BICALUTAMID-TEVA 50 MG tbl flm 28x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

Súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Bikalutamid sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni. Dostupné údaje svedčia o tom, že vylučovanie môže byť pomalšie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, čo môže viesť
k zvýšenej kumulácii látky. Z tohto dôvodu je pri podávaní bikalutamidu pacientom so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene potrebná opatrnosť (pozri aj časť 4.3).

Odporúča sa sledovanie funkcie pečene kvôli možným hepatálnym zmenám. Väčšina takýchto prípadov sa vyskytuje v priebehu 6 mesiacov po začatí liečby.
Ťažké hepatálne zmeny sa pozorovali zriedkavo; v takýchto prípadoch sa liečba bikalutamidom musí prerušiť.

Vzhľadom k tomu, že nie sú skúsenosti s používaním bikalutamidu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), u týchto pacientov sa musí bikalutamid používať opatrne.

Bikalutamid je inhibítor cytochrómu P450 (CYP) 3A4. U pacientov, ktorí súbežne používajú látky, ktoré sú metabolizované cez CYP 3A4 sa odporúča opatrnosť.

U pacientov, ktorí majú objektívnu progresiu ochorenia spolu so zvýšenými hladinami prostatického špecifického antigénu (PSA), sa má zvážiť ukončenie liečby bikalutamidom.

Tento liek obsahuje 35 mg monohydrátu laktózy.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Medzi bikalutamidom a analógmi LHRH sa nepreukázali žiadne farmakologické alebo farmakokinetické interakcie.

Štúdie in vitro svedčia o tom, že R-bikalutamid pôsobí ako inhibítor CYP 3A4 a má slabší inhibičný účinok na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Aj keď sa v klinických štúdiách, ktoré používali antipyrín ako marker aktivity CYP, nedokázal interakčný potenciál bikalutamidu, po súbežnom podávaní bikalutamidu počas 28 dní bola priemerná expozícia (AUC) midazolamu zvýšená až o 80%. Pri látkach s úzkym terapeutickým indexom by takéto zvýšenie mohlo byť závažné.

Z tohto dôvodu je súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu kontraindikované (pozri časť
4.3) a pri súbežnom predpisovaní cyklosporínu a blokátorov kalciových kanálov je potrebná opatrnosť. Môže byť potrebné zníženie dávkovania týchto liečiv, hlavne ak sa prejavuje zosilnený alebo nežiaduci účinok. Na začiatku a po ukončení liečby bikalutamidom sa majú často a pravidelne sledovať plazmatické hladiny a klinický stav pacienta.

Opatrnosť je potrebná počas súbežného podávania látok, ktoré by mohli inhibovať oxidáciu bikalutamidu, t.j. liekov obsahujúcich ketokonazol alebo cimetidín. Súbežné podávanie môže zvýšiť plazmatické hladiny bikalutamidu a následne zosilniť nežiaduce účinky.

Štúdie in vitro svedčia o tom, že bikalutamid môže vytesňovať kumarínové antikoagulancium, warfarín, z väzobných miest na proteiny. Z tohto dôvodu sa po začatí liečby bikalutamidom

u pacientov, ktorí súbežne používajú kumarínové antikoagulanciá, odporúča časté a pravidelné sledovanie protrombínového času.

4.6 Gravidita a laktácia

Bikalutamid nie je indikovaný u žien; z tohto dôvodu sa nesmie podávať počas gravidity alebo počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Má sa však vziať do úvahy, že ojedinelo sa môže vyskytnúť závrat alebo somnolencia (pozri časť 4.8). Pacienti,
u ktorých sa tieto účinky vyskytnú, musia byť opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sú nežiaduce udalosti definované nasledovne: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1000, <1/100); zriedkavé (>1/10 000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúci jednotlivé hlásenia.

Poruchy imunitného systému
Menej časté: Reakcie z precitlivenosti, vrátane angioneurotického edému a urtikárie

Psychiatrické poruchy a ochorenia
Menej časté: Depresia

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Intersticiálna pľúcna choroba

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuČasté: Hnačka, nauzea Zriedkavé: Dávenie

Ochorenia pečene a žlčových ciest
Časté: Hepatálne zmeny (zvýšené hladiny transamináz, cholestáza a žltačka)1
Veľmi zriedkavé: Zlyhanie pečene2

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Suchá koža

Poruchy obličiek a močovej sústavy
Menej časté: Hematúria

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté: Citlivosť prsníkov3, gynekomastia3

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: Návaly tepla3
Časté: Asténia, pruritus

1 Hepatálne zmeny sú zriedkavo závažné a často boli prechodné, ustúpili alebo sa zmiernili pri pokračujúcej liečbe alebo po ukončení liečby (pozri časť 4.4).

2 U pacientov liečených bikalutamidom sa zlyhanie pečene vyskytlo veľmi zriedkavo, ale príčinný vzťah nebol stanovený s určitosťou. Je potrebné zvážiť pravidelné vyšetrovanie funkcie pečene (pozri aj časť 4.4).

3 Ich výskyt je možné zmierniť súbežnou kastráciou.

V klinických štúdiách boli počas liečby bikalutamidom spolu s analógom LHRH/bez analóga LHRH
okrem toho hlásené nasledujúce nežiaduce udalosti:

Ochorenia krvi a lymfatického systému
Časté: Anémia
Veľmi zriedkavé: Trombocytopénia

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Diabetes mellitus, prírastok telesnej hmotnosti
Menej časté: Anorexia, hyperglykémia, úbytok telesnej hmotnosti

Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Znížené libido Časté: Závrat, insomnia Menej časté: Somnolencia

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Veľmi zriedkavé: Zlyhanie srdca, angína pectoris, poruchy vedenia zahŕňajúce predĺženie PR a
QT intervalu, arytmie a nešpecifické zmeny EKG

Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dyspnoe

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: Zápcha
Menej časté: Sucho v ústach, dyspepsia, nadúvanie

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Vyrážka, potenie, hirsutizmus
Menej časté: Alopécia

Poruchy obličiek a močovej sústavy
Menej časté: Noktúria

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté: Erektilná dysfunkcia, impotencia

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Edém, bolesť, bolesť v oblasti panvy, triaška
Menej časté: Bolesť brucha, bolesť na hrudníku, bolesť hlavy, bolesť chrbta, bolesť krku

4.9 Predávkovanie

U ľudí nie sú skúsenosti s predávkovaním. Nie je známe špecifické antidotum pre predávkovanie
a liečba má byť symptomatická. Hemodialýza nie je účinná. Je indikovaná všeobecná podporná liečba zahŕňajúca časté monitorovanie vitálnych funkcií.

'

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiandrogény
ATC kód: L02BB03

Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén, ktorý nemá žiadne ďalšie endokrinné účinky. Viaže sa na androgénne receptory bez toho, že by aktivoval expresiu génov a tým inhibuje androgénnu stimuláciu. Inhibícia má za následok regresiu nádorov prostaty. Prerušenie liečby môže u niektorých pacientov viesť k vzniku syndrómu z vysadenia antiandrogénov.

Bikalutamid je racemát, ktorého (R)-enantiomér sa najväčšou mierou podieľa na antiandrogénnom účinku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva. Nedokázalo sa, že jedlo významne ovplyvňuje rozsah biologickej dostupnosti bikalutamidu.

(S)-enantiomér sa vylučuje rýchlo v porovnaní s (R)-enantiomérom. Plazmatický eliminačný polčas je približne jeden týždeň.

Po pravidelnom dennom podávaní je plazmatická koncentrácia (R)-enantioméru pri porovnaní s
(S)-enantiomérom približne 10-násobne vyššia v dôsledku dlhého eliminačného polčasu.

Po dennej dávke 50 mg dosahujú rovnovážne plazmatické koncentrácie (R)-enantioméru hodnotu približne 9 μg/ml. (R)-enantiomér predstavuje 99% z celkových plazmatických koncentrácií enantiomérov v rovnovážnom stave a je zodpovedný za terapeutický účinok.

Vek, porucha funkcie obličiek alebo mierna až stredne ťažká porucha funkcie pečene nemajú vplyv na farmakokinetiku (R)-enantioméru. Preukázalo sa, že plazmatická eliminácia (R)-enantioméru je pomalšia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Bikalutamid sa viaže na bielkoviny: (racemát 96%, (R)-enantiomér viac ako 99%) a v rozsiahlej miere sa metabolizuje (cez oxidáciu a glukuronidáciu): metabolity sa vylučujú rovnakou mierou obličkami a žlčou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U experimentálnych zvierat a u ľudí je bikalutamid čistý a silný antagonista androgénových receptorov. Hlavným sekundárnym farmakologickým účinkom je indukcia CYP450-závislých pečeňových oxidáz so zmiešanou funkciou. Zmeny cieľových orgánov u zvierat zjavne súvisia
s primárnym a sekundárnym farmakologickým účinkom bikalutamidu a zahŕňajú involúciu tkanív
závislých od androgénov, štítnu žľazu, hyperpláziu pečene a Leydigových buniek a neopláziu alebo rakovinu, poruchu pohlavnej diferenciácie u samčích mláďat a reverzibilnú poruchu fertility
u samcov. Štúdie genotoxicity neodhalili žiadny mutagénny potenciál. Všetky nežiaduce účinky pozorované v štúdiách na zvieratách sa považujú za špecifické pre živočíšny druh a nemajú žiadny význam pre ľudí pri stanovených klinických indikáciách.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Mikrokryštalická celulóza Povidón
Sodná soľ kroskarmelózy Nátrium laurylsulfát Monohydrát laktózy
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát (E572)

Obal:
Hypromelóza (E464) Polydextróza (E 1200) Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 4000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Priehľadný PVC/PVdC/Al blister, papierová škatuľa.
20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90 a 100 filmom obalené tablety
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Brno, Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0162/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU