenie cieľového orgánu (srdce, obličky a pečeň). V zisťovacej analýze účinnosti, u 49 hodnotiteľných pacientov, ktorým sa podávali maximálne povolené dávky
1,6 mg/m2 jedenkrát za týždeň a 1,3 mg/m2 dvakrát za týždeň, bola dosiahnutá 67,3 % miera odpovede
(vrátane 28,6 % mieryCR) na základe merania hematologickej odpovede (M-proteín). Pri týchto dávkach bolo kombinované 1-ročné prežívanie 88,1 %.

Pediatrickápopulácia
Skúšanie fázy II s jednou skupinou sledujúce aktivitu, bezpečnosť a farmakokinetiku, ktoré vykonala
Children’s Oncology Group, hodnotila aktivitu spôsobenú pridaním bortezomibu k opakovanej indukčnej chemoterapii viacerými látkami u pediatrických a mladých dospelých pacientov s lymfoidnými malignitami (pre-B bunková akútna lymfoblastická leukémia [ALL], T-bunková ALL a T-bunkový lymfoblastický lymfóm [LL]). Účinná opakovaná indukčná chemoterapia viacerými látkami bola podávaná v 3 blokoch. Bortezomib bol podávaný iba v Blokoch 1 a 2, aby sa predišlo potenciálnemu prekrytiu toxicít so súčasne podávanými liekmi v Bloku 3.

Kompletná odpoveď (CR) bola hodnotená na konci Bloku 1. U pacientov s B-ALL s relapsom do 18 mesiacov od diagnózy (n = 27) bola miera CR 67 % (95 % CI: 46, 84); miera 4-mesačného prežívania bez udalostí bola 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientov s B-ALL s relapsom 18-36 mesiacov od diagnózy (n = 33) bola miera CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a miera 4-mesačného prežívania bez udalostí bola 73 % (95 % CI: 54, 85). Miera CR u pacientov s prvým relapsom T-bunkovej ALL (n = 22) bola
68 % (95 % CI: 45, 86) a miera 4-mesačného prežívania bez udalostí bola 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlásené údaje o účinnosti sa považujú za nepreukázateľné (pozri časť 4.2).

140 pacientov s ALL alebo LL bolo zaradených a hodnotených z hľadiska bezpečnosti; medián veku
10 rokov (rozpätie 1 až 26). Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné riziká, keď sa bortezomib pridal k štandardnému pediatrickému základnému režimu chemoterapie pre pre-B-bunkovú ALL.
Nasledovné nežiaduce reakcie (≥ 3. stupňa) boli pozorované s vyššou incidenciou v liečebnom režime
obsahujúcom bortezomib v porovnaní s historickou kontrolnou štúdiou, v ktorej sa základný režim podával samostatne: v Bloku 1 periférna senzorická neuropatia (3 % oproti 0 %); ileus (2,1 % oproti
0 %); hypoxia (8 % oproti 2 %). V tejto štúdii neboli k dispozícii žiadne informácie o možných
následkoch alebo mierach zmiznutia periférnej neuropatie. Vyššie incidencie boli tiež zaznamenané v prípade infekcií s neutropéniou ≥ 3. stupňa (24 % oproti 19 % v Bloku 1 a 22 % opoti 11 % v Bloku
2), zvýšenia ALT (17 % oproti 8 % v Bloku 2), hypokaliémie (18 % oproti 6 % v Bloku 1 a 21 %
oproti 12 % v Bloku 2) a hyponatriémie (12 % oproti 5 % v Bloku 1 a 4 % oproti 0 v Bloku 2).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre referenčný liek obsahujúci bortezomib vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikácii mnohopočetný myelóm a lymfóm z plášťových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intravenóznom boluse 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 dávky 11 pacientom s mnohopočetným myelómom a hodnotami klírensu kreatinínu vyššími ako 50 ml/min, boli priemerné maximálne koncentrácie bortezomibu v plazme po prvej dávke 57 a 112 ng/ml, v danom poradí. Po nasledujúcich dávkach sa
priemerné pozorované maximálne koncentrácie v plazme pohybovali od 67 do 106 ng/ml pri
1,0 mg/m2 dávke a od 89 do 120 ng/ml pri 1,3 mg/m2 dávke.

Po intravenóznom boluse alebo subkutánnej injekcii 1,3 mg/m2 dávky pacientom s mnohopočetným myelómom (n = 14 v intravenóznej skupine, n = 17 v subkutánnej skupine), úplná systémová expozícia po podávaní opakovanej dávky (AUClast) bola ekvivalentná pre subkutánne a intravenózne

podania. Cmax po subkutánnom podaní (20,4 ng/ml) bola nižšia ako po intravenóznom podaní
(223 ng/ml). Stredný geometrický pomer AUClast bol 0,99 a 90 % interval spoľahlivosti bol
80,18 % - 122,80 %.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem (Vd) bortezomibu sa pohyboval v rozmedzí od 1 659 l do 3 294 l po jednorazovom alebo opakovanom intravenóznom podaní 1,0 mg/m2 alebo 1,3 mg/m2 pacientom
s mnohopočetným myelómom. To svedčí o tom, že sa bortezomib široko distribuuje do periférnych tkanív. V koncentračnom rozmedzí bortezomibu od 0,01 do 1,0 μg/ml bola väzba na ľudské plazmatické proteíny in vitro priemerne 82,9 %. Časť bortezomibu naviazaného na plazmatické proteíny nezávisela od koncentrácie.

Biotransformácia
In vitro štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene a ľudských izoenzýmoch cytochrómu P450 exprimovaných c-DNA naznačujú, že bortezomib je primárne metabolizovaný oxidáciou prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, 3A4, 2C19 a 1A2. Hlavnou metabolickou cestou je deboronácia na dva deboronované metabolity, ktoré sa nasledovne štiepia hydroxyláciou na niekoľko metabolitov. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazujú aktivitu ako inhibítory proteazómu
26S.

Eliminácia
Priemerný polčas eliminácie (t1/2) bortezomibu sa po viacnásobnej dávke pohyboval medzi
40-193 hodinami. Bortezomib je eliminovaný rýchlejšie po prvej dávke v porovnaní s nasledujúcimi dávkami. Priemerný celkový telesný klírens po prvej dávke bol 102 l/h pre dávku 1,0 mg/m2 a 112 l/h pre dávku 1,3 mg/m2 a pohyboval sa v rozpätí od 15 do 32 l/h po opakovaných dávkach pre dávku
1,0 mg/m2 a od 18 do 32 l/h po opakovaných dávkach 1,3 mg/m2.

Osobitnéskupinypacientov
Porucha funkcie pečene
Účinok poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku bortezomibu bol sledovaný v štúdii fázy I počas prvého liečebného cyklu, ktorá zahŕňala 61 pacientov najmä so solídnymi tumormi a s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene s dávkami bortezomibu v rozsahu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Pri porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene, mierna porucha funkcie pečene nezmenila dávkou normalizovanú AUC bortezomibu. Priemerné hodnoty dávkou normalizovanej AUC však boli zvýšené o približne 60 % u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.
U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča nižšia úvodná dávka a týchto pacientov treba starostlivo sledovať (pozri časť 4.2, tabuľku 6).

Porucha funkcie obličiek
Vykonala sa štúdia farmakokinetiky u pacientov s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek, ktorí boli zaradení podľa ich hodnôt klírensu kreatinínu (CrCL) do nasledujúcich skupín: normálne (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), mierne (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), stredné (CrCL =
20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a závažné (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Do štúdie bola tiež zaradená skupina dialyzovaných pacientov (n = 8), ktorí dostali dávku po dialýze. Pacienti dostávali
intravenózne dávky 0,7 až 1,3 mg/m2 bortezomibu dvakrát týždenne. Expozícia bortezomibu (dávkou
normalizovaná AUC a Cmax) bola porovnateľná vo všetkých skupinách (pozri časť 4.2).

Vek
Farmakokinetika bortezomibu bola sledovaná po intravenóznom bolusovom podaní dávok 1,3 mg/m2 dvakrát týždenne 104 pediatrickým pacientom (vo veku 2-16 rokov) s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL) alebo akútnou myeloidnou leukémiou (AML). Na základe analýzy farmakokinetiky
podľa populácie sa klírens bortezomibu zvyšoval so zvyšujúcim sa povrchom tela (BSA, z angl. body surface area). Geometrický priemer (% CV) klírensu bol 7,79 (25 %) l/hod/m2, distribučný objem v ustálenom stave bol 834 (39 %) l/m2 a polčas eliminácie bol 100 (44 %) hodín. Po korekcii vplyvu BSA nemali ďalšie demografické ukazovatele ako vek, telesná hmotnosť a pohlavie klinicky

významný vplyv na klírens bortezomibu. BSA-normalizovaný klírens bortezomibu u pediatrických pacientov bol podobný ako klírens pozorovaný u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bortezomib mal pozitívnu klastogénnu aktivitu (štrukturálne chromozómové aberácie) v in vitro štúdiách hodnotiacich chromozómové aberácie ovariálnych buniek čínskych škrečkov (CHO, z angl. Chinese hamster ovary) pri koncentráciách 3,125 μg/ml, čo bola najnižšia hodnotená koncentrácia. Bortezomib nebol genotoxický pri in vitro testovaní na mutagenitu (Amesov test) a pri in vivo testovaní mikronukleu na myšiach.

Štúdie vývojovej toxicity na potkanoch a králikoch ukázali embryo-fetálnu letalitu pri maternálne toxických dávkach, ale nezistila sa priama embryo-fetálna toxicita pri dávkach nižších ako maternálne toxických. Nerobili sa štúdie zamerané na plodnosť, ale sledovanie reprodukčného tkaniva sa robilo pri štúdiách celkovej toxicity. V 6-mesačnej štúdii na potkanoch boli pozorované degeneratívne
účinky na semenníkoch a vaječníkoch. Preto je pravdepodobné, že bortezomib by mohol mať potenciálny účinok, buď na mužskú alebo ženskú plodnosť. Perinatálne a postnatálne vývojové štúdie sa nerobili.

Vo viac-cyklových štúdiách celkovej toxicity vykonaných na potkanoch a opiciach patrili k hlavným cieľovým orgánom tráviaci systém s prejavmi vracania a/alebo diarey; hematopoetické a lymfatické tkanivo s prejavom cytopénie periférnej krvi, atrofie lymfatického tkaniva a hematopoetickou hypocelularitou kostnej drene; periférna neuropatia (pozorovaná na opiciach, myšiach a psoch) zahŕňajúca senzitívne nervové axóny a mierne zmeny na obličkách. Po ukončení liečby bolo možné
u všetkých týchto cieľových orgánov pozorovať parciálnu až kompletnú úpravu.

Na základe štúdií na zvieratách sa zdá, že prienik bortezomibu hematoencefalickou bariérou je obmedzený, a relevancia pre ľudí nie je známa.

Farmakologické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti u opíc a psov po intravenóznych dávkach približne dvoj až trojnásobne vyšších ako odporúčaná klinická dávka v mg/m2, sú spojené so zvýšením srdcovej frekvencie, znížením kontraktility, hypotenziou a úmrtím. U psov znížená srdcová kontraktilita a hypotenzia vyvolala odpoveď na akútnu intervenciu pozitívne inotropnýmih alebo presorickými látkami. Okrem toho, v štúdiách u psov bolo pozorované mierne zvýšenie upraveného
QT intervalu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol (E 421)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
3 roky.

Rekonštituovanýroztok
Rekonštituovaný roztok sa má použiť okamžite po príprave. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania roztoku pred použitím je zodpovedný používateľ. Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného lieku však bola preukázaná 8 hodín hodín pri teplote 5 ºC a pri teplote

25 ºC pri uchovávaní v originálnej injekčnej liekovke a/alebo injekčnej striekačke. Celkový čas uchovávania rekonštituovaného lieku pred podaním nemá presiahnuť 8 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne teplotné podmienky na uchovávanie. Injekčnú liekovku uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená 10 ml injekčná liekovka typu I. s gumovým uzáverom a hliníkovým tesnením obsahujúca
2,5 mg, 3,0 mg alebo 3,5 mg bortezomibu.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku na jednorazové použitie.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecnéopatrenia
Bortezomib je cytotoxická látka. Preto buďte opatrní pri manipulácii a príprave Bortezomibu Hospira. Na ochranu pred kontaktom s kožou používajte rukavice a iný ochranný odev.

Aseptické techniky sa musia prísne dodržiavať pri zaobchádzaní s Bortezomibom Hospira, pretože liek neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.

Po neúmyselnom podaní Bortezomibu Hospira intratekálne boli zaznamenané prípady úmrtia. Bortezomib Hospira je určený na intravenózne alebo subkutánne použitie. Bortezomib Hospira sa nesmie podávať intratekálne.

Návod narekonštitúciu
Bortezomib Hospira musí rekonštituovať zdravotnícky pracovník.

Intravenózna injekcia
BortezomibHospira2,5mgprášoknainjekčnýroztok
Každá 10 ml injekčná liekovka Bortezomibu Hospira 2,5 mg prášku na injekčný roztok sa musí opatrne rekonštituovať s 2,5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) použitím
striekačky vhodnej veľkosti, bez odstránenia uzáveru injekčnej liekovky. Rozpúšťanie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty.

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje 1 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry
a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7. Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je zafarbený. Ak je zafarbený alebo
pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

BortezomibHospira3,0mgprášoknainjekčnýroztok
Každá 10 ml injekčná liekovka Bortezomibu Hospira 3,0 mg prášku na injekčný roztok sa musí opatrne rekonštituovať s 3,0 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) použitím
striekačky vhodnej veľkosti, bez odstránenia uzáveru injekčnej liekovky. Rozpúšťanie lyofilizovaného
prášku je ukončené za menej ako 2 minúty.

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje 1 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry
a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7. Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je zafarbený. Ak je zafarbený alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

Bortezomib Hospira 3,5mg prášok na injekčný roztok
Každá 10 ml injekčná liekovka Bortezomibu Hospira 3,5 mg prášku na injekčný roztok sa musí opatrne rekonštituovať s 3,5 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) použitím striekačky vhodnej veľkosti, bez odstránenia uzáveru injekčnej liekovky. Rozpúšťanie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty.

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje 1 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry
a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7. Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je zafarbený. Ak je zafarbený alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

Subkutánna injekcia
BortezomibHospira2,5mgprášoknainjekčnýroztok
Každá 10 ml injekčná liekovka Bortezomibu Hospira 2,5 mg prášku na injekčný roztok sa musí opatrne rekonštituovať s 1,0 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) použitím
striekačky vhodnej veľkosti, bez odstránenia uzáveru injekčnej liekovky. Rozpúšťanie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty.

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje 2,5 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7. Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je zafarbený. Ak je zafarbený alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

BortezomibHospira3,0mgprášoknainjekčnýroztok
Každá 10 ml injekčná liekovka Bortezomibu Hospira 3,0 mg prášku na injekčný roztok sa musí opatrne rekonštituovať s 1,2 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) použitím striekačky vhodnej veľkosti, bez odstránenia uzáveru injekčnej liekovky. Rozpúšťanie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty.

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje 2,5 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7. Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je zafarbený. Ak je zafarbený alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

BortezomibHospira3,5mgprášoknainjekčnýroztok
Každá 10 ml injekčná liekovka lieku Bortezomib Hospira 3,5 mg prášku na injekčný roztok sa musí opatrne rekonštituovať s 1,4 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) použitím striekačky vhodnej veľkosti, bez odstránenia uzáveru injekčnej liekovky. Rozpúšťanie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty.

Po rekonštitúcii, každý ml roztoku obsahuje 2,5 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7.Rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje nerozpustené častice a či nie je zafarbený. Ak je zafarbený alebo pozorujete prítomnosť častíc, rekonštituovaný roztok sa musí zlikvidovať.

Likvidácia
Bortezomib Hospira je len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles

Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1114/001
EU/1/16/1114/002
EU/1/16/1114/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. júl 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.