BLITZIMA 100 MG INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 2x10 ml/100 mg (liek.inj.skl.)

Pred začiatkom liečby rituximabom sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning má minimálne zahŕňať vyšetrenia HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť rituximabom. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B, (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Neutropénia s neskorým nástupom
Pred každým cyklom rituximabu, pravidelne až do 6 mesiacov po ukončení liečby sa má merať počet neutrofilov v krvi, z dôvodu prejavov alebo symptómov infekcie (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie
Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s fatálnym koncom, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ktoré môžu súvisieť s rituximabom, sa má liečba natrvalo ukončiť.

Imunizácia
Lekári majú kontrolovať vakcinačný stav pacienta a postupovať podľa najnovších odporúčaní imunizácie ešte pred liečbou rituximabom. Vakcinácia sa má ukončiť aspoň 4 týždne pred podaním prvej dávky rituximabu.

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe rituximabom ešte nie je preskúmaná. Preto sa vakcinácia živými vírusovými vakcínami pri liečbe rituximabom alebo pri zníženom počte periférnych B-buniek neodporúča.

Pacienti liečení rituximabom môžu byť očkovaní neživými vakcínami. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V randomizovanom skúšaní mali pacienti s reumatoidnou artritídou liečení rituximabom a metotrexátom porovnateľné reakcie na tetanový antigén (39 % vs. 42 %), zníženú  odpoveď na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu (43 % vs. 82 % na aspoň 2 pneumokokové  protilátkové sérotypy) a KLH neoantigén (47 % vs. 93 %) pri podaní 6 mesiacov po liečbe rituximabom, v porovnaní s tými pacientmi, ktorí užívali iba metotrexát. Ak sa počas liečby rituximabom vyžaduje vakcinácia neživou vakcínou, má sa ukončiť aspoň 4 týždne pred začiatkom ďalšieho cyklu užívania rituximabu.

Celkové skúsenosti s opakovanou liečbou reumatoidnej artritídy rituximabom počas jedného roka ukazujú, že percento pacientov s pozitívnymi titrami protilátok proti S. pneumoniae, chrípke, mumpsu, rubeole, varicelle a tetanovému toxoidu bolo všeobecne podobné s percentom pacientov pred začiatkom liečby.

Sprievodné/následné podanie ďalších DMARD pri reumatoidnej artritíde
Sprievodné podanie rituximabu a antireumatickej liečby inej ako je stanovená pre indikáciu reumatoidnej artritídy a dávkovanie sa neodporúča.

Existuje len obmedzené množstvo údajov z klinických skúšaní pre celkové posúdenie bezpečnosti sekvenčného použitia iných DMARD (vrátane inhibítorov TNF a iných biologických látok) po liečbe rituximabom (pozri časť 4.5). Dostupné údaje ukazujú, že miera klinicky významných infekcií je nezmenená, ak sa takáto liečba podá u pacientov, ktorí boli predtým liečení rituximabom, ale napriek tomu, u pacientov je potrebné pozorne sledovať vznik prejavov infekcie, ak sa im podajú biologické látky a/alebo DMARD po liečbe rituximabom.

Malignita
Imunomodulačné lieky môžu zvyšovať riziko malignity. Na základe obmedzených skúseností s rituximabom u pacientov s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.8) sa nezdá, že by súčasné údaje naznačovali nejaké zvýšené riziko malignity. V súčasnosti sa však nedá vylúčiť možnosť rizika vzniku solídnych nádorov.

4.5 Liekové a iné interakcie
V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách rituximabu. Nezdá sa, že u pacientov s CLL by súbežné podávanie rituximabu malo vplyv na farmakokinetiku
fludarabínu alebo cyklofosfamidu. Okrem toho fludarabín a cyklofosfamid nemali žiaden zrejmý
účinok  na farmakokinetiku rituximabu.

Súbežné podávanie s metotrexátom nemalo vplyv na farmakokinetiku rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pacienti s titrami ľudských protilátok proti myším alebo chimérnym proteínom (HAMA/HACA) môžu mať alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ak sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

U pacientov s reumatoidnou artritídou dostalo 283 pacientov následnú liečbu biologickým DMARD po liečbe rituximabom. U týchto pacientov bol výskyt klinicky významných infekcií počas liečby rituximabom 6,01 na 100 pacientorokov v porovnaní so 4,97 na 100 pacientorokov po liečbe biologickým DMARD.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na dlhý retenčný čas rituximabu u pacientov s depléciou B-buniek musia ženy vo fertilnom
veku používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby rituximabom a počas 12 mesiacov po jej
ukončení.

Gravidita

O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú cez placentu.
Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po podaní rituximabu matke sa v klinických skúšaniach
neskúmali. Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolovateľné údaje zo štúdií u gravidných žien, avšak u niektorých dojčiat narodených matkám, ktoré boli vystavené rituximabu počas gravidity, boli hlásené prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Z týchto dôvodov sa rituximab nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Dojčenie

Nie je známe, či sa rituximab vylučuje do ľudského mlieka. Avšak vzhľadom na prechod materského
IgG do ľudského mlieka a pretože rituximab sa detegoval v mlieku dojčiacich opíc, matky nemajú dojčiť počas liečby rituximabom a počas 12 mesiacov po skončení liečby rituximabom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky rituximabu na reprodukčné orgány.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch rituximabu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci farmakologická aktivita a doteraz hlásené nežiaduce reakcie poukazujú na to, že rituximab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu(non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia)

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej leukémii je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a z postmarketingového sledovania. Títo pacienti boli liečení buď rituximabom v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe) alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami na liek (adverse drug reactions, ADR) u pacientov, ktorí dostávali rituximab, boli IRR, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znižuje s ďalšími infúziami a po ôsmych dávkach rituximabu je menší ako 1 %.

Infekčné udalosti (najmä bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30-55 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30-50 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami na liek boli:
• IRR (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov, syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.
• Infekcie, pozri časť 4.4.
• Kardiovaskulárne príhody, pozri časť 4.4.

Ďalšie hlásené závažné ADRs vrátane reaktivácie hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Frekvencie ADRs, hlásených na samotný rituximab alebo na kombináciu s chemoterapiou, sú uvedené
v tabuľke 1. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

ADRs, zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemohla byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“.

Tabuľka 1 ADRs hlásené v klinických skúšaniach alebo počas postmarketingového sledovania u pacientov s ochorením NHL a CLL, ktorí sa liečili rituximabom v monoterapii/udržiavacou liečbou alebo v kombinácii s chemoterapiou

Trieda orgánových systémov


V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé V eľ mi
zr iedkavé


Neznáme

Infekcie a nákazy bakteriálne infekcie, vírusové infekcie,
+bronchitída

sepsa,
+pneumónia,
+febrilná infekcia,
+pásový opar,
+infekcia
respiračného traktu, plesňové infekcie, infekcie neznámeho pôvodu,
+akútna bronchitída,
+sinusitída, hepatitída B1

závažná vírusová infekcia2
Pneumocysti s jirovecii

PML

Trieda orgánových systémov


V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé V eľ mi
zr iedkavé


Neznáme

Poruchy krvi a lymfatického systému

neutropénia, leukopénia,
+febrilná neutropénia,
+trombocytopén ia

anémia,
+pancytopénia,
+granulocytopén ia

poruchy koagulácie, aplastická anémia, hemolytická anémia, lymfadenopati a

prechodné zvýšenie IgM hladín v sére3

neskorá neutropénia3,

Poruchy imunitného systému

reakcie súvisiace s podávaním infúzie4, angioedém

hypersenzitivita anafylaxia syndróm rozpadu tumoru,
syndróm
uvoľnenia cytokínov4, sérová choroba

akútna reverzibilná trombocytopéni a súvisiaca s podávaním infúzie4

Poruchy metabolizmu a výživy

hyperglykémia, úbytok hmotnosti, periférny edém, edém tváre, zvýšená hodnota LDH, hypokalcémia

Psychické poruchy depresia, nervozita

Poruchy nervového systému

parestézia, hypestézia, agitácia, nespavosť, vazodilatácia, závrat, úzkosť

dysgeuzia periférna neuropatia, ochrnutie tvárového nervu5

kraniálna neuropatia, strata iných zmyslov5

Poruchy oka porucha slzenia, zápal spojoviek

závažná strata zraku5

Poruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca a srdcovej činnosti

tinnitus, bolesť
ucha
+infarkt myokardu4 a
6, arytmia,
+fibrilácia predsiení, tachykardia,
+porucha srdca



+zlyhanie
ľavej komory,
+supraventri- kulárna
tachykardia,
+ventrikulárna tachykardia,
+angína,
+ischémia myokardu, bradykardia



závažné srdcové poruchy4 a 6



zlyhanie srdca4 a
6

strata sluchu5

Poruchy ciev hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hypotenzia

vaskulitída (prevažne kožná), leukocytoklastic ká vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

broncho- spazmus4, respiračné ochorenie, bolesť na hrudníku, dyspnoe, zväčšujúci sa kašeľ, rinitída

astma, bronchiolitis obliterans, porucha pľúc, hypoxia

intersticiáln a pľúcna choroba7

zlyhanie dýchania4

pľúcne
infiltráty,

Trieda orgánových systémov


V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé V eľ mi
zr iedkavé


Neznáme

Poruchy gastrointestinálne ho traktu

nauzea vracanie , hnačka, bolesť brucha, dysfágia, stomatitída, zápcha, dyspepsia, anorexia, dráždenie v hrdle

zväčšenie
brucha

gastrointestináln a perforácia7

Poruchy kože a podkožného tkaniva








Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Poruchy obličiek a močových ciest Celkové poruchy
a reakcie v mieste
p o d a n ia







Laboratórne a funkčné vyšetrenia

pruritis, vyrážka,
+alopécia
















horúčka , triaška, asténia, bolesť hlavy







znížené hladiny
IgG

urtikária, potenie, nočné potenie,
+poruchy kože







hypertónia, myalgia, artralgia, bolesť chrbta, bolesť šije, bolesť


bolesť v oblasti tumoru, nával horúčavy, nevoľnosť, syndróm prechladnutia,
+únava,
+trasenie,
+multi-orgánové zlyhanie4




















bolesť v
mieste infúzie

závažné pľuzgierovité reakcie kože, Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)7





zlyhanie
obličiek4

Pre každý výraz bola frekvencia výskytu založená na reakciách všetkých stupňov (od miernych k závažným) s výnimkou výrazov označených "+", kde frekvencia výskytu bola založená len na závažných (≥ stupeň 3 všeobecných kritérií toxicity NCI) reakciách. Bola hlásená len najvyššia frekvencia výskytu pozorovaná v skúšaniach.
1 Zahŕňa reaktiváciu a primárne infekcie: frekvencia výskytu založená na režime R-FC pri relapsujúcej/refraktérnej CLL
2 Pozri tiež nižšie časť infekcie.
3 Pozri tiež nižšie časť nežiaduce hematologické reakcie.
4 Pozri tiež nižšie časť reakcie súvisiace s podávaním infúzie. Zriedkavo hlásené smrteľné prípady.
5 Prejavy a symptómy kraniálnej neuropatie. Vyskytovala sa rôzne až do niekoľkých mesiacov po ukončení liečby
rituximabom.
6 Pozorované predovšetkým u pacientov s predchádzajúcimi srdcovými ťažkosťami a/alebo kardiotoxickou
chemoterapiou a boli zväčša spojené s reakciami súvisiacimi s infúziou.
7 Vrátane prípadov úmrtia.

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené s
podobným alebo nižším výskytom v ramenách s rituximabom v porovnaní s kontrolnými ramenami:
hematotoxicita, neutropenická infekcia, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Prejavy a symptómy svedčiace o reakcii súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50 % pacientov v
klinických skúšaniach a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu prvej hodiny až prvých dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú hlavne horúčku, triašku a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu,

bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné reakcie súvisiace s infúziou (ako bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli do 12 % prípadov. Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi-orgánové zlyhanie, syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil s ďalšími infúziami a pri ôsmom cykle liečby obsahujúcej rituximab je u < 1 % pacientov.

Infekcie
Rituximab indukuje depléciu B-buniek u približne 70 - 80 % pacientov, ale spájal sa s poklesom
imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v ramene s rituximabom boli lokalizované infekcie kandidami, ako aj herpes zoster, hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov, ktorí boli liečení rituximabom v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby rituximabom do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií vrátane infekcií stupňa 3 alebo
4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií nebola hlásená počas 2-ročnej doby liečby. Okrem toho boli počas liečby rituximabom hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované, alebo
exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala rituximab v kombinácii s
chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. Príkladmi
týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)) a vírusom hepatitídy C. Z klinických skúšaní boli hlásené aj prípady fatálnej PML, ktoré nastali po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pri čom
väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL bola incidencia infekcie hepatitídy B stupňa 3/4 (reaktivácia a primárna infekcia) 2 % u R-FC oproti 0 % u FC. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí boli vystavení rituximabu, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciách a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie
V klinických skúšaniach s rituximabom v monoterapii, ktorá sa podávala 4 týždne, sa vyskytli u malej
časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2 % pacientov, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov. V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby rituximabom do 2 rokov hlásená vyššia incidencia leukopénie (5 % vs. 2 %, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia trombocytopénie bola nízka (< 1 %, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými ramenami. Počas liečby boli v štúdiách s rituximabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs. CHOP 79 %, R-FC 23 % vs. FC 12 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % u dovtedy neliečenej CLL), pancytopénia (R-FC 3 % vs FC 1 % u dovtedy neliečenej CLL). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených rituximabom a chemoterapiou sa nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou. Štúdie u predtým neliečených pacientov a pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL stanovili, že až u 25 % pacientov liečených režimom R-FC bola prolongovaná neutropénia (definované ako počet neutrofilov, ktorý zostával pod 1 x 109/l medzi 24 a
42 dňom po poslednej dávke ) alebo sa neutropénia vyskytla s oneskoreným nástupom (definované ako počet neutrofilov pod 1 x 109/l po 42 dni po poslednej dávke u pacientov, ktorí predtým nemali prolongovanú neutropéniu alebo u pacientov, u ktorých došlo k zotaveniu pred 42. dňom ) po liečbe rituximabom a FC. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii
rituximabu. V CLL štúdii prvej línie, u pacientov v štádiu C podľa Bineta bolo pozorovaných viac nežiaducich udalostí v R-FC ramene v porovnaní s FC ramenom (R-FC 83 % vs FC 71 %). V štúdii s relapsovanou/refraktérnou CLL bola trombocytopénia stupňa 3/4 hlásená u 11 % pacientov  v skupine

R-FC v porovnaní s 9 % pacientov v skupine FC.

V štúdiách s rituximabom u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa po začatí liečby pozorovali prechodne zvýšené hladiny IgM v sére, ktoré môžu byť spojené s hyperviskozitou a súvisiacimi symptómami. Prechodné zvýšenie IgM sa zvyčajne vrátilo prinajmenšom do východiskovej hladiny v priebehu 4 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Počas klinických skúšaní s rituximabom v monoterapii boli u 18,8 % pacientov hlásené kardiovaskulárne reakcie, pričom najčastejšie hlásenými príhodami boli hypotenzia a hypertenzia. Počas infúzie boli hlásené prípady arytmie stupňa 3 alebo 4 (vrátane ventrikulárnej a supraventrikulárnej tachykardie) a angina pectoris. Počas udržiavacej liečby bola incidencia kardiálnych porúch stupňa 3/4 porovnateľná medzi pacientmi liečenými rituximabom a pozorovaním. Kardiálne príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce udalosti (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej srdcovej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených rituximabom v porovnaní s < 1 % na pozorovaní. V štúdiách hodnotiacich rituximab v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia kardiálnych arytmií stupňa 3 a 4, hlavne supraventrikulárnych arytmií ako tachykardia a predsieňový flutter/fibrilácia vyššia v skupine R-CHOP (14 pacientov, 6,9 %) v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všetky tieto arytmie sa vyskytli buď v súvislosti s infúziou rituximabu, alebo boli spojené s predispozičnými faktormi ako horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo predchádzajúcim respiračným a kardiovaskulárnym ochorením. Medzi skupinami R-CHOP a CHOP sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii iných kardiálnych príhod stupňa 3 a 4 vrátane srdcového zlyhania, ochorenia myokardu a manifestácií ochorenia koronárnych artérií. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch srdca stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 3 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (4 % R- FC, 4 % FC).

Respiračný systém
Boli hlásené prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, niektoré boli fatálne.

Neurologické poruchy
Počas obdobia liečby (fáza indukčnej liečby zahŕňala R-CHOP počas najviac ôsmich cyklov) štyria pacienti (2 %) liečení R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, zaznamenali počas prvého liečebného cyklu tromboembolické cerebrovaskulárne príhody. V incidencii iných tromboembolických príhod nebol medzi liečenými skupinami žiaden rozdiel. Naproti tomu v skupine CHOP traja pacienti (1,5 %) zaznamenali cerebrovaskulárne príhody, pri čom sa všetky vyskytli počas obdobia sledovania. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch nervového systému stupňa 3 alebo
4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 4 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (3 % R- FC, 3 % FC).

Boli nahlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pacientov, ktorí dostávali rituximab na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu, sa pozorovala
gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu. Vo väčšine týchto
prípadov sa rituximab podával s chemoterapiou.

Hladiny IgG
V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu rituximabom pri relapsujúcom/refraktérnom folikulovom lymfóme boli priemerné hladiny IgG po indukčnej liečbe pod dolnou hranicou normálu
(Lower Limit of Normal, LLN) (< 7 g/l) v skupine s pozorovaním a v skupine s rituximabom. V
skupine s pozorovaním sa priemerná hladina IgG následne zvýšila nad LLN, ale v skupine s

rituximabom zostala nemenná. Pomer pacientov s hladinami IgG pod LLN bol približne 60 % v skupine s rituximabom počas liečebného obdobia 2 rokov, zatiaľ čo v skupine s pozorovaním sa znížil (36 % po 2 rokoch).

U pediatrických pacientov liečených rituximabom sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov – rituximab v monoterapii
Starší pacienti (≥ 65 rokov):
Výskyt ADR všetkých stupňov a ADR stupňa 3/4 u starších pacientov bol podobný v porovnaní s mladšími pacientmi (< 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlym ochorením
U pacientov s rozsiahlym ochorením bol vyšší výskyt ADR stupňa 3/4 ako u pacientov bez rozsiahleho ochorenia (25,6 % vs. 15,4 %). Výskyt ADR akéhokoľvek stupňa bol podobný u týchto
dvoch skupín.

Opakovaná liečba
Percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADR počas opakovanej liečby s ďalšími cyklami rituximabu bolo podobné ako percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADR po počiatočnej
expozícii (ADR akéhokoľvek stupňa a stupňa 3/4).

Subpopulácie pacientov – rituximab v kombinovanej liečbe
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Výskyt nežiaducich udalostí krvného a lymfatického systému stupňa 3 / 4 bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími (< 65 rokov) s predtým neliečenou alebo relapsujúcou/refraktérnou CLL.

Súhrn bezpečnostného profilu(reumatoidnáartritída)

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri reumatoidnej artritíde sa zakladá na údajoch od pacientov
z klinických skúšaní a z postmarketingového sledovania.

Bezpečnostný profil rituximabu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) je zhrnutý v nižšie uvedených častiach. V klinických skúšaniach viac než 3 100 pacientov absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus a títo pacienti boli sledovaní po obdobie od 6 mesiacov do vyše
5 rokov; približne 2 400 pacientov absolvovalo dva alebo viac liečebných cyklov, pričom viac než
1 000 absolvovalo 5 alebo viac cyklov. Informácie o bezpečnosti zhromaždené počas
postmarketingových skúseností sú odrazom očakávaného profilu nežiaducich reakcií, aký bol pozorovaný v klinických skúšaniach s rituximabom (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávali 2 x 1 000 mg rituximabu s odstupom dvoch týždňov; pridaného k metotrexátu
(10-25 mg/týždeň). Infúzie rituximabu sa podávali po intravenóznej infúzii 100 mg metylprednizolónu;
pacienti tiež dostávali liečbu perorálnym prednizónom počas 15 dní.

Tabuľkový súhrn nežiaducichreakcií

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili po podaní rituximabu boli IRR. Celkový výskyt IRR bol v klinických skúšaniach 23 % pri prvej infúzii a pri podaní ďalších infúzií výskyt klesal. Závažné IRR boli menej časté (0,5 % pacientov) a pozorovali sa prevažne počas úvodného liečebného cyklu. Okrem nežiaducich reakcií z klinických skúšaní pri RA na rituximab boli počas postmarketingových pozorovaní hlásené progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4) a reakcia podobná sérovej chorobe.

Tabuľka 2 Súhrn nežiaducich reakcií lieku, hlásených v klinických skúšaniach alebo počas postmarketingového sledovania, ktoré sa vyskytli u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali rituximab.

Trieda orgánových
systémov V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé

V eľ mi
zr iedkavé

Infekcie a nákazy infekcia horného dýchacieho traktu, infekcie močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému

bronchitída, sinusitída, gastroenteritída, tinea pedis



neutropénia1 neutropénia s neskorým nástupom2

PML, reaktivácia hepatitídy B


reakcia podobná sérovej chorobe

Poruchy imunitného systému
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania


















Poruchy metabolizmu a výživy

3reakcie súvisiace s podaním infúzie (hypertenzia nauzea, vyrážka, pyrexia, pruritus, urtikária, dráždenie v hrdle, návaly tepla, hypotenzia, rinitída, zimnica, tachykardia, únava, orofaryngálna bolesť, periférny edém, erytém)
























hypercholesterolémia

3 reakcie súvisiace s podaním infúzie (generalizovaný edém, bronchospazmus, sipot, opuch hrtanu, angioneurotický edém, generalizované svrbenie, anafylaxia, anafylaktoidná reakcia)

Psychické poruchy depresia, úzkosť

Poruchy nervového systému

bolesti hlavy parestézia, migréna, závraty, ischias

Poruchy srdca angina pectoris, fibrilácia predsiení, srdcové zlyhávanie, infarkt myokardu

atriálny flutter

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Poruchy kože a podkožného tkaniva

dyspepsia, hnačka, gastroezofagálny reflux, ulcerácia úst, bolesť v hornej oblasti brucha
alopécia toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), Stevensov- Johnsonov syndróm5

Trieda orgánových
systémov V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé

V eľ mi
zr iedkavé

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Laboratórne a funkčné vyšetrenia




znížené hladiny
IgM4

artralgia/muskuloskeletálna bolesť , osteoartritída, bursitída
znížené hladiny IgG4

1 Frekvencia výskytu získaná z laboratórnych hodnôt ako súčasť bežného laboratórneho sledovania v klinických skúšaniach
2 Frekvencia výskytu získaná v postmarketingovom sledovaní.
3 Reakcie, ktoré sa vyskytli počas alebo v priebehu 24 hodín po podaní infúzie. Pozri tiež nižšie reakcie súvisiace s podávaním infúzie.  IRR sa môžu vyskytnúť ako dôsledok hypersenzitivity a/alebo mechanizmu účinku.
4 Zahŕňajúc pozorovania získané počas bežného laboratórneho sledovania.
5 Zahŕňajúc fatálne prípady.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ďalšie liečebné cykly
Ďalšie liečebné cykly sú spojené s podobným profilom ADR, aký sa pozoroval po prvom podaní.
Výskyt všetkých ADR po prvej expozícii rituximabu bol najvyšší počas prvých 6 mesiacov a neskôr
klesal. Ide predovšetkým o IRR (najčastejšie počas prvého liečebného cyklu), exacerbácie RA a
infekcie, pričom ku všetkým dochádzalo častejšie v prvých 6 mesiacoch liečby.

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie
Najčastejšie ADR po podaní rituximabu v klinických štúdiách boli IRR. Spomedzi  3 189 pacientov
liečených rituximabom sa u 1 135 (36 %) vyskytla najmenej jedna IRR pri pomere 733/3 189 (23 %) pacientov, u ktorých nastala IRR po prvej infúzii pri prvej expozícii rituximabu. Incidencia IRR klesala pri nasledujúcich infúziách. V klinických skúšaniach sa vyskytla závažná IRR u menej než 1 % pacientov (pomer 17/3 189). V klinických skúšaniach sa nezaznamenala žiadna  IRR 4. stupňa podľa CTC a žiadne úmrtie z dôvodu IRR. Podiel nežiaducich udalostí 3. stupňa podľa CTC a počet takých IRR, ktoré viedli k vysadeniu lieku bol v nasledujúcich cykloch nižší a od 3. cyklu boli tieto reakcie zriedkavé. Premedikácia intravenóznym glukokortikoidom významne znížila výskyt a závažnosť IRR (pozri časti 4.2 a 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné IRR s fatálnymi následkami.

V skúšaní zameranom na hodnotenie bezpečnosti rýchlejšej infúzie rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou mohli pacienti so stredne závažnou až závažnou aktívnou RA, u ktorých sa nevyskytla závažná IRR počas ich prvej infúzie podávanej v skúšaní alebo do 24 hodín od jej podania, dostať 2-hodinovú intravenóznu infúziu rituximabu. Z účasti na skúšaní boli vylúčení pacienti, ktorí mali v anamnéze závažnú reakciu súvisiacu s infúziou vyskytujúcu sa pri biologickej liečbe RA. Výskyt, typy a závažnosť IRR sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v minulosti. Nepozorovali sa žiadne závažné IRR.

Infekcie
Celkový výskyt infekcie bol približne 94 na 100 pacientorokov u pacientov liečených rituximabom. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a spočívali väčšinou v infekciách horných dýchacích
ciest a v infekciách močových ciest. Výskyt infekcií, ktoré boli závažné alebo si vyžiadali i. v.
antibiotickú liečbu, bol približne 4 na 100 pacientorokov. V miere výskytu závažných infekcií sa
neprejavil žiaden významný nárast po opakovaných liečebných cykloch rituximabu. Počas klinických skúšaní boli hlásené infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane pneumónie) s podobnou incidenciou v ramenách s rituximabom ako v kontrolných ramenách.

Objavili sa prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie so smrteľnými následkami po užívaní rituximabu pri liečbe autoimúnnych ochorení. Patrí k nim reumatoidná artritída a iné autoimunitné ochorenia mimo schválených indikácií, vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou, boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B (pozri non-Hodgkinov lymfóm). Reaktivácia infekcie hepatitídy B bola veľmi zriedkavo hlásená aj u pacientov s RA, ktorí dostávali rituximab (pozri časť 4.4).

K ardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Závažné kardiálne reakcie boli hlásené u pacientov liečených rituximabom v miere 1,3 na 100
pacientorokov v porovnaní s 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov dostávajúcich placebo. Podiel pacientov, u ktorých nastali kardiálne reakcie (všetky alebo závažné), sa počas opakovaných liečebných cyklov nezvyšoval.

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Neutropénia
Pri liečbe rituximabom sa pozorovali neutropénie, z ktorých väčšina bola prechodná a miernej až
strednej závažnosti. Neutropénia sa môže vyskytovať niekoľko mesiacov po podaní rituximabu (pozri časť 4.4).

V placebom kontrolovaných fázach klinických skúšaní sa u 0,94 % (13/1382) pacientov liečených
rituximabom a 0,27 % (2/731) pacientov dostávajúcich placebo vyvinula závažná neutropénia.

Neutropénie, vrátane závažnej neutropénie s neskorým nástupom a pretrvávajúcej neutropénie, sa zriedkavo zaznamenali po uvedení lieku na trh, z ktorých niektoré boli asociované s fatálnymi infekciami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s
fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Laboratórne abnormality
Hypogamaglobulinémia (IgG alebo IgM nižšie ako dolná hranica normálnej hodnoty) sa pozorovala u pacientov s RA liečených rituximabom. Po rozvoji nízkeho IgG alebo IgM sa nezistila žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií (pozri časť 4.4).

U pediatrických pacientov liečených rituximabom sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek
u pediatrických pacientov nie sú známe.

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu(granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída)

V klinickom skúšaní pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitíde bolo
99 pacientov liečených rituximabom (375 mg/m2, raz týždenne počas 4 týždňov) a glukokortikoidmi
(pozri časť 5.1).

Tabuľkový súhrn nežiaducichreakcií

ADRs uvedené v tabuľke 3 boli všetky nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5 % v
skupine s rituximabom.

Tabuľka 3 Nežiaduce liekové reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov dostávajúcich rituximab a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina v pivotnej klinickej štúdii po 6 mesiacoch

T elový systém
N ežiaduca udalosť
Infekcie a nákazy

R it uximab
( n = 99)

Infekcia močových ciest 7 % Bronchitída 5 % Herpes zoster 5 % Nazofaryngitída 5 %
Poruchy krvi a lymfatického systému
Trombocytopénia 7 %
Poruchy imunitného systému
Syndróm uvoľnenia cytokínov 5 %
Poruchy metabolizmu a výživy
Hyperkaliémia 5 %
Psychické poruchy
Insomnia 14 %
Poruchy nervového systému
Závrat 10 % Tremor 10 %
Poruchy ciev
Hypertenzia 12 % Návaly 5 %
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ 12 % Dyspnoe 11 % Epistaxa 11 % Kongescia nosa 6 %
Poruchy gastrointestinálneho systému
Hnačka 18 % Dyspepsia 6 % Zápcha 5 %
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akné 7 %
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Svalové spazmy 18 % Artralgia 15 % Bolesť chrbta 10 % Svalová slabosť 5 % Bolesť svalov a kostí 5 % Bolesť v končatinách 5 %
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Periférny edém 16 %
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Znížený hemoglobín 6 %

Popis vybraných nežiaducich liekových reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou
IRR v klinickom skúšaní GPA a MPA sa definovali ako akákoľvek nežiaduca udalosť vyskytujúca sa v priebehu 24 hodín od infúzie a považovaná skúšajúcimi za súvisiacu s infúziou u populácie hodnotenej z dôvodu bezpečnosti. Deväťdesiatdeväť pacientov bolo liečených rituximabom a u 12 % sa objavila aspoň jedna IRR. Všetky IRR boli 1. alebo 2. stupňa podľa CTC. Najčastejšie IRR zahŕňali syndróm uvoľnenia cytokínov, sčervenanie, podráždenie hrdla a tremor. Rituximab sa podával v kombinácii s intravenóznymi glukokortikoidmi, ktoré môžu znížiť incidenciu a závažnosť týchto udalostí.

I nfekcie
U 99 pacientov liečených rituximabom bola celková miera infekcie približne 237 na 100 pacientorokov (95 % CI 197-285) pri 6-mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a väčšinou pozostávali z infekcií horných dýchacích ciest, herpes zoster a infekcie močových ciest.

Miera závažných infekcií bola približne 25 na 100 pacientorokov. Najčastejšie zaznamenaná závažná
infekcia v skupine s rituximabom bola pneumónia s frekvenciou 4 %.

Malignity
Incidencia malignity u pacientov liečených rituximabom v klinickej štúdii GPA a MPA bola 2,00 na
100 pacientorokov pri uzavretí štúdie (keď posledný pacient ukončil obdobie sledovania). Na základe štandardizovanej incidencie, sa incidencia malignít podobala tej, ktorá bola predtým zaznamenaná u
pacientov s vaskulitídou súvisiacou s ANCA.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Srdcové udalosti sa vyskytli s mierou približne 273 na 100 pacientorokov (95 % IS 149-470) pri
6- mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Miera závažných srdcových udalostí bola 2,1 na
100 pacientorokov (95 % IS 3-15). Najčastejšie zaznamenané udalosti boli tachykardia (4 %)
a fibrilácia predsiení (3 %) (pozri časť 4.4).

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Prejavy a príznaky
zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou
alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Reaktivácia hepatitídy B
Malý počet prípadov reaktivácie hepatitídy B, niektoré s fatálnymi následkami, sa zaznamenal  u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou dostávajúcich rituximab v postmarketingovom období.

Hypogamaglobulinémia
Hypogamaglobulinémia (IgA, IgG alebo IgM pod dolnou hranicou normálnych hodnôt) sa pozorovala u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou liečených rituximabom. Po 6 mesiacoch v aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní non-inferiority, v skupine s rituximabom, 27 %, 58 % a 51 % pacientov s normálnymi východiskovými hladinami imunoglobulínu malo nízke hladiny IgA, IgG a IgM, v uvedenom poradí, v porovnaní s 25 %, 50 % a 46 % v skupine s cyklofosfamidom. U pacientov s nízkym IgA, IgG alebo IgM nebola žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií.

Neutropénia
V aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní non- inferiority rituximabu pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitíde sa u  24 %
pacientov v skupine s rituximabom (jedna liečebná kúra) a u 23 % pacientov v skupine s
cyklofosfamidom vyvinula neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTC. Neutropénia nebola spojená s pozorovaným nárastom závažných infekcií u pacientov liečených rituximabom. Vplyv viacerých liečebných kúr rituximabu na vývin neutropénie u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou sa v klinických skúšaniach neskúmal.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s
fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní s ľuďmi sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka intravenóznej formy rituximabu. Najvyššia intravenózna dávka rituximabu doteraz testovaná u ľudí je 5 000 mg (2 250 mg/m2), ktorá bola testovaná v štúdii s postupným zvyšovaním dávky u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. Neboli identifikované žiadne ďalšie zistenia vzhľadom na bezpečnosť.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť a majú sa starostlivo sledovať.

Po uvedení na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania rituximabom. V troch prípadoch nemali hlásenú nežiaducu udalosť. Dve nežiaduce udalosti, boli hlásené ako chrípke podobné symptómy pri dávke 1,8 g rituximabu a fatálne respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC02. Blitzima je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén, CD20, ktorý je neglykozylovaným
fosfoproteínom, ktorý sa nachádza na pre-B a zrelých B-lymfocytoch. Antigén je vyjadrený na > 95 %
všetkých B-bunkových non-Hodgkinových lymfómoch.

CD20 sa nachádza na oboch normálnych a nádorových B-bunkách, ale nie na kmeňových hematopoetických bunkách, pro-B-bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo na bunkách iných normálnych tkanív. Tento antigén sa po väzbe s protilátkou neinternalizuje a neodstraňuje sa z bunkového povrchu. CD20 necirkuluje v plazme ako voľný antigén, a preto nesúťaží o väzbu s protilátkami.

Fab doména rituximabu sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch a Fc doména môže naberať funkcie imúnneho efektora, čo vedie k lýze B-buniek. Možnými mechanizmami cytolýzy sprostredkovanej efektorom je  cytotoxicita závislá od komplementu (CDC, complement-dependent cytotoxicity), ktorá vyplýva z väzby C1q, a bunková cytotoxicita závislá od  protilátky (ADCC, antibody-dependant cellular cytotoxicity), ktorá je sprostredkovaná jedným alebo viacerými receptormi Fcγ na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek. Dokázalo sa tiež, že rituximab, ktorý sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch, indukuje prostredníctvom apoptózy smrť buniek.

Po podaní prvej dávky rituximabu klesol počet periférnych B-buniek pod normálnu hodnotu. U
pacientov, ktorí sa liečili pre hematologické malignity, sa obnova B-buniek začala v priebehu
6 mesiacov po liečbe a zvyčajne sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 12 mesiacov po ukončení liečby, hoci u niektorých pacientov to môže trvať aj dlhšie (až do mediánu času zotavenia 23 mesiacov po skončení indukčnej liečby). U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou alebo mikroskopickou polyangiitídou počet B-buniek v periférnej krvi klesol na < 10 buniek/μl po dvoch týždenných infúziách rituximabu 375 mg/m2 a u väčšiny pacientov ostal na takej úrovni do 6 mesiacov. Väčšina pacientov (81 %) preukázala prejavy návratu hodnôt B-buniek, s počtom > 10 buniek/μl do 12. mesiaca, stúpajúc na 87 % pacientov do 18. mesiaca.

K l i n i cké skúsenosti u non-Hodgkinovho lymfómu a u chronickej lymfocytovej leukémie

F olikulový lymfóm

M onoterapia

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V pivotnom skúšaní dostávalo 166 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným nízko- stupňovým alebo folikulovým B-bunkovým NHL 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne počas štyroch týždňov. Celková miera odpovede (ORR, overall response rate) na liečbu v populácii s úmyslom liečiť (ITT, intent-to-treat) bola 48 % (IS95 % 41 % - 56 %), pričom miera kompletnej odpovede (CR, complete response) bola 6 % a čiastočnej odpovede (PR, partial response)
42 %. Premietnutý medián času do progresie (TTP) u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol
13,0 mesiacov. Podľa analýzy podskupín bola ORR vyššia u pacientov s histologickými podskupinami
IWF B, C a D než v podskupine IWF A (58 % oproti 12 %), vyššia u pacientov, u ktorých najväčší priemer najväčšej lézie bol < 5 cm než u pacientov s rozmerom > 7 cm (53 % oproti 38 %) a vyššia u pacientov s chemosenzitívnym relapsom v porovnaní s chemorezistentným (definovaným ako trvanie odpovede < 3 mesiace) relapsom (50 % oproti 22 %). ORR u pacientov predtým liečených autológnou transplantáciou kostnej drene (ABMT) bola 78 % oproti 43 % u pacientov, ktorí sa jej nepodrobili. Odpoveď na rituximab nebola štatisticky významne ovplyvnená (Fisherov exaktný test) vekom, pohlavím, stupňom  malignity lymfómu, iniciálnou diagnózou, prítomnosťou alebo neprítomnosťou rozsiahleho ochorenia,  normálnou alebo zvýšenou hladinou LDH, ani prítomnosťou extranodálneho ochorenia. Štatisticky  významná korelácia sa zaznamenala medzi mierou odpovede a postihnutím kostnej drene. Na liečbu  odpovedalo 40 % pacientov s postihnutím kostnej drene v porovnaní s 59 % pacientov bez postihnutia kostnej  drene (p = 0,0186). Tento nález nebol podporený postupnou
analýzou logistickej regresie, v ktorej boli  nasledovné faktory identifikované ako prognostické faktory:
histologický typ, počiatočná pozitivita bcl-2, rezistencia na poslednú chemoterapiu a prítomnosť
rozsiahleho ochorenia.

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 8 dávok
V multicentrickom skúšaní s jedným ramenom dostávalo 37 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným nízko-stupňovým alebo folikulovým B-bunkovým NHL 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu osem dávok. ORR na liečbu bola 57 % (95 % interval spoľahlivosti (IS); 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí
odpovedali na liečbu, bol 19,4 mesiacov (rozsah 5,3 až 38,9 mesiacov).

Iniciálna liečba pri rozsiahlom ochorení, raz týždenne, spolu 4 dávky
Na základe údajov získaných z troch skúšaní, dostávalo 39 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným rozsiahlym (jedna lézia ≥ 10 cm v priemere) B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. ORR na liečbu bola 36 % (IS95 % 21 % - 51 %; CR 3 %, PR
33 %). Medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 9,6 mesiacov (rozsah 4,5 až
26,8 mesiacov).

Opakovaná liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V multicentrickom skúšaní s jedným ramenom, 58 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo
folikulovým lymfómom, ktorí dosiahli objektívnu klinickú odpoveď na predchádzajúcu liečbu rituximabom, bolo znova liečených s 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne,
spolu štyri dávky. Traja z týchto pacientov dostali ešte pred zaradením do štúdie dva cykly rituximabu, a tak v štúdii dostávali tretí cyklus. Dvaja pacienti boli znova liečení dvakrát v štúdii. V štúdii u 60 opakovaných liečení bola ORR 38 % (IS95 % 26 % - 51 %; 10 % CR, 28 % PR). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 17,8 mesiacov (rozsah 5,4-26,6). Porovnanie tohto času s TTP dosiahnutým po predchádzajúcej liečbe rituximabom (12,4 mesiacov) je priaznivé.

Iniciálna liečba, v kombinácii s chemoterapiou

V otvorenom randomizovanom skúšaní bol celkový počet 322 doteraz neliečených pacientov s folikulovým lymfómom, ktorí boli randomizovaní buď na prijímanie CVP chemoterapie (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 až do maxima 2 mg v 1. deň, a prednizolón
40 mg/m2/deň od 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo rituximabu 375 mg/m2
v kombinácii s CVP (R-CVP). Rituximab sa podával v prvý deň každého liečebného cyklu. Liečbu dostávalo spolu 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP), pričom boli analyzovaní vzhľadom na účinnosť. Medián sledovania pacientov bol 53 mesiacov. Liečba R-CVP viedla k významnému prínosu oproti CVP vzhľadom na primárny výsledok, čas do zlyhania liečby (27 mesiacov oproti
6,6  mesiacov, p < 0,0001, log-rank test). Pomer pacientov s nádorovou odpoveďou (CR, CRu, PR) bol výrazne vyšší (p < 0,0001, test chí2) v skupine R-CVP (80,9 %) v porovnaní so skupinou CVP
(57,2 %). Liečba s R-CVP v porovnaní s CVP signifikantne predĺžila čas do progresie ochorenia alebo
úmrtia, a to na 33,6 mesiacov pri R-CVP oproti 14,7 mesiacov pri CVP (p < 0,0001, log-rank test). Priemerná dĺžka odpovede v skupine R-CVP bola 37,7 mesiacov a v skupine CVP bola 13,5 mesiacov
(p< 0,0001, log-rank test).

Rozdiel medzi liečebnými skupinami z hľadiska celkovej doby prežitia dokazuje významný klinický rozdiel (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): miera prežitia v 53. mesiaci bola 80,9 % pacientov v skupine R-CVP v porovnaní so 71,1 % pacientov v skupine CVP.

Výsledky z troch ďalších randomizovaných skúšaní s použitím rituximabu v kombinácii s iným režimom chemoterapie ako CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-α) tiež ukazujú signifikantné zlepšenie rýchlosti odpovede na liečbu, časovo závislých parametrov, ako aj celkové prežitie. Kľúčové výsledky zo všetkých štyroch štúdií sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Súhrn kľúčových výsledkov zo štyroch randomizovaných štúdií fázy III hodnotiacich prínos rituximabu a rôznych chemoterapeutických režimov pri folikulovom lymfóme

Štúdia L i ečba,
n


M39021 CVP, 159

Medián FU, mesiace


ORR,
%


57


CR,
%


10

Medián TTF/PFS/ EFS
mesiace
Medián TTP:
14,7


Miera OS,
%

53 mesiacov
71,1

R-CVP, 162 53 81

18

GLSG’00  CHOP, 205 90
R-CHOP, 223 96

41 33,6
P < 0,0001
Medián TTF:
17 2,6 rokov
20 Nebol dosiahnutý p < 0,001
Medián PFS:

80,9
p = 0,029
18 mesiacov
90
95
p = 0,016
48 mesiacov

O SHO-39  MCP, 96
R-MCP, 105

CHVP-IFN,

47 75
92

25 28,8
50 Nebol dosiahnutý p < 0,0001
Medián EFS:

74
87
p = 0,0096
42 mesiacov

F L 2000

183
R-CHVP- IFN,
175

42 85
94

49 36
76 Nebol dosiahnutý p < 0,0001

84
91
p = 0,029

EFS – event free survival, prežívanie bez udalosti
TTP – time to progression or death, čas do progresie ochorenia alebo úmrtia
PFS – progression free survival, prežívanie bez progresie TTF – time to treatment failure, čas do zlyhania liečby Miera OS – miera prežitia počas trvania analýzy

Udržiavacia liečba

Doteraz neliečený folikulový lymfóm

Na prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III sa zúčastnilo
1 193 pacientov s predtým neliečeným pokročilým folikulovým lymfómom, ktorí dostali indukčnú liečbu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) alebo R-FCM (n = 44), podľa voľby skúšajúceho lekára. Celkovo 1 078 pacientov odpovedalo na indukčnú liečbu, z nich 1 018 bolo randomizovaných na udržiavaciu liečbu rituximabom (n = 505) alebo na pozorovanie (n = 513). Obidve tieto liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky a štádium ochorenia. Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednorazovej infúzie rituximabu v dávke 375 mg/m2 plochy tela, ktorá sa podávala každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Po strednom čase sledovania (medián) v trvaní 25 mesiacov od randomizácie viedla udržiavacia liečba rituximabom ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu v primárnom cieli prežívania bez progresie ochorenia (PFS) hodnotenom skúšajúcim lekárom v porovnaní s pozorovanou skupinou pacientov s predtým neliečeným folikulovým lymfómom (tabuľka 5).

Takisto sa pozorovalo signifikantné zlepšenie udržiavacej liečby rituximabom v sekundárnych cieľoch prežívania bez udalosti (EFS), času do najbližšej liečby lymfómu (TNLT, time to next anti-lymphoma treatment), času do najbližšej chemoterapie (TNCT, time to next chemotherapy) a celkovej miery odpovede (ORR) (tabuľka 5). Výsledky primárnej analýzy boli potvrdené dlhším sledovaním (medián času pozorovania 48 mesiacov a 73 mesiacov) a aktualizované výsledky boli pridané do tabuľky 5 na porovnanie medzi 25, 48 a 73 mesiacom sledovania.

Tabuľka 5 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti liečby rituximabom oproti pozorovaniu po 73 mesiacoch mediánu času pozorovania (porovnané s výsledkami primárnej analýzy s mediánom času pozorovania 25 mesiacov a aktualizované výsledky analýzy s mediánom času pozorovania 48 mesiacov)

P r i m árna účinnosť

P ozorovanie
N = 513

R it uximab
N = 505

L og-rank p hodnota

Z níženie rizika

PFS (medián) 48,5 mesiacov NR < 0,0001 42 %
[48,4 mesiacov] [NR] [< 0,0001] [45 %] (NR) (NR) (< 0,0001) (50 %)
Sekundárna účinnosť
EFS (medián) 48,4 mesiacov NR < 0,0001 39 %
[47,6 mesiacov] [NR] [< 0,0001] [42 %] (37,8 mesiacov) (NR) (< 0,0001) (46 %)
OS (medián) NR NR 0,8959 −2 %
[NR] [NR] [0,9298] [−2 %] (NR) (NR) (0,7246) (11 %)
TNLT (medián) 71,0 mesiacov NR < 0,0001 37 %
[60,2 mesiacov] [NR] [< 0,0001] [39 %] (NR) (NR) (0,0003) (39 %)
TNCT (medián) 85,1 mesiacov NR 0,0006 30 %
[NR] [NR] [0,0006] [34 %] (NR) (NR) (0,0011) (40 %)
ORR* 60,7 % 79,0 % < 0,0001# OR = 2,43
[60,7 %] [79,0 %] [< 0,0001#] [OR = 2,43] (55,0 %) (74,0 %) (< 0,0001) (OR = 2,33)

Úplná odpoveď
(CR/CRu) miera*

52,7 % 66,8 % < 0,0001 OR = 2,34
[52,7 %] [72,2 %] [< 0,0001] [OR = 2,34] (47,7 %) (66,8 %) (< 0,0001) (OR = 2,21)

*V čase ukončenia udržiavacej liečby/pozorovania; # p hodnota podľa chi-kvadrát testu
Základné hodnoty zodpovedajúce 73 mesačnému mediánu času sledovania, kurzívou v zátvorkách zodpovedajú
48 mesačnému mediánu času sledovania a hodnoty v hranatých zátvorkách zodpovedajú 25 mesačnému mediánu času sledovania (primárna analýza). PFS: prežívanie bez progresie ochorenia; EFS: prežívanie bez udalosti; OS: celkové prežívanie; TNLT: čas do nasadenia najbližšej liečby lymfómu; TNCT: čas do najbližšej chemoterapie; ORR: celková miera odpovede: NR: nebolo dosiahnuté v čase ukončenia zberu klinických údajov; OR: pomer

rizika.

Udržiavacia liečba rituximabom bola konzistentne prínosná vo všetkých skúmaných podskupinách: pohlavie (muž, žena), vek (< 60 rokov, ≥ 60 rokov), FLIPI skóre (≤ 1, 2 alebo ≥ 3), indukčná liečba (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR, CRu alebo PR). Prieskumné analýzy ukázali menej významný prínos udržiavacej liečby u starších pacientov (> 70 rokov) avšak veľkosti vzoriek boli malé.

Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm

V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III boli 465 pacienti s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v prvej fáze randomizovaní na indukčnú liečbu
buď CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón; n = 231), alebo na rituximab a CHOP (R-CHOP, n = 234). Obidve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky
ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Celkovo 334 pacienti, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu po indukčnej liečbe, boli v druhej fáze randomizovaní na udržiavaciu liečbu rituximabom (n = 167), alebo na pozorovanie (n = 167). Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednorazovej infúzie rituximabu v dávke 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných do oboch častí štúdie. Po priemernom čase sledovania v dĺžke 31 mesiacov pre pacientov randomizovaných do indukčnej fázy, R-CHOP významne zlepšila výsledok pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v porovnaní s CHOP (pozri Tabuľka 6).

Tabuľka 6 Indukčná fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre CHOP oproti R-CHOP
(priemerný čas sledovania v dĺžke 31 mesiacov)
CHOP R-CHOP p-hodnota Zníženie rizika1)
Primárna účinnosť
ORR2) 74 % 87 % 0,0003 NA
CR2) 16 % 29 % 0,0005 NA PR2) 58 % 58 % 0,9449 NA
1) Odhady sa vypočítali podľa pomerov šancí
2) Posledná odpoveď nádoru na liečbu zhodnotená skúšajúcim. “Primárnym” štatistickým testom pre “odpoveď”
bol test trendu CR oproti PR oproti chýbajúcej odpovedi (p < 0,0001)
Skratky: NA: nie je k dispozícii; ORR: celková miera odpovede; CR: úplná odpoveď; PR: čiastočná odpoveď

U pacientov, ktorí boli randomizovaní do udržiavacej fázy skúšania, bol priemerný čas sledovania
28 mesiacov od randomizácie do udržiavacej liečby. Udržiavacia liečba rituximabom viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zlepšeniu v primárnom koncovom bode, PFS (čas od randomizácie udržiavacej liečby do relapsu, progresie ochorenia alebo úmrtia), v porovnaní so samotným pozorovaním (p < 0,0001, log-rank test). Priemerné PFS bolo 42,2 mesiacov v skupine s udržiavacou liečbou rituximabom v porovnaní so 14,3 mesiacmi v skupine s pozorovaním. Riziko výskytu progresívneho ochorenia alebo úmrtia sa pri vyhodnotení Coxovou regresnou analýzou znížilo o 61 % pri udržiavacej liečbe rituximabom v porovnaní s pozorovaním (95 % IS; 45 % - 72 %). Odhadovaná miera chýbajúcej progresie podľa Kaplana-Meiera v 12. mesiaci bola 78 % v skupine s udržiavacou liečbou rituximabom oproti 57 % v skupine s pozorovaním. Analýza celkového
prežívania potvrdila významný prínos udržiavacej liečby rituximabom oproti pozorovaniu (p = 0,0039, log-rank test). Udržiavacia liečba rituximabom znížila riziko úmrtia o 56 % (95 % IS; 22 % - 75 %).

Tabuľka 7 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti rituximabu oproti pozorovaniu

( priemerný čas sledovania v dĺžke 28 mesiacov)
P arameter účinnosti Kaplanov-Meierov odhad priemerného
času do udalosti (mesiace)



Z níženie rizika

P ozorovanie
( N = 167)

R it uximab
( N = 167)

L og-rank p hodnota

Prežívanie bez progresie ochorenia(PFS)

14,3 42,2 < 0,0001 61 %

Celkové prežívanie NR NR 0,0039 56 % Čas do nasadenia novej 20,1 38,8 < 0,0001 50 % liečby lymfómu
Prežívanie bez ochoreniaa 16,5 53,7 0,0003 67 %
Analýza podskupiny
PFS

CHOP

11,6 37,5 < 0,0001 71 %

R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46 % CR 14,3 52,8 0,0008 64 % PR 14,3 37,8 < 0,0001 54 %

OS
CHOP NR NR 0,0348 55 % R-CHOP NR NR 0,0482 56 %
NR: not reached, nedosiahnuté; a: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR

Prínos udržiavacej liečby rituximabom bol potvrdený vo všetkých analyzovaných podskupinách bez ohľadu na režim indukčnej liečby (CHOP alebo R-CHOP) alebo na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (tabuľka 7). Udržiavacia liečba rituximabom významne predĺžila priemerné PFS u  pacientov, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu CHOP (priemerné PFS 37,5 mesiacov oproti 11,6 mesiacom, p < 0,0001) ako aj u tých, ktorí odpovedali na indukciu R-CHOP (priemerné PFS
51,9 mesiacov oproti 22,1 mesiacom, p = 0,0071). Aj keď boli podskupiny malé, udržiavacia liečba
rituximabom poskytla významný prínos v zmysle celkového prežívania u pacientov, ktorí odpovedali na  CHOP aj u pacientov, ktorí odpovedali na R-CHOP, aj keď na potvrdenie tohto zistenia je potrebné
dlhšie sledovanie.

Difúzny non-Hodgkinov lymfóm veľkých B-buniek

V randomizovanom, otvorenom skúšaní dostávalo 399 predtým neliečených starších pacientov (vek
60 až 80 rokov) s difúznym lymfómom veľkých B-buniek štandardnú CHOP chemoterapiu (cyklofosfamid  750 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2  až do maxima 2 mg v 1. deň a prednizolón 40 mg/m2/deň počas 1.-5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo rituximab
375 mg/m2  a CHOP (R-CHOP). Blitzima sa podávala v prvý deň liečebného cyklu.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a priemerná doba sledovania bola približne 31 mesiacov. Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Konečná analýza potvrdila, že liečba R-CHOP bola spojená s klinicky relevantným a štatisticky významným zlepšením, čo sa týka doby prežívania bez udalostí (primárny parameter účinnosti; za udalosti sa považovalo úmrtie, relaps alebo progresia lymfómu alebo nasadenie novej antilymfómovej liečby)
(p = 0,0001). Kaplanove-Meierove odhady priemernej doby prežívania bez udalostí boli 35 mesiacov  v skupine R-CHOP v porovnaní s 13 mesiacmi v skupine CHOP, čo predstavuje zníženie rizika o 41 %. Po 24 mesiacoch odhady celkového prežívania tvorili 68,2 % v skupine R-CHOP v porovnaní s 57,4 % v skupine CHOP. Následná analýza doby celkového prežívania pri priemernej dobe sledovania
60 mesiacov potvrdila úžitok liečby R-CHOP v porovnaní s CHOP (p = 0,0071), čo predstavuje zníženie rizika o 32 %.

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (miera odpovede, prežívanie bez progresie, prežívanie bez ochorenia, dĺžka odpovede) potvrdila liečebný účinok R-CHOP v porovnaní s CHOP. Miera úplnej odpovede po 8 cykloch bola 76,2 % v skupine R-CHOP a 62,4 % v skupine CHOP

(p = 0,0028). Riziko progresie ochorenia sa znížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %.
Vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravené podľa veku, stupeň podľa Ann Arbor, ECOG, β-2-mikroglobulín, LDH, albumín, B-symptómy, rozsiahle ochorenie, extranodálne miesta, účasť kostnej drene) miera rizika pre prežívanie bez udalostí a pre celkové prežívanie (R- CHOP v porovnaní s CHOP) bola nižšia ako 0,83 pre R-CHOP a 0,95 pre CHOP. Liečba R-CHOP bola spojená so zlepšením výsledkov pre vysokorizikových i nízkorizikových pacientov podľa IPI upraveného vzhľadom na vek.

Klinické laboratórne nálezy

Zo 67 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť ľudských protilátok proti myším proteínom (HAMA), ani jeden nevykazoval odpoveď. Z 356 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť HACA, bolo 1,1 % (4 pacienti) pozitívne.

Chronická lymfocytová leukémia

V dvoch otvorených, randomizovaných skúšaniach bolo celkovo 817 predtým neliečených pacientov a
552 pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL randomizovaných pre liečbu FC chemoterapiou (fludarabín 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, deň 1-3) podávanou každé 4 týždne počas 6 cyklov, alebo pre liečbu rituximabom v kombinácii s FC (R-FC). Rituximab bol podávaný v dávke 375 mg/m2 počas prvého cyklu jeden deň pred chemoterapiou a v dávke 500 mg/m2 v 1. deň každého nasledujúceho liečebného cyklu. Zo štúdie s relapsujúcou/refraktérnou CLL boli vylúčení pacienti, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami alebo ktorí nereagovali (definované ako nedosiahnutie čiastočnej remisie aspoň po dobu 6 mesiacov) na liečbu fludarabinom alebo akýmkoľvek nukleozidovým analógom. Účinnosť sa analyzovala u celkovo 810 pacientov (403 R-FC,
407 FC) v štúdii prvej línie (tabuľka 8a a tabuľka 8b) a u 552 pacientov (276 R-FC, 276 FC) v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (tabuľka 9).

V štúdii prvej línie, po mediáne času sledovania 48,1 mesiaca bol medián prežívania bez progresie ochorenia 55 mesiacov v skupine liečenej R-FC a 33 mesiacov v skupine liečenej FC (p < 0,0001, long rank test). V analýze celkového prežívania sa ukázal signifikantný prínos v skupine liečenej R- FC v porovnaní so skupinou liečenou FC chemoterapiou samotnou (p = 0,0319, long rank test) (tabuľka 8a). Prínos s ohľadom na PFS bol zhodne pozorovaný u väčšiny podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia (t.j. Binet štádium A-C) (tabuľka 8b).

Tabuľka 8a Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie
Prehľad výsledkov účinnosti pri liečbe rituximabom plus FC oproti liečbe FC- medián sledovania 48,1 mesiaca

P arameter účinnosti Kaplanov-Meierov odhad priemerného času do udalosti (mesiace)

Z níženie rizika

FC
( N = 409)

R - FC ( N = 408)

L og-rank p hodnota

Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)

32,8 55,3 < 0,0001 45 %

Celkové prežívanie NR NR 0,0319 27 % Prežívanie bez udalosti 31,3 51,8 < 0,0001 44 %

Miera odpovede (CR, nPR,
alebo PR)

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

n.a.

Miera CR

Trvanie odpovede* Prežívanie bez ochorenia (DFS)**
Čas do začatia novej liečby

16,9 %

36,2
48,9

47,2

36,0 %

57,3
60,3

69,7

< 0,0001

< 0,0001
0,0520

< 0,0001

n.a.

44 %
31 %

42 %

Miera odpovede a miera CR analyzované s použitím chí-kvadrát testu. NR: nedosiahnuté; n.a. neaplikovateľné
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR;

T abuľka 8b Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie
Štatistické miery rizika prežívania bez progresie ochorenia podľa Binet štádia
(I TT ) - m edián sledovania 48,1 mesiaca

P r ežívanie bez progresie

P očet pacientov Štatistická miera

p-hodnota

ochorenia (PFS)

F C R-FC

rizika (Hazard ratio) (95 % IS)

( Wald test, neadjustovaný)

Binet štádium A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442
Binet štádium B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001
Binet štádium C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224
IS: Interval spoľahlivosti

V štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL bol medián prežívania bez progresie ochorenia (primárny cieľ štúdie) 30.6 mesiaca v skupine R-FC a 20.6 mesiaca v skupine FC (p = 0.0002, long-rank test). Prospešnosť s ohľadom na PFS bola pozorovaná takmer u všetkých podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia. Mierne ale nesignifikantné zlepšenie celkového prežívania bolo hlásené v skupine R-FC v porovnaní s FC.

Tabuľka 9 Liečba relapsujúcej/refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie – prehľad výsledkov účinnosti pre rituximab plus FC vs. FC samostatne (medián sledovania
25,3 mesiaca)

Parameter účinnosti Kaplanov-Meierov odhad priemerného
času do udalosti (mesiace)

Zníženie rizika

FC
( N = 276)

R - FC ( N = 276)

L og-rank p hodnota

Prežívanie bez progresie ochorenia
(PFS)

20,6 30,6 0,0002 35 %

Celkové prežívanie 51,9 NR 0,2874 17 % Prežívanie bez udalosti 19,3 28,7 0, 0002 36 %

Miera odpovede (CR, nPR, alebo
PR)

58,0 %

69,9 %

0,0034

n.a.

Miera CR

Trvanie odpovede * Prežívanie bez ochorenia (DFS)**
Čas do začatia novej liečby CLL

13,0 %

27,6
42,2

34,2

24,3 %

39,6
39,6

NR

0,0007

0,0252
0,8842

0,0024

n.a.

31 %
−6 %

35 %

Miera odpovede a miera CR boli analyzované použitím Chi-kvadrát testu. NR: nedosiahnuté;
n.a.: neaplikovateľné.
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR;
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR.

Výsledky z ďalších podporných štúdií, v ktorých sa použil rituximab v kombinácii s inými režimami chemoterapie (vrátane CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustínu a kladribínu) na liečbu doteraz neliečených a/alebo pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL, tiež preukázali vysokú celkovú mieru odpovede s prínosom z hľadiska PFS, i keď s mierne zvýšenou toxicitou (hlavne myelotoxicitou). Tieto štúdie  podporujú použitie rituximabu spolu s akoukoľvek chemoterapiou.

Údaje od približne 180 pacientov predliečených rituximabom dokázali klinický prínos (vrátane CR)  a podporujú opakovanú liečbu rituximabom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom  vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

K l i n i cká skúsenosť s granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerovou) a mikroskopickou
polyangiitídou

Celkovo 197 pacientov vo veku 15 rokov alebo starších so závažnou, aktívnou granulomatózou s
polyangiitídou (75 %) a mikroskopickou polyangiitídou (24 %) bolo zahrnutých a liečených  v randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní  non-inferiority s aktívnym komparátorom.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď perorálneho cyklofosfamidu denne (2 mg/kg/deň) počas 3 - 6 mesiacov alebo rituximabu (375 mg/m2) raz týždenne počas 4 týždňov. Všetci pacienti v skupine s cyklofosfamidom dostávali udržiavaciu liečbu azatioprinom v priebehu sledovania. Pacienti v oboch skupinách dostávali 1 000 mg pulzného intravenózneho (i.v.) metylprednizolónu (alebo ekvivalentnú dávku iného glukokortikoidu) na deň počas 1 až 3 dní, po ktorom nasledoval perorálny prednizón (1 mg/kg/deň, nepresahujúci 80 mg/deň). Postupné znižovanie prednizónu sa má dokončiť do 6 mesiacov od začiatku skúmanej liečby.

Primárne hodnotený výsledok bol dosiahnutie kompletnej remisie po 6 mesiacoch definovanej ako Birminghamovo skóre aktivity vaskulitídy pre Wegenerovu granulomatózu (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) 0 a bez glukokortikoidovej liečby.
Vopred špecifikovaná hranica non-inferiority pre rozdiel v liečbe bola 20 %. Skúšanie preukázalo non- inferioritu rituximabu k cyklofosfamidu pre úplnú remisiu (complete remission - CR) po 6 mesiacoch (tabuľka 10).

Účinnosť sa pozorovala u pacientov s novodiagnostikovaným ochorením aj u pacientov s
recidivujúcim ochorením (tabuľka 11).

Tabuľka 10 Percento pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu po 6 mesiacoch (populácia
so zámerom liečiť*)

R it uximab
( n = 99)

C yklofosfamid
( n = 98)

R ozdiel liečby (rituximab
- cyklofosfamid)
10,6 %

Miera 63,6 % 53,1 %

- IS = interval spoľahlivosti.
- * Pričítanie najhoršieho prípadu

95,1 %b IS
(−3,2 %, 24,3 %) a

a Non-inferiorita sa preukázala, pretože dolná hranica (−3,2 %) bola vyššia ako vopred stanovená hranica non-inferiority (−20 %).
b Interval spoľahlivosti 95,1 % vyjadruje dodatočné 0,001 alfa, ktoré sa podieľa na predbežnej analýze účinnosti.

Tabuľka 11 Kompletná remisia po 6 mesiacoch podľa stavu ochorenia
Rituximab Cyklofosfamid Rozdiel (IS 95 %) Všetci pacienti n = 99 n = 98
Novodiagnostikovaní n = 48 n = 48
Recidivujúci n = 51 n = 50
Kompletná remisia
Všetci pacienti 63,6 % 53,1 % 10,6 % (−3,2, 24,3) Novodiagnostikovaní 60,4 % 64,6 % −4,2 % (−23,6, 15,3) Recidivujúci 66,7 % 42,0 % 24,7 % (5,8, 43,6) Pričítanie najhoršieho prípadu je u pacientov s chýbajúcimi údajmi

Úplná remisia po 12 a 18 mesiacoch
V skupine s rituximabom dosiahlo 48 % pacientov CR po 12 mesiacoch a 39 % pacientov dosiahlo CR po 18 mesiacoch. U pacientov liečených cyklofosfamidom (nasledovaným azatioprinom na udržanie úplnej remisie) 39 % pacientov dosiahlo CR po 12 mesiacoch a 33 % pacientov dosiahlo CR po
18 mesiacoch. Od 12. mesiaca do 18. mesiaca sa pozorovalo 8 relapsov v skupine s rituximabom v

porovnaní so štyrmi v skupine s cyklofosfamidom.

Opakovaná liečba rituximabom
Na základe uváženia skúšajúceho dostalo 15 pacientov druhú liečebnú kúru rituximabom na liečbu relapsu aktivity ochorenia, ktorý sa vyskytol medzi 6 a 18 mesiacmi po prvej liečebnej kúre rituximabom. Obmedzené údaje z tohto skúšania znemožňujú urobiť akýkoľvek záver týkajúci sa účinnosti následných liečebných kúr rituximabom u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou.

Pokračujúca imunosupresívna liečba môže byť zvlášť vhodná u pacientov, u ktorých je riziko relapsu (napr. s anamnézou skorších relapsov a granulomatózou s polyangiitídou alebo u pacientov s rekonštitúciou B-lymfocytov zároveň s PR3-ANCA pri monitoringu). V prípade dosiahnutia remisie pri liečbe rituximabom sa môže zvážiť pokračovanie imunosupresívnej liečby ako prevencie relapsu. Účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečbou rituximabom zatiaľ nebola stanovená.

Laboratórne vyšetrenia

Celkovo 23/99 (23 %) pacientov liečených rituximabom v skúšaní malo pozitívne výsledky HACA do
18 mesiacov. Žiaden z 99 pacientov liečených rituximabom nemal pri skríningu pozitivitu HACA. Klinický význam tvorby HACA u pacientov liečených rituximabom nie je jasný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Non-Hodgkinov lymfóm

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 298 pacientov s NHL, ktorí dostali jednorazovú
infúziu alebo opakované infúzie rituximabu v monoterapii alebo v kombinácii s CHOP terapiou (podané dávky rituximabu v rozsahu od 100 do 500 mg/m2), boli typické populačné odhady hodnôt nešpecifického klírensu (CL1), špecifického klírensu (CL2), na ktorom sa pravdepodobne podieľali B-bunky alebo tumorózna záťaž, a distribučného objemu v centrálnom kompartmente (V1) nasledovné: 0,14 l/deň (CL1), 0,59 l/deň (CL2) a 2,7 l (V1). Odhadovaný priemerný terminálny eliminačný polčas rituximabu bol 22 dní (rozsah 6,1 až 52 dní). Východiskový počet CD19-
pozitívnych buniek a veľkosť merateľných tumoróznych lézií sa sčasti podieľali na variabilite hodnoty CL2 rituximabu v údajoch získaných od 161 pacientov, ktorí dostávali 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 4 dávky. Pacienti s vyšším počtom CD19-pozitívnych
buniek alebo väčšími tumoróznymi léziami mali vyššiu hodnotu CL2. Interindividuálna variabilita hodnoty CL2 však z veľkej časti zostala aj po korekcii počtu CD19-pozitívnych buniek a veľkosti tumoróznych lézií. Hodnota V1 sa menila v závislosti od plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a CHOP terapie. Táto variabilita hodnoty V1 (27,1 % v dôsledku BSA a 19,0 % v dôsledku CHOP terapie), na ktorej sa podieľali rozsah BSA (1,53 až 2,32 m2) a súbežná CHOP terapia, bola relatívne nízka. Vek, pohlavie, rasa a výkonnostný stav definovaný podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) nemali žiadny vplyv na farmakokinetiku rituximabu. Táto analýza poukazuje na to, že úprava dávky rituximabu pri akomkoľvek z testovaných kovariátov pravdepodobne nebude viesť k významnému zníženiu variability jeho farmakokinetiky.

Rituximab, ktorý sa podával formou intravenóznej infúzie raz týždenne v dávke 375 mg/m2, spolu 4 dávky, 203 pacientom s NHL predtým neliečených rituximabom, viedol k priemernej hodnote Cmax po štvrtej infúzii 486 µg/ml (rozsah 77,5 až 996,6 µg/ml). Rituximab bol zistiteľný v sére pacientov ešte po 3-6 mesiacoch po ukončení poslednej terapie.

Po podaní rituximabu v dávke 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 8 dávok,
37 pacientom s NHL, sa priemerná hodnota Cmax zvyšovala s každou následnou infúziou a bola v priemernom rozsahu od 243 µg/ml (rozsah 16-582 µg/ml) po prvej infúzii do 550 µg/ml (rozsah
171-1 177 µg/ml) po ôsmej infúzii.

Farmakokinetický profil rituximabu podávaného formou 6 infúzií v dávke 375 mg/m2  v kombinácii so
6  cyklami CHOP chemoterapie bol podobný ako farmakokinetický profil pozorovaný pri podávaní

samostatného rituximabu.

Chronická lymfocytová leukémia

Rituximab bol u pacientov s CLL podávaný ako intravenózna infúzia, v dávke 375 mg/m2 počas
prvého cyklu a so zvýšenou dávkou na 500 mg/m2 počas ďalších 5 cyklov v kombinácii s
fludarabínom a cyklofosfamidom. Priemerné Cmax (N = 15) bolo 408 μg/ml (rozsah 97-764 μg/ml po
piatej 500 mg/m2 infúzii a priemerný konečný polčas bol 32 dní (rozsah 14-62 dní).

Reumatoidná artritída

Po podaní dvoch intravenóznych infúzií rituximabu v dávke 1 000 mg s odstupom dvoch týždňov bol
priemerný terminálny polčas 20,8 dní (rozsah, 8,58 až 35,9 dní), priemerný systémový klírens bol
0,23 l/deň (rozsah, 0,091 až 0,67 l/deň) a priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol 4,6 l (rozsah, 1,7 až 7,51 l). Populačná farmakokinetická analýza rovnakých údajov poskytla podobné priemerné hodnoty pre systémový klírens 0,26 l/deň a pre polčas 20,4 dní. Populačná
farmakokinetická analýza preukázala, že plocha povrchu tela a pohlavie sú najsignifikantnejšie faktory
na vysvetlenie interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov. Po prepočítaní na plochu povrchu tela mali muži väčší distribučný objem a rýchlejší klírens ako ženy. Rozdiely vo
farmakokinetike v závislosti od pohlavia sa nepovažujú za klinicky významné a úprava dávky nie je
potrebná. U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek nie sú k dispozícii farmakokinetické
údaje.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch intravenóznych (i. v.) dávkach 500 mg a 1 000 mg v 1. a 15. deň v štyroch štúdiách. Vo všetkých týchto štúdiách bola farmakokinetika rituximabu úmerná dávke v rámci skúmaného obmedzeného rozsahu dávok. Priemerná hodnota Cmax pre sérový rituximab po prvej infúzii sa pohybovala od 157 do 171 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a od 298 do
341 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Po druhej infúzii sa priemerná hodnota Cmax pohybovala od 183 do
198 μg/ml pri dávke 2 × 500 mg a od 355 do 404 μg/ml pri dávke 2 × 1 000 mg. Priemerný terminálny
polčas vylučovania sa pohyboval od 15 do 16 dní v skupine s dávkou 2 x 500 mg a od 17 do 21 dní v
skupine s dávkou 2 × 1 000 mg. Priemerná hodnota Cmax bola o 16 až 19 % vyššia po druhej infúzii v porovnaní s prvou infúziou pri oboch dávkach.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch i. v. dávkach 500 mg a 1 000 mg po opakovanej
liečbe v druhom cykle. Priemerná hodnota Cmax sérového rituximabu po prvej infúzii bola 170 až
175 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Cmax po druhej infúzii bola 207 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a pohybovala sa od 377 do 386 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg.
Priemerný terminálny polčas vylučovania po druhej infúzii po druhom cykle bol 19 dní pri dávke 2 x
500 mg a pohyboval sa od 21 do 22 dní pri dávke 2 x 1 000 mg. Farmakokinetické parametre rituximabu boli porovnateľné v rámci týchto dvoch liečebných cyklov.

Farmakokinetické (PK) parametre v populácii s neadekvátnou odpoveďou na anti-TNF po podaní rovnakej dávky (2 x 1 000 mg, i. v., s odstupom 2 týždňov) boli podobné s priemernou maximálnou koncentráciou v sére 369 µg/ml a priemerným terminálnym polčasom 19,2 dní.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov u 97 pacientov s granulomatózou s
polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, ktorí dostávali 375 mg/m2 rituximabu raz týždenne
po štyri dávky, bol odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu 23 dní (rozsah, 9 až
49 dní). Priemerný klírens rituximabu a distribučný objem boli 0,313 l/deň (rozsah, 0,116 až
0,726 l/deň) a 4,50 l (rozsah 2,25 až 7,39 l), v uvedenom poradí. Zdá sa, že FK parametre rituximabu boli u týchto pacientov podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dokázalo sa, že rituximab má vysokú špecifickosť pre CD20 antigén, ktorý sa nachádza na

B-bunkách. V toxikologických štúdiách na makakoch sa nedokázal žiadny iný účinok okrem
predpokladanej, farmakologicky navodenej deplécie B-buniek v periférnej krvi a lymfatickom tkanive.

Uskutočnili sa štúdie vývinovej toxicity na makakoch v dávkach až do 100 mg/kg (liečba počas tehotnosti dni 20-50) a nepreukázala sa toxicita rituximabu na plod. Avšak pozorovala sa farmakologická deplécia B-buniek závislá od dávky v lymfoidných orgánoch plodu, ktorá trvala postnatálne a bola sprevádzaná poklesom hladiny IgG u čerstvo narodených postihnutých mláďat. Počty B-buniek u týchto zvierat sa vrátili do normálnych hodnôt v priebehu 6 mesiacov po narodení a nezhoršili reakciu na imunizáciu.

Nevykonali sa štandardné testy na zisťovanie mutagenity, pretože uvedené testy nie sú pre túto molekulu relevantné. Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na určenie možnej karcinogenity rituximabu.

Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie na stanovenie vplyvu rituximabu na fertilitu. V štúdiách celkovej toxicity na makakoch sa nepozorovali žiadne škodlivé účinky na reprodukčné orgány samcov alebo samíc.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
dihydrát trinátriumcitrátu polysorbát 80
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neboli pozorované žiadne inkompatibility medzi rituximabom a polyvinylchloridovými alebo polyetylénovými vakmi alebo infúznymi súpravami.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka
24 mesiacov

Liek po nariedení
Pripravený infúzny roztok rituximabu je fyzikálne a chemicky stabilný 24 hodín pri 2 °C - 8 °C a následne 12 hodín pri izbovej teplote (maximálne 30 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemá byť dlhší ako
24 hodín pri 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z priehľadného skla Typu I so zátkou z butylovej gumy, ktorá obsahuje 100 mg rituximabu v 10 ml. Balenie obsahuje 2 injekčné liekovky.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Blitzima sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych injekčných liekovkách na jednorazové použitie bez obsahu konzervačných látok.

Za aseptických podmienok natiahnite potrebné množstvo Blitzimy a narieďte ho na vypočítanú koncentráciu 1 až 4 mg/ml rituximabu do infúzneho vaku, ktorý obsahuje sterilný, apyrogénny injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztok D-glukózy vo vode. Kvôli  premiešaniu roztoku vak jemne prevráťte tak, aby sa jeho obsah nespenil. Je potrebné dodržiavať  sterilitu pripravených roztokov. Je nutné používať aseptickú techniku prípravy, pretože tento liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné alebo bakteriostatické látky. Parenterálne lieky sa majú pred ich podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú čiastočky a či nedošlo k zmene ich sfarbenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapešť
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/17/1205/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. júla 2017
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Blitzima 500 mg infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg rituximabu. Každý ml koncentrátu obsahuje 10 mg rituximabu.
Rituximab je génovým inžinierstvom pripravená chimérna myšia/ľudská monoklonálna protilátka, ktorá predstavuje glykozylovaný imunoglobulín s konštantnými časťami ľudského IgG1 a variabilnými sekvenciami myšieho ľahkého a ťažkého reťazca. Protilátka je vytvorená cicavčou (ovariálne bunky čínskeho škrečka) kultúrou bunkovej suspenzie a čistí sa afinitnou a iónomeničovou chromatografiou, vrátane špecifických postupov zameraných na inaktiváciu a odstránenie vírusov.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.
Číra, bezfarebná tekutina.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie
Blitzima je indikovaná na liečbu dospelých pacientov v nasledujúcich indikáciách: Non-Hodgkinov lymfóm (NHL)

Blitzima je indikovaná na liečbu doteraz neliečených pacientov v štádiách III-IV folikulového
lymfómu v kombinácii s chemoterapiou.

Udržiavacia liečba Blitzimou sa indikuje pacientom s folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na
indukčnú liečbu.

Monoterapia Blitzimou je indikovaná na liečbu pacientov v štádiách III-IV folikulového lymfómu, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo ktorí sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom ďalšom relapse po chemoterapii.

Blitzima je indikovaná na liečbu pacientov s CD20 pozitívnym difúznym B-veľkobunkovým non- Hodgkinovým lymfómom v kombinácii s CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón)  chemoterapiou.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL)

Blitzima v kombinácii s chemoterapiou je indikovaná na liečbu doteraz neliečených pacientov  a
pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL. K dispozícii sú iba obmedzené údaje týkajúce sa účinnosti

a bezpečnosti u pacientov, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami vrátane  Blitzimy alebo u pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu Blitzimou a chemoterapiou.

Pozri časť 5.1 pre ďalšie informácie.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Blitzima, v kombinácii s glukokortikoidmi, je indikovaná na indukciu remisie u dospelých pacientov
so závažnou, aktívnou granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerova) (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Blitzima sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka a v
prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta (pozri časť 4.4).

Premedikácia, ktorá pozostáva z antipyretika a antihistaminika, napr. z paracetamolu  a difenhydramínu, sa má podať vždy pred každým podaním Blitzimy.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi, ak sa Blitzima nepodáva v kombinácii s chemoterapiou, ktorá obsahuje glukokortikoid.

U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerovou) alebo s mikroskopickou polyangiitídou sa pred prvou infúziou Blitzimy odporúča intravenózne podávať metylprednizolón
počas 1 až 3 dní v dávke 1 000 mg denne (posledná dávka metylprednizolónu sa môže podať v rovnaký
deň ako prvá infúzia Blitzimy). Následne sa má perorálne podávať prednizón v dávke  1 mg/kg/deň
(dávka nemá prekročiť 80 mg/deň a treba ju postupne znižovať tak rýchlo, ako to umožňuje klinický stav) počas liečby Blitzimou a po jej ukončení.

Dávkovanie

Non-Hodgkinov lymfóm

Folikulový non-Hodgkinov lymfóm

Kombinovaná liečba
Odporučená dávka Blitzimy v kombinácii s chemoterapiou na indukčnú liečbu doteraz neliečených pacientov alebo pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom je: 375 mg/m2 plochy povrchu tela na jeden cyklus, celkovo maximálne 8 cyklov.
Ak je to vhodné, Blitzima sa má podávať 1. deň každého chemoterapeutického cyklu po intravenóznom podaní glukokortikoidných komponentov chemoterapie.

Udržiavacia liečba
• Doteraz neliečený folikulový lymfóm
Odporučená dávka Blitzimy, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s doteraz neliečeným
folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 375 mg/m2 plochy povrchu tela každé
2 mesiace (začínajúc 2 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia  alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

• Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm
Odporučená dávka Blitzimy, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu je:
375 mg/m2 plochy povrchu tela každé 3 mesiace (začínajúc 3 mesiace po poslednej dávke indukčnej
terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne po dobu dvoch rokov. Monoterapia

• Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm
Odporučená dávka pri monoterapii Blitzimou, ktorá sa používa ako indukčná liečba dospelých pacientov v štádiách III-IV folikulového lymfómu, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo ktorí sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom ďalšom relapse po chemoterapii, je: 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podáva ako intravenózna infúzia raz týždenne počas štyroch týždňov.

Pri opakovanej liečbe Blitzimou v monoterapii pacientov, ktorí odpovedali na predošlú liečbu
relapsujúceho/refraktérneho folikulového lymfómu Blitzimou v monoterapii, odporučená dávka je:
375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podáva ako intravenózna infúzia raz týždenne počas štyroch
týždňov (pozri časť 5.1).

Difúzny B-veľkobunkový non-Hodgkinov lymfóm

Blitzima sa má používať v kombinácii s CHOP chemoterapiou. Odporučená dávka je 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podáva v 1. deň každého cyklu chemoterapie počas 8 cyklov po intravenóznej infúzii glukokortikoidnej zložky CHOP. Bezpečnosť a účinnosť Blitzimy v kombinácii  s inými typmi chemoterapie pri difúznom B-veľkobunkovom non-Hodgkinovom lymfóme nebola stanovená.

Úprava dávky počas liečby

Neodporúča sa zníženie dávky Blitzimy. Ak sa Blitzima podáva v kombinácii s chemoterapiou, má  sa
redukovať dávka chemoterapeutík štandardným spôsobom.

Chronická lymfocytová leukémia

U pacientov s CLL sa odporúča 48 hodín pred začiatkom liečby začať preventívne s dostatočnou
hydratáciou a podávaním urikostatík, aby sa znížilo riziko vzniku syndrómu z rozpadu tumoru. Pacientom s CLL, ktorí majú počet lymfocytov > 25 x 109/l, sa odporúča krátko pred infúziou Blitzimy podať intravenózne 100 mg prednizónu/prednizolónu, aby sa znížil výskyt a závažnosť akútnych reakcií na infúziu a/alebo syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Odporúčaná dávka Blitzimy v kombinácii s chemoterapiou u doteraz neliečených pacientov a u
relapsujúcich/refraktérnych pacientov je 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podá v 0. deň
prvého liečebného cyklu, po ktorej nasleduje dávka 500 mg/m2 plochy povrchu tela podaných v 1. deň každého ďalšieho cyklu, a to celkovo počas 6 cyklov. Chemoterapia sa má podať až po infúzii
Blitzimy.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Pacientom liečeným Blitzimou musí byť odovzdaná karta pre pacienta pri každej infúzii.

Odporúčané dávkovanie Blitzimy na indukciu remisie granulomatózy s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitídy je 375 mg/m2 plochy povrchu tela podávaných ako intravenózna infúzia raz týždenne počas 4 týždňov (celkovo štyri infúzie).

U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou alebo s mikroskopickou polyangiitídou sa odporúča profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jiroveci (PCP) v priebehu liečby a po liečbe Blitzimou, ak je to vhodné.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku > 65 rokov) nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť liečby Blitzimou u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K

dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Pripravený roztok Blitzimy sa má podávať ako intravenózna infúzia pomocou na to určenej infúznej
súpravy. Nemá sa podávať intravenózne pod tlakom alebo formou bolusu.

Pacienti sa majú pozorne sledovať z hľadiska rozvoja syndrómu uvoľnenia cytokínov (pozri časť 4.4). Podávanie infúzie sa má okamžite prerušiť u pacientov, u ktorých došlo k rozvoju závažných reakcií, najmä ťažkej dýchavičnosti, bronchospazmu alebo hypoxie. U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom sa má potom vyšetriť prítomnosť syndrómu rozpadu  nádoru vrátane uskutočnenia vhodných laboratórnych vyšetrení a RTG snímky hrudníka zamerané na prítomnosť pľúcnych infiltrátov. U všetkých pacientov sa má znovu začať s infúziou až po úplnom ústupe všetkých príznakov a po normalizácii laboratórnych  hodnôt a hrudníkových RTG nálezov. Zároveň nesmie rýchlosť obnovenej infúzie prevýšiť polovicu pôvodnej  rýchlosti. Ak sa opäť objavia rovnaké závážné nežiaduce reakcie, má sa skutočne individuálne zvážiť prerušenie liečby.

Mierne alebo stredne závažné reakcie súvisiace s infúziou (IRR) (časť 4.8) obyčajne reagujú na
zníženie rýchlosti infúzie. Po zlepšení príznakov je možné rýchlosť infúzie zvýšiť.

Prvá infúzia

Odporúčaná počiatočná rýchlosť infúzie je 50 mg/hod.; po prvých 30 minútach sa môže zvýšiť
každých 30 minút o 50 mg/hod. až do maxima 400 mg/hod.

Nasledujúce infúzie

Všetky indikácie

Nasledujúce dávky Blitzimy sa môžu podať počiatočnou rýchlosťou infúzie 100 mg/hod. a môže sa
zvyšovať o 100 mg/hod. v 30-minútových intervaloch až do maxima 400 mg/hod.

4.3 Kontraindikácie

Kontraindikácie pri použití pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej leukémii

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie bielkoviny alebo na ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok
uvedených v časti 6.1.

Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

Kontraindikácie pri použití pri reumatoidnej artritíde, granulomatóze s polyangiitídou a
mikroskopickej polyangiitíde

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie bielkoviny alebo na ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok
uvedených v časti 6.1.

Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

Závažné zlyhanie srdca (New York Heart Association stupeň IV) alebo závažné, nekontrolované ochorenie srdca (pozri časť 4.4 poruchy srdca a srdcovej činnosti).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na zlepšenie sledovania biologických liekov sa má názov podaného lieku a číslo jeho šarže jasne uviesť (alebo zaznamenať) v zdravotnej dokumentácii pacienta.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

Všetkým pacientom liečeným rituximabom pri reumatoidnej artritíde, granulomatóze s polyangiitídou
a mikroskopickej polyangiitíde musí byť odovzdaná karta pre pacienta pri každej infúzii. Karta pre pacienta obsahuje dôležité bezpečnostné informácie pre pacientov, so zreteľom na možné zvýšené
riziko infekcií vrátane PML.

Po použití rituximabu boli hlásené veľmi zriedkavé prípady fatálnej PML. Pacienti musia byť sledovaní v pravidelných intervaloch kvôli akýmkoľvek novým alebo zhoršujúcim sa neurologickým príznakom alebo prejavom, ktoré by mohli naznačovať PML. V prípade podozrenia na PML sa musí ďalšie podávanie lieku prerušiť, pokiaľ sa diagnóza PML nevylúči. Lekár má zhodnotiť stav pacienta, či príznaky poukazujú na neurologickú dysfunkciu, a v kladnom prípade posúdiť ich súvislosť s PML. Podľa klinickej indikácie sa má zvážiť konzultácia s neurológom.

Pri akýchkoľvek pochybnostiach sa majú zvážiť ďalšie vyšetrenia, vrátane magnetickej rezonancie, prednostne s kontrastom, vyšetrenie mozgovomiešneho moku (CSF, cerebrospinal fluid) na JC vírusovú DNA a opakované neurologické vyšetrenia.

Lekár si musí obzvlášť všímať príznaky svedčiace pre PML, ktoré si pacient nemusí uvedomovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické príznaky). Pacientovi sa má odporučiť, aby o liečbe informoval svojho partnera alebo osoby, ktoré sa o neho starajú, pretože tí si môžu všimnúť príznaky, ktoré pacient sám nezaznamená.

Ak dôjde k vzniku PML, podávanie rituximabu sa musí trvalo ukončiť.

Po rekonštitúcii imunitného systému u imunokompromitovaných pacientov s PML sa pozorovala stabilizácia alebo zlepšenie. Nie je známe, či včasná detekcia PML a ukončenie liečby rituximabom môže viesť k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu.

Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia

Reakcie súvisiace s infúziou
Rituximab je spojený s reakciami súvisiacimi s infúziou, čo môže byť spôsobené uvoľnením
cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľnenia cytokínov môže byť klinicky nerozoznateľný od akútnych reakcií z precitlivenosti.

Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľnenia cytokínov, syndróm rozpadu nádoru a anafylaktické reakcie a reakcie z precitlivenosti, je popísaný ďalej.

Počas používania intravenóznej formy rituximabu po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s podávaním infúzie s následkom smrti, ktoré sa objavili v priebehu 30 minút až 2 hodín po začatí prvej intravenóznej infúzie rituximabu. Charakterizované boli pľúcnymi príhodami a v niektorých prípadoch zahŕňali rýchly rozpad nádoru a znaky syndrómu rozpadu nádoru spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, hypotenziou, urtikáriou, angioedémom a inými príznakmi (pozri
časť 4.8).

Ťažký syndróm uvoľnenia cytokínov je charakterizovaný ťažkou dýchavičnosťou, ktorú často sprevádza bronchospazmus a hypoxia, navyše horúčka, triašky, zimnice, urtikária a angioedém. Tento syndróm môže mať niektoré spoločné črty so syndrómom rozpadu nádoru, ako napr. hyperurikémia, hyperkalémia, hypokalcémia, hyperfosfatémia, akútne zlyhanie obličiek, zvýšenie laktátdehydrogenázy (LDH) a môže byť spojený s akútnym zlyhaním dýchania a úmrtím. Akútne zlyhanie dýchania môže byť sprevádzané udalosťami ako napr. pľúcny intersticiálny infiltrát alebo edém, ktoré sú viditeľné na RTG snímke hrudníka. Syndróm sa často prejaví do jednej alebo dvoch

hodín od začiatku prvej infúzie. Pacienti s anamnézou pľúcnej insuficiencie alebo nádorových pľúcnych infiltrátov môžu mať väčšie riziko horšej prognózy a majú sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou. U  pacientov s rozvinutým závažným syndrómom uvoľnenia cytokínov sa má okamžite prerušiť podávanie infúzie (pozri časť 4.2) a majú dostať agresívnu symptomatickú liečbu. Keďže po úvodnom zlepšení klinických príznakov môže nasledovať zhoršenie, títo pacienti sa majú pozorne sledovať až do vymiznutia syndrómu rozpadu nádoru a pľúcneho infiltrátu alebo ich vylúčenia. Ďalšia liečba u pacientov po  úplnom odznení prejavov a symptómov zriedkavo viedla k opätovnému rozvoju ťažkého syndrómu  uvoľnenia cytokínov.

Pacienti s veľkou nádorovou záťažou alebo s vysokým počtom (≥ 25 x 109/l) cirkulujúcich malígnych buniek, ako napríklad pacienti s CLL, ktorí môžu byť vystavení vyššiemu riziku najmä ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov, sa majú liečiť len s mimoriadnou opatrnosťou. Títo pacienti sa majú veľmi pozorne sledovať počas prvej infúzie. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania prvej infúzie alebo rozdelenie dávky do dvoch dní počas prvého cyklu a každého ďalšieho cyklu, ak je počet lymfocytov stále > 25 x 109/l.

Nežiaduce reakcie všetkých typov, ktoré súviseli s podaním infúzie, sa pozorovali u 77 % pacientov liečených rituximabom, (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10 % pacientov), pozri časť 4.8. Tieto príznaky sú spravidla reverzibilné po prerušení infúzie rituximabu a po podaní antipyretika, antihistaminika, a niekedy kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií, a ak je to potrebné glukokortikoidov. Prosím pozri vyššie syndróm uvoľnenia cytokínov kvôli závážným reakciám.

Po intravenóznom podaní bielkovín pacientom boli hlásené prípady anafylaktických reakcií a iných reakcií z precitlivenosti. Na rozdiel od syndrómu uvoľnenia cytokínov sa pravé reakcie z precitlivenosti typicky objavujú v priebehu niekoľkých minút od začiatku infúzie. V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania rituximabu majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy. Klinické prejavy anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom syndrómu uvoľnenia cytokínov (opísané vyššie). Reakcie z precitlivenosti boli hlásené zriedkavejšie ako príznaky syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Ďalšie reakcie, nahlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny
edém a akútna reverzibilná trombocytopénia.

Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania rituximabu sa má zvážiť vysadenie
antihypertenzív 12 hodín pred podaním infúzie rituximabu.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
U pacientov, ktorí sa liečili rituximabom, sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie ako napr. predsieňový flutter a fibrilácie, zlyhanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Preto sa pacienti s
anamnézou ochorenia srdca a/alebo kardiotoxickej chemoterapie majú pozorne sledovať.

Hematologická toxicita
Napriek tomu, že rituximab v monoterapii nemá myelosupresívne účinky, je potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby pacientov s počtom neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počtom trombocytov < 75 x
109/l, pretože klinické skúsenosti v tejto populácii sú obmedzené. Rituximab sa použil u 21 pacientov,
ktorí sa podrobili autológnej transplantácii kostnej drene a u ďalších rizikových skupín s predpokladanou zníženou funkciou kostnej drene bez známok myelotoxicity.

Počas liečby rituximabom sa má pravidelne kontrolovať kompletný krvný obraz, vrátane počtu
neutrofilov a trombocytov.

Infekcie
Počas liečby rituximabom sa môžu vyskytnúť závažné infekčné ochorenia, vrátane ochorení, ktoré
vedú k úmrtiu (pozri časť 4.8). Rituximab sa nemá podávať pacientom s aktívnym závažným infekčným ochorením (napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3).
Lekári majú byť zvlášť opatrní keď zvažujú podanie rituximabu pacientom s anamnézou opakujúcich

sa alebo chronických infekcií alebo u pacientov so základným stavom, ktorý môže ďalej predisponovať pacientov na závažné infekcie (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených rituximabom boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane fulminantnej hepatitídy končiacej úmrtím. Väčšina týchto pacientov bola tiež vystavená cytotoxickej chemoterapii. Obmedzené množstvo informácii z jednej štúdie u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL naznačuje, že liečba rituximabom môže tiež zhoršiť primárnu infekciu hepatitídou B. Pred začiatkom liečby rituximabom sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning má minimálne zahŕňať vyšetrenia HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť rituximabom. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou
hepatitídy B, (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo
reaktivácii hepatitídy B.

Počas postmarketingového používania rituximabu na liečbu NHL a CLL (pozri časť 4.8) boli hlásené veľmi zriedkavé prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML). Väčšina pacientov dostávala rituximab v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek.

Imunizácie
Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe rituximabom nie je preskúmaná u NLL
a CLL pacientov a vakcinácia živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacientom liečeným
rituximabom môžeme podať neživú vakcínu. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V nerandomizovanej štúdii mali pacienti s relapsujúcim NHL nižšieho stupňa, ktorí podstúpili monoterapiu rituximabom, v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých neliečených osôb, nižšiu mieru odpovede na vakcináciu tetanovým antigénom (16 % vs. 81 %) a KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) neoantigénom (4 % vs. 76 % pri vyhodnocovaní > 2-násobného nárastu v titri protilátok). U CLL pacientov sa predpokladajú podobné výsledky, ak sa berie do úvahy podobnosť medzi týmito ochoreniami avšak nebolo to skúmané v klinických skúšaniach.

Priemerné titre protilátok pred liečbou oproti skupine antigénov (Streptococcus pneumoniae, chrípka typu A, mumps, rubeola, varicella) ostali nezmenené prinajmenšom po dobu 6 mesiacov po liečbe rituximabom.

Kožné reakcie
Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s fatálnym koncom, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto
udalostí, ktoré môžu súvisieť s rituximabom sa má liečba natrvalo ukončiť.

Reumatoidná artritída, granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Pacienti s reumatoidnou artritídou bez predchádzajúcej liečby metotrexátom (MTX)
Používanie rituximabu u pacientov bez predchádzajúcej liečby MTX sa neodporúča, pretože nebol stanovený priaznivý pomer prínosu a rizika liečby.

Reakcie súvisiace s infúziou
Rituximab sa spája s reakciami súvisiacimi s infúziou (IRR), čo môže byť spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Vždy pred každou infúziou rituximabu sa má podávať premedikácia pozostávajúca z analgetika/antipyretika a antihistaminika. Pri reumatoidnej artritíde pred každou infúziou rituximabu sa má tiež podávať premedikácia glukokortikoidmi, na zníženie frekvencie a závažnosti IRR (pozri časti 4.2 a 4.8).

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s reumatoidnou artritídou hlásené závažné IRR s fatálnymi následkami. V klinických skúšaniach s reumatoidnou artritídou väčšina udalostí súvisiacich s infúziou bola miernej až strednej závažnosti. Najčastejšími príznakmi boli alergické reakcie ako bolesti hlavy, pruritus, dráždenie v hrdle, pocity návalu horúčavy, vyrážky, žihľavka, hypertenzia a pyrexia. Celkovo

bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou, väčší po prvej infúzii než po druhej infúzii, a to v ktoromkoľvek liečebnom cykle. Výskyt IRR klesal s každým ďalším cyklom (pozri časť 4.8). Hlásené reakcie boli zvyčajne reverzibilné po znížení rýchlosti alebo po prerušení infúzie rituximabu a po podaní antipyretika, antihistaminika, a prípadne kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií, a glukokortikoidov, ak sa to vyžadovalo. Pacientov so srdcovými ochoreniami a tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, je potrebné starostlivo monitorovať. V závislosti od závažnosti IRR a potrebných intervencií sa má dočasne alebo trvalo prerušiť podávanie rituximabu. Vo väčšine prípadov môže infúzia po úplnom ústupe príznakov pokračovať s rýchlosťou zníženou na 50 % (napr. zo 100 mg/hod na 50 mg/hod).

V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania rituximabu majú byť okamžite dostupné lieky
na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy.

Údaje o bezpečnosti rituximabu u pacientov so stredne závažným zlyhaním srdca (NYHA stupeň III) alebo so závažným, nekontrolovaným ochorením srdca a ciev nie sú k dispozícii. U pacientov, ktorí sa liečili rituximabom, sa pozoroval výskyt symptómov už existujúcej ischémie srdca, ako napr. angina pectoris ako aj fibrilácia predsiení a predsieňový flutter. Preto sa má u pacientov so známou anamnézou ochorenia srdca a u tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, pred podaním rituximabu zvážiť riziko kardiovaskulárnych komplikácií vyplývajúcich z reakcií na infúziu, a pacienti sa majú starostlivo sledovať počas podávania infúzie. Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania infúzie rituximabu sa má zvážiť vysadenie antihypertenzíva 12 hodín pred podaním infúzie rituximabu.

IRR boli u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou v klinických skúšaniach (pozri
časť  4.8).

Poruchy srdca
U pacientov liečených rituximabom sa vyskytla angina pectoris, srdcové arytmie ako je atriálny flutter a fibrilácia, srdcové zlyhanie a/alebo infarkt myokardu. Preto sa majú pacienti s ochorením srdca v
anamnéze dôkladne sledovať (pozri Reakcie súvisiace s infúziou vyššie).

Infekcie
Na základe mechanizmu účinku rituximabu a vedomosti, že B-bunky zohrávajú dôležitú úlohu v udržiavaní normálnej imunitnej odpovede, existuje zvýšené riziko infekcie u pacientov po terapii
rituximabom (pozri časť 5.1). Počas liečby rituximabom sa môžu vyskytnúť závažné infekcie, vrátane
úmrtí (pozri časť 4.8). Rituximab sa nemá podávať pacientom s aktívnou závažnou formou infekcie
(napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3) alebo pacientom s vážne oslabeným imunitným systémom (napr. ak hladiny CD4 alebo CD8 sú veľmi nízke). Lekári majú postupovať opatrne, ak uvažujú nad použitím rituximabu u pacientov s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií, alebo so základnými stavmi, ktoré môžu ďalej predisponovať pacientov na rozvoj závažnej infekcie napr. hypogamaglobulinémie (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby rituximabom sa odporúča stanoviť hladiny imunoglobulínov.

Pacienti, ktorí ohlásia prejavy a symptómy infekcie po liečbe rituximabom, sa majú ihneď vyšetriť a vhodne liečiť. Pred podaním ďalšieho liečebného cyklu rituximabu sa majú pacienti opäť vyšetriť z dôvodu možného rizika infekcií.

Veľmi zriedkavé prípady fatálnej progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) sa hlásili po používaní rituximabu pri liečbe reumatoidnej artritídy a autoimúnnych ochorení vrátane  systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

Infekcie hepatitídy B
Prípady reaktivácie hepatitídy B, vrátane prípadov s fatálnym následkom, sa zaznamenali u pacientov s reumatoidnou artritídou, granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou  liečených
rituximabom.

Pred začiatkom liečby rituximabom sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning má minimálne zahŕňať vyšetrenia HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť rituximabom. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B, (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Neutropénia s neskorým nástupom
Pred každým cyklom rituximabu, pravidelne až do 6 mesiacov po ukončení liečby sa má merať počet neutrofilov v krvi, z dôvodu prejavov alebo symptómov infekcie (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie
Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s fatálnym koncom, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ktoré môžu súvisieť s rituximabom, sa má liečba natrvalo ukončiť.

Imunizácia
Lekári majú kontrolovať vakcinačný stav pacienta a postupovať podľa najnovších odporúčaní imunizácie ešte pred liečbou rituximabom. Vakcinácia sa má ukončiť aspoň 4 týždne pred podaním prvej dávky rituximabu.

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe rituximabom ešte nie je preskúmaná. Preto sa vakcinácia živými vírusovými vakcínami pri liečbe rituximabom alebo pri zníženom počte periférnych B-buniek neodporúča.

Pacienti liečení rituximabom môžu byť očkovaní neživými vakcínami. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V randomizovanom skúšaní mali pacienti s reumatoidnou artritídou liečení rituximabom a metotrexátom porovnateľné reakcie na tetanový antigén (39 % vs. 42 %), zníženú  odpoveď na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu (43 % vs. 82 % na aspoň 2 pneumokokové  protilátkové sérotypy) a KLH neoantigén (47 % vs. 93 %) pri podaní 6 mesiacov po liečbe rituximabom, v porovnaní s tými pacientmi, ktorí užívali iba metotrexát. Ak sa počas liečby rituximabom vyžaduje vakcinácia neživou vakcínou, má sa ukončiť aspoň 4 týždne pred začiatkom ďalšieho cyklu užívania rituximabu.

Celkové skúsenosti s opakovanou liečbou reumatoidnej artritídy rituximabom počas jedného roka ukazujú, že percento pacientov s pozitívnymi titrami protilátok proti S. pneumoniae, chrípke, mumpsu, rubeole, varicelle a tetanovému toxoidu bolo všeobecne podobné s percentom pacientov pred začiatkom liečby.

Sprievodné/následné podanie ďalších DMARD pri reumatoidnej artritíde
Sprievodné podanie rituximabu a antireumatickej liečby inej ako je stanovená pre indikáciu
reumatoidnej artritídy a dávkovanie sa neodporúča.

Existuje len obmedzené množstvo údajov z klinických skúšaní pre celkové posúdenie bezpečnosti sekvenčného použitia iných DMARD (vrátane inhibítorov TNF a iných biologických látok) po liečbe rituximabom (pozri časť 4.5). Dostupné údaje ukazujú, že miera klinicky významných infekcií je nezmenená, ak sa takáto liečba podá u pacientov, ktorí boli predtým liečení rituximabom, ale napriek tomu, u pacientov je potrebné pozorne sledovať vznik prejavov infekcie, ak sa im podajú biologické látky a/alebo DMARD po liečbe rituximabom.

Malignita
Imunomodulačné lieky môžu zvyšovať riziko malignity. Na základe obmedzených skúseností s rituximabom u pacientov s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.8) sa nezdá, že by súčasné údaje naznačovali nejaké zvýšené riziko malignity. V súčasnosti sa však nedá vylúčiť možnosť rizika vzniku solídnych nádorov.

4.5 Liekové a iné interakcie
V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách rituximabu. Nezdá sa, že u pacientov s CLL by súbežné podávanie rituximabu malo vplyv na farmakokinetiku
fludarabínu alebo cyklofosfamidu. Okrem toho fludarabín a cyklofosfamid nemali žiaden zrejmý
účinok  na farmakokinetiku rituximabu.

Súbežné podávanie s metotrexátom nemalo vplyv na farmakokinetiku rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pacienti s titrami ľudských protilátok proti myším alebo chimérnym proteínom (HAMA/HACA) môžu mať alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ak sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

U pacientov s reumatoidnou artritídou dostalo 283 pacientov následnú liečbu biologickým DMARD po liečbe rituximabom. U týchto pacientov bol výskyt klinicky významných infekcií počas liečby rituximabom 6,01 na 100 pacientorokov v porovnaní so 4,97 na 100 pacientorokov po liečbe biologickým DMARD.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na dlhý retenčný čas rituximabu u pacientov s depléciou B-buniek musia ženy vo fertilnom
veku používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby rituximabom a počas 12 mesiacov po jej
ukončení.

Gravidita

O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú cez placentu.
Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po podaní rituximabu matke sa v klinických skúšaniach
neskúmali. Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolovateľné údaje zo štúdií u gravidných žien, avšak u niektorých dojčiat narodených matkám, ktoré boli vystavené rituximabu počas gravidity, boli hlásené prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Z týchto dôvodov sa rituximab nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Dojčenie

Nie je známe, či sa rituximab vylučuje do ľudského mlieka. Avšak vzhľadom na prechod materského
IgG do ľudského mlieka a pretože rituximab sa detegoval v mlieku dojčiacich opíc, matky nemajú dojčiť počas liečby rituximabom a počas 12 mesiacov po skončení liečby rituximabom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky rituximabu na reprodukčné orgány.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch rituximabu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci farmakologická aktivita a doteraz hlásené nežiaduce reakcie poukazujú na to, že rituximab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu(non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia)

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej leukémii je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a z postmarketingového sledovania. Títo pacienti boli liečení buď rituximabom v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe) alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami na liek (adverse drug reactions, ADR) u pacientov, ktorí dostávali rituximab, boli IRR, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znižuje s ďalšími infúziami a po ôsmych dávkach rituximabu je menší ako 1 %.

Infekčné udalosti (najmä bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30-55 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30-50 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami na liek boli:
• IRR (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov, syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.
• Infekcie, pozri časť 4.4.
• Kardiovaskulárne príhody, pozri časť 4.4.

Ďalšie hlásené závažné ADRs vrátane reaktivácie hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Frekvencie ADRs, hlásených na samotný rituximab alebo na kombináciu s chemoterapiou, sú uvedené
v tabuľke 1. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

ADRs, zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemohla byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“.

Tabuľka 1 ADRs hlásené v klinických skúšaniach alebo počas postmarketingového sledovania u pacientov s ochorením NHL a CLL, ktorí sa liečili rituximabom v monoterapii/udržiavacou liečbou alebo v kombinácii s chemoterapiou

Trieda orgánových systémov


V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé V eľ mi
zr iedkavé


Neznáme

Infekcie a nákazy bakteriálne infekcie, vírusové infekcie,
+bronchitída

sepsa,
+pneumónia,
+febrilná infekcia,
+pásový opar,
+infekcia
respiračného traktu, plesňové infekcie, infekcie neznámeho pôvodu,
+akútna bronchitída,
+sinusitída, hepatitída B1

závažná vírusová infekcia2
Pneumocysti s jirovecii

PML

Trieda orgánových systémov


V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé V eľ mi
zr iedkavé


Neznáme

Poruchy krvi a lymfatického systému

neutropénia, leukopénia,
+febrilná neutropénia,
+trombocytopén ia

anémia,
+pancytopénia,
+granulocytopén ia

poruchy koagulácie, aplastická anémia, hemolytická anémia, lymfadenopati a

prechodné zvýšenie IgM hladín v sére3

neskorá neutropénia3,

Poruchy imunitného systému

reakcie súvisiace s podávaním infúzie4, angioedém

hypersenzitivita anafylaxia syndróm rozpadu tumoru,
syndróm
uvoľnenia cytokínov4, sérová choroba

akútna reverzibilná trombocytopéni a súvisiaca s podávaním infúzie4

Poruchy metabolizmu a výživy

hyperglykémia, úbytok hmotnosti, periférny edém, edém tváre, zvýšená hodnota LDH, hypokalcémia

Psychické poruchy depresia, nervozita

Poruchy nervového systému

parestézia, hypestézia, agitácia, nespavosť, vazodilatácia, závrat, úzkosť

dysgeuzia periférna neuropatia, ochrnutie tvárového nervu5

kraniálna neuropatia, strata iných zmyslov5

Poruchy oka porucha slzenia, zápal spojoviek

závažná strata zraku5

Poruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca a srdcovej činnosti

tinnitus, bolesť
ucha
+infarkt myokardu4 a
6, arytmia,
+fibrilácia predsiení, tachykardia,
+porucha srdca



+zlyhanie
ľavej komory,
+supraventri- kulárna
tachykardia,
+ventrikulárna tachykardia,
+angína,
+ischémia myokardu, bradykardia



závažné srdcové poruchy4 a 6



zlyhanie srdca4 a
6

strata sluchu5

Poruchy ciev hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hypotenzia

vaskulitída (prevažne kožná), leukocytoklastic ká vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

broncho- spazmus4, respiračné ochorenie, bolesť na hrudníku, dyspnoe, zväčšujúci sa kašeľ, rinitída

astma, bronchiolitis obliterans, porucha pľúc, hypoxia

intersticiáln a pľúcna choroba7

zlyhanie dýchania4

pľúcne
infiltráty,

Trieda orgánových systémov


V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé V eľ mi
zr iedkavé


Neznáme

Poruchy gastrointestinálne ho traktu

nauzea vracanie , hnačka, bolesť brucha, dysfágia, stomatitída, zápcha, dyspepsia, anorexia, dráždenie v hrdle

zväčšenie
brucha

gastrointestináln a perforácia7

Poruchy kože a podkožného tkaniva








Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Poruchy obličiek a močových ciest Celkové poruchy
a reakcie v mieste
p o d a n ia







Laboratórne a funkčné vyšetrenia

pruritis, vyrážka,
+alopécia
















horúčka , triaška, asténia, bolesť hlavy







znížené hladiny
IgG

urtikária, potenie, nočné potenie,
+poruchy kože







hypertónia, myalgia, artralgia, bolesť chrbta, bolesť šije, bolesť


bolesť v oblasti tumoru, nával horúčavy, nevoľnosť, syndróm prechladnutia,
+únava,
+trasenie,
+multi-orgánové zlyhanie4




















bolesť v
mieste infúzie

závažné pľuzgierovité reakcie kože, Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)7





zlyhanie
obličiek4

Pre každý výraz bola frekvencia výskytu založená na reakciách všetkých stupňov (od miernych k závažným) s výnimkou výrazov označených "+", kde frekvencia výskytu bola založená len na závažných (≥ stupeň 3 všeobecných kritérií toxicity NCI) reakciách. Bola hlásená len najvyššia frekvencia výskytu pozorovaná v skúšaniach.
1 Zahŕňa reaktiváciu a primárne infekcie: frekvencia výskytu založená na režime R-FC pri relapsujúcej/refraktérnej CLL
2 Pozri tiež nižšie časť infekcie.
3 Pozri tiež nižšie časť nežiaduce hematologické reakcie.
4 Pozri tiež nižšie časť reakcie súvisiace s podávaním infúzie. Zriedkavo hlásené smrteľné prípady.
5 Prejavy a symptómy kraniálnej neuropatie. Vyskytovala sa rôzne až do niekoľkých mesiacov po ukončení liečby
rituximabom.
6 Pozorované predovšetkým u pacientov s predchádzajúcimi srdcovými ťažkosťami a/alebo kardiotoxickou
chemoterapiou a boli zväčša spojené s reakciami súvisiacimi s infúziou.
7 Vrátane prípadov úmrtia.

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené s
podobným alebo nižším výskytom v ramenách s rituximabom v porovnaní s kontrolnými ramenami:
hematotoxicita, neutropenická infekcia, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Prejavy a symptómy svedčiace o reakcii súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50 % pacientov v
klinických skúšaniach a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu prvej hodiny až prvých dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú hlavne horúčku, triašku a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu,

bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné reakcie súvisiace s infúziou (ako bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli do 12 % prípadov. Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi-orgánové zlyhanie, syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil s ďalšími infúziami a pri ôsmom cykle liečby obsahujúcej rituximab je u < 1 % pacientov.

Infekcie
Rituximab indukuje depléciu B-buniek u približne 70 - 80 % pacientov, ale spájal sa s poklesom
imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v ramene s rituximabom boli lokalizované infekcie kandidami, ako aj herpes zoster, hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov, ktorí boli liečení rituximabom v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby rituximabom do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií vrátane infekcií stupňa 3 alebo
4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií nebola hlásená počas 2-ročnej doby liečby. Okrem toho boli počas liečby rituximabom hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované, alebo
exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala rituximab v kombinácii s
chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. Príkladmi
týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)) a vírusom hepatitídy C. Z klinických skúšaní boli hlásené aj prípady fatálnej PML, ktoré nastali po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pri čom
väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL bola incidencia infekcie hepatitídy B stupňa 3/4 (reaktivácia a primárna infekcia) 2 % u R-FC oproti 0 % u FC. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí boli vystavení rituximabu, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciách a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie
V klinických skúšaniach s rituximabom v monoterapii, ktorá sa podávala 4 týždne, sa vyskytli u malej
časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2 % pacientov, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov. V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby rituximabom do 2 rokov hlásená vyššia incidencia leukopénie (5 % vs. 2 %, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia trombocytopénie bola nízka (< 1 %, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými ramenami. Počas liečby boli v štúdiách s rituximabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs. CHOP 79 %, R-FC 23 % vs. FC 12 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % u dovtedy neliečenej CLL), pancytopénia (R-FC 3 % vs FC 1 % u dovtedy neliečenej CLL). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených rituximabom a chemoterapiou sa nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou. Štúdie u predtým neliečených pacientov a pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL stanovili, že až u 25 % pacientov liečených režimom R-FC bola prolongovaná neutropénia (definované ako počet neutrofilov, ktorý zostával pod 1 x 109/l medzi 24 a
42 dňom po poslednej dávke ) alebo sa neutropénia vyskytla s oneskoreným nástupom (definované ako počet neutrofilov pod 1 x 109/l po 42 dni po poslednej dávke u pacientov, ktorí predtým nemali prolongovanú neutropéniu alebo u pacientov, u ktorých došlo k zotaveniu pred 42. dňom ) po liečbe rituximabom a FC. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii
rituximabu. V CLL štúdii prvej línie, u pacientov v štádiu C podľa Bineta bolo pozorovaných viac nežiaducich udalostí v R-FC ramene v porovnaní s FC ramenom (R-FC 83 % vs FC 71 %). V štúdii s relapsovanou/refraktérnou CLL bola trombocytopénia stupňa 3/4 hlásená u 11 % pacientov  v skupine'

R-FC v porovnaní s 9 % pacientov v skupine FC.

V štúdiách s rituximabom u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa po začatí liečby pozorovali prechodne zvýšené hladiny IgM v sére, ktoré môžu byť spojené s hyperviskozitou a súvisiacimi symptómami. Prechodné zvýšenie IgM sa zvyčajne vrátilo prinajmenšom do východiskovej hladiny v priebehu 4 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Počas klinických skúšaní s rituximabom v monoterapii boli u 18,8 % pacientov hlásené kardiovaskulárne reakcie, pričom najčastejšie hlásenými príhodami boli hypotenzia a hypertenzia. Počas infúzie boli hlásené prípady arytmie stupňa 3 alebo 4 (vrátane ventrikulárnej a supraventrikulárnej tachykardie) a angina pectoris. Počas udržiavacej liečby bola incidencia kardiálnych porúch stupňa 3/4 porovnateľná medzi pacientmi liečenými rituximabom a pozorovaním. Kardiálne príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce udalosti (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej srdcovej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených rituximabom v porovnaní s < 1 % na pozorovaní. V štúdiách hodnotiacich rituximab v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia kardiálnych arytmií stupňa 3 a 4, hlavne supraventrikulárnych arytmií ako tachykardia a predsieňový flutter/fibrilácia vyššia v skupine R-CHOP (14 pacientov, 6,9 %) v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všetky tieto arytmie sa vyskytli buď v súvislosti s infúziou rituximabu, alebo boli spojené s predispozičnými faktormi ako horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo predchádzajúcim respiračným a kardiovaskulárnym ochorením. Medzi skupinami R-CHOP a CHOP sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii iných kardiálnych príhod stupňa 3 a 4 vrátane srdcového zlyhania, ochorenia myokardu a manifestácií ochorenia koronárnych artérií. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch srdca stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 3 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (4 % R- FC, 4 % FC).

Respiračný systém
Boli hlásené prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, niektoré boli fatálne.

Neurologické poruchy
Počas obdobia liečby (fáza indukčnej liečby zahŕňala R-CHOP počas najviac ôsmich cyklov) štyria pacienti (2 %) liečení R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, zaznamenali počas prvého liečebného cyklu tromboembolické cerebrovaskulárne príhody. V incidencii iných tromboembolických príhod nebol medzi liečenými skupinami žiaden rozdiel. Naproti tomu v skupine CHOP traja pacienti (1,5 %) zaznamenali cerebrovaskulárne príhody, pri čom sa všetky vyskytli počas obdobia sledovania. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch nervového systému stupňa 3 alebo
4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 4 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (3 % R- FC, 3 % FC).

Boli nahlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome). Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pacientov, ktorí dostávali rituximab na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu, sa pozorovala
gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu. Vo väčšine týchto
prípadov sa rituximab podával s chemoterapiou.

Hladiny IgG
V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu rituximabom pri relapsujúcom/refraktérnom folikulovom lymfóme boli priemerné hladiny IgG po indukčnej liečbe pod dolnou hranicou normálu
(Lower Limit of Normal, LLN) (< 7 g/l) v skupine s pozorovaním a v skupine s rituximabom. V
skupine s pozorovaním sa priemerná hladina IgG následne zvýšila nad LLN, ale v skupine s

rituximabom zostala nemenná. Pomer pacientov s hladinami IgG pod LLN bol približne 60 % v skupine s rituximabom počas liečebného obdobia 2 rokov, zatiaľ čo v skupine s pozorovaním sa znížil (36 % po 2 rokoch).

U pediatrických pacientov liečených rituximabom sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov – rituximab v monoterapii
Starší pacienti (≥ 65 rokov):
Výskyt ADR všetkých stupňov a ADR stupňa 3/4 u starších pacientov bol podobný v porovnaní s mladšími pacientmi (< 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlym ochorením
U pacientov s rozsiahlym ochorením bol vyšší výskyt ADR stupňa 3/4 ako u pacientov bez rozsiahleho ochorenia (25,6 % vs. 15,4 %). Výskyt ADR akéhokoľvek stupňa bol podobný u týchto
dvoch skupín.

Opakovaná liečba
Percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADR počas opakovanej liečby s ďalšími cyklami rituximabu bolo podobné ako percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADR po počiatočnej
expozícii (ADR akéhokoľvek stupňa a stupňa 3/4).

Subpopulácie pacientov – rituximab v kombinovanej liečbe
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Výskyt nežiaducich udalostí krvného a lymfatického systému stupňa 3 / 4 bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími (< 65 rokov) s predtým neliečenou alebo relapsujúcou/refraktérnou CLL.

Súhrn bezpečnostného profilu(reumatoidnáartritída)

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri reumatoidnej artritíde sa zakladá na údajoch od pacientov
z klinických skúšaní a z postmarketingového sledovania.

Bezpečnostný profil rituximabu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) je zhrnutý v nižšie uvedených častiach. V klinických skúšaniach viac než 3 100 pacientov absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus a títo pacienti boli sledovaní po obdobie od 6 mesiacov do vyše
5 rokov; približne 2 400 pacientov absolvovalo dva alebo viac liečebných cyklov, pričom viac než
1 000 absolvovalo 5 alebo viac cyklov. Informácie o bezpečnosti zhromaždené počas
postmarketingových skúseností sú odrazom očakávaného profilu nežiaducich reakcií, aký bol pozorovaný v klinických skúšaniach s rituximabom (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávali 2 x 1 000 mg rituximabu s odstupom dvoch týždňov; pridaného k metotrexátu
(10-25 mg/týždeň). Infúzie rituximabu sa podávali po intravenóznej infúzii 100 mg metylprednizolónu;
pacienti tiež dostávali liečbu perorálnym prednizónom počas 15 dní.

Tabuľkový súhrn nežiaducichreakcií

Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili po podaní rituximabu boli IRR. Celkový výskyt IRR bol v klinických skúšaniach 23 % pri prvej infúzii a pri podaní ďalších infúzií výskyt klesal. Závažné IRR boli menej časté (0,5 % pacientov) a pozorovali sa prevažne počas úvodného liečebného cyklu. Okrem nežiaducich reakcií z klinických skúšaní pri RA na rituximab boli počas postmarketingových pozorovaní hlásené progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4) a reakcia podobná sérovej chorobe.

Tabuľka 2 Súhrn nežiaducich reakcií lieku, hlásených v klinických skúšaniach alebo počas postmarketingového sledovania, ktoré sa vyskytli u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali rituximab.

Trieda orgánových
systémov V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé

V eľ mi
zr iedkavé

Infekcie a nákazy infekcia horného dýchacieho traktu, infekcie močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému

bronchitída, sinusitída, gastroenteritída, tinea pedis



neutropénia1 neutropénia s neskorým nástupom2

PML, reaktivácia hepatitídy B


reakcia podobná sérovej chorobe

Poruchy imunitného systému
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania


















Poruchy metabolizmu a výživy

3reakcie súvisiace s podaním infúzie (hypertenzia nauzea, vyrážka, pyrexia, pruritus, urtikária, dráždenie v hrdle, návaly tepla, hypotenzia, rinitída, zimnica, tachykardia, únava, orofaryngálna bolesť, periférny edém, erytém)
























hypercholesterolémia

3 reakcie súvisiace s podaním infúzie (generalizovaný edém, bronchospazmus, sipot, opuch hrtanu, angioneurotický edém, generalizované svrbenie, anafylaxia, anafylaktoidná reakcia)

Psychické poruchy depresia, úzkosť

Poruchy nervového systému

bolesti hlavy parestézia, migréna, závraty, ischias

Poruchy srdca angina pectoris, fibrilácia predsiení, srdcové zlyhávanie, infarkt myokardu

atriálny flutter

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Poruchy kože a podkožného tkaniva

dyspepsia, hnačka, gastroezofagálny reflux, ulcerácia úst, bolesť v hornej oblasti brucha
alopécia toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), Stevensov- Johnsonov syndróm5

Trieda orgánových
systémov V eľ m i časté Časté Menej časté Zriedkavé

V eľ mi
zr iedkavé

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Laboratórne a funkčné vyšetrenia




znížené hladiny
IgM4

artralgia/muskuloskeletálna bolesť , osteoartritída, bursitída
znížené hladiny IgG4

1 Frekvencia výskytu získaná z laboratórnych hodnôt ako súčasť bežného laboratórneho sledovania v klinických skúšaniach
2 Frekvencia výskytu získaná v postmarketingovom sledovaní.
3 Reakcie, ktoré sa vyskytli počas alebo v priebehu 24 hodín po podaní infúzie. Pozri tiež nižšie reakcie súvisiace s podávaním infúzie.  IRR sa môžu vyskytnúť ako dôsledok hypersenzitivity a/alebo mechanizmu účinku.
4 Zahŕňajúc pozorovania získané počas bežného laboratórneho sledovania.
5 Zahŕňajúc fatálne prípady.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Ďalšie liečebné cykly
Ďalšie liečebné cykly sú spojené s podobným profilom ADR, aký sa pozoroval po prvom podaní.
Výskyt všetkých ADR po prvej expozícii rituximabu bol najvyšší počas prvých 6 mesiacov a neskôr
klesal. Ide predovšetkým o IRR (najčastejšie počas prvého liečebného cyklu), exacerbácie RA a
infekcie, pričom ku všetkým dochádzalo častejšie v prvých 6 mesiacoch liečby.

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie
Najčastejšie ADR po podaní rituximabu v klinických štúdiách boli IRR. Spomedzi  3 189 pacientov
liečených rituximabom sa u 1 135 (36 %) vyskytla najmenej jedna IRR pri pomere 733/3 189 (23 %) pacientov, u ktorých nastala IRR po prvej infúzii pri prvej expozícii rituximabu. Incidencia IRR klesala pri nasledujúcich infúziách. V klinických skúšaniach sa vyskytla závažná IRR u menej než 1 % pacientov (pomer 17/3 189). V klinických skúšaniach sa nezaznamenala žiadna  IRR 4. stupňa podľa CTC a žiadne úmrtie z dôvodu IRR. Podiel nežiaducich udalostí 3. stupňa podľa CTC a počet takých IRR, ktoré viedli k vysadeniu lieku bol v nasledujúcich cykloch nižší a od 3. cyklu boli tieto reakcie zriedkavé. Premedikácia intravenóznym glukokortikoidom významne znížila výskyt a závažnosť IRR (pozri časti 4.2 a 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné IRR s fatálnymi následkami.

V skúšaní zameranom na hodnotenie bezpečnosti rýchlejšej infúzie rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou mohli pacienti so stredne závažnou až závažnou aktívnou RA, u ktorých sa nevyskytla závažná IRR počas ich prvej infúzie podávanej v skúšaní alebo do 24 hodín od jej podania, dostať 2-hodinovú intravenóznu infúziu rituximabu. Z účasti na skúšaní boli vylúčení pacienti, ktorí mali v anamnéze závažnú reakciu súvisiacu s infúziou vyskytujúcu sa pri biologickej liečbe RA. Výskyt, typy a závažnosť IRR sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v minulosti. Nepozorovali sa žiadne závažné IRR.

Infekcie
Celkový výskyt infekcie bol približne 94 na 100 pacientorokov u pacientov liečených rituximabom. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a spočívali väčšinou v infekciách horných dýchacích
ciest a v infekciách močových ciest. Výskyt infekcií, ktoré boli závažné alebo si vyžiadali i. v.
antibiotickú liečbu, bol približne 4 na 100 pacientorokov. V miere výskytu závažných infekcií sa
neprejavil žiaden významný nárast po opakovaných liečebných cykloch rituximabu. Počas klinických skúšaní boli hlásené infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane pneumónie) s podobnou incidenciou v ramenách s rituximabom ako v kontrolných ramenách.

Objavili sa prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie so smrteľnými následkami po užívaní rituximabu pri liečbe autoimúnnych ochorení. Patrí k nim reumatoidná artritída a iné autoimunitné ochorenia mimo schválených indikácií, vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou, boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B (pozri non-Hodgkinov lymfóm). Reaktivácia infekcie hepatitídy B bola veľmi zriedkavo hlásená aj u pacientov s RA, ktorí dostávali rituximab (pozri časť 4.4).

K ardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Závažné kardiálne reakcie boli hlásené u pacientov liečených rituximabom v miere 1,3 na 100
pacientorokov v porovnaní s 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov dostávajúcich placebo. Podiel pacientov, u ktorých nastali kardiálne reakcie (všetky alebo závažné), sa počas opakovaných liečebných cyklov nezvyšoval.

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Neutropénia
Pri liečbe rituximabom sa pozorovali neutropénie, z ktorých väčšina bola prechodná a miernej až
strednej závažnosti. Neutropénia sa môže vyskytovať niekoľko mesiacov po podaní rituximabu (pozri časť 4.4).

V placebom kontrolovaných fázach klinických skúšaní sa u 0,94 % (13/1382) pacientov liečených
rituximabom a 0,27 % (2/731) pacientov dostávajúcich placebo vyvinula závažná neutropénia.

Neutropénie, vrátane závažnej neutropénie s neskorým nástupom a pretrvávajúcej neutropénie, sa zriedkavo zaznamenali po uvedení lieku na trh, z ktorých niektoré boli asociované s fatálnymi infekciami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s
fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Laboratórne abnormality
Hypogamaglobulinémia (IgG alebo IgM nižšie ako dolná hranica normálnej hodnoty) sa pozorovala u pacientov s RA liečených rituximabom. Po rozvoji nízkeho IgG alebo IgM sa nezistila žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií (pozri časť 4.4).

U pediatrických pacientov liečených rituximabom sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek
u pediatrických pacientov nie sú známe.

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu(granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída)

V klinickom skúšaní pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitíde bolo
99 pacientov liečených rituximabom (375 mg/m2, raz týždenne počas 4 týždňov) a glukokortikoidmi
(pozri časť 5.1).

Tabuľkový súhrn nežiaducichreakcií

ADRs uvedené v tabuľke 3 boli všetky nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5 % v
skupine s rituximabom.

Tabuľka 3 Nežiaduce liekové reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov dostávajúcich rituximab a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina v pivotnej klinickej štúdii po 6 mesiacoch

T elový systém
N ežiaduca udalosť
Infekcie a nákazy

R it uximab
( n = 99)

Infekcia močových ciest 7 % Bronchitída 5 % Herpes zoster 5 % Nazofaryngitída 5 %
Poruchy krvi a lymfatického systému
Trombocytopénia 7 %
Poruchy imunitného systému
Syndróm uvoľnenia cytokínov 5 %
Poruchy metabolizmu a výživy
Hyperkaliémia 5 %
Psychické poruchy
Insomnia 14 %
Poruchy nervového systému
Závrat 10 % Tremor 10 %
Poruchy ciev
Hypertenzia 12 % Návaly 5 %
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ 12 % Dyspnoe 11 % Epistaxa 11 % Kongescia nosa 6 %
Poruchy gastrointestinálneho systému
Hnačka 18 % Dyspepsia 6 % Zápcha 5 %
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akné 7 %
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Svalové spazmy 18 % Artralgia 15 % Bolesť chrbta 10 % Svalová slabosť 5 % Bolesť svalov a kostí 5 % Bolesť v končatinách 5 %
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Periférny edém 16 %
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Znížený hemoglobín 6 %

Popis vybraných nežiaducich liekových reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou
IRR v klinickom skúšaní GPA a MPA sa definovali ako akákoľvek nežiaduca udalosť vyskytujúca sa v priebehu 24 hodín od infúzie a považovaná skúšajúcimi za súvisiacu s infúziou u populácie hodnotenej z dôvodu bezpečnosti. Deväťdesiatdeväť pacientov bolo liečených rituximabom a u 12 % sa objavila aspoň jedna IRR. Všetky IRR boli 1. alebo 2. stupňa podľa CTC. Najčastejšie IRR zahŕňali syndróm uvoľnenia cytokínov, sčervenanie, podráždenie hrdla a tremor. Rituximab sa podával v kombinácii s intravenóznymi glukokortikoidmi, ktoré môžu znížiť incidenciu a závažnosť týchto udalostí.

I nfekcie
U 99 pacientov liečených rituximabom bola celková miera infekcie približne 237 na 100 pacientorokov (95 % CI 197-285) pri 6-mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a väčšinou pozostávali z infekcií horných dýchacích ciest, herpes zoster a infekcie močových ciest.

Miera závažných infekcií bola približne 25 na 100 pacientorokov. Najčastejšie zaznamenaná závažná
infekcia v skupine s rituximabom bola pneumónia s frekvenciou 4 %.

Malignity
Incidencia malignity u pacientov liečených rituximabom v klinickej štúdii GPA a MPA bola 2,00 na
100 pacientorokov pri uzavretí štúdie (keď posledný pacient ukončil obdobie sledovania). Na základe štandardizovanej incidencie, sa incidencia malignít podobala tej, ktorá bola predtým zaznamenaná u
pacientov s vaskulitídou súvisiacou s ANCA.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Srdcové udalosti sa vyskytli s mierou približne 273 na 100 pacientorokov (95 % IS 149-470) pri
6- mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Miera závažných srdcových udalostí bola 2,1 na
100 pacientorokov (95 % IS 3-15). Najčastejšie zaznamenané udalosti boli tachykardia (4 %)
a fibrilácia predsiení (3 %) (pozri časť 4.4).

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES)/syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Prejavy a príznaky
zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou
alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Reaktivácia hepatitídy B
Malý počet prípadov reaktivácie hepatitídy B, niektoré s fatálnymi následkami, sa zaznamenal  u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou dostávajúcich rituximab v postmarketingovom období.

Hypogamaglobulinémia
Hypogamaglobulinémia (IgA, IgG alebo IgM pod dolnou hranicou normálnych hodnôt) sa pozorovala u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou liečených rituximabom. Po 6 mesiacoch v aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní non-inferiority, v skupine s rituximabom, 27 %, 58 % a 51 % pacientov s normálnymi východiskovými hladinami imunoglobulínu malo nízke hladiny IgA, IgG a IgM, v uvedenom poradí, v porovnaní s 25 %, 50 % a 46 % v skupine s cyklofosfamidom. U pacientov s nízkym IgA, IgG alebo IgM nebola žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií.

Neutropénia
V aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní non- inferiority rituximabu pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitíde sa u  24 %
pacientov v skupine s rituximabom (jedna liečebná kúra) a u 23 % pacientov v skupine s
cyklofosfamidom vyvinula neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTC. Neutropénia nebola spojená s pozorovaným nárastom závažných infekcií u pacientov liečených rituximabom. Vplyv viacerých liečebných kúr rituximabu na vývin neutropénie u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou sa v klinických skúšaniach neskúmal.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s
fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní s ľuďmi sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka intravenóznej formy rituximabu. Najvyššia intravenózna dávka rituximabu doteraz testovaná u ľudí je 5 000 mg (2 250 mg/m2), ktorá bola testovaná v štúdii s postupným zvyšovaním dávky u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. Neboli identifikované žiadne ďalšie zistenia vzhľadom na bezpečnosť.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť a majú sa starostlivo sledovať.

Po uvedení na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania rituximabom. V troch prípadoch nemali hlásenú nežiaducu udalosť. Dve nežiaduce udalosti, boli hlásené ako chrípke podobné symptómy pri dávke 1,8 g rituximabu a fatálne respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC02. Blitzima je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén, CD20, ktorý je neglykozylovaným
fosfoproteínom, ktorý sa nachádza na pre-B a zrelých B-lymfocytoch. Antigén je vyjadrený na > 95 %
všetkých B-bunkových non-Hodgkinových lymfómoch.

CD20 sa nachádza na oboch normálnych a nádorových B-bunkách, ale nie na kmeňových hematopoetických bunkách, pro-B-bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo na bunkách iných normálnych tkanív. Tento antigén sa po väzbe s protilátkou neinternalizuje a neodstraňuje sa z bunkového povrchu. CD20 necirkuluje v plazme ako voľný antigén, a preto nesúťaží o väzbu s protilátkami.

Fab doména rituximabu sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch a Fc doména môže naberať funkcie imúnneho efektora, čo vedie k lýze B-buniek. Možnými mechanizmami cytolýzy sprostredkovanej efektorom je  cytotoxicita závislá od komplementu (CDC, complement-dependent cytotoxicity), ktorá vyplýva z väzby C1q, a bunková cytotoxicita závislá od  protilátky (ADCC, antibody-dependant cellular cytotoxicity), ktorá je sprostredkovaná jedným alebo viacerými receptormi Fcγ na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek. Dokázalo sa tiež, že rituximab, ktorý sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch, indukuje prostredníctvom apoptózy smrť buniek.

Po podaní prvej dávky rituximabu klesol počet periférnych B-buniek pod normálnu hodnotu. U
pacientov, ktorí sa liečili pre hematologické malignity, sa obnova B-buniek začala v priebehu
6 mesiacov po liečbe a zvyčajne sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 12 mesiacov po ukončení liečby, hoci u niektorých pacientov to môže trvať aj dlhšie (až do mediánu času zotavenia 23 mesiacov po skončení indukčnej liečby). U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou alebo mikroskopickou polyangiitídou počet B-buniek v periférnej krvi klesol na < 10 buniek/μl po dvoch týždenných infúziách rituximabu 375 mg/m2 a u väčšiny pacientov ostal na takej úrovni do 6 mesiacov. Väčšina pacientov (81 %) preukázala prejavy návratu hodnôt B-buniek, s počtom > 10 buniek/μl do 12. mesiaca, stúpajúc na 87 % pacientov do 18. mesiaca.

K l i n i cké skúsenosti u non-Hodgkinovho lymfómu a u chronickej lymfocytovej leukémie

F olikulový lymfóm

M onoterapia

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V pivotnom skúšaní dostávalo 166 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným nízko- stupňovým alebo folikulovým B-bunkovým NHL 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne počas štyroch týždňov. Celková miera odpovede (ORR, overall response rate) na liečbu v populácii s úmyslom liečiť (ITT, intent-to-treat) bola 48 % (IS95 % 41 % - 56 %), pričom miera kompletnej odpovede (CR, complete response) bola 6 % a čiastočnej odpovede (PR, partial response)
42 %. Premietnutý medián času do progresie (TTP) u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol
13,0 mesiacov. Podľa analýzy podskupín bola ORR vyššia u pacientov s histologickými podskupinami
IWF B, C a D než v podskupine IWF A (58 % oproti 12 %), vyššia u pacientov, u ktorých najväčší priemer najväčšej lézie bol < 5 cm než u pacientov s rozmerom > 7 cm (53 % oproti 38 %) a vyššia u pacientov s chemosenzitívnym relapsom v porovnaní s chemorezistentným (definovaným ako trvanie odpovede < 3 mesiace) relapsom (50 % oproti 22 %). ORR u pacientov predtým liečených autológnou transplantáciou kostnej drene (ABMT) bola 78 % oproti 43 % u pacientov, ktorí sa jej nepodrobili. Odpoveď na rituximab nebola štatisticky významne ovplyvnená (Fisherov exaktný test) vekom, pohlavím, stupňom  malignity lymfómu, iniciálnou diagnózou, prítomnosťou alebo neprítomnosťou rozsiahleho ochorenia,  normálnou alebo zvýšenou hladinou LDH, ani prítomnosťou extranodálneho ochorenia. Štatisticky  významná korelácia sa zaznamenala medzi mierou odpovede a postihnutím kostnej drene. Na liečbu  odpovedalo 40 % pacientov s postihnutím kostnej drene v porovnaní s 59 % pacientov bez postihnutia kostnej  drene (p = 0,0186). Tento nález nebol podporený postupnou
analýzou logistickej regresie, v ktorej boli  nasledovné faktory identifikované ako prognostické faktory:
histologický typ, počiatočná pozitivita bcl-2, rezistencia na poslednú chemoterapiu a prítomnosť
rozsiahleho ochorenia.

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 8 dávok
V multicentrickom skúšaní s jedným ramenom dostávalo 37 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným nízko-stupňovým alebo folikulovým B-bunkovým NHL 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu osem dávok. ORR na liečbu bola 57 % (95 % interval spoľahlivosti (IS); 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí
odpovedali na liečbu, bol 19,4 mesiacov (rozsah 5,3 až 38,9 mesiacov).

Iniciálna liečba pri rozsiahlom ochorení, raz týždenne, spolu 4 dávky
Na základe údajov získaných z troch skúšaní, dostávalo 39 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným rozsiahlym (jedna lézia ≥ 10 cm v priemere) B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. ORR na liečbu bola 36 % (IS95 % 21 % - 51 %; CR 3 %, PR
33 %). Medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 9,6 mesiacov (rozsah 4,5 až
26,8 mesiacov).

Opakovaná liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V multicentrickom skúšaní s jedným ramenom, 58 pacientov s relapsovaným alebo chemorezistentným B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo
folikulovým lymfómom, ktorí dosiahli objektívnu klinickú odpoveď na predchádzajúcu liečbu rituximabom, bolo znova liečených s 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne,
spolu štyri dávky. Traja z týchto pacientov dostali ešte pred zaradením do štúdie dva cykly rituximabu, a tak v štúdii dostávali tretí cyklus. Dvaja pacienti boli znova liečení dvakrát v štúdii. V štúdii u 60 opakovaných liečení bola ORR 38 % (IS95 % 26 % - 51 %; 10 % CR, 28 % PR). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 17,8 mesiacov (rozsah 5,4-26,6). Porovnanie tohto času s TTP dosiahnutým po predchádzajúcej liečbe rituximabom (12,4 mesiacov) je priaznivé.

Iniciálna liečba, v kombinácii s chemoterapiou

V otvorenom randomizovanom skúšaní bol celkový počet 322 doteraz neliečených pacientov s folikulovým lymfómom, ktorí boli randomizovaní buď na prijímanie CVP chemoterapie (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 až do maxima 2 mg v 1. deň, a prednizolón
40 mg/m2/deň od 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo rituximabu 375 mg/m2
v kombinácii s CVP (R-CVP). Rituximab sa podával v prvý deň každého liečebného cyklu. Liečbu dostávalo spolu 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP), pričom boli analyzovaní vzhľadom na účinnosť. Medián sledovania pacientov bol 53 mesiacov. Liečba R-CVP viedla k významnému prínosu oproti CVP vzhľadom na primárny výsledok, čas do zlyhania liečby (27 mesiacov oproti
6,6  mesiacov, p < 0,0001, log-rank test). Pomer pacientov s nádorovou odpoveďou (CR, CRu, PR) bol výrazne vyšší (p < 0,0001, test chí2) v skupine R-CVP (80,9 %) v porovnaní so skupinou CVP
(57,2 %). Liečba s R-CVP v porovnaní s CVP signifikantne predĺžila čas do progresie ochorenia alebo
úmrtia, a to na 33,6 mesiacov pri R-CVP oproti 14,7 mesiacov pri CVP (p < 0,0001, log-rank test). Priemerná dĺžka odpovede v skupine R-CVP bola 37,7 mesiacov a v skupine CVP bola 13,5 mesiacov
(p< 0,0001, log-rank test).

Rozdiel medzi liečebnými skupinami z hľadiska celkovej doby prežitia dokazuje významný klinický rozdiel (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): miera prežitia v 53. mesiaci bola 80,9 % pacientov v skupine R-CVP v porovnaní so 71,1 % pacientov v skupine CVP.

Výsledky z troch ďalších randomizovaných skúšaní s použitím rituximabu v kombinácii s iným režimom chemoterapie ako CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-α) tiež ukazujú signifikantné zlepšenie rýchlosti odpovede na liečbu, časovo závislých parametrov, ako aj celkové prežitie. Kľúčové výsledky zo všetkých štyroch štúdií sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Súhrn kľúčových výsledkov zo štyroch randomizovaných štúdií fázy III hodnotiacich prínos rituximabu a rôznych chemoterapeutických režimov pri folikulovom lymfóme

Štúdia L i ečba,
n


M39021 CVP, 159

Medián FU, mesiace


ORR,
%


57


CR,
%


10

Medián TTF/PFS/ EFS
mesiace
Medián TTP:
14,7


Miera OS,
%

53 mesiacov
71,1

R-CVP, 162 53 81

18

GLSG’00  CHOP, 205 90
R-CHOP, 223 96

41 33,6
P < 0,0001
Medián TTF:
17 2,6 rokov
20 Nebol dosiahnutý p < 0,001
Medián PFS:

80,9
p = 0,029
18 mesiacov
90
95
p = 0,016
48 mesiacov

O SHO-39  MCP, 96
R-MCP, 105

CHVP-IFN,

47 75
92

25 28,8
50 Nebol dosiahnutý p < 0,0001
Medián EFS:

74
87
p = 0,0096
42 mesiacov

F L 2000

183
R-CHVP- IFN,
175

42 85
94

49 36
76 Nebol dosiahnutý p < 0,0001

84
91
p = 0,029

EFS – event free survival, prežívanie bez udalosti
TTP – time to progression or death, čas do progresie ochorenia alebo úmrtia
PFS – progression free survival, prežívanie bez progresie TTF – time to treatment failure, čas do zlyhania liečby Miera OS – miera prežitia počas trvania analýzy

Udržiavacia liečba

Doteraz neliečený folikulový lymfóm

Na prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III sa zúčastnilo
1 193 pacientov s predtým neliečeným pokročilým folikulovým lymfómom, ktorí dostali indukčnú liečbu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) alebo R-FCM (n = 44), podľa voľby skúšajúceho lekára. Celkovo 1 078 pacientov odpovedalo na indukčnú liečbu, z nich 1 018 bolo randomizovaných na udržiavaciu liečbu rituximabom (n = 505) alebo na pozorovanie (n = 513). Obidve tieto liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky a štádium ochorenia. Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednorazovej infúzie rituximabu v dávke 375 mg/m2 plochy tela, ktorá sa podávala každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Po strednom čase sledovania (medián) v trvaní 25 mesiacov od randomizácie viedla udržiavacia liečba rituximabom ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu v primárnom cieli prežívania bez progresie ochorenia (PFS) hodnotenom skúšajúcim lekárom v porovnaní s pozorovanou skupinou pacientov s predtým neliečeným folikulovým lymfómom (tabuľka 5).

Takisto sa pozorovalo signifikantné zlepšenie udržiavacej liečby rituximabom v sekundárnych cieľoch prežívania bez udalosti (EFS), času do najbližšej liečby lymfómu (TNLT, time to next anti-lymphoma treatment), času do najbližšej chemoterapie (TNCT, time to next chemotherapy) a celkovej miery odpovede (ORR) (tabuľka 5). Výsledky primárnej analýzy boli potvrdené dlhším sledovaním (medián času pozorovania 48 mesiacov a 73 mesiacov) a aktualizované výsledky boli pridané do tabuľky 5 na porovnanie medzi 25, 48 a 73 mesiacom sledovania.

Tabuľka 5 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti liečby rituximabom oproti pozorovaniu po 73 mesiacoch mediánu času pozorovania (porovnané s výsledkami primárnej analýzy s mediánom času pozorovania 25 mesiacov a aktualizované výsledky analýzy s mediánom času pozorovania 48 mesiacov)

P r i m árna účinnosť

P ozorovanie
N = 513

R it uximab
N = 505

L og-rank p hodnota

Z níženie rizika

PFS (medián) 48,5 mesiacov NR < 0,0001 42 %
[48,4 mesiacov] [NR] [< 0,0001] [45 %] (NR) (NR) (< 0,0001) (50 %)
Sekundárna účinnosť
EFS (medián) 48,4 mesiacov NR < 0,0001 39 %
[47,6 mesiacov] [NR] [< 0,0001] [42 %] (37,8 mesiacov) (NR) (< 0,0001) (46 %)
OS (medián) NR NR 0,8959 −2 %
[NR] [NR] [0,9298] [−2 %] (NR) (NR) (0,7246) (11 %)
TNLT (medián) 71,0 mesiacov NR < 0,0001 37 %
[60,2 mesiacov] [NR] [< 0,0001] [39 %] (NR) (NR) (0,0003) (39 %)
TNCT (medián) 85,1 mesiacov NR 0,0006 30 %
[NR] [NR] [0,0006] [34 %] (NR) (NR) (0,0011) (40 %)
ORR* 60,7 % 79,0 % < 0,0001# OR = 2,43
[60,7 %] [79,0 %] [< 0,0001#] [OR = 2,43] (55,0 %) (74,0 %) (< 0,0001) (OR = 2,33)

Úplná odpoveď
(CR/CRu) miera*

52,7 % 66,8 % < 0,0001 OR = 2,34
[52,7 %] [72,2 %] [< 0,0001] [OR = 2,34] (47,7 %) (66,8 %) (< 0,0001) (OR = 2,21)

*V čase ukončenia udržiavacej liečby/pozorovania; # p hodnota podľa chi-kvadrát testu
Základné hodnoty zodpovedajúce 73 mesačnému mediánu času sledovania, kurzívou v zátvorkách zodpovedajú
48 mesačnému mediánu času sledovania a hodnoty v hranatých zátvorkách zodpovedajú 25 mesačnému mediánu času sledovania (primárna analýza). PFS: prežívanie bez progresie ochorenia; EFS: prežívanie bez udalosti; OS: celkové prežívanie; TNLT: čas do nasadenia najbližšej liečby lymfómu; TNCT: čas do najbližšej chemoterapie; ORR: celková miera odpovede: NR: nebolo dosiahnuté v čase ukončenia zberu klinických údajov; OR: pomer

rizika.

Udržiavacia liečba rituximabom bola konzistentne prínosná vo všetkých skúmaných podskupinách: pohlavie (muž, žena), vek (< 60 rokov, ≥ 60 rokov), FLIPI skóre (≤ 1, 2 alebo ≥ 3), indukčná liečba (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR, CRu alebo PR). Prieskumné analýzy ukázali menej významný prínos udržiavacej liečby u starších pacientov (> 70 rokov) avšak veľkosti vzoriek boli malé.

Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm

V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III boli 465 pacienti s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v prvej fáze randomizovaní na indukčnú liečbu
buď CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón; n = 231), alebo na rituximab a CHOP (R-CHOP, n = 234). Obidve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky
ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Celkovo 334 pacienti, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu po indukčnej liečbe, boli v druhej fáze randomizovaní na udržiavaciu liečbu rituximabom (n = 167), alebo na pozorovanie (n = 167). Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednorazovej infúzie rituximabu v dávke 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných do oboch častí štúdie. Po priemernom čase sledovania v dĺžke 31 mesiacov pre pacientov randomizovaných do indukčnej fázy, R-CHOP významne zlepšila výsledok pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v porovnaní s CHOP (pozri Tabuľka 6).

Tabuľka 6 Indukčná fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre CHOP oproti R-CHOP
(priemerný čas sledovania v dĺžke 31 mesiacov)
CHOP R-CHOP p-hodnota Zníženie rizika1)
Primárna účinnosť
ORR2) 74 % 87 % 0,0003 NA
CR2) 16 % 29 % 0,0005 NA PR2) 58 % 58 % 0,9449 NA
1) Odhady sa vypočítali podľa pomerov šancí
2) Posledná odpoveď nádoru na liečbu zhodnotená skúšajúcim. “Primárnym” štatistickým testom pre “odpoveď”
bol test trendu CR oproti PR oproti chýbajúcej odpovedi (p < 0,0001)
Skratky: NA: nie je k dispozícii; ORR: celková miera odpovede; CR: úplná odpoveď; PR: čiastočná odpoveď

U pacientov, ktorí boli randomizovaní do udržiavacej fázy skúšania, bol priemerný čas sledovania
28 mesiacov od randomizácie do udržiavacej liečby. Udržiavacia liečba rituximabom viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zlepšeniu v primárnom koncovom bode, PFS (čas od randomizácie udržiavacej liečby do relapsu, progresie ochorenia alebo úmrtia), v porovnaní so samotným pozorovaním (p < 0,0001, log-rank test). Priemerné PFS bolo 42,2 mesiacov v skupine s udržiavacou liečbou rituximabom v porovnaní so 14,3 mesiacmi v skupine s pozorovaním. Riziko výskytu progresívneho ochorenia alebo úmrtia sa pri vyhodnotení Coxovou regresnou analýzou znížilo o 61 % pri udržiavacej liečbe rituximabom v porovnaní s pozorovaním (95 % IS; 45 % - 72 %). Odhadovaná miera chýbajúcej progresie podľa Kaplana-Meiera v 12. mesiaci bola 78 % v skupine s udržiavacou liečbou rituximabom oproti 57 % v skupine s pozorovaním. Analýza celkového
prežívania potvrdila významný prínos udržiavacej liečby rituximabom oproti pozorovaniu (p = 0,0039, log-rank test). Udržiavacia liečba rituximabom znížila riziko úmrtia o 56 % (95 % IS; 22 % - 75 %).

Tabuľka 7 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti rituximabu oproti pozorovaniu

( priemerný čas sledovania v dĺžke 28 mesiacov)
P arameter účinnosti Kaplanov-Meierov odhad priemerného
času do udalosti (mesiace)



Z níženie rizika

P ozorovanie
( N = 167)

R it uximab
( N = 167)

L og-rank p hodnota

Prežívanie bez progresie ochorenia(PFS)

14,3 42,2 < 0,0001 61 %

Celkové prežívanie NR NR 0,0039 56 % Čas do nasadenia novej 20,1 38,8 < 0,0001 50 % liečby lymfómu
Prežívanie bez ochoreniaa 16,5 53,7 0,0003 67 %
Analýza podskupiny
PFS

CHOP

11,6 37,5 < 0,0001 71 %

R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46 % CR 14,3 52,8 0,0008 64 % PR 14,3 37,8 < 0,0001 54 %

OS
CHOP NR NR 0,0348 55 % R-CHOP NR NR 0,0482 56 %
NR: not reached, nedosiahnuté; a: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR

Prínos udržiavacej liečby rituximabom bol potvrdený vo všetkých analyzovaných podskupinách bez ohľadu na režim indukčnej liečby (CHOP alebo R-CHOP) alebo na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (tabuľka 7). Udržiavacia liečba rituximabom významne predĺžila priemerné PFS u  pacientov, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu CHOP (priemerné PFS 37,5 mesiacov oproti 11,6 mesiacom, p < 0,0001) ako aj u tých, ktorí odpovedali na indukciu R-CHOP (priemerné PFS
51,9 mesiacov oproti 22,1 mesiacom, p = 0,0071). Aj keď boli podskupiny malé, udržiavacia liečba
rituximabom poskytla významný prínos v zmysle celkového prežívania u pacientov, ktorí odpovedali na  CHOP aj u pacientov, ktorí odpovedali na R-CHOP, aj keď na potvrdenie tohto zistenia je potrebné
dlhšie sledovanie.

Difúzny non-Hodgkinov lymfóm veľkých B-buniek

V randomizovanom, otvorenom skúšaní dostávalo 399 predtým neliečených starších pacientov (vek
60 až 80 rokov) s difúznym lymfómom veľkých B-buniek štandardnú CHOP chemoterapiu (cyklofosfamid  750 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2  až do maxima 2 mg v 1. deň a prednizolón 40 mg/m2/deň počas 1.-5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo rituximab
375 mg/m2  a CHOP (R-CHOP). Blitzima sa podávala v prvý deň liečebného cyklu.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a priemerná doba sledovania bola približne 31 mesiacov. Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Konečná analýza potvrdila, že liečba R-CHOP bola spojená s klinicky relevantným a štatisticky významným zlepšením, čo sa týka doby prežívania bez udalostí (primárny parameter účinnosti; za udalosti sa považovalo úmrtie, relaps alebo progresia lymfómu alebo nasadenie novej antilymfómovej liečby)
(p = 0,0001). Kaplanove-Meierove odhady priemernej doby prežívania bez udalostí boli 35 mesiacov  v skupine R-CHOP v porovnaní s 13 mesiacmi v skupine CHOP, čo predstavuje zníženie rizika o 41 %. Po 24 mesiacoch odhady celkového prežívania tvorili 68,2 % v skupine R-CHOP v porovnaní s 57,4 % v skupine CHOP. Následná analýza doby celkového prežívania pri priemernej dobe sledovania
60 mesiacov potvrdila úžitok liečby R-CHOP v porovnaní s CHOP (p = 0,0071), čo predstavuje zníženie rizika o 32 %.

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (miera odpovede, prežívanie bez progresie, prežívanie bez ochorenia, dĺžka odpovede) potvrdila liečebný účinok R-CHOP v porovnaní s CHOP. Miera úplnej odpovede po 8 cykloch bola 76,2 % v skupine R-CHOP a 62,4 % v skupine CHOP

(p = 0,0028). Riziko progresie ochorenia sa znížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %.
Vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravené podľa veku, stupeň podľa Ann Arbor, ECOG, β-2-mikroglobulín, LDH, albumín, B-symptómy, rozsiahle ochorenie, extranodálne miesta, účasť kostnej drene) miera rizika pre prežívanie bez udalostí a pre celkové prežívanie (R- CHOP v porovnaní s CHOP) bola nižšia ako 0,83 pre R-CHOP a 0,95 pre CHOP. Liečba R-CHOP bola spojená so zlepšením výsledkov pre vysokorizikových i nízkorizikových pacientov podľa IPI upraveného vzhľadom na vek.

Klinické laboratórne nálezy

Zo 67 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť ľudských protilátok proti myším proteínom (HAMA), ani jeden nevykazoval odpoveď. Z 356 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť HACA, bolo 1,1 % (4 pacienti) pozitívne.

Chronická lymfocytová leukémia

V dvoch otvorených, randomizovaných skúšaniach bolo celkovo 817 predtým neliečených pacientov a
552 pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL randomizovaných pre liečbu FC chemoterapiou (fludarabín 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, deň 1-3) podávanou každé 4 týždne počas 6 cyklov, alebo pre liečbu rituximabom v kombinácii s FC (R-FC). Rituximab bol podávaný v dávke 375 mg/m2 počas prvého cyklu jeden deň pred chemoterapiou a v dávke 500 mg/m2 v 1. deň každého nasledujúceho liečebného cyklu. Zo štúdie s relapsujúcou/refraktérnou CLL boli vylúčení pacienti, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami alebo ktorí nereagovali (definované ako nedosiahnutie čiastočnej remisie aspoň po dobu 6 mesiacov) na liečbu fludarabinom alebo akýmkoľvek nukleozidovým analógom. Účinnosť sa analyzovala u celkovo 810 pacientov (403 R-FC,
407 FC) v štúdii prvej línie (tabuľka 8a a tabuľka 8b) a u 552 pacientov (276 R-FC, 276 FC) v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (tabuľka 9).

V štúdii prvej línie, po mediáne času sledovania 48,1 mesiaca bol medián prežívania bez progresie ochorenia 55 mesiacov v skupine liečenej R-FC a 33 mesiacov v skupine liečenej FC (p < 0,0001, long rank test). V analýze celkového prežívania sa ukázal signifikantný prínos v skupine liečenej R- FC v porovnaní so skupinou liečenou FC chemoterapiou samotnou (p = 0,0319, long rank test) (tabuľka 8a). Prínos s ohľadom na PFS bol zhodne pozorovaný u väčšiny podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia (t.j. Binet štádium A-C) (tabuľka 8b).

Tabuľka 8a Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie
Prehľad výsledkov účinnosti pri liečbe rituximabom plus FC oproti liečbe FC- medián sledovania 48,1 mesiaca

P arameter účinnosti Kaplanov-Meierov odhad priemerného času do udalosti (mesiace)

Z níženie rizika

FC
( N = 409)

R - FC ( N = 408)

L og-rank p hodnota

Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)

32,8 55,3 < 0,0001 45 %

Celkové prežívanie NR NR 0,0319 27 % Prežívanie bez udalosti 31,3 51,8 < 0,0001 44 %

Miera odpovede (CR, nPR,
alebo PR)

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

n.a.

Miera CR

Trvanie odpovede* Prežívanie bez ochorenia (DFS)**
Čas do začatia novej liečby

16,9 %

36,2
48,9

47,2

36,0 %

57,3
60,3

69,7

< 0,0001

< 0,0001
0,0520

< 0,0001

n.a.

44 %
31 %

42 %

Miera odpovede a miera CR analyzované s použitím chí-kvadrát testu. NR: nedosiahnuté; n.a. neaplikovateľné
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR;

T abuľka 8b Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie
Štatistické miery rizika prežívania bez progresie ochorenia podľa Binet štádia
(I TT ) - m edián sledovania 48,1 mesiaca

P r ežívanie bez progresie

P očet pacientov Štatistická miera

p-hodnota

ochorenia (PFS)

F C R-FC

rizika (Hazard ratio) (95 % IS)

( Wald test, neadjustovaný)

Binet štádium A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442
Binet štádium B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001
Binet štádium C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224
IS: Interval spoľahlivosti

V štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL bol medián prežívania bez progresie ochorenia (primárny cieľ štúdie) 30.6 mesiaca v skupine R-FC a 20.6 mesiaca v skupine FC (p = 0.0002, long-rank test). Prospešnosť s ohľadom na PFS bola pozorovaná takmer u všetkých podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia. Mierne ale nesignifikantné zlepšenie celkového prežívania bolo hlásené v skupine R-FC v porovnaní s FC.

Tabuľka 9 Liečba relapsujúcej/refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie – prehľad výsledkov účinnosti pre rituximab plus FC vs. FC samostatne (medián sledovania
25,3 mesiaca)

Parameter účinnosti Kaplanov-Meierov odhad priemerného
času do udalosti (mesiace)

Zníženie rizika

FC
( N = 276)

R - FC ( N = 276)

L og-rank p hodnota

Prežívanie bez progresie ochorenia
(PFS)

20,6 30,6 0,0002 35 %

Celkové prežívanie 51,9 NR 0,2874 17 % Prežívanie bez udalosti 19,3 28,7 0, 0002 36 %

Miera odpovede (CR, nPR, alebo
PR)

58,0 %

69,9 %

0,0034

n.a.

Miera CR

Trvanie odpovede * Prežívanie bez ochorenia (DFS)**
Čas do začatia novej liečby CLL

13,0 %

27,6
42,2

34,2

24,3 %

39,6
39,6

NR

0,0007

0,0252
0,8842

0,0024

n.a.

31 %
−6 %

35 %

Miera odpovede a miera CR boli analyzované použitím Chi-kvadrát testu. NR: nedosiahnuté;
n.a.: neaplikovateľné.
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR;
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR.

Výsledky z ďalších podporných štúdií, v ktorých sa použil rituximab v kombinácii s inými režimami chemoterapie (vrátane CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustínu a kladribínu) na liečbu doteraz neliečených a/alebo pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL, tiež preukázali vysokú celkovú mieru odpovede s prínosom z hľadiska PFS, i keď s mierne zvýšenou toxicitou (hlavne myelotoxicitou). Tieto štúdie  podporujú použitie rituximabu spolu s akoukoľvek chemoterapiou.

Údaje od približne 180 pacientov predliečených rituximabom dokázali klinický prínos (vrátane CR)  a podporujú opakovanú liečbu rituximabom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom  vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

K l i n i cká skúsenosť s granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerovou) a mikroskopickou
polyangiitídou

Celkovo 197 pacientov vo veku 15 rokov alebo starších so závažnou, aktívnou granulomatózou s
polyangiitídou (75 %) a mikroskopickou polyangiitídou (24 %) bolo zahrnutých a liečených  v randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní  non-inferiority s aktívnym komparátorom.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď perorálneho cyklofosfamidu denne (2 mg/kg/deň) počas 3 - 6 mesiacov alebo rituximabu (375 mg/m2) raz týždenne počas 4 týždňov. Všetci pacienti v skupine s cyklofosfamidom dostávali udržiavaciu liečbu azatioprinom v priebehu sledovania. Pacienti v oboch skupinách dostávali 1 000 mg pulzného intravenózneho (i.v.) metylprednizolónu (alebo ekvivalentnú dávku iného glukokortikoidu) na deň počas 1 až 3 dní, po ktorom nasledoval perorálny prednizón (1 mg/kg/deň, nepresahujúci 80 mg/deň). Postupné znižovanie prednizónu sa má dokončiť do 6 mesiacov od začiatku skúmanej liečby.

Primárne hodnotený výsledok bol dosiahnutie kompletnej remisie po 6 mesiacoch definovanej ako Birminghamovo skóre aktivity vaskulitídy pre Wegenerovu granulomatózu (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) 0 a bez glukokortikoidovej liečby.
Vopred špecifikovaná hranica non-inferiority pre rozdiel v liečbe bola 20 %. Skúšanie preukázalo non- inferioritu rituximabu k cyklofosfamidu pre úplnú remisiu (complete remission - CR) po 6 mesiacoch (tabuľka 10).

Účinnosť sa pozorovala u pacientov s novodiagnostikovaným ochorením aj u pacientov s
recidivujúcim ochorením (tabuľka 11).

Tabuľka 10 Percento pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu po 6 mesiacoch (populácia
so zámerom liečiť*)

R it uximab
( n = 99)

C yklofosfamid
( n = 98)

R ozdiel liečby (rituximab
- cyklofosfamid)
10,6 %

Miera 63,6 % 53,1 %

- IS = interval spoľahlivosti.
- * Pričítanie najhoršieho prípadu

95,1 %b IS
(−3,2 %, 24,3 %) a

a Non-inferiorita sa preukázala, pretože dolná hranica (−3,2 %) bola vyššia ako vopred stanovená hranica non-inferiority (−20 %).
b Interval spoľahlivosti 95,1 % vyjadruje dodatočné 0,001 alfa, ktoré sa podieľa na predbežnej analýze účinnosti.

Tabuľka 11 Kompletná remisia po 6 mesiacoch podľa stavu ochorenia
Rituximab Cyklofosfamid Rozdiel (IS 95 %) Všetci pacienti n = 99 n = 98
Novodiagnostikovaní n = 48 n = 48
Recidivujúci n = 51 n = 50
Kompletná remisia
Všetci pacienti 63,6 % 53,1 % 10,6 % (−3,2, 24,3) Novodiagnostikovaní 60,4 % 64,6 % −4,2 % (−23,6, 15,3) Recidivujúci 66,7 % 42,0 % 24,7 % (5,8, 43,6) Pričítanie najhoršieho prípadu je u pacientov s chýbajúcimi údajmi

Úplná remisia po 12 a 18 mesiacoch
V skupine s rituximabom dosiahlo 48 % pacientov CR po 12 mesiacoch a 39 % pacientov dosiahlo CR po 18 mesiacoch. U pacientov liečených cyklofosfamidom (nasledovaným azatioprinom na udržanie úplnej remisie) 39 % pacientov dosiahlo CR po 12 mesiacoch a 33 % pacientov dosiahlo CR po
18 mesiacoch. Od 12. mesiaca do 18. mesiaca sa pozorovalo 8 relapsov v skupine s rituximabom v

porovnaní so štyrmi v skupine s cyklofosfamidom.

Opakovaná liečba rituximabom
Na základe uváženia skúšajúceho dostalo 15 pacientov druhú liečebnú kúru rituximabom na liečbu relapsu aktivity ochorenia, ktorý sa vyskytol medzi 6 a 18 mesiacmi po prvej liečebnej kúre rituximabom. Obmedzené údaje z tohto skúšania znemožňujú urobiť akýkoľvek záver týkajúci sa účinnosti následných liečebných kúr rituximabom u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou.

Pokračujúca imunosupresívna liečba môže byť zvlášť vhodná u pacientov, u ktorých je riziko relapsu (napr. s anamnézou skorších relapsov a granulomatózou s polyangiitídou alebo u pacientov s rekonštitúciou B-lymfocytov zároveň s PR3-ANCA pri monitoringu). V prípade dosiahnutia remisie pri liečbe rituximabom sa môže zvážiť pokračovanie imunosupresívnej liečby ako prevencie relapsu. Účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečbou rituximabom zatiaľ nebola stanovená.

Laboratórne vyšetrenia

Celkovo 23/99 (23 %) pacientov liečených rituximabom v skúšaní malo pozitívne výsledky HACA do
18 mesiacov. Žiaden z 99 pacientov liečených rituximabom nemal pri skríningu pozitivitu HACA. Klinický význam tvorby HACA u pacientov liečených rituximabom nie je jasný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Non-Hodgkinov lymfóm

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 298 pacientov s NHL, ktorí dostali jednorazovú
infúziu alebo opakované infúzie rituximabu v monoterapii alebo v kombinácii s CHOP terapiou (podané dávky rituximabu v rozsahu od 100 do 500 mg/m2), boli typické populačné odhady hodnôt nešpecifického klírensu (CL1), špecifického klírensu (CL2), na ktorom sa pravdepodobne podieľali B-bunky alebo tumorózna záťaž, a distribučného objemu v centrálnom kompartmente (V1) nasledovné: 0,14 l/deň (CL1), 0,59 l/deň (CL2) a 2,7 l (V1). Odhadovaný priemerný terminálny eliminačný polčas rituximabu bol 22 dní (rozsah 6,1 až 52 dní). Východiskový počet CD19-
pozitívnych buniek a veľkosť merateľných tumoróznych lézií sa sčasti podieľali na variabilite hodnoty CL2 rituximabu v údajoch získaných od 161 pacientov, ktorí dostávali 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 4 dávky. Pacienti s vyšším počtom CD19-pozitívnych
buniek alebo väčšími tumoróznymi léziami mali vyššiu hodnotu CL2. Interindividuálna variabilita hodnoty CL2 však z veľkej časti zostala aj po korekcii počtu CD19-pozitívnych buniek a veľkosti tumoróznych lézií. Hodnota V1 sa menila v závislosti od plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a CHOP terapie. Táto variabilita hodnoty V1 (27,1 % v dôsledku BSA a 19,0 % v dôsledku CHOP terapie), na ktorej sa podieľali rozsah BSA (1,53 až 2,32 m2) a súbežná CHOP terapia, bola relatívne nízka. Vek, pohlavie, rasa a výkonnostný stav definovaný podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) nemali žiadny vplyv na farmakokinetiku rituximabu. Táto analýza poukazuje na to, že úprava dávky rituximabu pri akomkoľvek z testovaných kovariátov pravdepodobne nebude viesť k významnému zníženiu variability jeho farmakokinetiky.

Rituximab, ktorý sa podával formou intravenóznej infúzie raz týždenne v dávke 375 mg/m2, spolu 4 dávky, 203 pacientom s NHL predtým neliečených rituximabom, viedol k priemernej hodnote Cmax po štvrtej infúzii 486 µg/ml (rozsah 77,5 až 996,6 µg/ml). Rituximab bol zistiteľný v sére pacientov ešte po 3-6 mesiacoch po ukončení poslednej terapie.

Po podaní rituximabu v dávke 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 8 dávok,
37 pacientom s NHL, sa priemerná hodnota Cmax zvyšovala s každou následnou infúziou a bola v priemernom rozsahu od 243 µg/ml (rozsah 16-582 µg/ml) po prvej infúzii do 550 µg/ml (rozsah
171-1 177 µg/ml) po ôsmej infúzii.

Farmakokinetický profil rituximabu podávaného formou 6 infúzií v dávke 375 mg/m2  v kombinácii so
6  cyklami CHOP chemoterapie bol podobný ako farmakokinetický profil pozorovaný pri podávaní

samostatného rituximabu.

Chronická lymfocytová leukémia

Rituximab bol u pacientov s CLL podávaný ako intravenózna infúzia, v dávke 375 mg/m2 počas
prvého cyklu a so zvýšenou dávkou na 500 mg/m2 počas ďalších 5 cyklov v kombinácii s
fludarabínom a cyklofosfamidom. Priemerné Cmax (N = 15) bolo 408 μg/ml (rozsah 97-764 μg/ml po
piatej 500 mg/m2 infúzii a priemerný konečný polčas bol 32 dní (rozsah 14-62 dní).

Reumatoidná artritída

Po podaní dvoch intravenóznych infúzií rituximabu v dávke 1 000 mg s odstupom dvoch týždňov bol
priemerný terminálny polčas 20,8 dní (rozsah, 8,58 až 35,9 dní), priemerný systémový klírens bol
0,23 l/deň (rozsah, 0,091 až 0,67 l/deň) a priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol 4,6 l (rozsah, 1,7 až 7,51 l). Populačná farmakokinetická analýza rovnakých údajov poskytla podobné priemerné hodnoty pre systémový klírens 0,26 l/deň a pre polčas 20,4 dní. Populačná
farmakokinetická analýza preukázala, že plocha povrchu tela a pohlavie sú najsignifikantnejšie faktory
na vysvetlenie interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov. Po prepočítaní na plochu povrchu tela mali muži väčší distribučný objem a rýchlejší klírens ako ženy. Rozdiely vo
farmakokinetike v závislosti od pohlavia sa nepovažujú za klinicky významné a úprava dávky nie je
potrebná. U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek nie sú k dispozícii farmakokinetické
údaje.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch intravenóznych (i. v.) dávkach 500 mg a 1 000 mg v 1. a 15. deň v štyroch štúdiách. Vo všetkých týchto štúdiách bola farmakokinetika rituximabu úmerná dávke v rámci skúmaného obmedzeného rozsahu dávok. Priemerná hodnota Cmax pre sérový rituximab po prvej infúzii sa pohybovala od 157 do 171 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a od 298 do
341 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Po druhej infúzii sa priemerná hodnota Cmax pohybovala od 183 do
198 μg/ml pri dávke 2 × 500 mg a od 355 do 404 μg/ml pri dávke 2 × 1 000 mg. Priemerný terminálny
polčas vylučovania sa pohyboval od 15 do 16 dní v skupine s dávkou 2 x 500 mg a od 17 do 21 dní v
skupine s dávkou 2 × 1 000 mg. Priemerná hodnota Cmax bola o 16 až 19 % vyššia po druhej infúzii v porovnaní s prvou infúziou pri oboch dávkach.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch i. v. dávkach 500 mg a 1 000 mg po opakovanej
liečbe v druhom cykle. Priemerná hodnota Cmax sérového rituximabu po prvej infúzii bola 170 až
175 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Cmax po druhej infúzii bola 207 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a pohybovala sa od 377 do 386 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg.
Priemerný terminálny polčas vylučovania po druhej infúzii po druhom cykle bol 19 dní pri dávke 2 x
500 mg a pohyboval sa od 21 do 22 dní pri dávke 2 x 1 000 mg. Farmakokinetické parametre rituximabu boli porovnateľné v rámci týchto dvoch liečebných cyklov.

Farmakokinetické (PK) parametre v populácii s neadekvátnou odpoveďou na anti-TNF po podaní rovnakej dávky (2 x 1 000 mg, i. v., s odstupom 2 týždňov) boli podobné s priemernou maximálnou koncentráciou v sére 369 µg/ml a priemerným terminálnym polčasom 19,2 dní.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov u 97 pacientov s granulomatózou s
polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, ktorí dostávali 375 mg/m2 rituximabu raz týždenne
po štyri dávky, bol odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu 23 dní (rozsah, 9 až
49 dní). Priemerný klírens rituximabu a distribučný objem boli 0,313 l/deň (rozsah, 0,116 až
0,726 l/deň) a 4,50 l (rozsah 2,25 až 7,39 l), v uvedenom poradí. Zdá sa, že FK parametre rituximabu boli u týchto pacientov podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dokázalo sa, že rituximab má vysokú špecifickosť pre CD20 antigén, ktorý sa nachádza na

B-bunkách. V toxikologických štúdiách na makakoch sa nedokázal žiadny iný účinok okrem
predpokladanej, farmakologicky navodenej deplécie B-buniek v periférnej krvi a lymfatickom tkanive.

Uskutočnili sa štúdie vývinovej toxicity na makakoch v dávkach až do 100 mg/kg (liečba počas tehotnosti dni 20-50) a nepreukázala sa toxicita rituximabu na plod. Avšak pozorovala sa farmakologická deplécia B-buniek závislá od dávky v lymfoidných orgánoch plodu, ktorá trvala postnatálne a bola sprevádzaná poklesom hladiny IgG u čerstvo narodených postihnutých mláďat. Počty B-buniek u týchto zvierat sa vrátili do normálnych hodnôt v priebehu 6 mesiacov po narodení a nezhoršili reakciu na imunizáciu.

Nevykonali sa štandardné testy na zisťovanie mutagenity, pretože uvedené testy nie sú pre túto molekulu relevantné. Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na určenie možnej karcinogenity rituximabu.

Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie na stanovenie vplyvu rituximabu na fertilitu. V štúdiách celkovej toxicity na makakoch sa nepozorovali žiadne škodlivé účinky na reprodukčné orgány samcov alebo samíc.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný
dihydrát trinátriumcitrátu polysorbát 80
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neboli pozorované žiadne inkompatibility medzi rituximabom a polyvinylchloridovými alebo polyetylénovými vakmi alebo infúznymi súpravami.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka
3 roky

Liek po nariedení
Pripravený infúzny roztok rituximabu je fyzikálne a chemicky stabilný 24 hodín pri 2 °C - 8 °C a následne 12 hodín pri izbovej teplote (maximálne 30 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemá byť dlhší ako
24 hodín pri 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z priehľadného skla Typu I so zátkou z butylovej gumy, ktorá obsahuje 500 mg rituximabu v 50 ml. Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Blitzima sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych injekčných liekovkách na jednorazové použitie bez obsahu konzervačných látok.

Za aseptických podmienok natiahnite potrebné množstvo Blitzimy a narieďte ho na vypočítanú koncentráciu 1 až 4 mg/ml rituximabu do infúzneho vaku, ktorý obsahuje sterilný, apyrogénny injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztok D-glukózy vo vode. Kvôli  premiešaniu roztoku vak jemne prevráťte tak, aby sa jeho obsah nespenil. Je potrebné dodržiavať  sterilitu pripravených roztokov. Je nutné používať aseptickú techniku prípravy, pretože tento liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné alebo bakteriostatické látky. Parenterálne lieky sa majú pred ich podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú čiastočky a či nedošlo k zmene ich sfarbenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapešť
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/17/1205/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. júla 2017
Dátum posledného predĺženia registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.