BETAFERON 250 MIKROGRAMOV/ML, PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 2x14x300 µg (liek.inj.skl.+1,2 ml solv.-napl.skl.striek.+1 ihl.adap.+ 2 alk.tamp.)

Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu. Ak pacientka liečená Betaferonom počas liečby otehotnie alebo graviditu plánuje, je nutné ju upozorniť na možné riziko a musí sa zvážiť prerušenie liečby (pozri časť5.3). U pacientok s vysokým počtom relapsov pred začiatkom liečby sa musí zvážiť riziko závažného relapsu po vysadení Betaferonu oproti možnému zvýšeniu rizika spontánneho potratu.

· Laktácia

Nie je známe, či sa interferón beta-1b vylučuje do ľudského materského mlieka. Vzhľadom na nebezpečenstvo závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí je treba rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Betaferonom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky na centrálny nervový systém spojené s užívaním Betaferonu by mohli u vnímavých pacientov ovplyvniť schopnosť riadiť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a) Na začiatku liečby sú nežiaduce účinky časté ale zvyčajne sa s pokračujúcou liečbou zmierňujú.
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi účinkami je komplex príznakov podobných chrípke (horúčka, zimnica, bolesť kĺbov, nevoľnosť, potenie, bolesť hlavy, bolesť svalov), ktorý je spôsobený najmä farmakologickými účinkami lieku a reakciami v mieste vpichu. Po podaní Betaferonu sa často vyskytujú reakcie v mieste vpichu. S liečbou Betaferonom 250 mikrogramov (8 miliónov IU) boli významne spojené príznaky ako začervenanie, opuch, zmena farby, zápal, bolesť, precitlivenosť, nekróza a nešpecifické reakcie.
Na začiatku liečby sa vo všeobecnosti odporúča titrácia dávky, aby sa zvýšila znášanlivosť Betaferonu (pozri časť 4.2). Príznaky podobné chrípke sa môžu potlačiť aj podávaním nesteroidových protizápalových liekov. Výskyt reakcií v mieste vpichu sa môže znížiť pomocou autoinjektora.

b) Nasledujúci zoznam nežiaducich udalostí je založený na hláseniach z klinických skúšaní s Betaferonom (Tabuľka 1, nežiaduce  a laboratórne abnormality) a na hláseniach po uvedení lieku na trh (Tabuľka 2, frekvencia spontánnych hlásení nežiaducich účinkov klasifikovaná ako veľmi časté ≥ 1/10, časté ≥1/100 do <1/10, menej časté ≥1/1 000 do <1/100), zriedkavé
≥1/10 000 do <1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000). Skúsenosti s Betaferonom u pacientov s
RS sú obmedzené. V dôsledku toho doposiaľ nemuseli byť zaznamenané nežiaduce udalosti s veľmi zriedkavým výskytom.

Tabuľ ka 1 (nežiaduce udalosti a laboratórne abnormality s incidenciou ≥ 10 %  a zodpovedajúce percentá pri použití placeba; významne súvisiace nežiaduce účinky < 10 % ).

Trieda orgánových systémov Nežiaduca udalosť a laboratórne abnormality	Jeden prípad naznačujúci roztrúsenú sklerózu (BENEFIT) #	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (európska štúdia)	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (štúdia Severnej Ame riky)	Relaps- remitujú ca roztrúsená skleróza
	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=317(n=308)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=124 (n=123)
Infekcie a nákazy
Infekcia	6 % (3 %)	13 % (11 %)	11 % (10 %)	14 % (13 %)
Absces	0 % (1 %)	4 % (2 %)	4 % (5 %)	1 % (6 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Znížený počet lymfocytov (<1500/mm³) ´ L °	79 % (45 %)	53 % (28 %)	88 % (68 %)	82 % (67 %)
Znížený celkový počet neutrofilov (<1500/mm³) ´ L * °	11 % (2 %)	18 % (5 %)	4 % (10 %)	18 % (5 %)
Znížený počet leukocytov (<3000/mm³) ´ L * °	11 % (2 %)	13 % (4 %)	13 % (4 %)	16 % (4 %)
Lymfadenopatia	1 % (1 %)	3 % (1 %)	11 % (5 %)	14 % (11 %)
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená hladina glukózy v krvi (<55 mg/dl) ´	3 % (5 %)	27 % (27 %)	5 % (3 %)	15 % (13 %)
Psychické poruchy
Depresia	10 % (11 %)	24 % (31 %)	44 % (41 %)	25 % (24 %)
Úzkosť	3 % (5 %)	6 % (5 %)	10 % (11 %)	15 % (13 %)
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy L	27 % (17 %)	47 % (41 %)	55 % (46 %)	84 % (77 %)
Závrat	3 % (4 %)	14 % (14 %)	28 % (26 %)	35 % (28 %)
Nespavosť	8 % (4 %)	12 % (8 %)	26 % (25 %)	31 % (33 %)
Migréna	2 % (2 %)	4 % (3 %)	5 % (4 %)	12 % (7 %)
Parestézia	16 % (17 %)	35 % (39 %)	40 % (43 %)	19 % (21 %)
Poruchy oka
Konjunktivitída	1 % (1 %)	2 % (3 %)	6 % (6 %)	12 % (10 %)
Poruchy zraku L	3 % (1 %)	11 % (15 %)	11 % (11 %)	7 % (4 %)
Poruchy ucha a vnútorného ucha
Bolesť uší	0 % (1 %)	<1 % (1 %)	6 % (8 %)	16 % (15 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Palpitácie *	1 % (1 %)	2 % (3 %)	5 % (2 %)	8 % (2 %)
Poruchy ciev
Vazodilatácia	0 % (0 %)	6 % (4 %)	13 % (8 %)	18 % (17 %)
Hypertenzia°	2 % (0 %)	4 % (2 %)	9 % (8 %)	7 % (2 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Infekcia horných dýchacích ciest	18 % (19 %)	3 % (2 %)
Sinusitída	4 % (6 %)	6 % (6 %)	16 % (18 %)	36 % (26 %)
Zhoršenie kašľa	2 % (2 %)	5 % (10 %)	11 % (15 %)	31 % (23 %)

Trieda orgánových systémov Nežiaduca udalosť a laboratórne abnormality	Jeden prípad naznačujúci roztrúsenú skleró z u (BENEFIT) #	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (európska štúdia)	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (štúdia Severnej Ame riky)	Relaps- remitujú ca roztrúsená skleró z a
	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=317(n=308)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=124 (n=123)
Dyspnoe *	0 % (0 %)	3 % (2 %)	8 % (6 %)	8 % (2 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka	4 % (2 %)	7 % (10 %)	21 % (19 %)	35 % (29 %)
Zápcha	1 % (1 %)	12 % (12 %)	22 % (24 %)	24 % (18 %)
Nauzea	3 % (4 %)	13 % (13 %)	32 % (30 %)	48 % (49 %)
Vracanie L	5 % (1 %)	4 % (6 %)	10 % (12 %)	21 % (19 %)
Bolesť brucha °	5 % (3 %)	11 % (6 %)	18 % (16 %)	32 % (24 %)
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy (SGPT > 5-násobok základnej hodnoty) ´ L * °	18 % (5 %)	14 % (5 %)	4 % (2 %)	19 % (6 %)
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (SGOT > 5-násobok základnej hodnoty) ´ L * °	6 % (1 %)	4 % (1 %)	2 % (1 %)	4 % (0 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Kožné poruchy	1 % (0 %)	4 % (4 %)	19 % (17 %)	6 % (8 %)
Vyrážka L °	11 % (3 %)	20 % (12 %)	26 % (20 %)	27 % (32 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Hypertónia°	2 % (1 %)	41 % (31 %)	57 % (57 %)	26 % (24 %)
Myalgia * °	8 % (8 %)	23 % (9 %)	19 % (29 %)	44 % (28 %)
Myasténia	2 % (2 %)	39 % (40 %)	57 % (60 %)	13 % (10 %)
Bolesť chrbta	10 % (7 %)	26 % (24 %)	31 % (32 %)	36 % (37 %)
Bolesť končatín	6 % (3 %)	14 % (12 %)		0 % (0 %)
Poruchy obličiek a močových ciest
Retencia moču	1 % (1 %)	4 % (6 %)	15 % (13 %)
Prítomnosť bielkovín v v moči (> 1+)´	25 % (26 %)	14 % (11 %)	5 % (5 %)	5 % (3 %)
Časté močenie	1 % (1 %)	6 % (5 %)	12 % (11 %)	3 % (5 %)
Inkontinencia	1 % (1 %)	8 % (15 %)	20 % (19 %)	2 % (1 %)
Urgentné močenie	1 % (1 %)	8 % (7 %)	21 % (17 %)	4 % (2 %)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Dysmenorea	2 % (0 %)	<1 % (<1 %)	6 % (5 %)	18 % (11 %)
Menštruačné poruchy *	1 % (2 %)	9 % (13 %)	10 % (8 %)	17 % (8 %)
Metroragia	2 % (0 %)	12 % (6 %)	10 % (10 %)	15 % (8 %)
Impotencia	1 % (0 %)	7 % (4 %)	10 % (11 %)	2 % (1 %)
Celkové poruchy a reakcie v miesta podania
Reakcie v miesta vpichu (rôzne) L * ° §	52 % (11 %)	78 % (20 %)	89 % (37 %)	85 % (37 %)
Nekróza v mieste vpichu * °	1 % (0 %)	5 % (0 %)	6 % (0 %)	5 % (0 %)

Trieda orgánových systémov Nežiaduca udalosť a laboratórne abnormality	Jeden prípad naznačujúci roztrúsenú skleró z u (BENEFIT) #	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (európska štúdia)	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (štúdia Severnej Ame riky)	Relaps- remitujú ca roztrúsená skleró z a
	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=317(n=308)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=124 (n=123)
Príznaky podobné chrípke & L *°	44 % (18 %)	61 % (40 %)	43 % (33 %)	52 % (48 %)
Horúčka L * °	13 % (5 %)	40 % (13 %)	29 % (24 %)	59 % (41 %)
Bolesť	4 % (4 %)	31 % (25 %)	59 % (59 %)	52 % (48 %)
Bolesť na hrudi °	1 % (0 %)	5 % (4 %)	15 % (8 %)	15 % (15 %)
Periférne opuchy	0 % (0 %)	7 % (7 %)	21 % (18 %)	7 % (8 %)
Asténia *	22 % (17 %)	63 % (58 %)	64 % (58 %)	49 % (35 %)
Zimnica L * °	5 % (1 %)	23 % (7 %)	22 % (12 %)	46 % (19 %)
Potenie *	2 % (1 %)	6 % (6 %)	10 % (10 %)	23 % (11 %)
Nevoľnosť *	0 % (1 %)	8 % (5 %)	6 % (2 %)	15 % (3 %)
´ Laboratórne abnormality L Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre pacientov s prvou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu, p < 0,05 * Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre RRRS, p < 0,05 ° Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre SPRS, p < 0,05 § Reakcie v mieste vpichu (rôzne) zahŕňa všetky nežiaduce udalosti v mieste vpichu, t.j. nasledujúce termíny: krvácanie miesta vpichu, precitlivenosť miesta vpichu, zápal miesta vpichu, zdurenie miesta vpichu, nekróza miesta vpichu, bolesť miesta vpichu, reakcia v mieste vpichu, opuch miesta vpichu a atrofia miesta vpichu & „Komplex príznakov podobných chrípke“ označuje chrípkový syndróm a/alebo kombináciu najmenej dvoch nasledujúcich nežiaducich udalostí: horúčka, zimnica, myalgia, nevoľnosť, potenie. # V priebehu štúdie následného sledovania BENEFIT sa nepozorovala žiadna zmena v známom profile rizika Betaferonu.

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov je uvedený najvhodnejší pojem podľa
klasifikácie MedDRA.

Tabuľ ka 2 (hlásený výskyt (veľmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 do <1/10, menej časté ≥1/1 000 do
<1/100), zriedkavé ≥ 1/10 000 do <1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000) založený na spontánnych hláseniach nežiaducich účinkov

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ³ 1/10	Časté ³ 1/100 až < 1/10	Menej časté ³ 1/1 000 až < 1/100	Zriedkavé ³ 1/10 000 až < 1/1000
Poruchy krvi a lymfatického systému			anémia, trombocytopénia, leukopénia	lymfadenopatia
Poruchy imunitného systému				anafylaktické reakcie
Poruchy endokrinného systému				hypertyreoidizmus, hypotyreoidizmus, dysfunkcia štítnej žľazy
Poruchy metabolizmu a výživy				zvýšená hladina triglyceridov v krvi anorexia
Psychické poruchy			depresia (pozri aj časť 4.4)	zmätenosť, úzkosť, emocionálna labilita, pokus o samovraždu (pozri aj časť 4.4)
Poruchy nervového systému				kŕče
Poruchy srdca a srdcovej činnosti				kardiomyopatia, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev			hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				bronchospazmus, dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneh o traktu			vracanie, nauzea	pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšená hladina alanínaminotransf erázy, zvýšená hladina aspartátaminotran sferázy	zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zvýšená hladina gamaglutamyltransf erázy, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva			žihľavka, vyrážka, pruritus, alopécia	zmena farby kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			myalgia, hypertónia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				menštruačné poruchy

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ³ 1/10	Časté ³ 1/100 až < 1/10	Menej časté ³ 1/1 000 až < 1/100	Z r iedkavé ³ 1/10 000 až < 1/1000
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	symptómy podobné chrípke*, zimnica* horúčka*, reakcia v mieste vpichu*, zápal v mieste vpichu*, bolesť v mieste vpichu*	nekróza miesta vpichu*		bolesť na hrudi, nevoľnosť, potenie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia				úbytok hmotnosti
*frekvencie založené na klinických štúdiách

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov je uvedený najvhodnejší pojem podľa
klasifikácie MedDRA.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

4.9 Predávkovanie

Interferón beta-1b sa podával bez závažných nežiaducich účinkov ovplyvňujúcich vitálne funkcie dospelým pacientom s karcinómom v individuálnych dávkach až 5 500 mikrogramov
(176 miliónov IU) intravenózne, trikrát týždenne.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytokíny, interferóny
ATC kód: L03 AB 08

Interferóny patria do skupiny cytokínov, čo sú prirodzene sa vyskytujúce proteíny. Interferóny majú molekulovú hmotnosť od 15 000 do 21 000 daltonov. Sú známe tri veľké skupiny interferónov: alfa, beta a gama. Interferón alfa, interferón beta a interferón gama majú prekrývajúcu sa a napriek tomu odlišnú biologickú účinnosť. Účinnosť interferónu beta-1b je druhovo špecifická, a preto najviac relevantných farmakologických informácií, týkajúcich sa interferónu beta-1b, sa získalo zo štúdií na kultúrach ľudských buniek alebo in vivo od pacientov zúčastňujúcich sa klinických štúdií.

Interferón beta-1b má antivírusovú i imunoregulačnú aktivitu. Mechanizmus účinku interferónu beta-
1b u roztrúsenej sklerózy doposiaľ nie je presne známy. Isté však je, že vlastnosti interferónu beta-1b modifikujúce biologickú odpoveď sú sprostredkované jeho interakciou so špecifickými bunkovými receptormi nachádzajúcimi sa na povrchu ľudských buniek. Väzba interferónu beta-1b na tieto receptory indukuje expresiu množstva génových produktov, ktoré sú považované za mediátory biologického účinku interferónu beta-1b. Mnoho týchto produktov sa zistilo v sére a v bunkových frakciách krvi odobratej pacientom liečeným interferónom beta-1b. Interferón beta-1b znižuje väzbovú afinitu a zvyšuje internalizáciu a degradáciu receptorov interferónu gama. Interferón beta-1b tiež zosilňuje supresorovú aktivitu mononukleárnych buniek v periférnej krvi.

Nevykonávali sa zvláštne sledovania týkajúce sa vplyvu Betaferonu na kardiovaskulárny systém, respiračný systém a funkciu endokrinných orgánov.

Klinické skúšania:

RR-MS:
Vykonala sa jedna kontrolovaná klinická štúdia s Betaferonom u pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou, ktorí boli schopní chodiť sami bez pomoci (začiatočné EDSS 0 – 5,5).
U pacientov dostávajúcich Betaferon došlo ku zníženiu frekvencie (o 30 %) a závažnosti klinických relapsov, rovnako ako aj počtu hospitalizácií vzťahujúcich sa na ochorenie. Naviac sa predĺžil interval bez relapsov. Nie je dôkaz o účinku Betaferonu na trvanie relapsov alebo na príznaky medzi dvoma relapsami, a nepozoroval sa významný účinok na progresiu ochorenia u relaps-remitujúcej roztrúsenej sklerózy.

SP-MS:
Vykonali sa dve kontrolované klinické štúdie u 1657 pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy (úvodné EDSS 3 – 6,5, t.j. pacienti boli schopní chodiť). Neštudovali sa pacienti
s miernym ochorením a pacienti, ktorí neboli schopní chodiť. Tieto dve štúdie priniesli nekonzistentné výsledky pre koncový ukazovateľ – stanovenie času nástupu potvrdenej progresie, predstavovaný dobou oneskorenia progresie invalidity:

Prvá z týchto dvoch štúdií demonštrovala u pacientov, ktorí sa liečili Betaferonom, štatisticky významné oddialenie progresie invalidity (Hazard Ratio = 0,69, 95 % interval spoľahlivosti (0,55,
0,86), p=0,0010, čo zodpovedá 31 % redukcii rizika Betaferonom) a oddialenie progresie k ťažkej invalidite, kedy sa pacienti stávajú závislí od invalidného kresla (Hazard Ratio = 0,61, 95 % interval spoľahlivosti (0,44, 0,85), p=0,0036, čo zodpovedá 39 % redukcii rizika Betaferonom). Tento účinok pokračoval počas celého obdobia sledovania až do 33 mesiacov. Liečebný efekt sa pozoroval na všetkých úrovniach hodnotených schopností a bol nezávislý od aktivity relapsov.

V druhej štúdii, ktorá hodnotila liečbu Betaferonom pri sekundárne progresívnej roztrúsenej skleróze sa nepozorovalo žiadne časové oneskorenie progresie postihnutia. To je dôkazom toho, že pacienti zahrnutí do tejto štúdie mali celkovo menej aktívne ochorenie než pacienti v prvej štúdii sekundárne progresívnej roztrúsenej sklerózy.

V retrospektívnych meta-analýzach vrátane údajov z oboch štúdií, sa zistil celkový liečebný účinok, ktorý bol štatisticky významný (p=0,0076; 8 miliónov IU Betaferonu oproti všetkým pacientom dostávajúcim placebo).

Retrospektívne analýzy v podskupinách ukázali, že liečebný efekt na progresiu postihnutia je najpravdepodobnejší u pacientov s aktívnym ochorením pred začiatkom liečby (Hazard Ratio = 0,72,
95 % interval spoľahlivosti (0,59, 0,88), p=0,0011, čo zodpovedá 28 % redukcii rizika Betaferonom u pacientov s relapsami alebo s vyjadrenou EDSS progresiou, 8 miliónov IU Betaferonu oproti všetkým pacientom dostávajúcim placebo). Z týchto retrospektívnych analýz podskupín je zrejmé, že relapsy ako aj vyjadrená progresia EDSS (EDSS >1 bod alebo >0,5 bodu pre EDSS > =6 v predošlých dvoch rokoch) môžu pomôcť identifikovať pacientov s aktívnym ochorením.

V oboch štúdiách sekundárne progresívnej roztrúsenej sklerózy pacienti dostávajúci Betaferon vykazovali redukciu frekvencie klinických relapsov (30 %). Nie je dôkaz o tom, že by Betaferon mal efekt na trvanie relapsov.

Jedna demyelinizačná príhoda naznačujúca roztrúsenú sklerózu:
Vykonala sa jedna kontrolovaná klinická štúdia s Betaferonom u pacientov s jednou klinickou príhodou a výsledkami NMR naznačujúcimi roztrúsenú sklerózu (najmenej dve klinicky latentné lézie na T2-váženom NMR). Zahrnutí boli pacienti s monofokálnym alebo multifokálnym prepuknutím ochorenia (t. j. pacienti s klinickým dôkazom jednej lézie centrálneho nervového systému v prípade monofokálneho prepuknutia resp. aspoň dvoch lézií centrálneho nervového systému v prípade multifokálneho prepuknutia). Muselo sa vylúčiť akékoľvek ochorenie iné ako roztrúsená skleróza,

ktoré by mohlo lepšie vysvetliť znaky a príznaky u pacienta. Táto štúdia pozostávala z dvoch fáz, placebom kontrolovanej fázy, nasledovanej plánovanou fázou sledovania pacienta. Placebom kontrolovaná fáza trvala buď 2 roky alebo kým sa u pacienta nevyvinula klinicky jednoznačná skleróza multiplex (CDMS), podľa toho, čo nastalo skôr. Po placebom kontrolovanej fáze pacienti vstúpili do plánovanej fázy sledovania počas používania Betaferonu na posúdenie účinku okamžitého začatia liečby s Betaferonom oproti oneskorenému začatiu, porovnaním pacientov pôvodne randomizovaných na Betaferon („skupina s okamžitým začatím liečby“) a na placebo („skupina
s oneskoreným začatím liečby“). Pacienti a skúšajúci zostali aj naďalej neoboznámení s úvodným pridelením liečby.

TABUĽKA 3Výsledky primárnej účinnosti štúdie BENEFIT a následného sledovania štúdie
BENEFIT

	Výsledky po 2 rokoch Placebom kontrolovaná fáza		Výsledky po 3 rokoch Otvorené následné sledovanie		Výsledky po 5 rokoch Otvorené následné sledovanie
	Betaferon 250 mg n=292	Placebo n=176	Okamžitá liečba Betaferon om 250 mg n=292	Oneskore ná liečba Betaferon om 250 mg n=176	Okamžitá liečba Betaferon om 250 mg n=292	Oneskore ná liečba Betaferon om 250 mg n=176
Počet pacientov, ktorí ukončili fázu klinického skúšania	271 (93 %)	166 (94 %)	249 (85 %)	143 (81 %)	235 (80 %)	123 (70 %)
Premenné primárnej účinnosti
Čas do vzniku CDMS
Kaplan-Meierove odhady	28 %	45 %	37 %	51 %	46 %	57 %
Zníženie rizika Miera rizika s 95 % intervalom spoľahlivosti log-rank test	47 % voči placebu HR = 0,53 [0,39; 0,73] p < 0,0001 Betaferon predĺžil čas do vzniku CDMS o 363 dní, od 255 dní v skupine s placebom po 618 dní v skupine s Betaferonom (na základe 25. percentilov).		41 % voči oneskorenej liečbe Betaferonom HR = 0,59 [0,42; 0,83] p = 0,0011		37 % voči oneskorenej liečbe Betaferonom HR = 0,63 [0,48; 0,83] p = 0,0027
Čas do MS, diagnostikovaný podľa McDonalda
Kaplan-Meierove odhady	69 %	85 %	Bez primárneho koncového ukazovateľa		Bez primárneho koncového ukazovateľa

Zníženie rizika Miera rizika s 95 % intervalom spoľahlivosti log-rank test	43 % voči placebu HR = 0,57 [0,46; 0,71] p < 0,00001
Čas do potvrdenej progresie EDSS
Kaplan-Meierove odhady	Bez primárneho koncového ukazovateľa	16 %	24 %	25 %	29 %
Zníženie rizika Miera rizika s 95 % intervalom spoľahlivosti log-rank test		40 % voči oneskorenej liečbe Betaferonom HR = 0,60 [0,39; 0,92] p = 0,022		24 % voči oneskorenej liečbe Betaferonom HR = 0,76 [0,52; 1,11] p=0,177

V placebom kontrolovanej fáze Betaferon oneskoril postup ochorenia od prvej klinickej príhody po
CDMS štatisticky významným a klinicky významným spôsobom.Robustnosť liečebného účinku bola preukázaná aj oneskorením progresie roztrúsenej sklerózy na základe McDonaldovho kritéria (Tabuľka 3).

Analýzy podskupín na základe základných faktorov preukázali významný účinok na postup ochorenia po CDMS vo všetkých hodnotených podskupinách. Riziko progresie na CDMS v priebehu 2 rokov bolo vyššie u monofokálnych pacientov s najmenej 9 léziami T2 alebo so zvýraznením pomocou Gd pri NMR mozgu pri základnej hodnote. U multifokálnych pacientov bolo riziko vzniku CDMS nezávislé od nálezov NMR pri základnej hodnote, čo indikovalo vysoké riziko pre vznik CDMS z dôvodu roztrúsenia ochorenia podloženého klinickými nálezmi. Zatiaľ nie je k dispozícii žiadna všeobecne uznávaná definícia vysoko rizikového pacienta, hoci opatrnejší prístup má akceptovať najmenej deväť T2 hyperintenzívnych lézií na úvodnom snímku a najmenej jednu novú T2 léziu alebo jednu novú, gadolíniom zvýraznenú léziu na kontrolnom snímku, urobenom aspoň 1 mesiac po úvodnom snímku. V každom prípade, liečba sa má zvážiť iba pre pacientov klasifikovaných ako vysoko rizikoví.

Liečba Betaferonom bola dobre znášaná, čo naznačuje vysoká miera dokončenia štúdie (93 % v skupine s Betaferonom). Aby sa zvýšila znášanlivosť Betaferonu na začiatku liečby sa použila titrácia dávky a podávali sa nesteroidové protizápalové lieky. Väčšina pacientov v štúdii navyše používala autoinjektor.

Vo fáze otvoreného následného sledovania bol liečebný účinok na vznik CDMS po 3 a 5 rokoch stále evidentný (Tabuľka 3), dokonca i keď väčšina pacientov z placebo skupiny bola liečená Betaferonom minimálne od druhého roku. Vo fáze následného sledovania bola progresia EDSS (potvrdené zvýšenie EDSS minimálne o jeden bod v porovnaní s hodnotami pred liečbou) v skupine s okamžitou liečbou nižšia (Tabuľka 3, signifikantný účinok po 3 rokoch, bez signifikantného účinku po 5 rokoch).
Väčšina pacientov v oboch liečebných skupinách nemala progresiu invalidity počas päťročného obdobia. Robustný dôkaz prospechu na tomto koncovom parametri nemožno dokázať pri „okamžitej“ liečbe. Prospech kvality života (merané pomocou FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index), ktorý by bolo možné pripísať okamžitej liečbe Betaferonom, sa nepozoroval.
RR-MS, SP-MS a jedna klinická príhoda naznačujúca MS

Betaferon vo všetkých štúdiách roztrúsenej sklerózy redukoval aktivitu ochorenia (akútny zápal v centrálnom nervovom systéme a trvalé poškodenie tkaniva) merané zobrazením pomocou

magnetickej rezonancie (NMR). Vzťah aktivity ochorenia roztrúsenou sklerózou hodnotenej pomocou
NMR a klinickým nálezom nie je ešte v súčasnosti úplne pochopený.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny Betaferonu sa sledovali u pacientov a dobrovoľníkov pomocou čiastočne špecifickej skúšky. Maximálne sérové hladiny asi 40 IU/ml boli namerané za 1-8 hodín po subkutánnej injekcii
500 mikrogramov (16,0 miliónov IU) interferónu beta-1b. Z rôznych štúdií sa stanovila priemerná hodnota klírensu nie viac ako 30 ml.min-1.kg-1 a polčas dispozičnej fázy zo séra nie viac ako 5 hodín.

Injekcie Betaferonu podávané každý druhý deň nevedú ku zvýšeniu sérovej hladiny a farmakokinetika sa pravdepodobne počas liečby nemení.

Absolútna biologická dostupnosť subkutánne podaného interferónu beta-1b je približne 50 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity sa nevykonali. Pretože hlodavce nereagujú na ľudský interferón beta, štúdie s opakovaným podávaním sa vykonali na opiciach rodu makak. Pozorovala sa prechodná hypertermia, výrazné zvýšenie počtu lymfocytov a výrazný pokles trombocytov a segmentovaných neutrofilov.

Dlhodobé štúdie sa nevykonali. Reprodukčné štúdie vykonávané na opiciach rodu makak dokázali maternálnu toxicitu a zvýšenie výskytu potratov, vyúsťujúcu do prenatálnej mortality. U prežívajúcich zvierat sa nepozorovali žiadne malformácie.
Sledovanie fertility sa nevykonalo. Nepozoroval sa vplyv na estrálny cyklus u opíc. Skúsenosti s ostatnými interferónmi poukazujú na možnosť zhoršenia fertility samcov i samíc.

V jedinej štúdii na genotoxicitu (Amesov test) sa žiadny mutagénny efekt nepozoroval. Štúdie karcinogenity sa nevykonali. Test na transformáciu buniek in vitro nepreukázal žiadne príznaky karcinogénneho potenciálu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Injekčná liekovka (s práškom na injekčný roztok):
Ľudský albumín
Manitol

Rozpúšťadlo (roztok chloridu sodného 5,4 mg/ml (0,54 %): Chlorid sodný,
Voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem dodávaného rozpúšťadla uvedeného v 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.
Po príprave sa odporúča použiť liek ihneď. Stabilita po príprave sa však preukázala počas 3 hodín pri
2-8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (s práškom na injekčný roztok):
3 ml injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou z butylkaučuku (typ I) a hliníkovou obrubou a

Rozpúšťadlo (s roztokom chloridu sodného s koncentráciou 5,4 mg/ml (0,54 %)):
1,2-ml naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s 1,2 ml roztoku.

Veľkosti balení:
- 5 injekčných liekoviek s práškom a 5 naplnených injekčných striekačiek s rozpúšťadlom alebo
- 15 injekčných liekoviek s práškom a 15 naplnených injekčných striekačiek s rozpúšťadlom

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

· Príprava:

Na prípravu lyofilizovaného interferónu beta-1b použite dodanú naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom a ihlu na injikovanie 1,2 ml rozpúšťadla (roztok chloridu sodného, 5,4 mg/ml (0,54 %) do injekčnej liekovky s Betaferonom. Prášok sa bez trepania kompletne rozpustí.
Po príprave natiahnite 1,0 ml z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky na podanie 250
mikrogramov Betaferonu.

· Kontrola pred použitím

Pripravený liek sa pred použitím vizuálne skontroluje. Pripravený liek je bezfarebný až  žltkastý a mierne opalizujúci až opalizujúci.

Ak je roztok sfarbený alebo obsahuje mechanické nečistoty, nesmie sa použiť a musí sa zlikvidovať.

· Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG D-13342 Berlín Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/95/003/003
EU/1/95/003/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30 novembra 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. januára 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

Betaferon 250 mikrogramov/ml, prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Rekombinantný interferón beta-1b* 250 mikrogramov (8,0 miliónov IU) na ml po príprave.

Betaferon obsahuje 300 mikrogramov (9,6 milióna IU) rekombinantného interferónu beta-1b v jednej injekčnej liekovke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Sterilný biely až sivobiely prášok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Betaferon je indikovaný na liečbu:
· pacientov s jednou demyelinizačnou príhodou s aktívnym zápalovým procesom, ak to je dostatočne závažné na oprávnenie liečby s intravenóznymi kortikosteroidmi, pokiaľ boli vylúčené alternatívne diagnózy, a ak sa zistí, že u nich existuje vysoké riziko vzniku klinicky jednoznačnej sklerózy multiplex (pozri časť 5.1).
· pacientov s relaps-remitujúcou formou roztrúsenej sklerózy s dvoma alebo viacerými relapsami v posledných dvoch rokoch.
· pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy, u aktívneho ochorenia, prejavujúceho sa relapsami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Betaferonom sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou roztrúsenej sklerózy.

Dospelí:
Odporučená dávka Betaferonu je 250 mikrogramov (8,0 miliónov IU) v 1 ml pripraveného roztoku
(pozri časť 6.6) aplikovaná subkutánne každý druhý deň.

Deti a mladiství:
U detí a mladistvých neboli vykonané žiadne formálne klinické štúdie ani farmakokinetické štúdie. Avšak obmedzené publikované údaje naznačujú, že bezpečnostný profil u mladistvých vo veku od
12 do 16 rokov, ktorí dostávali 8,0 milióna IU Betaferonu subkutánne každý druhý deň, je podobný ako u dospelých. K dispozícii nie sú žiadne informácie o používaní Betaferonu u detí vo veku do 12 rokov, preto sa Betaferon u tejto skupiny pacientov nemá používať.





* vyrobený pomocou genetického inžinierstva z kmeňa Escherichia coli

Na začiatku liečby sa vo všeobecnosti odporúča titrácia dávky.

Pacienti majú začať s dávkou 62,5 mikrogramov (0,25 ml) subkutánne každý druhý deň a pomaly zvyšovať na dávku 250 mikrogramov (1,0 ml) každý druhý deň (pozri tabuľku A). Ak sa vyskytnú akékoľvek významné nežiaduce reakcie, doba titrácie sa môže upraviť. Aby sa dosiahla adekvátna účinnosť, musí sa dosiahnuť dávka 250 mikrogramov (1,0 ml) každý druhý deň.

Na obdobie titrácie a začiatočnú liečbu pacienta Betaferonom je k dispozícii titračné balenie so štyrmi trojbaleniami.Toto balenie zodpovedá potrebám pacienta na prvých 12 injekcií. Trojbalenia sú označené rôznymi farbami (pozri časť 6.5).

Tabuľka A: Rozvrh titrácie dávky*
Deň liečby Dávka Objem

1, 3, 5	62,5	mikrogramu	0,25	ml
7, 9, 11	125	mikrogramov	0,5	ml
13, 15, 17	187,5	mikrogramu	0,75	ml
19, 21, 23 tomto poradí	250	mikrogramov	1,0	ml

*Ak sa vyskytnú akékoľvek významné nežiaduce reakcie, doba titrácie sa môže upraviť.

Optimálna dávka nebola presne určená.

V súčasnej dobe nie je známe, ako dlho sa má pacient liečiť. U pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou existujú až päťročné údaje a pre pacientov so sekundárne progresívnou roztrúsenou sklerózou až trojročné údaje o sledovaní za kontrolovaných klinických podmienok. Účinnosť na relaps-remitujúcu roztrúsenú sklerózu sa preukázala pre liečbu počas prvých dvoch
rokov. Dostupné údaje pre ďalšie tri roky sú v súlade s pretrvávajúcou účinnosťou liečby Betaferonom počas celého časového obdobia. U pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa progresia do klinicky jednoznačnej roztrúsenej sklerózy signifikantne oddialila počas obdobia piatich rokov.

Liečba sa neodporúča u pacientov s relaps - remitujúcou formou roztrúsenej sklerózy, ktorí mali počas predchádzajúcich 2 rokov menej ako 2 relapsy alebo u pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy, ktorých ochorenie nebolo v posledných dvoch rokoch aktívne .

Ak pacient neodpovedá na liečbu, napr. sa objaví stála progresia v EDSS počas 6 mesiacov alebo napriek terapii Betaferonom je potrebná liečba najmenej 3 cyklami ACTH alebo kortikoidov počas roka, liečbu Betaferonom treba prerušiť.

4.3 Kontraindikácie

- Začiatok liečby v gravidite (pozri časť 4.6 Gravidita a laktácia).
- Pacienti s precitlivenosťou na prirodzený alebo rekombinantný interferón beta, ľudský albumín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok v anamnéze.
- Pacienti so súčasnou závažnou depresiou a/alebo so samovražednými myšlienkami (Pozri časť
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a 4.8 Nežiaduce účinky).
- Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.4, 4.5 a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchy imunitného systému

Podanie cytokínov pacientom s už existujúcou monoklonálnou gamapatiou bolo spojené s rozvojom systémového syndrómu zvýšenej permeability kapilár s príznakmi podobnými šoku a s fatálnym koncom.

Gastrointestinálne poruchy

V zriedkavých prípadoch sa v priebehu liečby Betaferonom pozorovala pankreatitída, často spojená s hypertriglyceridémiou.

Poruchy nervového systému

Betaferon sa musí podávať opatrne pacientom s predchádzajúcimi alebo súčasnými depresívnymi poruchami, najmä tým, u ktorých sa už vyskytli samovražedné myšlienky (pozri časť 4.3). O depresii a samovražedných myšlienkach je známe, že sa vyskytujú vo zvýšenej miere u populácie pacientov
s roztrúsenou sklerózou a v súvislosti s používaním interferónov. Pacienti liečení Betaferonom sa musia upozorniť aby okamžite hlásili akékoľvek príznaky depresie a/alebo samovražedné myšlienky svojmu ošetrujúcemu lekárovi. Pacientov, u ktorých sa depresia prejaví, je počas liečby Betaferonom nutné starostlivo sledovať a zodpovedajúco liečiť. Musí sa zvážiť ukončenie liečby Betaferonom (pozri taktiež časť 4.3 a časť 4.8).

Pacientom so záchvatmi v anamnéze a pacientom liečeným antiepileptikami sa musí Betaferon podávať opatrne, najmä ak ich epilepsia nie je antiepileptikami adekvátne kontrolovaná (pozri časť 4.5 a časť 4.8).

Tento liek obsahuje ľudský albumín, a preto predstavuje potenciálne riziko prenosu vírusových ochorení. Teoretické riziko prenosu Creutzfeld-Jacobovej choroby (CJD) nemožno vylúčiť.

Laboratórne testy

U pacientov s tyreoidálnou dysfunkciou alebo ak je to klinicky indikované, sa odporúčajú pravidelné tyreoidálne funkčné testy.

Okrem laboratórnych testov, ktoré sa obvykle vyžadujú na sledovanie pacientov s roztrúsenou sklerózou, sa pred začatím liečby Betaferonom a následne v pravidelných intervaloch počas liečby a v prípade absencie klinických príznakov aj po jej skončení odporúča vyšetrenie úplného krvného obrazu a diferenciálneho počtu bielych krviniek, počtu trombocytov a  rozbor krvi vrátane pečeňových testov (napríklad AST (SGOT), ALT (SGPT) a g-GT).

Pacienti s anémiou, trombocytopéniou, leukopéniou (samostatne alebo v kombinácii) môžu vyžadovať dôkladnejšie sledovanie úplného krvného obrazu, diferenciálneho počtu a počtu trombocytov. Pacientov, u ktorých sa rozvinie neutropénia, treba dôkladne sledovať s ohľadom na výskyt horúčky alebo infekcie Boli hlásené prípady trombocytopénie s veľkým poklesom počtu krvných doštičiek.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Počas klinického skúšania sa u pacientov liečených Betaferonom veľmi často vyskytlo asymptomatické zvýšenie sérových transamináz, vo väčšine prípadov mierne a prechodné.
U pacientov liečených Betaferonom, sa v zriedkavých prípadoch zaznamenalo, podobne ako u iných beta interferónov, závažné poškodenie pečene, vrátane prípadov pečeňového zlyhania. Najzávažnejšie prípady sa často vyskytovali u pacientov vystavených ďalším liečivám alebo látkam, o ktorých sa vie, že sú spojené s hepatotoxicitou alebo v prípade komorbídnych zdravotných stavov (napr. metastázujúce malígne ochorenie, ťažká infekcia a sepsa, abúzus alkoholu).

Pacienti sa musia sledovať kvôli znakom pečeňového poškodenia. Výskyt zvýšených sérových transamináz je dôvodom k starostlivému sledovaniu a vyšetrovaniu. Ak je zvýšenie hladín signifikantné alebo ak je spojené sklinickými príznakmi ako je žltačka, musí sa zvážiť vysadenie Betaferonu. Ak nie sú klinické dôkazy poškodenia pečene, možno po úprave hladín pečeňových enzýmov zvážiť obnovenie terapie pri riadnom priebežnom sledovaní pečeňových funkcií.

Poruchy obličiek a močových ciest

Pri podávaní interferónu beta pacientom so závažným zlyhaním činnosti obličiek treba postupovať
opatrne a zvážiť dôkladné sledovanie.

Poruchy srdca

Betaferon sa taktiež musí používať opatrne u pacientov so srdcovými poruchami. U pacientov so závažným ochorením srdca, ako je napríklad kongestívne zlyhanie srdca, ochorenie koronárnych artérií alebo arytmia, sa musí sledovať zhoršenie jeho stavu, najmä na začiatku liečby Betaferonom. Aj keď Betaferon nemá žiadne známe priame toxické účinky na srdce, príznaky podobné chrípke spojené s používaním beta interferónov môžu byť pre pacientov so závažným ochorením srdca zaťažujúce. Počas postmarketingového obdobia boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zhoršenia stavu srdca u pacientov so závažným ochorením srdca, ktoré boli dočasne spojené so začatím liečby Betaferonom.

Zriedkavo sa zaznamenali prípady kardiomyopatie. Pri jej výskyte a ak je podozrenie na súvislosť s
Betaferonom, liečba sa musí prerušiť.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Môžu sa objaviť ťažké reakcie z precitlivenosti (zriedkavé, ale závažné akútne stavy ako bronchspazmus, anafylaxia a urtikária). Ak sú tieto reakcie závažné, liečba Betaferonom sa musí prerušiť a musia sa začať potrebné liečebné opatrenia.

U pacientov liečených Betaferonom sa zaznamenali nekrózy v mieste podania injekcie (pozri časť
4.8). Môžu byť rozsiahle a zahrňovať svalovú fasciu i tukové tkanivo a výsledkom potom môžu byť jazvy. Niekedy je nutná excízia nekrotického tkaniva, menej často i kožná transplantácia. Hojenie potom môže trvať až 6 mesiacov.

Pacienta treba poučiť, že ak zaznamená akékoľvek porušenie kože, ktoré môže byť spojené s opuchom alebo drenážou tekutiny z miesta injekcie, musí pred ďalšou injekciou Betaferonu konzultovať nález
so svojím lekárom.

Ak má pacient početné lézie, liečba Betaferonom sa musí prerušiť, až kým nedôjde k ich zhojeniu. Keď nie je nekróza príliš rozsiahla, pacient s ojedinelými poškodeniami môže v liečbe pokračovať, pretože u niektorých pacientov došlo ku zhojeniu nekróz v mieste vpichu i počas pokračujúcej liečby Betaferonom.

Aby sa minimalizovalo riziko vzniku nekrózy v mieste injekcie, je nutné pacienta poučiť o tom, ako:

- použiť aseptickú techniku pri podaní injekcie
- striedať miesta vpichu injekcie pri podaní každej dávky

Výskyt reakcií v mieste vpichu sa môže znížiť pomocou autoinjektora. V pivotnej štúdii pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa u väčšiny pacientov používal autoinjektor. Reakcie v mieste vpichu ako aj nekrózy v mieste vpichu sa pozorovali menej často v tejto štúdii než v iných pivotných štúdiách.

Proces aplikácie injekcií samotným pacientom je treba pravidelne kontrolovať, najmä vtedy, ak vznikne reakcia v mieste vpichu.

Imunogenicita

Podobne ako u všetkých terapeutických proteínov, existuje možnosť imunogenicity. V kontrolovaných klinických štúdiách sa každé 3 mesiace zhromažďovali vzorky séra na účely sledovania rozvoja protilátok na Betaferon.

V rôznych kontrolovaných klinických štúdiách s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou a so sekundárne progresívnou roztrúsenou sklerózou došlo u 23 % až 41 % pacientov ku vzniku sérovej neutralizačnej aktivity proti interferónu beta-1b potvrdenej nálezom minimálne dvoch po sebe idúcich pozitívnych titrov; u 43 % až 55 % týchto pacientov došlo počas nasledujúceho pozorovacieho obdobia v príslušnej štúdii ku zmene na trvalý stav bez prítomnosti protilátok (založené na dvoch po sebe idúcich negatívnych titroch).

Rozvoj neutralizačnej aktivity sa v týchto štúdiách spájal so znížením klinickej účinnosti len s ohľadom na aktivitu relapsov. Niektoré analýzy naznačujú, že tento účinok môže byť väčší u pacientov s vyššou hladinou titra neutralizačnej aktivity.

V štúdii u pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa neutralizačná aktivita, meraná každých 6 mesiacov, pozorovala najmenej raz u 32 % (89) pacientov liečených Betaferonom okamžite; na základe posledného dostupného hodnotenia v priebehu päťročného obdobia sa z týchto pacientov u 60 % (53) obnovil negatívny stav. Počas tohto obdobia štúdie bol rozvoj neutralizačnej aktivity pri zobrazovaní pomocou magnetickej rezonancie spojený s významným vzostupom nových aktívnych lézií a  objemu T2 lézií. Nezdá sa však, že by to bolo spojené so znížením klinickej účinnosti (s ohľadom na čas do vzniku klinicky jednoznačnej roztrúsenej sklerózy (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), času do potvrdenej progresie EDSS a výskyt relapsov).

S rozvojom neutralizačnej aktivity neboli spojené žiadne nové nežiaduce účinky.

In vitro bola dokázaná krížová reakcia Betaferonu s prirodzeným interferónom beta. Toto testovanie však neprebehlo in vivo a jeho klinický význam je neistý.

O pacientoch, u ktorých sa rozvinula neutralizačná aktivita a ktorí ukončili liečbu Betaferonom je málo údajov, a tieto údaje sú nepreukázateľné.

Rozhodnutie, či pokračovať v liečbe alebo ju prerušiť, sa má zakladať skôr na všetkých aspektoch stavu ochorenia pacienta než na stave samotnej neutralizačnej aktivity.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Účinok podávania 250 mikrogramov (8,0 miliónov IU) Betaferonu každý druhý deň pacientom s roztrúsenou sklerózou na ich liekový metabolizmus je neznámy. Kortikosteroidy alebo liečba ACTH počas relapsov v priebehu až 28 dní boli pacientmi liečenými Betaferonom dobre tolerované.

Vzhľadom na nedostatok klinických skúseností u pacientov s roztrúsenou sklerózou liečených Betaferonom a imunomodulanciami inými ako kortikosteroidy alebo ACTH, sa tento spôsob liečby neodporúča.

Interferóny znižujú u ľudí i zvierat aktivitu enzýmov závislých od pečeňového cytochrómu P450. Opatrne sa má Betaferon podávať v kombinácii s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index a ich klírens je silno závislý od systému pečeňového cytochrómu P450, napr. antiepileptiká. Veľká opatrnosť je potrebná aj pri akejkoľvek súčasnej liečbe, ktorá ovplyvňuje hematopoetický systém.

Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s antiepileptikami.

4.6 Gravidita a laktácia

· Gravidita

O použití Betaferonu v gravidite sú obmedzené informácie. Dostupné údaje naznačujú možnosť
zvýšeného rizika spontánneho potratu. Začatie liečby je počas gravidity kontraindikované (pozri časť
4.3).

· Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu. Ak pacientka liečená Betaferonom počas liečby otehotnie alebo graviditu plánuje, je nutné ju upozorniť na možné riziko a musí sa zvážiť prerušenie liečby (pozri časť5.3). U pacientok s vysokým počtom relapsov pred začiatkom liečby sa musí zvážiť riziko závažného relapsu po vysadení Betaferonu oproti možnému zvýšeniu rizika
spontánneho potratu.

· Laktácia

Nie je známe, či sa interferón beta-1b vylučuje do ľudského materského mlieka. Vzhľadom na nebezpečenstvo závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí je treba rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Betaferonom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Nežiaduce účinky na centrálny nervový systém spojené s užívaním Betaferonu by mohli u vnímavých pacientov ovplyvniť schopnosť riadiť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a) Na začiatku liečby sú nežiaduce účinky časté ale zvyčajne sa s pokračujúcou liečbou zmierňujú.
Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi účinkami je komplex príznakov podobných chrípke (horúčka, zimnica, bolesť kĺbov, nevoľnosť, potenie, bolesť hlavy, bolesť svalov), ktorý je spôsobený najmä farmakologickými účinkami lieku a reakciami v mieste vpichu. Po podaní Betaferonu sa často vyskytujú reakcie v mieste vpichu. S liečbou Betaferonom 250 mikrogramov (8 miliónov IU) boli významne spojené príznaky ako začervenanie, opuch, zmena
farby, zápal, bolesť, precitlivenosť, nekróza a nešpecifické reakcie.
Na začiatku liečby sa vo všeobecnosti odporúča titrácia dávky, aby sa zvýšila znášanlivosť Betaferonu (pozri časť 4.2). Príznaky podobné chrípke sa môžu potlačiť aj podávaním nesteroidových protizápalových liekov. Výskyt reakcií v mieste vpichu sa môže znížiť pomocou autoinjektora.

b) Nasledujúci zoznam nežiaducich udalostí je založený na hláseniach z klinických skúšaní s Betaferonom (Tabuľka 1, nežiaduce  a laboratórne abnormality) a na hláseniach po uvedení lieku na trh (Tabuľka 2, frekvencia spontánnych hlásení nežiaducich účinkov klasifikovaná ako veľmi časté ≥ 1/10, časté ≥1/100 do <1/10, menej časté ≥1/1 000 do <1/100), zriedkavé
≥1/10 000 do <1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000). Skúsenosti s Betaferonom u pacientov s RS sú obmedzené. V dôsledku toho doposiaľ nemuseli byť zaznamenané nežiaduce udalosti s veľmi zriedkavým výskytom.

Tabuľ ka 1 (nežiaduce udalosti a laboratórne abnormality s incidenciou ≥ 10 %  a zodpovedajúce percentá pri použití placeba; významne súvisiace nežiaduce účinky < 10 % ).

Trieda orgánových systémov Nežiaduca udalosť a laboratórne abnormality	Jeden prípad naznačujúci roztrúsenú sklerózu (BENEFIT) #	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (európska štúdia)	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (štúdia Severnej Ame riky)	Relaps- remitujú ca roztrúsená skleróza
	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=317(n=308)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=124 (n=123)
Infekcie a nákazy
Infekcia	6 % (3 %)	13 % (11 %)	11 % (10 %)	14 % (13 %)
Absces	0 % (1 %)	4 % (2 %)	4 % (5 %)	1 % (6 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Znížený počet lymfocytov (<1500/mm³) ´ L °	79 % (45 %)	53 % (28 %)	88 % (68 %)	82 % (67 %)
Znížený celkový počet neutrofilov (<1500/mm³) ´ L * °	11 % (2 %)	18 % (5 %)	4 % (10 %)	18 % (5 %)
Znížený počet leukocytov (<3000/mm³) ´ L * °	11 % (2 %)	13 % (4 %)	13 % (4 %)	16 % (4 %)
Lymfadenopatia	1 % (1 %)	3 % (1 %)	11 % (5 %)	14 % (11 %)
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená hladina glukózy v krvi (<55 mg/dl) ´	3 % (5 %)	27 % (27 %)	5 % (3 %)	15 % (13 %)
Psychické poruchy
Depresia	10 % (11 %)	24 % (31 %)	44 % (41 %)	25 % (24 %)
Úzkosť	3 % (5 %)	6 % (5 %)	10 % (11 %)	15 % (13 %)
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy L	27 % (17 %)	47 % (41 %)	55 % (46 %)	84 % (77 %)
Závrat	3 % (4 %)	14 % (14 %)	28 % (26 %)	35 % (28 %)
Nespavosť	8 % (4 %)	12 % (8 %)	26 % (25 %)	31 % (33 %)
Migréna	2 % (2 %)	4 % (3 %)	5 % (4 %)	12 % (7 %)
Parestézia	16 % (17 %)	35 % (39 %)	40 % (43 %)	19 % (21 %)
Poruchy oka
Konjunktivitída	1 % (1 %)	2 % (3 %)	6 % (6 %)	12 % (10 %)
Poruchy zraku L	3 % (1 %)	11 % (15 %)	11 % (11 %)	7 % (4 %)
Poruchy ucha a vnútorného ucha
Bolesť uší	0 % (1 %)	<1 % (1 %)	6 % (8 %)	16 % (15 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Palpitácie *	1 % (1 %)	2 % (3 %)	5 % (2 %)	8 % (2 %)
Poruchy ciev
Vazodilatácia	0 % (0 %)	6 % (4 %)	13 % (8 %)	18 % (17 %)
Hypertenzia°	2 % (0 %)	4 % (2 %)	9 % (8 %)	7 % (2 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Infekcia horných dýchacích ciest	18 % (19 %)	3 % (2 %)
Sinusitída	4 % (6 %)	6 % (6 %)	16 % (18 %)	36 % (26 %)
Zhoršenie kašľa	2 % (2 %)	5 % (10 %)	11 % (15 %)	31 % (23 %)

Trieda orgánových systémov Nežiaduca udalosť a laboratórne abnormality	Jeden prípad naznačujúci roztrúsenú skleró z u (BENEFIT) #	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (európska štúdia)	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (štúdia Severnej Ame riky)	Relaps- remitujú ca roztrúsená skleró z a
	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=317(n=308)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=124 (n=123) '
Dyspnoe *	0 % (0 %)	3 % (2 %)	8 % (6 %)	8 % (2 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka	4 % (2 %)	7 % (10 %)	21 % (19 %)	35 % (29 %)
Zápcha	1 % (1 %)	12 % (12 %)	22 % (24 %)	24 % (18 %)
Nauzea	3 % (4 %)	13 % (13 %)	32 % (30 %)	48 % (49 %)
Vracanie L	5 % (1 %)	4 % (6 %)	10 % (12 %)	21 % (19 %)
Bolesť brucha °	5 % (3 %)	11 % (6 %)	18 % (16 %)	32 % (24 %)
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy (SGPT > 5-násobok základnej hodnoty) ´ L * °	18 % (5 %)	14 % (5 %)	4 % (2 %)	19 % (6 %)
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (SGOT > 5-násobok základnej hodnoty) ´ L * °	6 % (1 %)	4 % (1 %)	2 % (1 %)	4 % (0 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Kožné poruchy	1 % (0 %)	4 % (4 %)	19 % (17 %)	6 % (8 %)
Vyrážka L °	11 % (3 %)	20 % (12 %)	26 % (20 %)	27 % (32 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Hypertónia°	2 % (1 %)	41 % (31 %)	57 % (57 %)	26 % (24 %)
Myalgia * °	8 % (8 %)	23 % (9 %)	19 % (29 %)	44 % (28 %)
Myasténia	2 % (2 %)	39 % (40 %)	57 % (60 %)	13 % (10 %)
Bolesť chrbta	10 % (7 %)	26 % (24 %)	31 % (32 %)	36 % (37 %)
Bolesť končatín	6 % (3 %)	14 % (12 %)		0 % (0 %)
Poruchy obličiek a močových ciest
Retencia moču	1 % (1 %)	4 % (6 %)	15 % (13 %)
Prítomnosť bielkovín v v moči (> 1+)´	25 % (26 %)	14 % (11 %)	5 % (5 %)	5 % (3 %)
Časté močenie	1 % (1 %)	6 % (5 %)	12 % (11 %)	3 % (5 %)
Inkontinencia	1 % (1 %)	8 % (15 %)	20 % (19 %)	2 % (1 %)
Urgentné močenie	1 % (1 %)	8 % (7 %)	21 % (17 %)	4 % (2 %)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Dysmenorea	2 % (0 %)	<1 % (<1 %)	6 % (5 %)	18 % (11 %)
Menštruačné poruchy *	1 % (2 %)	9 % (13 %)	10 % (8 %)	17 % (8 %)
Metroragia	2 % (0 %)	12 % (6 %)	10 % (10 %)	15 % (8 %)
Impotencia	1 % (0 %)	7 % (4 %)	10 % (11 %)	2 % (1 %)
Celkové poruchy a reakcie v miesta podania
Reakcie v miesta vpichu (rôzne) L * ° §	52 % (11 %)	78 % (20 %)	89 % (37 %)	85 % (37 %)
Nekróza v mieste vpichu * °	1 % (0 %)	5 % (0 %)	6 % (0 %)	5 % (0 %)

Trieda orgánových systémov Nežiaduca udalosť a laboratórne abnormality	Jeden prípad naznačujúci roztrúsenú skleró z u (BENEFIT) #	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (európska štúdia)	Sekundárne progresívna roztrúsená skleró z a (štúdia Severnej Ame riky)	Relaps- remitujú ca roztrúsená skleró z a
	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=292 (n=176)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=360 (n=358)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=317(n=308)	Betaferon 250 m ikrogramov (placebo) n=124 (n=123)
Príznaky podobné chrípke & L *°	44 % (18 %)	61 % (40 %)	43 % (33 %)	52 % (48 %)
Horúčka L * °	13 % (5 %)	40 % (13 %)	29 % (24 %)	59 % (41 %)
Bolesť	4 % (4 %)	31 % (25 %)	59 % (59 %)	52 % (48 %)
Bolesť na hrudi °	1 % (0 %)	5 % (4 %)	15 % (8 %)	15 % (15 %)
Periférne opuchy	0 % (0 %)	7 % (7 %)	21 % (18 %)	7 % (8 %)
Asténia *	22 % (17 %)	63 % (58 %)	64 % (58 %)	49 % (35 %)
Zimnica L * °	5 % (1 %)	23 % (7 %)	22 % (12 %)	46 % (19 %)
Potenie *	2 % (1 %)	6 % (6 %)	10 % (10 %)	23 % (11 %)
Nevoľnosť *	0 % (1 %)	8 % (5 %)	6 % (2 %)	15 % (3 %)
´ Laboratórne abnormality L Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre pacientov s prvou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu, p < 0,05 * Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre RRRS, p < 0,05 ° Signifikantne spojené s liečbou Betaferonom pre SPRS, p < 0,05 § Reakcie v mieste vpichu (rôzne) zahŕňa všetky nežiaduce udalosti v mieste vpichu, t.j. nasledujúce termíny: krvácanie miesta vpichu, precitlivenosť miesta vpichu, zápal miesta vpichu, zdurenie miesta vpichu, nekróza miesta vpichu, bolesť miesta vpichu, reakcia v mieste vpichu, opuch miesta vpichu a atrofia miesta vpichu & „Komplex príznakov podobných chrípke“ označuje chrípkový syndróm a/alebo kombináciu najmenej dvoch nasledujúcich nežiaducich udalostí: horúčka, zimnica, myalgia, nevoľnosť, potenie. # V priebehu štúdie následného sledovania BENEFIT sa nepozorovala žiadna zmena v známom profile rizika Betaferonu.

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov je uvedený najvhodnejší pojem podľa
klasifikácie MedDRA.

Tabuľ ka 2 (hlásený výskyt (veľmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 do <1/10, menej časté ≥1/1 000 do
<1/100), zriedkavé ≥ 1/10 000 do <1/1 000, veľmi zriedkavé < 1/10 000) založený na spontánnych hláseniach nežiaducich účinkov

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ³ 1/10	Časté ³ 1/100 až < 1/10	Menej časté ³ 1/1 000 až < 1/100	Zriedkavé ³ 1/10 000 až < 1/1000
Poruchy krvi a lymfatického systému			anémia, trombocytopénia, leukopénia	lymfadenopatia
Poruchy imunitného systému				anafylaktické reakcie
Poruchy endokrinného systému				hypertyreoidizmu s, hypotyreoidizmus , dysfunkcia štítnej žľazy
Poruchy metabolizmu a výživy				zvýšená hladina triglyceridov v krvi anorexia
Psychické poruchy			depresia (pozri aj časť 4.4)	zmätenosť, úzkosť, emocionálna labilita, pokus o samovraždu (pozri aj časť 4.4)
Poruchy nervového systému				kŕče
Poruchy srdca a srdcovej čnnosti				kardiomyopatia, tachykardia, palpitácie
Poruchy ciev			hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína				bronchospazmus, dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneh o traktu			vracanie, nauzea	pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšená hladina alanínaminotransf erázy, zvýšená hladina aspartátaminotran sferázy	zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zvýšená hladina gamaglutamyltran sferázy, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva			žihľavka, vyrážka, pruritus, alopécia	zmena farby kože
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			myalgia, hypertónia

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ³ 1/10	Časté ³ 1/100 až < 1/10	Menej časté ³ 1/1 000 až < 1/100	Z r iedkavé ³ 1/10 000 až < 1/1000
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				menštruačné poruchy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	symptómy podobné chrípke*, zimnica* horúčka*, reakcia v mieste vpichu*, zápal v mieste vpichu*, bolesť v mieste vpichu*	nekróza miesta vpichu*		bolesť na hrudi, nevoľnosť, potenie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia				Úbytok hmotnosti
* frekvencie založené na klinických štúdiách

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov je uvedený najvhodnejší pojem podľa
klasifikácie MedDRA.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

4.9 Predávkovanie

Interferón beta-1b sa podával bez závažných nežiaducich účinkov ovplyvňujúcich vitálne funkcie dospelým pacientom s karcinómom v individuálnych dávkach až 5 500 mikrogramov
(176 miliónov IU) intravenózne, trikrát týždenne.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytokíny, interferóny
ATC kód: L03 AB 08

Interferóny patria do skupiny cytokínov, čo sú prirodzene sa vyskytujúce proteíny. Interferóny majú molekulovú hmotnosť od 15 000 do 21 000 daltonov. Sú známe tri veľké skupiny interferónov: alfa, beta a gama. Interferón alfa, interferón beta a interferón gama majú prekrývajúcu sa a napriek tomu odlišnú biologickú účinnosť. Účinnosť interferónu beta-1b je druhovo špecifická, a preto najviac relevantných farmakologických informácií, týkajúcich sa interferónu beta-1b, sa získalo zo štúdií na kultúrach ľudských buniek alebo in vivo od pacientov zúčastňujúcich sa klinických štúdií.

Interferón beta-1b má antivírusovú i imunoregulačnú aktivitu. Mechanizmus účinku interferónu beta-
1b u roztrúsenej sklerózy doposiaľ nie je presne známy. Isté však je, že vlastnosti interferónu beta-1b modifikujúce biologickú odpoveď sú sprostredkované jeho interakciou so špecifickými bunkovými receptormi nachádzajúcimi sa na povrchu ľudských buniek. Väzba interferónu beta-1b na tieto receptory indukuje expresiu množstva génových produktov, ktoré sú považované za mediátory biologického účinku interferónu beta-1b. Mnoho týchto produktov sa zistilo v sére a v bunkových frakciách krvi odobratej pacientom liečeným interferónom beta-1b. Interferón beta-1b znižuje väzbovú

afinitu a zvyšuje internalizáciu a degradáciu receptorov interferónu gama. Interferón beta-1b tiež zosilňuje supresorovú aktivitu mononukleárnych buniek v periférnej krvi.

Nevykonávali sa zvláštne sledovania týkajúce sa vplyvu Betaferonu na kardiovaskulárny systém, respiračný systém a funkciu endokrinných orgánov.

Klinické skúšania:

RR-MS:
Vykonala sa jedna kontrolovaná klinická štúdia s Betaferonom u pacientov s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou, ktorí boli schopní chodiť sami bez pomoci (začiatočné EDSS 0 – 5,5).
U pacientov dostávajúcich Betaferon došlo ku zníženiu frekvencie (o 30 %) a závažnosti klinických relapsov, rovnako ako aj počtu hospitalizácií vzťahujúcich sa na ochorenie. Naviac sa predĺžil interval bez relapsov. Nie je dôkaz o účinku Betaferonu na trvanie relapsov alebo na príznaky medzi dvoma
relapsami, a nepozoroval sa významný účinok na progresiu ochorenia u relaps-remitujúcej roztrúsenej
sklerózy.

SP-MS:
Vykonali sa dve kontrolované klinické štúdie u 1657 pacientov so sekundárne progresívnou formou roztrúsenej sklerózy (úvodné EDSS 3 – 6,5, t.j. pacienti boli schopní chodiť). Neštudovali sa pacienti
s miernym ochorením a pacienti, ktorí neboli schopní chodiť. Tieto dve štúdie priniesli nekonzistentné výsledky pre koncový ukazovateľ – stanovenie času nástupu potvrdenej progresie, predstavovaný dobou oneskorenia progresie invalidity:

Prvá z týchto dvoch štúdií demonštrovala u pacientov, ktorí sa liečili Betaferonom, štatisticky významné oddialenie progresie invalidity (Hazard Ratio = 0,69, 95 % interval spoľahlivosti (0,55,
0,86), p=0,0010, čo zodpovedá 31 % redukcii rizika Betaferonom) a oddialenie progresie k ťažkej invalidite, kedy sa pacienti stávajú závislí od invalidného kresla (Hazard Ratio = 0,61, 95 % interval spoľahlivosti (0,44, 0,85), p=0,0036, čo zodpovedá 39 % redukcii rizika Betaferonom). Tento účinok pokračoval počas celého obdobia sledovania až do 33 mesiacov. Liečebný efekt sa pozoroval na
všetkých úrovniach hodnotených schopností a bol nezávislý od aktivity relapsov.

V druhej štúdii, ktorá hodnotila liečbu Betaferonom pri sekundárne progresívnej roztrúsenej skleróze sa nepozorovalo žiadne časové oneskorenie progresie postihnutia. To je dôkazom toho, že pacienti zahrnutí do tejto štúdie mali celkovo menej aktívne ochorenie než pacienti v prvej štúdii sekundárne progresívnej roztrúsenej sklerózy.

V retrospektívnych meta-analýzach vrátane údajov z oboch štúdií, sa zistil celkový liečebný účinok, ktorý bol štatisticky významný (p=0,0076; 8 miliónov IU Betaferonu oproti všetkým pacientom dostávajúcim placebo).

Retrospektívne analýzy v podskupinách ukázali, že liečebný efekt na progresiu postihnutia je najpravdepodobnejší u pacientov s aktívnym ochorením pred začiatkom liečby (Hazard Ratio = 0,72,
95 % interval spoľahlivosti (0,59, 0,88), p=0,0011, čo zodpovedá 28 % redukcii rizika Betaferonom u pacientov s relapsami alebo s vyjadrenou EDSS progresiou, 8 miliónov IU Betaferonu oproti všetkým pacientom dostávajúcim placebo). Z týchto retrospektívnych analýz podskupín je zrejmé, že relapsy ako aj vyjadrená progresia EDSS (EDSS >1 bod alebo >0,5 bodu pre EDSS > =6 v predošlých dvoch rokoch) môžu pomôcť identifikovať pacientov s aktívnym ochorením.

V oboch štúdiách sekundárne progresívnej roztrúsenej sklerózy pacienti dostávajúci Betaferon vykazovali redukciu frekvencie klinických relapsov (30 %). Nie je dôkaz o tom, že by Betaferon mal efekt na trvanie relapsov.

Jedna demyelinizačná príhoda naznačujúca roztrúsenú sklerózu:
Vykonala sa jedna kontrolovaná klinická štúdia s Betaferonom u pacientov s jednou klinickou príhodou a výsledkami NMR naznačujúcimi roztrúsenú sklerózu (najmenej dve klinicky latentné lézie na T2-váženom NMR). Zahrnutí boli pacienti s monofokálnym alebo multifokálnym prepuknutím

ochorenia (t. j. pacienti s klinickým dôkazom jednej lézie centrálneho nervového systému v prípade monofokálneho prepuknutia resp. aspoň dvoch lézií centrálneho nervového systému v prípade multifokálneho prepuknutia). Muselo sa vylúčiť akékoľvek ochorenie iné ako roztrúsená skleróza, ktoré by mohlo lepšie vysvetliť znaky a príznaky u pacienta. Táto štúdia pozostávala z dvoch fáz, placebom kontrolovanej fázy, nasledovanej plánovanou fázou sledovania pacienta. Placebom kontrolovaná fáza trvala buď 2 roky alebo kým sa u pacienta nevyvinula klinicky jednoznačná skleróza multiplex (CDMS), podľa toho, čo nastalo skôr. Po placebom kontrolovanej fáze pacienti vstúpili do plánovanej fázy sledovania počas používania Betaferonu na posúdenie účinku okamžitého začatia liečby s Betaferonom oproti oneskorenému začatiu, porovnaním pacientov pôvodne randomizovaných na Betaferon („skupina s okamžitým začatím liečby“) a na placebo („skupina
s oneskoreným začatím liečby“). Pacienti a skúšajúci zostali aj naďalej neoboznámení s úvodným pridelením liečby.



TABUĽKA 3Výsledky primárnej účinnosti štúdie BENEFIT a následného sledovania štúdie
BENEFIT

	Výsledky po 2 rokoch Placebom kontrolovaná fáza		Výsledky po 3 rokoch Otvorené následné sledovanie		Výsledky po 5 rokoch Otvorené následné sledovanie
	Betaferon 250 mg n=292	Placebo n=176	Okamžitá liečba Betaferon om 250 mg n=292	Oneskore ná liečba Betaferon om 250 mg n=176	Okamžitá liečba Betaferon om 250 mg n=292	Oneskore ná liečba Betaferon om 250 mg n=176
Počet pacientov, ktorí ukončili fázu klinického skúšania	271 (93 %)	166 (94 %)	249 (85 %)	143 (81 %)	235 (80 %)	123 (70 %)
Premenné primárnej účinnosti
Čas do vzniku CDMS
Kaplan-Meierove odhady	28 %	45 %	37 %	51 %	46 %	57 %
Zníženie rizika Miera rizika s 95 % intervalom spoľahlivosti log-rank test	47 % voči placebu HR = 0,53 [0,39; 0,73] p < 0,0001 Betaferon predĺžil čas do vzniku CDMS o 363 dní, od 255 dní v skupine s placebom po 618 dní v skupine s Betaferonom (na základe 25. percentilov).		41 % voči oneskorenej liečbe Betaferonom HR = 0,59 [0,42; 0,83] p = 0,0011		37 % voči oneskorenej liečbe Betaferonom HR = 0,63 [0,48; 0,83] p = 0,0027
Čas do MS, diagnostikovaný podľa McDonalda

Kaplan-Meierove odhady	69 %	85 %	Bez primárneho koncového ukazovateľa		Bez primárneho koncového ukazovateľa
Zníženie rizika Miera rizika s 95 % intervalom spoľahlivosti log-rank test	43 % voči placebu HR = 0,57 [0,46; 0,71] p < 0,00001
Čas do potvrdenej progresie EDSS
Kaplan-Meierove odhady	Bez primárneho koncového ukazovateľa		16 %	24 %	25 %	29 %
Zníženie rizika Miera rizika s 95 % intervalom spoľahlivosti log-rank test			40 % voči oneskorenej liečbe Betaferonom HR = 0,60 [0,39; 0,92] p = 0,022		24 % voči oneskorenej liečbe Betaferonom HR = 0,76 [0,52; 1,11] p=0,177

V placebom kontrolovanej fáze Betaferon oneskoril postup ochorenia od prvej klinickej príhody po
CDMS štatisticky významným a klinicky významným spôsobom.

Robustnosť liečebného účinku bola preukázaná aj oneskorením progresie roztrúsenej sklerózy na základe McDonaldovho kritéria (Tabuľka 3).

Analýzy podskupín na základe základných faktorov preukázali významný účinok na postup ochorenia po CDMS vo všetkých hodnotených podskupinách. *Riziko progresie na CDMS v priebehu 2 rokov bolo vyššie u monofokálnych pacientov s najmenej 9 léziami T2 alebo so zvýraznením pomocou Gd pri NMR mozgu pri základnej hodnote. U multifokálnych pacientov bolo riziko vzniku CDMS nezávislé od nálezov NMR pri základnej hodnote. čo indikovalo vysoké riziko pre vznik CDMS z dôvodu roztrúsenia ochorenia podloženého klinickými nálezmi. Zatiaľ nie je k dispozícii žiadna všeobecne uznávaná definícia vysoko rizikového pacienta, hoci opatrnejší prístup má akceptovať najmenej deväť T2 hyperintenzívnych lézií na úvodnom snímku a najmenej jednu novú T2 léziu alebo jednu novú, gadolíniom zvýraznenú léziu na kontrolnom snímku, urobenom aspoň 1 mesiac po úvodnom snímku. V každom prípade, liečba sa má zvážiť iba pre pacientov klasifikovaných ako vysoko rizikoví.

Liečba Betaferonom bola dobre znášaná, čo naznačuje vysoká miera dokončenia štúdie (93 % v skupine s Betaferonom). Aby sa zvýšila znášanlivosť Betaferonu, na začiatku liečby sa použila titrácia dávky a podávali sa nesteroidové protizápalové lieky. Väčšina pacientov v štúdii navyše používala autoinjektor.

Vo fáze otvoreného následného sledovania bol liečebný účinok na vznik CDMS po 3 a 5 rokoch stále evidentný (Tabuľka 3), dokonca i keď väčšina pacientov z placebo skupiny bola liečená Betaferonom minimálne od druhého roku. Vo fáze následného sledovania bola progresia EDSS (potvrdené zvýšenie EDSS minimálne o jeden bod v porovnaní s hodnotami pred liečbou) v skupine s okamžitou liečbou nižšia (Tabuľka 3, signifikantný účinok po 3 rokoch, bez signifikantného účinku po 5 rokoch).
Väčšina pacientov v oboch liečebných skupinách nemala progresiu invalidity počas päťročného obdobia. Robustný dôkaz prospechu na tomto koncovom parametri nemožno dokázať pri „okamžitej“

liečbe. Prospech kvality života (merané pomocou FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment
Outcomes Index), ktorý by bolo možné pripísať okamžitej liečbe Betaferonom, sa nepozoroval.

RR-MS, SP-MS a jedna klinická príhoda naznačujúca MS

Betaferon vo všetkých štúdiách roztrúsenej sklerózy redukoval aktivitu ochorenia (akútny zápal v centrálnom nervovom systéme a trvalé poškodenie tkaniva) merané zobrazením pomocou magnetickej rezonancie (NMR). Vzťah aktivity ochorenia roztrúsenou sklerózou hodnotenej pomocou NMR a klinickým nálezom nie je ešte v súčasnosti úplne pochopený.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové hladiny Betaferonu sa sledovali u pacientov a dobrovoľníkov pomocou čiastočne špecifickej skúšky. Maximálne sérové hladiny asi 40 IU/ml boli namerané za 1-8 hodín po subkutánnej injekcii
500 mikrogramov (16,0 miliónov IU) interferónu beta-1b. Z rôznych štúdií sa stanovila priemerná
hodnota klírensu nie viac ako 30 ml.min-1.kg-1 a polčas dispozičnej fázy zo séra nie viac ako 5 hodín.

Injekcie Betaferonu podávané každý druhý deň nevedú ku zvýšeniu sérovej hladiny a farmakokinetika sa pravdepodobne počas liečby nemení.

Absolútna biologická dostupnosť subkutánne podaného interferónu beta-1b je približne 50 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity sa nevykonali. Pretože hlodavce nereagujú na ľudský interferón beta, štúdie s opakovaným podávaním sa vykonali na opiciach rodu makak. Pozorovala sa prechodná hypertermia, výrazné zvýšenie počtu lymfocytov a výrazný pokles trombocytov a segmentovaných neutrofilov.

Dlhodobé štúdie sa nevykonali. Reprodukčné štúdie vykonávané na opiciach rodu makak dokázali maternálnu toxicitu a zvýšenie výskytu potratov, vyúsťujúcu do prenatálnej mortality. U prežívajúcich zvierat sa nepozorovali žiadne malformácie.
Sledovanie fertility sa nevykonalo. Nepozoroval sa vplyv na estrálny cyklus u opíc. Skúsenosti s ostatnými interferónmi poukazujú na možnosť zhoršenia fertility samcov i samíc.

V jedinej štúdii na genotoxicitu (Amesov test) sa žiadny mutagénny efekt nepozoroval. Štúdie karcinogenity sa nevykonali. Test na transformáciu buniek in vitro nepreukázal žiadne príznaky karcinogénneho potenciálu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Injekčná liekovka (s práškom na injekčný roztok):
Ľudský albumín
Manitol

Rozpúšťadlo (roztok chloridu sodného 5,4 mg/ml (0,54 %): Chlorid sodný,
Voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem dodávaného rozpúšťadla uvedeného v 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.
Po príprave sa odporúča použiť liek ihneď. Stabilita po príprave sa však preukázala počas 3 hodín pri
2-8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (s práškom na injekčný roztok):
3 ml injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou z butylkaučuku (typ I) a hliníkovou obrubou a

Rozpúšťadlo (s roztokom chloridu sodného s koncentráciou 5,4 mg/ml (0,54 %)):
2,25 ml naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s 1,2 ml rozpúšťadla.

Veľkosti balení:
- Balenie s 5 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole, alebo
- Balenie s 15 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole, alebo
- Balenie so 14 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom,
1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole, alebo
- Balenie s 12 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou, 2 tampóny namočené v alkohole, alebo
- 2-mesačné balenie s 2x14 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku
s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou,
2 tampóny namočené v alkohole alebo
- 3-mesačné balenie s 3x14 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku
s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou,
2 tampóny namočené v alkohole alebo
- 3-mesačné balenie s 3x15 samostatnými baleniami, z ktorých každé obsahuje 1 injekčnú liekovku
s práškom, 1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 adaptér na injekčnú liekovku s ihlou,
2 tampóny namočené v alkohole alebo
- Titračné balenie na titráciu dávky so 4 rôzne zafarbenými a očíslovanými trojbaleniami:
- žlté s číslicou „1“ (na 1., 3. a 5. deň liečby; označenie na injekčnej striekačke 0,25 ml),
- červené s číslicou „2“ (na 7., 9. a 11. deň liečby; označenie na injekčnej striekačke 0,5 ml),
- zelené s číslicou „3“ (na 13., 15. a 17. deň liečby; označenie na injekčnej striekačke 0,75
ml),
- modré s číslicou „4“ (na 19., 21. a 23. deň liečby; označenie na injekčnej striekačke 0,25
ml, 0,5 ml, 0,75 a 1 ml).
Každé trojbalenie obsahuje 3 injekčné liekovky s práškom, 3 naplnenené injekčné striekačky
s rozpúšťadlom, 3 adaptéry na injekčnú liekovku s nasadenou ihlou a 6 tampónov namočených v alkohole na očistenie kože a injekčnej liekovky.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

· Príprava:

Na prípravu lyofilizovaného interferónu beta-1b na injekciu pripojte adaptér na injekčnú liekovku s nasadenou ihlou na injekčnú liekovku. Pripojte naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom k adaptéru na injekčnú liekovku a vstreknite 1,2 ml rozpúšťadla (roztok chloridu sodného s koncentráciou 5,4 mg/ml, (0,54 %) do injekčnej liekovky s Betaferonom. Prášok sa bez trepania kompletne rozpustí.
Po príprave natiahnite 1,0 ml z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky na podanie 250 mikrogramov Betaferonu. Na titráciu dávky na začiatku liečby natiahnite príslušný objem, ako je uvedené v časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred injekčným podaním odstráňte injekčnú liekovku s adaptérom na injekčnú liekovku z naplnenej injekčnej striekačky.
Betaferon možno podávať aj s vhodným autoinjektorom.

· Kontrola pred použitím

Pripravený liek sa pred použitím vizuálne skontroluje. Pripravený liek je bezfarebný až  žltkastý a mierne opalizujúci až opalizujúci.

Ak je roztok sfarbený alebo obsahuje mechanické nečistoty, nesmie sa použiť a musí sa zlikvidovať.

· Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG D-13342 Berlín Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/95/003/005
EU/1/95/003/006
EU/1/95/003/007
EU/1/95/003/008
EU/1/95/003/009
EU/1/95/003/010
EU/1/95/003/011
EU/1/95/003/012



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30 novembra 1995
Dátum posledného predĺženia registrácie: 31. januára 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU