BETMIGA 50 MG TABLETY S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl plg 200x50 mg (blis.Al/Al)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národnéhosystému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Mirabegron bol podávaný zdravým dobrovoľníkom v jednorazových dávkach až do 400 mg. Pri tejto dávke boli hlásené ako nežiaduce udalosti palpitácie (1 zo 6 subjektov) a zvýšená tepová frekvencia prevyšujúca 100 úderov za minútu (3 zo 6 osôb). Pri podávaní opakovaných dávok mirabegronu až
do 300 mg denne počas 10 dní zdravým dobrovoľníkom bolo u nich preukázané zvýšenie tepovej frekvencie a systolického krvného tlaku.

Liečba predávkovania má byť symptomatická a podporná. V prípade predávkovania sa odporúča sledovať tepovú frekvenciu, krvný tlak a EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: urologiká, močové spazmolytiká, ATC kód: G04BD12. Mechanizmusúčinku

Mirabegron je silný a selektívny agonista beta 3-adrenoreceptorov. Mirabegron vykazoval relaxačný
účinok na hladkú svalovinu močového mechúra u potkanov a na izolovanom ľudskom tkanive, zvyšoval koncentrácie cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v tkanive močového mechúra
potkanov a preukázal relaxačný účinok na funkčných modeloch močového mechúra potkanov.
Mirabegron zvýšil priemerný vymočený objem na jedno močenie a znížil frekvenciu výskytu kontrakcií bez močenia, pričom neovplyvňoval mikčný tlak alebo reziduálny objem moču na
potkaních modeloch hyperaktivity močového mechúra. Na modeli opice mirabegron preukázal
zníženú frekvenciu močenia. Tieto výsledky ukazujú, že mirabegron zlepšuje funkciu uskladňovania moču v mechúre stimuláciou beta 3-adrenoreceptorov.

Počas fázy uskladňovania moču, keď sa moč hromadí v močovom mechúre, prevažuje sympatiková nervová stimulácia. Noradrenalín sa uvoľňuje z nervových zakončení, čo vedie najmä k aktivácii beta- adrenoreceptorov v svalovine močového mechúra a k následnej relaxácii hladkej svaloviny močového mechúra. Počas fázy močenia je močový mechúr prevažne pod kontrolou parasympatikového nervového systému. Acetylcholín uvoľňovaný zo zakončení panvových nervov stimuluje cholinergné M2 a M3 receptory, čím indukuje kontrakciu močového mechúra. Aktivácia M2 dráhy tiež inhibuje beta 3-adrenoreceptormi indukované zvyšovanie cAMP. Preto stimulácia beta 3-adrenoreceptorov neinterferuje s procesom mikcie. Toto sa potvrdilo u potkanov s čiastočnou obštrukciou močovej rúry, kde mirabegron znižoval výskyt kontrakcií bez močenia, bez toho aby ovplyvnil objem vymočeného moču, mikčný tlak alebo reziduálny objem moču.

Farmakodynamické účinky

Urodynamika
Betmiga v dávkach 50 mg a 100 mg užívaných jedenkrát denne počas 12 týždňov u mužov
s príznakmi dolných močových ciest (LUTS) a obštrukciou výtoku z močového mechúra (BOO) nepreukázala žiadny účinok na cystometrické parametre a bola bezpečná a dobre tolerovaná. Účinky mirabegronu na maximálny prietok moču a tlak detruzoru pri maximálnom prietoku boli hodnotené pri urodynamickom skúšaní u 200 pacientov - mužov s LUTS a BOO. Podávanie mirabegronu
v dávkach 50 mg a 100 mg jedenkrát denne počas 12 týždňov neovplyvnilo nepriaznivo maximálny prietok moču alebo tlak detruzoru pri maximálnom prietoku moču. V tomto skúšaní u pacientov mužského pohlavia s LUTS/BOO bola upravená stredná (SE) zmena v objeme (ml) reziduálneho

moču od východiskového stavu do ukončenia liečby 0,55 (10,702) pre skupinu s placebom, 17,89 (10,190) pre skupinu liečnú mirabegronom 50 mg a 30,77 (10,598) pre skupinu liečenú mirabegronom
100 mg.

Účinok na QT interval
Betmiga v dávkach 50 mg alebo 100 mg nemala žiadny účinok na QT interval individuálne korigovaný na srdcovú frekvenciu (QTcI interval), či už pri hodnotení podľa pohlavia alebo podľa celej skupiny.

Podrobné QT (TQT) klinické skúšanie (n = 164 zdravých dobrovoľníkov a n = 153 zdravých dobrovoľníčok s priemerným vekom 33 rokov) hodnotilo vplyv opakovaného perorálneho dávkovania mirabegronu v indikovanej dávke (50 mg jedenkrát denne) a v dvoch supraterapeutických dávkach (100 a 200 mg jedenkrát denne) na QTcI interval. Supraterapeutické dávky predstavovali približne
2,6- a 6,5-násobok expozície terapeutickej dávky. Ako pozitívna kontrola bola použitá jednorazová dávka 400 mg moxifloxacinu. Každá úroveň dávky mirabegronu a moxifloxacinu bola hodnotená
v samostatných terapeutických skupinách, pričom každá zahŕňala kontrolu placebom (paralelný cross- over dizajn). U obidvoch pohlaví, mužov aj žien, podávanie mirabegronu v dávke 50 mg a 100 mg neviedlo nikdy k prekročeniu hornej hranice jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti 10 ms
v žiadnom časovom okamžiku najväčšieho priemerného časovo príslušného rozdielu QTcI intervalu oproti placebu. U žien, ktorým bol podávaný mirabegron v dávke 50 mg denne, bol priemerný rozdiel
v QTcI intervale oproti placebu po 5 hodinách od podania dávky 3,67 ms (horná hranica jednostranného 95 % CI 5,72 ms). U mužov bol tento rozdiel 2,89 ms (horná hranica jednostranného
95 % CI 4,90 ms). Pri dávke mirabegronu 200 mg u mužov predĺženie QTcI intervalu nikdy
neprekročilo 10 ms, kým u žien horná hranica jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti prekročila
10 ms medzi 0,5 – 6 hodinami (po podaní), s maximálnym rozdielom oproti placebu po 5 hodinách, kedy priemerný účinok predstavoval 10,42 ms (horná hranica jednostranného 95 % CI 13,44 ms).
Výsledky pre QTcF a QTcIf boli konzistentné s výsledkami QTcI.

V tomto TQT klinickom skúšaní mirabegron zvyšoval srdcovú frekvenciu na EKG v závislosti od dávky v rozmedzí skúmaného rozsahu dávok 50 mg až 200 mg. U zdravých subjektov sa maximálny priemerný rozdiel srdcovej frekvencie oproti placebu pohyboval v rozsahu 6,7 úderov za minútu pri mirabegrone v dávke 50 mg až po 17,3 úderov za minútu pri mirabegrone v dávke
200 mg.

Účinky na tepovú frekvenciu a krvný tlak u pacientov s OAB
U pacientov s OAB (priemerný vek 59 rokov) užívajúcich Betmigu v dávke 50 mg jedenkrát denne
v rámci troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní fázy
3 bolo pozorované zvýšenie priemerného rozdielu oproti placebu približne o 1 úder za minútu
pri tepovej frekvencii a približne 1 mm Hg alebo menej pri systolickom tlaku krvi/diastolickom tlaku krvi (SBP/DBP). Po prerušení liečby sú zmeny v tepovej frekvencii a krvnom tlaku reverzibilné.

Účinok na vnútroočný tlak (VOT)
Mirabegron v dávke 100 mg jedenkrát denne nezvyšoval VOT u zdravých subjektov po 56 dňoch terapie. V klinickom skúšaní fázy 1, ktorá hodnotila účinok Betmigy na VOT pomocou Goldmannovej aplanačnej tonometrie u 310 zdravých subjektov, nebol mirabegron v dávke 100 mg horší oproti placebu v primárnom cieli stanovenia rozdielu priemernej zmeny medzi vstupnou hodnotou a 56.
dňom liečby v priemernom VOT subjektov; horná hranica dvojstranného 95 % CI rozdielu medzi liečbou mirabegronom v dávke 100 mg a placebom bola 0,3 mm Hg.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Účinnosť Betmigy bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito-zaslepených, placebom
kontrolovaných, 12-týždňových klinických skúšaniach fázy 3 zameraných na liečbu hyperaktívneho močového mechúra s príznakmi urgencie a častého močenia s inkontinenciou alebo bez inkontinencie. Zaradené boli ženy (72 %) a muži (28 %) s priemerným vekom 59 rokov (rozsah 18 – 95 rokov). Skúmanú populáciu tvorilo približne 48 % pacientov bez dovtedajšej antimuskarínovej liečby

a približne 52 % pacientov už predtým liečených antimuskarinikami. V jednom klinickom skúšaní dostávalo 495 pacientov aktívnu kontrolu (tolterodín s predĺženým uvoľňovaním).

Ako spoločné primárne ciele hodnotiace účinnosť boli stanovené (1) zmena priemerného počtu epizód inkontinencie počas 24 hodín medzi začiatkom a ukončením liečby a (2) zmena priemerného počtu močení za 24 hodín podľa 3-dňového denníka močenia medzi začiatkom a ukončením liečby. Mirabegron preukázal štatisticky signifikantne výraznejšie zlepšenia oproti placebu v obdivoch spoločných primárnych cieľoch ako aj v sekundárnych cieľoch (pozri tabuľku 1 a 2).

Parameter Súbor skúšaní (046, 047, 074) Placebo Mirabegron 50 mg Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (spoločný primárny) n 878 862 Priemerná vstupná hodnota 2,73 2,71 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,10 -1,49 Priemerný rozdiel oproti placebu† (CI 95 %) -- -0,40 (-0,58, -0,21) hodnota p -- <0,001# Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) (spoločný primárny) n 1328 1324 Priemerná vstupná hodnota 11,58 11,70 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,20 -1,75 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- -0,55 (-0,75, -0,36) hodnota p -- <0,001# Priemerný vymočený objem (ml) pri jednom močení (FAS) (sekundárny) n 1328 1322 Priemerná vstupná hodnota 159,2 159,0 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† 9,4 21,4 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- 11,9 (8,3, 15,5) hodnota p -- <0,001# P r iemerná úroveň urgencie (FAS) (sekundárny) n 1325 1323 Priemerná vstupná hodnota 2,39 2,42 Priemerná zmena vstupnej hodnoty† -0,15 -0,26 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- -0,11 (-0,16, -0,07) hodnota p -- <0,001# Priemerný počet epizód urgentnej inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (sekundárny) n 858 834 Priemerná vstupná hodnota 2,42 2,42 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -0,98 -1,38 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- -0,40 (-0,57, -0,23) hodnota p -- <0,001# Priemerný počet epizód urgencie stupeň 3 alebo 4 za 24 hodín (FAS) (sekundárny) n 1324 1320 Priemerná vstupná hodnota 5,61 5,80 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,29 -1,93 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- -0,64 (-0,89, -0,39) hodnota p -- <0,001# Spokojnosť s terapiou – Vizuálne analógová škála (FAS) (sekundárny) n 1195 1189 Priemerná vstupná hodnota 4,87 4,82 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† 1,25 2,01 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- 0,76(0,52, 1,01) hodnota p -- <0,001*

Tabuľka 1: Spoločné primárne a vybrané sekundárne ciele hodnotenia účinnosti na konci liečby pre súbor klinických skúšaní

Súbor tvorili klinické skúšania 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA]) a 074 (Európa/NA).
† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a klinické skúšanie.
* Štatisticky signifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 bez úpravy multiplicity.
# Štatisticky singifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.
FAS: Úplná analýza, t.j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito-
zaslepeného skúšaného lieku a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.
FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.
CI: Interval spoľahlivosti.

Parameter Klinické skúšanie 046 Klinické skúšanie 047 Klinické skúšanie 074 Placeb o Mirabegro n 50 mg Tolterodine ER 4 mg Placeb o Mirabegro n 50 mg Placeb o Mirabegron 50 mg Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (spoločný primárny) N 291 293 300 325 312 262 257 Priemerná vstupná hodnota 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,72, -0,09) (-0,42, 0,21) -- (-0,66, -0,03) -- (-0,76, -0,08) hodnota p -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001# Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) (spoločný primárny) N 480 473 475 433 425 415 426 Priemerná vstupná hodnota 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) -- (-0,98, -0,24) -- (-0,76, -0,08) p-value -- <0,001# 0,11 -- 0,001# -- 0,015# Priemerný vymočený objem (ml) pri jednom močení (FAS) (sekundárny) N 480 472 475 433 424 415 426 Priemerná vstupná hodnota 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7

Table 2: Primárne a sekundárne ciele hodnotenia účinnosti na konci liečby pre klinické skúšanie 046, 047 and 074

Parameter	Klinické skúšanie 046			Klinické skúšanie 047		Klinické skúšanie 074
	Placeb o	Mirabegro n 50 mg	Tolterodine E R 4 mg	Placeb o	Mirabegro n 50 mg	Placeb o	Mirabegron 50 mg
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
95 % interval spoľahlivosti	--	(6,3, 17,4)	(7,1, 18,2)	--	(4,4, 17,9)	--	(6,3, 18,6)
hodnota p	--	<0,001#	<0,001*	--	0,001#	--	<0,001#
Priemerná úroveň urgencie (FAS) (sekundárny)
N	480	472	473	432	425	413	426
Priemerná vstupná hodnota	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Priemerná zmena od vstupnej hodnoty†	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
95 % interval spoľahlivosti	--	(-0,17, -0,02)	(-0,15, 0,01)	--	(-0,18, -0,04)	--	(-0,22, -0,06)
hodnota p	--	0,018*	0,085	--	0,004*	--	<0,001‡
Priemerný počet epizód urgentnej inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (sekundárny)
N	283	286	289	319	297	256	251
Priemerná vstupná hodnota	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Priemerná zmena od vstupnej hodnoty†	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
95 % interval spoľahlivosti	--	(-0,65, -0,05)	(-0,38, 0,23)	--	(-0,72, -0,15)	--	(-0,69, -0,08)
hodnota p	--	0,003*	0,26	--	0,005*	--	0,002‡
Priemerný počet epizód urgencie stupeň 3 alebo 4 za 24 hodín (FAS) (sekundárny)
N	479	470	472	432	424	413	426
Priemerná vstupná hodnota	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80
Priemerná zmena vstupnej hodnoty†	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59
95 % interval spoľahlivosti	--	(-1,02, -0,18)	(-0,84, -0,00)	--	(-1,20, -0,30)	--	(-1,01, -0,16)
hodnota p	--	0,005*	0,050*	--	0,001*	--	0,007‡
Spokojnosť s terapiou – Vizuálne analógová škála (FAS) (sekundárny)
N	428	414	425	390	387	377	388
Priemerná vstupná hodnota	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13

Parameter	Klinické skúšanie 046			Klinické skúšanie 047		Klinické skúšanie 074
	Placeb o	Mirabegro n 50 mg	Tolterodine E R 4 mg	Placeb o	Mirabegro n 50 mg	Placeb o	Mirabegron 50 mg
Priemerná zmena od vstupnej hodnoty†	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
95 % interval spoľahlivosti	--	(0,25, 1,07)	(0,14, 0,95)	--	(0,4, 1,3)	--	(0,41, 1,25)
hodnota p	--	0,001*	0,008*	--	<0,001*	--	<0,001*

† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a geografický región.
* Štatisticky signifikantne lepšie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 bez úpravy multiplicity.
# Štatisticky singifikantne lepšie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.
‡ Nijaké štatisticky singifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.
FAS: Úplná analýza, t.j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito- zaslepeného skúšaného lieku a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa
denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.
FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

Betmiga v dávke 50 mg jedenkrát denne bola účinná pri prvom hodnotení v 4. týždni a účinnosť pretrvávala počas 12-týždňového obdobia liečby. Randomizované, aktívne kontrolované, dlhodobé klinické skúšanie preukázalo, že účinnosť pretrvávala počas 1-ročného obdobia liečby.

Subjektívne zlepšenie podľa parametrov kvality života
V troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3
viedla liečba príznakov OAB mirabegronom podávaným jedenkrát denne oproti placebu k štatisticky signifikantnému zlepšeniu nasledujúcich parametrov kvality života: spokojnosť s liečbou
a obťažovanie príznakmi.

Účinnosť u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez liečby Účinnosť bola preukázaná u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez antimuskarínovej liečby. Navyše mirabegron preukázal účinnosť u pacientov, ktorí predtým prerušili liečbu antimuskarinikami OAB kvôli nedostatočnému účinku (pozri tabuľka 3).

Parameter Kombinované skúšanie (046, 047, 074) Skúšanie 046 Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodín E R 4 mg Pacienti s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) n 518 506 167 164 160 Priemerná vstupná hodnota 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) n 704 688 238 240 231 Priemerná vstupná hodnota 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95 % interval spoľahlivosti -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) Pacienti s predchádzajúcou liečbou antimuskarinikami OAB, ktorí prerušili liečbu kvôli jej nedostatočnému účinku Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Priemerná vstupná hodnota 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95 % interval spoľahlivosti -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) n 466 464 155 160 155 Priemerná vstupná hodnota 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Priemerná zmena vstupnej hodnoty† -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)

Tabuľka 3: Spoločné ciele hodnotenia účinnosti u pacientov s predchádzajúcou liečbou antimuskarinikami OAB























































Súbor klinických skúšaní sa skladal zo skúšaní 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA])
a 074 (Európa/NA)
† Priemer najmenších štvorcov upravený na vstupnú hodnotu, pohlavie a štúdiu pre kombinované skúšanie a priemer najmenších štvorcov upravený na vstupnú hodnotu, pohlavie a geografický región
pre skúšanie 046.
FAS: Úplná analýza, t.j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito- zaslepeného lieku štúdie a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.
FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Betmigu
v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v „liečbe idiopatického hyperaktívneho močového mechúra“ a „liečbe hyperaktivity neurogénneho detruzora“ (pre informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní mirabegronu zdravým dobrovoľníkom sa mirabegron absorbuje a dosahuje
najvyššie plazmatické koncentrácie (Cmax) v rozmedzí 3 až 4 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa zvýšila z 29 % pri dávke 25 mg na 35 % pri dávke 50 mg. Priemerné Cmax a AUC sa zvýšili viac ako dávka, proporčne v celom rozsahu dávkovania. V celej populácii mužov a žien viedlo 2-násobné zvýšenie dávky mirabegronu z 50 mg na 100 mg k zvýšeniu Cmax približne 2,9-násobne a AUCtau 2,6- násobne, kým 4-násobné zvýšenie dávky mirabegronu z 50 mg na 200 mg viedlo k zvýšeniu Cmax
približne 8,4-násobne a AUCtau 6,5-násobne. Rovnovážne koncentrácie sú dosiahnuté v priebehu 7 dní
pri dávkovaní mirabegronu jedenkrát denne. Pri podávaní jedenkrát denne je plazmatická expozícia
mirabegronu v rovnovážnom stave približne dvojnásobná oproti tej, ktorú pozorujeme po podaní jednorazovej dávky.

Vplyv jedlanaabsorpciu

Súčasné podávanie 50 mg tablety s jedlom s vysokým obsahom tuku viedlo k zníženiu Cmax
mirabegronu o 45 % a AUC o 17 %. Jedlo s nízkym obsahom tuku znížilo Cmax mirabegronu o 75 %
a AUC o 51 %. V klinických skúšaniach fázy 3 bol mirabegron podávaný s jedlom alebo bez jedla
a bola preukázaná jeho bezpečnosť a účinnosť. Preto možno mirabegron užívať v odporúčanej dávke s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Mirabegron je distribuovaný extenzívne. Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne
1670 l. Mirabegron sa viaže (približne 71 %) na ľudské plazmatické proteíny a vykazuje strednú
afinitu k albumínu a alfa-1 kyslému glykoproteínu. Mirabegron sa distribuuje do erytrocytov. In vitro
boli koncentrácie 14C-mirabegronu v erytrocytoch približne 2-násobne vyššie než v plazme.

Biotransformácia

Mirabegron sa metabolizuje viacerými metabolickými cestami vrátane dealkylácie, oxidácie, (priamej)
glukuronidácie a hydrolýzy amidových väzieb. Mirabegron je hlavnou cirkulujúcou zložkou po podaní jednej dávky 14C-mirabegronu.V ľudskej plazme boli pozorované dva hlavné metabolity; obidva sú glukuronidy fázy II predstavujúce 16 % a 11 % celkovej expozície. Tieto metabolity nie sú farmakologicky aktívne.

Na základe štúdií in vitro je nepravdepodobné, že mirabegron inhibuje metabolizmus súčasne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované nasledujúcimi enzýmami cytochrómu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2E1, pretože mirabegron neinhibuje aktivitu týchto enzýmov pri klinicky relevantných koncentráciách. Mirabegron neindukoval CYP1A2 alebo CYP3A. Nepredpokladá sa, že mirabegron spôsobuje klinicky významnú inhibíciu transportu liekov sprostredkovanú organickým katiónovým transportérom (OCT).

Hoci in vitro štúdie naznačujú úlohu CYP2D6 a CYP3A4 v oxidačnom metabolizme mirabegronu, in vivo výsledky ukazujú, že tieto izoenzýmy majú v celkovej eliminácii len obmedzenú úlohu. In vitro
a ex vivo štúdie preukázali v metabolizme mirabegronu okrem CYP3A4 a CYP2D6 tiež účasť butyrylcholínesterázy, UGT a pravdepodobne aj alkoholdehydrogenázy (ADH).

Polymorfizmus CYP2D6
U zdravých subjektov, ktorí sú genotypovo pomalí metabolizéri substrátu CYP2D6 (používajúci ako náhradu inhibíciu CYP2D6), bola stredná Cmax pre jednorazovú dávku 160 mg mirabegronu IR o 14 % vyššia a u AUCinf o19 % vyššia ako u subjektov, ktorí sú rýchli metabolizéri, čo ukazuje, že CYP2D6 genetický polymorfizmus má minimálny vplyv na priemerné plazmatické expozície mirabegronu. Interakcia mirabegronu so známym inhibítorom CYP2D6 sa neočakáva a nebola skúmaná.
Pri podávaní mirabegronu súčasne s inhibítormi CYP2D6 alebo u pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6, nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Eliminácia

Celkový plazmatický klírens (CLtot) je približne 57 l/h. Terminálny polčas eliminácie (t1/2) je približne
50 hodín. Renálny klírens (CLR) je približne 13 l/h, čo zodpovedá približne 25 % CLtot. Vylučovanie
mirabegronu obličkami prebieha primárne cez aktívnu tubulárnu sekréciu spolu s glomerulárnou
filtráciou. Exkrécia nezmeneného mirabegronu močom je závislá od dávky a pohybuje sa v rozmedzí od približne 6,0 % po dennom podaní 25 mg do 12,2 % po dennej dávke 100 mg. Po podaní 160 mg
14C-mirabegronu zdravým dobrovoľníkom sa približne 55 % rádioaktívne značeného produktu
objavilo v moči a 34 % v stolici. Nezmenený mirabegron predstavoval 45 % rádioaktivity v moči, čo ukazuje na prítomnosť metabolitov. Nezmenený mirabegron vykazoval väčšinu rádioaktivity v stolici.

Vek

Hodnoty Cmax a AUC mirabegronu a jeho metabolitov po podaní viacerých perorálnych dávok
u starších dobrovoľníkov (≥ 65 rokov) boli podobné tým, ktoré boli zistené u mladších dobrovoľníkov
(18 – 45 rokov).

Pohlavie

Hodnoty Cmax a AUC sú približne o 40 % až 50 % vyššie u žien než u mužov. Rozdiely v Cmax a AUC
podľa pohlavia sa pripisujú rozdielom v telesnej hmotnosti a biologickej dostupnosti.

Rasa

Farmakokinetika mirabegronu nie je ovplyvnená rasou.

Poškodenie obličiek

Po podaní jednorazovej 100 mg dávky Betmigy dobrovoľníkom s miernou poruchou funkcie obličiek
(eGFR-MDRD 60 až 89 ml/min/1,73 m2) sa priemerné Cmax mirabegronu zvýšili o 6 % a AUC o 31 %
oproti dobrovoľníkom s normálnou funkciou obličiek. U dobrovoľníkov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 30 až 59 ml/min/1,73 m2) sa Cmax zvýšili o 23 % a AUC o 66 %. U dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 15 až
29 ml/min/1,73m2) boli priemerné Cmax vyššie o 92 % a AUC o 118 %. Mirabegron nebol skúmaný u pacientov s obličkovým ochorením v terminálnom štádiu (GFR < 15 ml/min/1,73m2 alebo
u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu).

Poškodenie pečene

Po podaní jednorazovej 100 mg dávky Betmigy dobrovoľníkom s miernou poruchou funkcie pečene
(Childova-Pughova trieda A) boli priemerné Cmax mirabegronu zvýšené o 9 % a AUC sa zvýšila
o 19 % oproti dobrovoľníkom s normálnou funkciou pečene. U dobrovoľníkov so stredne závažnou
poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli priemerné hodnoty Cmax vyššie o 175 % a AUC bola vyššia o 65 %. Mirabegron nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie identifikovali cieľové orgány toxicitiy, ktoré sú zhodné s klinickými pozorovaniami. U potkanov boli pozorované prechodné zvýšenia pečeňových enzýmov a zmeny hepatocytov (nekróza a pokles množstva glykogénových častíc). Zvýšenie frekvencie srdca bolo pozorované u potkanov, králikov, psov a opíc. In vivo štúdie genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadny genotoxický alebo karcinogénny potenciál.

Pri subletálnych dávkach (u ľudí ekvivalentné dávke 19-násobku maximálnej odporúčanej dávky (MHRD) nebol zistený žiadny účinok na fertilitu. Najdôležitejšie zistenia v štúdiách embryo-fetálneho vývoja králikov zahŕňali malformácie srdca (dilatácia aorty, kardiomegália) pri systémových expozíciách 36-krát vyšších ako je MHRD. Okrem toho boli u králikov pozorované malformácie pľúc (chýbajúci prídavný lalok pľúc) a zvýšená postimplantačná strata pri systémových expozíciách 14-krát vyšších ako je MHRD, zatiaľ čo u potkanov boli pozorované reverzibilné účinky na osifikáciu
(zvlnené rebrá, oneskorená osifikácia, zníženie osifikácie hrudnej kosti, záprstných alebo predpriehlavkových kostí) pri systémových expozíciách 22-krát vyšších ako je MHRD. Pozorovaná embryofetálna toxicita sa vyskytovala v dávkach spájaných s dávkou toxickou počas tehotenstva. Bolo preukázané, že kardiovaskulárne malformácie pozorované u králikov boli ovplyvnené aktiváciou beta
1 adrenoreceptorov.

Farmakokinetické štúdie realizované s rádioaktívne značeným mirabegronom preukázali, že pôvodná zložka a/alebo jej metabolity sú vylučované do mlieka u potkanov pri hladinách, ktoré sú približne
1,7-násobne vyššie než plazmatické hladiny po 4 hodinách od podania lieku (pozri časť 4.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety makrogoly hydroxypropylcelulóza butylhydroxytoluén magnéziumstearát

Obaltablety hypromelóza makrogol
oxid železitý žltý (E 172)
oxid železitý červený (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Čas použiteľnosti po otvorení fľaštičky: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkový/hliníkový blister v papierovej škatuľke obsahujúci 10,20, 30, 50, 60, 90, 100 alebo 200
tabliet.

Fľaša z polypropylénu s vysokou hustotou (HDPE), polypropylénovým (PP) uzáverom s detskou poistkou a vysušovadlom zo silikagélu obsahujúca 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/12/809/001 – 007
EU/1/12/809/015
EU/1/12/809/016



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. december 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{DD/MM/YYYY}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Betmiga 50 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 50 mg mirabegronu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety s predĺženým uvoľňovaním.
Oválna, žltá tableta s vyrazeným logom a číslom “355” na tej istej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba urgencie, zvýšenej frekvencie močenia a/alebo urgentnej inkontinencie, ktoré sa môžu vyskytovať u dospelých pacientov so syndrómom hyperaktívneho močového mechúra (OAB syndróm).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí (vrátane starších pacientov)
Odporúčaná dávka je 50 mg jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek a pečene
Betmiga nebola skúmaná u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu (GFR
< 15 ml/min/1,73 m2 alebo pacienti vyžadujúci hemodialýzu) alebo so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C), a preto sa jej použitie u tejto skupiny pacientov neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).

V nasledujúcej tabuľke je uvedené odporučené denné dávkovanie pre pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene za neprítomnosti alebo prítomnosti silných inhibítorov CYP3A (pozri časti 4.4,
4.5 a 5.2).

		silné CYP3A inhibítory(3)
		bez inhibítora	s inhibítorom
Porucha funkcie obličiek1)	mierna	50 mg	25 mg
	stredne závažná	50 mg	25 mg
	závažná	25 mg	neodporúča sa
Porucha funkcie pečene(2)	mierna	50 mg	25 mg
	stredne závažná	25 mg	neodporúča sa

1. Mierna: GFR 60 až 89 ml/min/1,73 m2; stredne závažná: GFR 30 až 59 ml/min/1,73 m2;
závažná: GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m2.
2. Mierna: Childova-Pughova trieda A; stredne závažná: Childova-Pughova trieda B
3. Silné inhibítory CYP3A, pozri časť 4.5

Pohlavie
Nie je potrebná úprava dávkovania v závislosti od pohlavia.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť mirabegronu u detí do 18 rokov nebola doteraz stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávaania

Tableta sa má užívať jedenkrát denne, má sa prehltnúť vcelku a zapiť tekutinou a nemá sa hrýzť, deliť
alebo drviť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie obličiek

Betmiga nebola skúmaná u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu
(GFR < 15 ml/min/1,73 m2 alebo pacienti vyžadujúci hemodialýzu), a preto sa jej použitie u tejto skupiny pacientov neodporúča. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 15 až
29 ml/min/1,73 m2) sú k dispozícii obmedzené údaje; na základe farmakokinetických štúdií (pozri časť
5.2) sa odporúča u tejto skupiny pacientov znížiť dávku na 25 mg. Betmiga sa neodporúča používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m2) súčasne
so silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).

Poškodenie pečene

Betmiga nebola skúmaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda
C), a preto sa jej použitie u tejto skupiny pacientov neodporúča. Betmiga sa neodporúča používať u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) súčasne so silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).

Hypertenzia

Betmiga nebola hodnotená u pacientov so závažnou nekontrolovanou hypertenziou (systolický tlak
krvi ≥ 180 mmHg a/alebo diastolický tlak krvi ≥ 110 mmHg); preto sa jej použitie u tejto skupiny pacientov neodporúča. Údaje sú obmedzené u pacientov s hypertenziou 2. stupňa (systolický tlak krvi
≥ 160 mmHg a/alebo diastolický tlak krvi ≥100 mmHg).

Pacienti svrodenýmalebozískanýmpredĺženímQT

V klinických skúšaniach Betmiga v terapeutických dávkach nepreukázala klinicky relevantné QT
predĺženie (pozri časť 5.1). Avšak pacienti s diagnostikovaným predĺžením QT v anamnéze alebo pacienti, ktorí užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval neboli zahrnutí do tohto
skúšania, a preto účinok mirabegronu u týchto pacientov nie je známy. Má sa postupovať
s opatrnosťou, ak sa mirabegron používa u týchto pacientov.

Pacienti sobštrukciou výtoku z močového mechúra a pacienti, ktorí užívajú antimuskarínovú liečbu na liečenie OAB

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s obštrukciou výtoku z močového mechúra (BOO)
a pacientov užívajúcich antimuskariniká na liečbu OAB hlásené prípady retencie moču v prípade pacientov užívajúcich mirabegron. Kontrolované klinické skúšanie u pacientov s BOO nepreukázalo
zvýšenie retencie moču u pacientov liečených Betmigou, napriek tomu má byť u pacientov s klinicky
významným BOO Betmiga používaná s opatrnosťou. Betmiga má byť takisto používaná s opatrnosťou u pacientov užívajúcich antimuskariniká na liečbu OAB.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro údaje

Mirabegron je prenášaný a metabolizovaný rôznymi cestami. Mirabegron je substrátom pre cytochróm
P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylcholínesterázu, uridín difosfát glukuronozyltransferázy (UGT), efluxný transportér P-glykoproteín (P-gp) a influxné transportéry organických katiónov (OCT) OCT1, OCT2 a OCT3. Štúdie mirabegronu s použitím ľudských pečeňových mikrozómov a rekombinantných ľudských enzýmov CYP preukázali, že mirabegron je stredne účinný a časovo-závislý inhibítor CYP2D6 a slabý inhibítor CYP3A. Mirabegron pri vysokých koncentráciách inhiboval transport
liekov sprostredkovaný P-gp.

In vivo údaje

Polymorfizmus CYP2D6
Genetický polymorfizmus CYP2D6 má minimálny vplyv na priemerné plazmatické expozície mirabegronu (pozri časť 5.2). Interakcia mirabegronu so známym inhibítorom CYP2D6 sa neočakáva a nebola skúmaná. Úprava dávky mirabegronu nie je potrebná, ak sa tento podáva s inhibítormi CYP2D6 alebo u pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6.

Liekové interakcie
Účinok súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku mirabegronu a účinok mirabegronu
na farmakokinetiku iných liekov bol skúmaný v štúdiách s jednorazovou dávkou a opakovanými dávkami. Väčšina liekových interakcií bola skúmaná pri použití dávky 100 mg mirabegronu podávaného vo forme tablety so systémom kontrolovanej absorpcie po perorálnom podaní „OCAS“. V interakčných štúdiách mirabegronu s metoprololom a metformínom bol použitý mirabegron
s okamžitým uvoľňovaním (IR) 160 mg.

Nepredpokladajú sa klinicky relevantné liekové interakcie medzi mirabegronom a liekmi, ktoré inhibujú, indukujú alebo sú substrátmi jedného z izoenzýmov cytochrómu (CYP) alebo sú transportérmi, s výnimkou inhibičnémho účinku mirabegronu na metabolizmus substrátov CYP2D6.

Účinok enzymatických inhibítorov
Expozícia mirabegronu (AUC) bola zvýšená 1,8-krát v prítomnosti silného inhibítora CYP3A/P-gp ketokonazolu u zdravých dobrovoľníkov. Nie je potrebná úprava dávky, ak sa Betmiga kombinuje
s inhibítormi CYP3A a/alebo P-gp. Avšak u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR 30 až 89 ml/min/1,73 m2) alebo s miernou poruchou funkcie pečene (Childova- Pughova trieda A), ktorí súčasne užívajú silné inhibítory CYP3A, ako je itrakonazol, ketokonazol, ritonavir a klaritromycín, je odporúčaná dávka 25 mg jedenkrát denne s jedlom alebo nezávisle
od jedla (pozri časť 4.2). Betmiga sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR 15 až 29 ml/min/1,73 m2) alebo u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova- Pughova trieda B) súčasne liečenými silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.2 a 4.4).

Účinok enzymatických induktorov
Látky, ktoré sú induktormi CYP3A alebo P-gp, znižujú plazmatickú koncentráciu mirabegronu.
Pri podávaní spolu s terapeutickými dávkami rifampicínu alebo inými induktormi CYP3A alebo P-gp nie je potrebná žiadna úprava dávky mirabegronu.

Účinok mirabegronu na substráty CYP2D6
U zdravých dobrovoľníkov je inhibičný potenciál mirabegronu voči CYP2D6 stredne silný a aktivita
CYP2D6 sa obnoví do 15 dní po ukončení užívania mirabegronu. Viacnásobná dávka mirabegronu s okamžitým uvoľňovaním (IR) raz denne viedla k 90 % zvýšeniu Cmax a 229 % zvýšeniu AUC jednorazovej dávky metoprololu. Viacnásobné podanie dávky mirabegronu denne viedlo k 79 % zvýšeniu Cmax a 241 % zvýšeniu AUC jednorazovej dávky dezipramínu.
Je potrebná opatrnosť, ak sa mirabegron podáva súčasne s liekmi s úzkym terapeutickým indexom a sú
významne metabolizované CYP2D6, ako je tioridazín, antiarytmiká typu 1c (napr. flekainid, propafenón) a tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, desipramín). Opatrnosť sa tiež odporúča, ak sa mirabegron súčasne podáva s CYP2D6 substrátmi, u ktorých sa dávkovanie titruje individuálne.

Účinok mirabegronu na transportéry
Mirabegron je slabý inhibítor P-gp. U zdravých dobrovoľníkov mirabegron zvyšil Cmax o 29 % a AUC o 27 % P-gp substrátu digoxínu. U pacientov, u ktorých sa začína s kombináciou Betmigy a digoxínu, sa má na začiatku predpísať nižšia dávka digoxínu. Na dosiahnutie požadovaného klinického účinku je potrebné monitorovať koncentrácie digoxínu v sére a použiť ich pri titrácii digoxínu. Pri kombinácii Betmigy s citlivým P-gp substrátmi, napr. dabigatran, je potrbné vziať do úvahy potenciál pre
inhibíciu P-gp mirabegronom.

Iné interakcie
Neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie, ak sa mirabegron podával súčasne
s terapeutickými dávkami solifenacínu, tamsulozínu, warfarínu, metformínu alebo v kombinácii
s perorálnou antikoncepciou obsahujúcou etinylestradiol a levonorgestrel. Žiadna úprava dávky sa neodporúča.

Zvýšenie expozície mirabegronu v dôsledku liekových interakcií môže byť spojené so zvýšením tepovej frekvencie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Je iba obmedzené množstvo údajov o použití Betmigy u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Betmiga sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Laktácia

Mirabegron sa vylučuje do mlieka hlodavcov, a preto sa predpokladá jeho prítomnosť aj v ľudskom
mlieku (pozri časť 5.3). Neboli uskutočnené žiadne štúdie, ktoré by hodnotili vplyv mirabegronu
na tvorbu mlieka u ľudí, jeho prítomnosť v ľudskom materskom mlieku alebo jeho účinky na dojča. Betmiga sa nemá užívať počas laktácie.

Fertilita

Neboli zistené žiadne účinky mirabegronu na fertilitu zvierat spojené s liečbou (pozri časť 5.3). Vplyv
mirabegronu na fertilitu ľudí nebol stanovený.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Betmiga nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnosť Betmigy bola hodnotená u 8433 pacientov s OAB, z ktorých 5648 dostalo najmenej jednu dávku mirabegronu v klinickom skúšaní fázy 2 alebo 3 a 622 pacientov dostávalo Betmigu najmenej 1 rok (365 dní). V troch 12-týždňových dvojito-zaslepých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 dokončilo liečbu Betmigou 88 % pacientov a 4 % pacientov ju prerušili kvôli nežiaducim účinkom. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná.

Ako časté nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených Betmigou v dávke 50 mg počas troch 12- týždňových dvojito-slepých, placebom kontrolovaných klinických skúšaní fázy 3 sú tachykardia
a infekcie močových ciest. U pacientov, ktorí užívali Betmigu v dávke 50 mg, bola frekvencia tachykardie 1,2 %. Tachykardia viedla k prerušeniu liečby u 0,1 % pacientov užívajúcich Betmigu
v dávke 50 mg. Frekvencia infekcií močových ciest bola 2,9 % u pacientov, ktorí užívali Betmigu
v dávke 50 mg. Infekcie močových ciest neviedli k prerušeniu liečby u žiadneho pacienta, ktorý užíval
Betmigu v dávke 50 mg. Závažné nežiaduce reakcie zahŕňali fibrilácie predsiení (0,2 %).

Nežiaduce reakcie pozorované počas jednoročnej (dlhodobej) aktívne kontrolovanej štúdie (muskarínový antagonista) boli podobné svojim charakterom a závažnosťou tým, ktoré boli pozorované v troch 12-týždňových dvojito-zaslepých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3.

Zoznam nežiaducichreakciízoradenýchvtabuľke

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie pozorované u mirabegronu v troch 12-týždňových dvojito-
zaslepých, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je definovaná nasledovne: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000). V rámci každej triedy frekvencie sú nežiaduce reakcie uvádzané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov MedDRA	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy	Infekcia močových ciest	Vaginálna infekcia Cystitída
Poruchy oka			Edém viečok
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Tachykardia	Palpitácie Atriálna fibrilácia
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Dyspepsia Gastritída	Edém pier
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Urtikária Exantém Makulózny exantém, Papulózny exantém, Pruritus	Leukocytoklastická vaskulitída Purpura
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Opuch kĺbov
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Vulvovaginálny pruritus
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšený krvný tlak Zvýšené GGT Zvýšené AST Zvýšené ALT

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Mirabegron bol podávaný zdravým dobrovoľníkom v jednorazových dávkach až do 400 mg. Pri tejto dávke boli hlásené ako nežiaduce udalosti palpitácie (1 zo 6 subjektov) a zvýšená tepová frekvencia prevyšujúca 100 úderov za minútu (3 zo 6 osôb). Pri podávaní opakovaných dávok mirabegronu až
do 300 mg denne počas 10 dní zdravým dobrovoľníkom bolo u nich preukázané zvýšenie tepovej frekvencie a systolického krvného tlaku.

Liečba predávkovania má byť symptomatická a podporná. V prípade predávkovania sa odporúča sledovať tepovú frekvenciu, krvný tlak a EKG.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: urologiká, močové spazmolytiká, ATC kód: G04BD12. Mechanizmus účinku

Mirabegron je silný a selektívny agonista beta 3-adrenoreceptorov. Mirabegron vykazoval relaxačný
účinok na hladkú svalovinu močového mechúra u potkanov a na izolovanom ľudskom tkanive, zvyšoval koncentrácie cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v tkanive močového mechúra
potkanov a preukázal relaxačný účinok na funkčných modeloch močového mechúra potkanov.
Mirabegron zvýšil priemerný vymočený objem na jedno močenie a znížil frekvenciu výskytu kontrakcií bez močenia, pričom neovplyvňoval mikčný tlak alebo reziduálny objem moču na
potkaních modeloch hyperaktivity močového mechúra. Na modeli opice mirabegron preukázal
zníženú frekvenciu močenia. Tieto výsledky ukazujú, že mirabegron zlepšuje funkciu uskladňovania moču v mechúre stimuláciou beta 3-adrenoreceptorov.

Počas fázy uskladňovania moču, keď sa moč hromadí v močovom mechúre, prevažuje sympatiková nervová stimulácia. Noradrenalín sa uvoľňuje z nervových zakončení, čo vedie najmä k aktivácii beta- adrenoreceptorov v svalovine močového mechúra a k následnej relaxácii hladkej svaloviny močového mechúra. Počas fázy močenia je močový mechúr prevažne pod kontrolou parasympatikového nervového systému. Acetylcholín uvoľňovaný zo zakončení panvových nervov stimuluje cholinergné M2 a M3 receptory, čím indukuje kontrakciu močového mechúra. Aktivácia M2 dráhy tiež inhibuje beta 3-adrenoreceptormi indukované zvyšovanie cAMP. Preto stimulácia beta 3-adrenoreceptorov neinterferuje s procesom mikcie. Toto sa potvrdilo u potkanov s čiastočnou obštrukciou močovej rúry, kde mirabegron znižoval výskyt kontrakcií bez močenia, bez toho aby ovplyvnil objem vymočeného moču, mikčný tlak alebo reziduálny objem moču.

Farmakodynamické účinky

Urodynamika
Betmiga v dávkach 50 mg a 100 mg užívaných jedenkrát denne počas 12 týždňov u mužov
s príznakmi dolných močových ciest (LUTS) a obštrukciou výtoku z močového mechúra (BOO) nepreukázala žiadny účinok na cystometrické parametre a bola bezpečná a dobre tolerovaná. Účinky mirabegronu na maximálny prietok moču a tlak detruzoru pri maximálnom prietoku boli hodnotené pri urodynamickom skúšaní u 200 pacientov - mužov s LUTS a BOO. Podávanie mirabegronu
v dávkach 50 mg a 100 mg jedenkrát denne počas 12 týždňov neovplyvnilo nepriaznivo maximálny prietok moču alebo tlak detruzoru pri maximálnom prietoku moču. V tomto skúšaní u pacientov mužského pohlavia s LUTS/BOO bola upravená stredná (SE) zmena v objeme (ml) reziduálneho

moču od východiskového stavu do ukončenia liečby 0,55 (10,702) pre skupinu s placebom, 17,89 (10,190) pre skupinu liečnú mirabegronom 50 mg a 30,77 (10,598) pre skupinu liečenú mirabegronom
100 mg.

Účinok na QT interval
Betmiga v dávkach 50 mg alebo 100 mg nemal žiadny účinok na QT interval individuálne korigovaný na srdcovú frekvenciu (QTcI interval), či už pri hodnotení podľa pohlavia alebo podľa celej skupiny.

Podrobné QT (TQT) klinické skúšanie (n = 164 zdravých dobrovoľníkov a n = 153 zdravých dobrovoľníčok s priemerným vekom 33 rokov) hodnotilo vplyv opakovaného perorálneho dávkovania mirabegronu v indikovanej dávke (50 mg jedenkrát denne) a v dvoch supraterapeutických dávkach (100 a 200 mg jedenkrát denne) na QTcI interval. Supraterapeutické dávky predstavovali približne
2,6- a 6,5-násobok expozície terapeutickej dávky. Ako pozitívna kontrola bola použitá jednorazová dávka 400 mg moxifloxacinu. Každá úroveň dávky mirabegronu a moxifloxacinu bola hodnotená
v samostatných terapeutických skupinách, pričom každá zahŕňala kontrolu placebom (paralelný cross-
over dizajn). U obidvoch pohlaví, mužov aj žien, podávanie mirabegronu v dávke 50 mg a 100 mg neviedlo nikdy k prekročeniu hornej hranice jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti 10 ms
v žiadnom časovom okamžiku najväčšieho priemerného časovo príslušného rozdielu QTcI intervalu
oproti placebu. U žien, ktorým bol podávaný mirabegron v dávke 50 mg denne, bol priemerný rozdiel v QTcI intervale oproti placebu po 5 hodinách od podania dávky 3,67 ms (horná hranica jednostranného 95 % CI 5,72 ms). U mužov bol tento rozdiel 2,89 ms (horná hranica jednostranného
95 % CI 4,90 ms). Pri dávke mirabegronu 200 mg u mužov predĺženie QTcI intervalu nikdy neprekročilo 10 ms, kým u žien horná hranica jednostranného 95 % intervalu spoľahlivosti prekročila
10 ms medzi 0,5 – 6 hodinami (po podaní), s maximálnym rozdielom oproti placebu po 5 hodinách, kedy priemerný účinok predstavoval 10,42 ms (horná hranica jednostranného 95 % CI 13,44 ms).
Výsledky pre QTcF a QTcIf boli konzistentné s výsledkami QTcI.

V tomto TQT klinickom skúšaní mirabegron zvyšoval srdcovú frekvenciu na EKG v závislosti od dávky v rozmedzí skúmaného rozsahu dávok 50 mg až 200 mg. U zdravých subjektov sa maximálny priemerný rozdiel srdcovej frekvencie oproti placebu pohyboval v rozsahu 6,7 úderov za minútu pri mirabegrone v dávke 50 mg až po 17,3 úderov za minútu pri mirabegrone v dávke
200 mg.

Účinky na tepovú frekvenciu a krvný tlak u pacientov s OAB
U pacientov s OAB (priemerný vek 59 rokov) užívajúcich Betmigu v dávke 50 mg jedenkrát denne
v rámci troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní fázy
3 bolo pozorované zvýšenie priemerného rozdielu oproti placebu približne o 1 úder za minútu
pri tepovej frekvencii a približne 1 mm Hg alebo menej pri systolickom tlaku krvi/diastolickom tlaku krvi (SBP/DBP). Po prerušení liečby sú zmeny v tepovej frekvencii a krvnom tlaku reverzibilné.

Účinok na vnútroočný tlak (VOT)
Mirabegron v dávke 100 mg jedenkrát denne nezvyšoval VOT u zdravých subjektov po 56 dňoch terapie. V klinickom skúšaní fázy 1, ktorá hodnotila účinok mirabegronu na VOT pomocou
Goldmannovej aplanačnej tonometrie u 310 zdravých subjektov, nebola Betmiga v dávke 100 mg
horšia oproti placebu v primárnom cieli stanovenia rozdielu priemernej zmeny medzi vstupnou hodnotou a 56. dňom liečby v priemernom VOT subjektov; horná hranica dvojstranného 95 % CI
rozdielu medzi liečbou mirabegronom v dávke 100 mg a placebom bola 0,3 mm Hg.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Účinnosť Betmigy bola hodnotená v troch randomizovaných, dvojito-zaslepených, placebom
kontrolovaných, 12-týždňových klinických skúšaniach fázy 3 zameraných na liečbu hyperaktívneho močového mechúra s príznakmi urgencie a častého močenia s inkontinenciou alebo bez inkontinencie.
Zaradené boli ženy (72 %) a muži (28 %) s priemerným vekom 59 rokov (rozsah 18 – 95 rokov).
Skúmanú populáciu tvorilo približne 48 % pacientov bez dovtedajšej antimuskarínovej liečby
a približne 52 % pacientov už predtým liečených antimuskarinikami. V jednom klinickom skúšaní dostávalo 495 pacientov aktívnu kontrolu (tolterodín s predĺženým uvoľňovaním).

Ako spoločné primárne ciele hodnotiace účinnosť boli stanovené (1) zmena priemerného počtu epizód inkontinencie počas 24 hodín medzi začiatkom a ukončením liečby a (2) zmena priemerného počtu močení za 24 hodín podľa 3-dňového denníka močenia medzi začiatkom a ukončením liečby. Mirabegron preukázal štatisticky signifikantne výraznejšie zlepšenia oproti placebu v obdivoch spoločných primárnych cieľoch ako aj v sekundárnych cieľoch (pozri tabuľku 1 a 2).

Parameter Súbor skúšaní (046, 047, 074) Placebo Mirabegron 50 mg Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (spoločný primárny) n 878 862 Priemerná vstupná hodnota 2,73 2,71 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,10 -1,49 Priemerný rozdiel oproti placebu† (CI 95 %) -- -0,40 (-0,58, -0,21) hodnota p -- <0,001# Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) (spoločný primárny) n 1328 1324 Priemerná vstupná hodnota 11,58 11,70 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,20 -1,75 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- -0,55 (-0,75, -0,36) hodnota p -- <0,001# Priemerný vymočený objem (ml) pri jednom močení (FAS) (sekundárny) n 1328 1322 Priemerná vstupná hodnota 159,2 159,0 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† 9,4 21,4 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- 11,9 (8,3, 15,5) hodnota p -- <0,001# Priemerná úroveň urgencie (FAS) (sekundárny) n 1325 1323 Priemerná vstupná hodnota 2,39 2,42 Priemerná zmena vstupnej hodnoty† -0,15 -0,26 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- -0,11 (-0,16, -0,07) hodnota p -- <0,001# Priemerný počet epizód urgentnej inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (sekundárny) n 858 834 Priemerná vstupná hodnota 2,42 2,42 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -0,98 -1,38 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- -0,40 (-0,57, -0,23) hodnota p -- <0,001# Priemerný počet epizód urgencie stupeň 3 alebo 4 za 24 hodín (FAS) (sekundárny) n 1324 1320 Priemerná vstupná hodnota 5,61 5,80 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,29 -1,93' Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- -0,64 (-0,89, -0,39) hodnota p -- <0,001# Spokojnosť s terapiou – Vizuálne analógová škála (FAS) (sekundárny) n 1195 1189 Priemerná vstupná hodnota 4,87 4,82 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† 1,25 2,01 Priemerný rozdiel oproti placebu†(95 % CI) -- 0,76(0,52, 1,01) hodnota p -- <0,001*

Tabuľka 1: Spoločné primárne a vybrané sekundárne ciele hodnotenia účinnosti na konci liečby pre súbor klinických skúšaní

Súbor tvorili klinické skúšania 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA]) a 074 (Európa/NA).
† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a klinické skúšanie.
* Štatisticky signifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 bez úpravy multiplicity.
# Štatisticky singifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.
FAS: Úplná analýza, t.j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito-
zaslepeného skúšaného lieku a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.
FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.
CI: Interval spoľahlivosti.

Parameter Klinické skúšanie 046 Klinické skúšanie 047 Klinické skúšanie 074 Placeb o Mirabegro n 50 mg Tolterodine ER 4 mg Placeb o Mirabegro n 50 mg Placeb o Mirabegron 50 mg Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (spoločný primárny) N 291 293 300 325 312 262 257 Priemerná vstupná hodnota 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,72, -0,09) (-0,42, 0,21) -- (-0,66, -0,03) -- (-0,76, -0,08) hodnota p -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001# Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) (spoločný primárny) N 480 473 475 433 425 415 426 Priemerná vstupná hodnota 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) -- (-0,98, -0,24) -- (-0,76, -0,08) p-value -- <0,001# 0,11 -- 0,001# -- 0,015# Priemerný vymočený objem (ml) pri jednom močení (FAS) (sekundárny) N 480 472 475 433 424 415 426 Priemerná vstupná hodnota 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7

Table 2: Primárne a sekundárne ciele hodnotenia účinnosti na konci liečby pre klinické skúšanie 046, 047 and 074

Parameter	Klinické skúšanie 046			Klinické skúšanie 047		Klinické skúšanie 074
	Placeb o	Mirabegro n 50 mg	Tolterodine E R 4 mg	Placeb o	Mirabegro n 50 mg	Placeb o	Mirabegron 50 mg
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
95 % interval spoľahlivosti	--	(6,3, 17,4)	(7,1, 18,2)	--	(4,4, 17,9)	--	(6,3, 18,6)
hodnota p	--	<0,001#	<0,001*	--	0,001#	--	<0,001#
Priemerná úroveň urgencie (FAS) (sekundárny)
N	480	472	473	432	425	413	426
Priemerná vstupná hodnota	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Priemerná zmena od vstupnej hodnoty†	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
95 % interval spoľahlivosti	--	(-0,17, -0,02)	(-0,15, 0,01)	--	(-0,18, -0,04)	--	(-0,22, -0,06)
hodnota p	--	0,018*	0,085	--	0,004*	--	<0,001‡
Priemerný počet epizód urgentnej inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) (sekundárny)
N	283	286	289	319	297	256	251
Priemerná vstupná hodnota	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Priemerná zmena od vstupnej hodnoty†	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
95 % interval spoľahlivosti	--	(-0,65, -0,05)	(-0,38, 0,23)	--	(-0,72, -0,15)	--	(-0,69, -0,08)
hodnota p	--	0,003*	0,26	--	0,005*	--	0,002‡
Priemerný počet epizód urgencie stupeň 3 alebo 4 za 24 hodín (FAS) (sekundárny)
N	479	470	472	432	424	413	426
Priemerná vstupná hodnota	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80
Priemerná zmena vstupnej hodnoty†	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59
95 % interval spoľahlivosti	--	(-1,02, -0,18)	(-0,84, -0,00)	--	(-1,20, -0,30)	--	(-1,01, -0,16)
hodnota p	--	0,005*	0,050*	--	0,001*	--	0,007‡
Spokojnosť s terapiou – Vizuálne analógová škála (FAS) (sekundárny)
N	428	414	425	390	387	377	388
Priemerná vstupná hodnota	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13

Parameter	Klinické skúšanie 046			Klinické skúšanie 047		Klinické skúšanie 074
	Placeb o	Mirabegro n 50 mg	Tolterodine E R 4 mg	Placeb o	Mirabegro n 50 mg	Placeb o	Mirabegron 50 mg
Priemerná zmena od vstupnej hodnoty†	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Priemerný rozdiel oproti placebu†	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
95 % interval spoľahlivosti	--	(0,25, 1,07)	(0,14, 0,95)	--	(0,4, 1,3)	--	(0,41, 1,25)
hodnota p	--	0,001*	0,008*	--	<0,001*	--	<0,001*

† Priemer najmenších štvorcov upravený pre vstupnú hodnotu, pohlavie a geografický región.
* Štatisticky signifikantne lepšie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 bez úpravy multiplicity.
# Štatisticky singifikantne lepšie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.
‡ Nijaké štatisticky singifikantné zlepšenie oproti placebu na hladine významnosti 0,05 s úpravou multiplicity.
FAS: Úplná analýza, t.j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito- zaslepeného skúšaného lieku a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa
denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.
FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

Betmiga v dávke 50 mg jedenkrát denne bola účinná pri prvom hodnotení v 4. týždni a účinnosť pretrvávala počas 12-týždňového obdobia liečby. Randomizované, aktívne kontrolované, dlhodobé klinické skúšanie preukázalo, že účinnosť pretrvávala počas 1-ročného obdobia liečby.

Subjektívne zlepšenie podľa parametrov kvality života
V troch 12-týždňových dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3
viedla liečba príznakov OAB mirabegronom podávaným jedenkrát denne oproti placebu k štatisticky signifikantnému zlepšeniu nasledujúcich parametrov kvality života: spokojnosť s liečbou
a obťažovanie príznakmi.

Účinnosť u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez liečby Účinnosť bola preukázaná u pacientov s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB alebo bez antimuskarínovej liečby. Navyše mirabegron preukázal účinnosť u pacientov, ktorí predtým prerušili liečbu antimuskarinikami OAB kvôli nedostatočnému účinku (pozri tabuľka 3).

Parameter Kombinované skúšanie (046, 047, 074) Skúšanie 046 Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg T olterodín E R 4 mg Pacienti s predchádzajúcou antimuskarínovou liečbou OAB Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) n 518 506 167 164 160 Priemerná vstupná hodnota 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) n 704 688 238 240 231 Priemerná vstupná hodnota 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95 % interval spoľahlivosti -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) Pacienti s predchádzajúcou liečbou antimuskarinikami OAB, ktorí prerušili liečbu kvôli jej nedostatočnému účinku Priemerný počet epizód inkontinencie za 24 hodín (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Priemerná vstupná hodnota 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Priemerná zmena od vstupnej hodnoty† -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95 % interval spoľahlivosti -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) Priemerný počet močení za 24 hodín (FAS) n 466 464 155 160 155 Priemerná vstupná hodnota 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Priemerná zmena vstupnej hodnoty† -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Priemerný rozdiel oproti placebu† -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95 % interval spoľahlivosti -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)

Tabuľka 3: Spoločné ciele hodnotenia účinnosti u pacientov s predchádzajúcou liečbou antimuskarinikami OAB























































Súbor klinických skúšaní sa skladal zo skúšaní 046 (Európa/Austrália), 047 (Severná Amerika [NA])
a 074 (Európa/NA)
† Priemer najmenších štvorcov upravený na vstupnú hodnotu, pohlavie a štúdiu pre kombinované skúšanie a priemer najmenších štvorcov upravený na vstupnú hodnotu, pohlavie a geografický región
pre skúšanie 046.
FAS: Úplná analýza, t.j. všetci randomizovaní pacienti, ktorí užili najmenej 1 dávku dvojito- zaslepeného lieku štúdie a ktorí mali hodnotené močenie podľa vstupného denníka a podľa denníka najmenej 1 kontrolnej návštevy.
FAS-I: Podsúbor FAS, ktorí mali najmenej 1 epizódu inkontinencie podľa vstupného denníka močenia.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre Betmigu
v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v „liečbe idiopatického hyperaktívneho močového mechúra“ a „liečbe hyperaktivity neurogénneho detruzora“ (pre informácie o použití  v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní mirabegronu zdravým dobrovoľníkom sa mirabegron absorbuje a dosahuje
najvyššie plazmatické koncentrácie (Cmax) v rozmedzí 3 až 4 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa zvýšila z 29 % pri dávke 25 mg na 35 % pri dávke 50 mg. Priemerné Cmax a AUC sa zvýšili viac ako dávka, proporčne v celom rozsahu dávkovania. V celej populácii mužov a žien viedlo 2-násobné zvýšenie dávky mirabegronu z 50 mg na 100 mg k zvýšeniu Cmax približne 2,9-násobne a AUCtau 2,6- násobne, kým 4-násobné zvýšenie dávky mirabegronu z 50 mg na 200 mg viedlo k zvýšeniu Cmax
približne 8,4-násobne a AUCtau 6,5-násobne. Rovnovážne koncentrácie sú dosiahnuté v priebehu 7 dní
pri dávkovaní mirabegronu jedenkrát denne. Pri podávaní jedenkrát denne je plazmatická expozícia
mirabegronu v rovnovážnom stave približne dvojnásobná oproti tej, ktorú pozorujeme po podaní jednorazovej dávky.

Vplyv jedlanaabsorpciu

Súčasné podávanie 50 mg tablety s jedlom s vysokým obsahom tuku viedlo k zníženiu Cmax
mirabegronu o 45 % a AUC o 17 %. Jedlo s nízkym obsahom tuku znížilo Cmax mirabegronu o 75 %
a AUC o 51 %. V klinických skúšaniach fázy 3 bol mirabegron podávaný s jedlom alebo bez jedla
a bola preukázaná jeho bezpečnosť a účinnosť. Preto možno mirabegron užívať v odporúčanej dávke s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Mirabegron je distribuovaný extenzívne. Distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne
1670 l. Mirabegron sa viaže (približne 71 %) na ľudské plazmatické proteíny a vykazuje strednú
afinitu k albumínu a alfa-1 kyslému glykoproteínu. Mirabegron sa distribuuje do erytrocytov. In vitro
boli koncentrácie 14C-mirabegronu v erytrocytoch približne 2-násobne vyššie než v plazme.

Biotransformácia

Mirabegron sa metabolizuje viacerými metabolickými cestami vrátane dealkylácie, oxidácie, (priamej)
glukuronidácie a hydrolýzy amidových väzieb. Mirabegron je hlavnou cirkulujúcou zložkou po podaní jednej dávky 14C-mirabegronu.V ľudskej plazme boli pozorované dva hlavné metabolity; obidva sú glukuronidy fázy II predstavujúce 16 % a 11 % celkovej expozície. Tieto metabolity nie sú farmakologicky aktívne.

Na základe štúdií in vitro je nepravdepodobné, že mirabegron inhibuje metabolizmus súčasne podávaných liekov, ktoré sú metabolizované nasledujúcimi enzýmami cytochrómu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2E1, pretože mirabegron neinhibuje aktivitu týchto enzýmov pri klinicky relevantných koncentráciách. Mirabegron neindukoval CYP1A2 alebo CYP3A. Nepredpokladá sa, že mirabegron spôsobuje klinicky významnú inhibíciu transportu liekov sprostredkovanú organickým katiónovým transportérom (OCT).

Hoci in vitro štúdie naznačujú úlohu CYP2D6 a CYP3A4 v oxidačnom metabolizme mirabegronu, in vivo výsledky ukazujú, že tieto izoenzýmy majú v celkovej eliminácii len obmedzenú úlohu. In vitro
a ex vivo štúdie preukázali v metabolizme mirabegronu okrem CYP3A4 a CYP2D6 tiež účasť butyrylcholínesterázy, UGT a pravdepodobne aj alkoholdehydrogenázy (ADH).

Polymorfizmus CYP2D6
U zdravých subjektov, ktorí sú genotypovo pomalí metabolizéri substrátu CYP2D6 (používajúci ako náhradu inhibíciu CYP2D6), bola stredná Cmax pre jednorazovú dávku 160 mg mirabegronu IR o 14 % vyššia a u AUCinf o19 % vyššia ako u subjektov, ktorí sú rýchli metabolizéri ukazuje, že CYP2D6 genetický polymorfizmus má minimálny vplyv na priemerné plazmatické expozície mirabegronu. Interakcia mirabegronu so známym inhibítorom CYP2D6 sa neočakáva a nebola skúmaná.
Pri podávaní mirabegronu súčasne s inhibítormi CYP2D6 alebo u pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6, nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Eliminácia

Celkový plazmatický klírens (CLtot) je približne 57 l/h. Terminálny polčas eliminácie (t1/2) je približne
50 hodín. Renálny klírens (CLR) je približne 13 l/h, čo zodpovedá približne 25 % CLtot. Vylučovanie
mirabegronu obličkami prebieha primárne cez aktívnu tubulárnu sekréciu spolu s glomerulárnou
filtráciou. Exkrécia nezmeneného mirabegronu močom je závislá od dávky a pohybuje sa v rozmedzí od približne 6,0 % po dennom podaní 25 mg do 12,2 % po dennej dávke 100 mg. Po podaní 160 mg
14C-mirabegronu zdravým dobrovoľníkom sa približne 55 % rádioaktívne značeného produktu
objavilo v moči a 34 % v stolici. Nezmenený mirabegron predstavoval 45 % rádioaktivity v moči, čo ukazuje na prítomnosť metabolitov. Nezmenený mirabegron vykazoval väčšinu rádioaktivity v stolici.

Vek

Hodnoty Cmax a AUC mirabegronu a jeho metabolitov po podaní viacerých perorálnych dávok
u starších dobrovoľníkov (≥ 65 rokov) boli podobné tým, ktoré boli zistené u mladších dobrovoľníkov
(18 – 45 rokov).

Pohlavie

Hodnoty Cmax a AUC sú približne o 40 % až 50 % vyššie u žien než u mužov. Rozdiely v Cmax a AUC
podľa pohlavia sa pripisujú rozdielom v telesnej hmotnosti a biologickej dostupnosti.

Rasa

Farmakokinetika mirabegronu nie je ovplyvnená rasou.

Poškodenie obličiek

Po podaní jednorazovej 100 mg dávky Betmigy dobrovoľníkom s miernou poruchou funkcie obličiek
(eGFR-MDRD 60 až 89 ml/min/1,73 m2) sa priemerné Cmax mirabegronu zvýšili o 6 % a AUC o 31 %
oproti dobrovoľníkom s normálnou funkciou obličiek. U dobrovoľníkov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 30 až 59 ml/min/1,73 m2) sa Cmax zvýšili o 23 % a AUC o 66 %. U dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR-MDRD 15 až
29 ml/min/1,73m2) boli priemerné Cmax vyššie o 92 % a AUC o 118 %. Mirabegron nebol skúmaný u pacientov s obličkovým ochorením v terminálnom štádiu (GFR < 15 ml/min/1,73m2 alebo
u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu).

Poškodenie pečene

Po podaní jednorazovej 100 mg dávky Betmigy dobrovoľníkom s miernou poruchou funkcie pečene
(Childova-Pughova trieda A) boli priemerné Cmax mirabegronu zvýšené o 9 % a AUC sa zvýšila
o 19 % oproti dobrovoľníkom s normálnou funkciou pečene. U dobrovoľníkov so stredne závažnou
poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) boli priemerné hodnoty Cmax vyššie o 175 % a AUC bola vyššia o 65 %. Mirabegron nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické štúdie identifikovali cieľové orgány toxicitiy, ktoré sú zhodné s klinickými pozorovaniami. U potkanov boli pozorované prechodné zvýšenia pečeňových enzýmov a zmeny hepatocytov (nekróza a pokles množstva glykogénových častíc). Zvýšenie frekvencie srdca bolo pozorované u potkanov, králikov, psov a opíc. In vivo štúdie genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadny genotoxický alebo karcinogénny potenciál.

Pri subletálnych dávkach (u ľudí ekvivalentné dávke 19-násobku maximálnej odporúčanej dávky (MHRD) nebol zistený žiadny účinok na fertilitu. Najdôležitejšie zistenia v štúdiách embryo-fetálneho vývoja králikov zahŕňali malformácie srdca (dilatácia aorty, kardiomegália) pri systémových expozíciách 36-krát vyšších ako je MHRD. Okrem toho boli u králikov pozorované malformácie pľúc (chýbajúci prídavný lalok pľúc) a zvýšená postimplantačná strata pri systémových expozíciách 14-krát vyšších ako je MHRD, zatiaľ čo u potkanov boli pozorované reverzibilné účinky na osifikáciu
(zvlnené rebrá, oneskorená osifikácia, zníženie osifikácie hrudnej kosti, záprstných alebo predpriehlavkových kostí) pri systémových expozíciách 22-krát vyšších ako je MHRD. Pozorovaná embryofetálna toxicita sa vyskytovala v dávkach spájaných s dávkou toxickou počas tehotenstva. Bolo preukázané, že kardiovaskulárne malformácie pozorované u králikov boli ovplyvnené aktiváciou beta
1 adrenoreceptorov.

Farmakokinetické štúdie realizované s rádioaktívne značeným mirabegronom preukázali, že pôvodná zložka a/alebo jej metabolity sú vylučované do mlieka u potkanov pri hladinách, ktoré sú približne
1,7-násobne vyššie než plazmatické hladiny po 4 hodinách od podania lieku (pozri časť 4.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety makrogoly hydroxypropylcelulóza butylhydroxytoluén magnéziumstearát

Obaltablety hypromelóza makrogol
oxid železitý červený (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky
Čas použiteľnosti po otvorení fľaštičky: 6 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkový/hliníkový blister v papierovej škatuľke obsahujúci 10,20, 30, 50, 60, 90, 100 alebo 200
tabliet.

Fľaša z polypropylénu s vysokou hustotou (HDPE), polypropylénovým (PP) uzáverom s detskou poistkou a vysušovadlom zo silikagélu obsahujúca 90 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/12/809/008 – 014
EU/1/12/809/017
EU/1/12/809/018



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. december 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{DD/MM/YYYY}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.