BICACEL 150 MG tbl flm 10x150 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

>Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a detí.

Bikalutamid je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu alebo cisapridu s bikalutamidom je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba sa má začínať pod priamym dohľadom odborníka.

Bikalutamid sa v značnej miere metabolizuje v pečeni. Údaje naznačujú, že eliminácia bikalutamidu môže byť pomalšia u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene, a to by mohlo viesť k zvýšenej kumulácii bikalutamidu. Preto sa má bikalutamid používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.

Kvôli možným zmenám pečene sa má zvážiť pravidelné vyšetrenie funkcie pečene. Predpokladá sa, že väčšina zmien sa objaví v priebehu prvých 6 mesiacov liečby bikalutamidom.

Zriedkavo boli v súvislosti s bikalutamidom pozorované závažné zmeny pečene a zlyhanie pečene (pozri časť 4.8). Ak sú zmeny závažné, liečba bikalutamidom sa má ukončiť.

U pacientov, ktorí majú objektívnu progresiu ochorenia spolu so zvýšeným PSA, sa má zvážiť ukončenie liečby bikalutamidom.

Preukázalo sa, že bikalutamid inhibuje cytochróm P450 (CYP 3A4), preto pri súbežnom podávaní s liečivami, ktoré sú metabolizované predovšetkým prostredníctvom CYP 3A4, je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.5).

Bicacel 150 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, vrodeného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie preukázali, že R-bikalutamid je inhibítorom CYP 3A4 so slabšími inhibičnými účinkami na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Hoci klinické štúdie s antipyrínom ako markerom aktivity cytochrómu P450 (CYP) nepreukázali žiadny dôkaz o liekovej interakcii s bikalutamidom, priemerná expozícia (AUC) midazolamu sa zvýšila až o 80 % po súbežnom podávaní s bikalutamidom počas 28 dní. Pre liečivá s úzkym terapeutickým indexom by mohlo byť takéto zvýšenie dôležité. Súbežné používanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu je ako také kontraindikované (pozri časť 4.3) a pri súbežnom podávaní bikalutamidu s látkami, ako je cyklosporín a blokátory vápnikových kanálov, je potrebná opatrnosť. U týchto liečiv, predovšetkým ak existuje dôkaz o silnejšom alebo nežiaducom účinku liečiva, môže byť potrebné zníženie dávkovania. Pre cyklosporín sa odporúča starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie a klinický stav, a to na začiatku liečby bikalutamidom alebo po jej ukončení.

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní bikalutamidu s inými liekmi, ktoré môžu inhibovať oxidáciu liečiva, napr. s cimetidínom a ketokonazolom. Teoreticky by to mohlo mať za následok zvýšené plazmatické koncentrácie bikalutamidu, ktoré by teoreticky mohli viesť k zvýšeniu vedľajších účinkov.

In vitro štúdie preukázali, že bikalutamid môže vytesňovať kumarínové antikoagulancium, warfarín, z jeho proteínového väzbového miesta. Preto sa odporúča starostlivo sledovať protrombínový čas, ak sa bikalutamid začína podávať pacientom, ktorí už užívajú kumarínové antikoagulanciá.

4.6 Gravidita a laktácia

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podávať gravidným ženám alebo dojčiacim matkám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Je nepravdepodobné, že by bikalutamid narušoval schopnosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Je však potrebné poznamenať, že sa môže príležitostne vyskytnúť ospalosť. Všetci takto ovplyvnení pacienti majú byť opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sú definované nežiaduce účinky, a to nasledovne: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno stanoviť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: frekvencia nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Bicacel 150 mg (monoterapia)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté	Anémia
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Hypersenzitívne reakcie (vrátane angioneurotického edému a urtikárie)
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Anorexia
Psychické poruchy	Časté	Znížené libido, depresia
Poruchy nervového systému	Časté	Závrat, ospalosť
Poruchy ciev	Časté	Nával horúčavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Menej časté	Intersticiálna choroba pľúc
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Bolesť brucha, zápcha, dyspepsia, flatulencia, nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Zmeny pečene (vrátane zvýšených hladín transamináz, cholestázy, žltačky)/ poruchy pečene a žlčových ciesta
	Zriedkavé	Zlyhanie pečeneb.
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka
	Časté	Alopécia, hirzutizmus/opätovný rast vlasov, suchá koža, pruritus
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté	Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Veľmi časté	Gynekomastia a citlivosť prsníkovc
	Časté	Impotencia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Asténia
	Časté	Bolesť na hrudi, edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Prírastok na hmotnosti

^a Zmeny pečene sú zriedkavo závažné a boli často prechodné, pri pokračovaní v liečbe alebo po jej skončení ustúpili alebo sa zmiernili.
^b Zlyhanie pečene sa vyskytovalo zriedkavo u pacientov liečených bikalutamidom, ale príčinná súvislosť sa s určitosťou nestanovila. Je potrebné zvážiť pravidelné vyšetrenie funkcie pečene (pozri tiež časť 4.4).
^c U väčšiny pacientov užívajúcich 150 mg bikalutamidu v monoterapii sa vyskytovala gynekomastia a/alebo bolesť prsníka. V štúdiách sa tieto symptómy považovali za závažné u 5 % pacientov. Gynekomastia nemusí po skončení liečby spontánne ustúpiť, najmä po dlhodobej liečbe.

Okrem toho sa v klinických skúšaniach (ako možná nežiaduca lieková reakcia podľa názoru skúšajúcich, s frekvenciou > 1 %) zaznamenalo srdcové zlyhanie počas liečby bikalutamidom súbežne s LHRH analógom. Neexistuje žiadny dôkaz o príčinnom vzťahu s liečbou týmto liekom.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním u ľudí nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti. Neexistuje žiadne špecifické antidotum; liečba má byť symptomatická. Dialýza nemusí byť prospešná, pretože bikalutamid sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny a nevylučuje sa močom v nezmenenej forme. Indikovaná je všeobecná podporná starostlivosť, vrátane častého sledovania vitálnych znakov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiandrogény, ATC kód: L02BB03

Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén, ktorý nevykazuje inú endokrinnú aktivitu. Viaže sa na nepravidelný alebo regulárny androgénový receptor bez aktivácie génovej expresie, a tak inhibuje androgénny stimul. Výsledkom tejto inhibície je regresia tumorov prostaty. Klinicky môže mať vysadenie bikalutamidu u podskupiny pacientov za následok „syndróm z vysadenia antiandrogénu“.

Bicacel 150 mg 150 mg sa skúmal ako liečba pre pacientov s lokalizovaným (T1‑T2, N0 alebo NX, M0) alebo lokálne pokročilým (T3‑T4, každé štádium N, M0; T1‑T2, N+, M0) nemetastázujúcim karcinómom prostaty v kombinovanej analýze 3 placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií u 8 113 pacientov, v ktorých sa bikalutamid podával ako okamžitá hormonálna terapia alebo ako adjuvantná terapia k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (predovšetkým radiácia s externým žiarením). V mediáne sledovania 7,4 rokov sa u 27,4 % zo všetkých pacientov užívajúcich bikalutamid a u 30,7 % pacientov užívajúcich placebo prejavila objektívna progresia ochorenia.

Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia sa pozorovalo u väčšiny skupín pacientov, avšak najzreteľnejšie bolo u pacientov s najvyšším rizikom progresie ochorenia. Lekári sa preto môžu rozhodnúť, že optimálnou liečebnou stratégiou pre pacienta s nízkym rizikom progresie ochorenia, predovšetkým pri adjuvantnej terapii po radikálnej prostatektómii, môže byť odloženie hormonálnej liečby dovtedy, kým sa neobjavia príznaky progresie ochorenia.

Nepozoroval sa žiadny celkový rozdiel v prežívaní v mediáne sledovania 7,4 rokov s mortalitou 22,9 % (HR = 0,99; 95 % IS 0,91 až 1,09). Niektoré tendencie však boli zjavné vo výskumných analýzach podskupín.

Prežívanie bez progresie ochorenia a údaje o celkovom prežívaní u pacientov s lokálne pokročilým ochorením sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách:

Tabuľka 1: Prežívanie bez progresie ochorenia u lokálne pokročilého ochorenia podľa liečebnej podskupiny

Populácia analýzy	Udalosti (%) u pacientov užívajúcich bikalutamid	Udalosti (%) u pacientov užívajúcich placebo	Pomer rizika (95 % IS)
Dôkladné sledovanie	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49 až 0,73)
Rádioterapia	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40 až 0,78)
Radikálna prostatektómia	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61 až 0,91)

Tabuľka 2: Celkové prežívanie u pacientov s lokálne pokročilým ochorením podľa liečebnej podskupiny

Populácia analýzy	Úmrtia (%) u pacientov užívajúcich bikalutamid	Úmrtia (%) u pacientov užívajúcich placebo	Pomer rizika (95 % IS)
Dôkladné sledovanie'	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66 až 1,01)
Rádioterapia	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44 až 0,95)
Radikálna prostatektómia	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 až 1,39)

U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich samotný bikalutamid sa nepozoroval žiadny významný rozdiel v prežívaní bez progresie ochorenia. U týchto pacientov bola navyše tendencia k zníženému prežívaniu v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (HR = 1,16; 95 % IS 0,99 až 1,37). Vzhľadom k tomu sa profil prínosu a rizika pre používanie bikalutamidu u tejto skupiny pacientov nepovažuje za priaznivý.

Účinnosť bikalutamidu v dávke 150 mg v liečbe pacientov s lokálne pokročilým nemetastázujúcim karcinómom prostaty, u ktorých bola indikovaná primárna liečba hormónmi, sa hodnotila samostatne pomocou meta‑analýzy dvoch štúdií zahŕňajúcich 480 predtým neliečených pacientov s nemetastázujúcim (M0) karcinómom prostaty. Medzi skupinou liečenou 150 mg bikalutamidu a skupinou liečenou kastráciou sa nezistil žiadny významný rozdiel v prežívaní (HR = 1,05 [IS 0,81 až 1,36], p = 0,669) ani v intervale do progresie (HR = 1,20 (IS 0,96 až 1,51), p = 0,107). Pozoroval sa celkový trend v súvislosti s kvalitou života v prospech 150 mg bikalutamidu v porovnaní s kastráciou; u podskupín, ktoré poskytli tieto údaje, sa preukázala významne vyššia sexuálna žiadostivosť (p = 0,029) a fyzická zdatnosť (p = 0,046).

V kombinovanej analýze 2 klinických štúdií zahŕňajúcich 805 predtým neliečených pacientov s metastázujúcim karcinómom prostaty s predpokladanou mortalitou 43 % sa dokázalo, že liečba bikalutamidom v dávke 150 mg je menej účinná ako kastrácia, čo sa týka doby prežívania (HR = 1,30 [interval spoľahlivosti 1,04 až 1,65]). Odhadovaný rozdiel je 42 dní, zatiaľ čo priemerná doba prežívania 2 roky.

Bikalutamid je racemát, ktorého antiandrogénny účinok spočíva takmer výlučne v R‑enantiomére.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva. Neexistuje žiadny dôkaz o akomkoľvek klinicky významnom vplyve jedla na biologickú dostupnosť.
S‑enantiomér sa rýchlo vylučuje v porovnaní s R‑enantiomérom, ktorého polčas plazmatickej eliminácie je približne 1 týždeň.

Pri pravidelnom dennom podávaní bikalutamidu je koncentrácia R‑enantioméru v plazme približne desaťnásobná v porovnaní s S‑enantiomérom, čo je spôsobené jeho zdĺhavým polčasom eliminácie.

Pri denných dávkach 150 mg bikalutamidu dosahujú rovnovážne plazmatické koncentrácie R‑enantioméru približne 22 mikrogramov/ml. Z celkového počtu enantiomérov prítomných v plazme v rovnovážnych podmienkach tvorí 99 % R‑enantiomér, ktorý má dominantný podiel na terapeutickom účinku.

Farmakokinetiky R-enantioméru nie sú ovplyvnené vekom, poruchou funkcie obličiek ani miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Preukázalo sa, že R-enantiomér sa eliminuje z plazmy pomalšie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene.

Bikalutamid sa vo veľkej miere viaže na proteíny (racemát 96 %, R-bikalutamid 99,6 %) a v značnej miere sa metabolizuje (oxidáciou a glukuronidáciou): jeho metabolity sa približne rovnakým dielom vylučujú obličkami a žlčou.

V klinickej štúdii bola priemerná koncentrácia R‑bikalutamidu v semene mužov užívajúcich 150 mg bikalutamidu 4,9 mikrogramov/ml. Množstvo bikalutamidu potenciálne odovzdané partnerke počas pohlavného styku je nízke a zodpovedá približne 0,3 mikrogramom/kg. Toto množstvo je nižšie ako množstvo potrebné na vyvolanie zmien u potomstva laboratórnych zvierat.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bikalutamid je čistým a silným antagonistom androgénneho receptora u experimentálnych zvierat aj u ľudí. Hlavným sekundárnym farmakologickým účinkom je indukcia oxidáz so zmiešanou funkciou závislých na CYP450 v pečeni. Indukcia enzýmu sa u ľudí nepozorovala. Zmeny cieľových orgánov, vrátane indukcie tumoru (Leydigove bunky, štítna žľaza, pečeň), u zvierat jednoznačne súvisia s primárnym a sekundárnym farmakologickým účinkom bikalutamidu. Indukcia enzýmov sa u človeka nepozorovala a žiadne z týchto zistení sa nepovažuje za dôležité pre liečbu pacientov s karcinómom prostaty. U všetkých skúmaných druhov sa pozorovala atrofia semenotvorných kanálikov a ide o predpokladaný skupinový účinok antiandrogénov. Úplný zvrat testikulárnej atrofie sa pozoroval 24 týždňov po 12- mesačnej štúdii toxicity po opakovanom podávaní dávky u potkanov, hoci funkčný zvrat v reprodukčných štúdiách sa prejavil 7 týždňov po skončení 11 týždňového dávkovacieho obdobia. U mužov je treba počítať s obdobím subfertility alebo infertility.

Štúdie genotoxicity neodhalili žiadny mutagénny potenciál bikalutamidu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Monohydrát laktózy
Povidón K-29/32
Krospovidón (typ A)
Nátriumlaurylsulfát
Magnéziumstearát

Filmový obal:
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 4000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blistrové balenie, škatuľka.

Balenie obsahuje 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200, 280 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0605/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU