BEROMUN 1 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY ROZTOK plv fol 4x1 mg+4x solv.

Závažná pečeňová dysfunkcia, napr. > 2 x vyššia hraničná hodnota ako je normálna hladina aspartátaminotransferázy, alanínaminotransferázy alebo alkalickej fosfatázy; alebo hladina bilirubínu
> 1,25 x vyššia ako je normálna hladina. Hyperkalciémia > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
Pacienti s kontraindikáciami na použitie vazopresorových látok. Pacienti s kontraindikáciami na použitie antikoagulancií. Súčasná liečba kardiotoxickými látkami (napr. antracyklínmi). Použitie v gravidite a počas laktácie (pozri časť 4.6).
Kontraindikácie pre melfalan:

Prosím, pozrite si SCP melfalanu.

Kontraindikácie pre procedúru IPK:

Ťažký ascites.

Ťažký lymfoedém končatiny.

Pacienti s kontraindikáciami na použitie vazopresorov. Pacienti s kontraindikáciami na použitie antikoagulancií.
Pacienti s kontraindikáciami na rádioaktívne izotopové monitorovanie. Pacienti s kontraindikáciami na hypertermiu končatiny.
Pacienti, u ktorých je prívod krvi do končatiny vzdialený od nádoru pravdepodobne vysoko viazaný na cievy spojené s tumorom. Toto môže objasniť artériogram.

Použitie v gravidite a počas laktácie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Izolovaná perfúzia končatiny sa má vykonať v špecializovaných centrách, kde ju realizujú chirurgické tímy so skúsenosťou s liečbou sarkómov končatín a procedúry IPK, s bezprostredne dostupnou jednotkou intenzívnej starostlivosti a s vybavením na nepretržité monitorovanie presakovania lieku do systémového obehu. Beromun sa nesmie podávať systémovo.

Prosím, pred procedúrou IPK si pozrite SPC melfalanu.

Celková anestézia a následná mechanická ventilácia sa musia aplikovať podľa štandardných metód. Je dôležité udržať konštantnú úroveň anestézie kvôli zamedzeniu veľkým výkyvom v systémovom tlaku krvi, ktorý môže spôsobiť presakovanie medzi systémovým obehom a perfúznym okruhom.

Počas IPK sa dôrazne odporúča monitorovanie tlaku v centrálnych žilách a tepnách. Navyše v prvých
24 až 48 hodinách po IPK alebo dlhšie, sa vyžaduje pravidelné monitorovanie tlaku krvi, produkcie moču a elektrokardiografické monitorovanie. Na monitorovanie tlaku v pľúcnych artériách a klinového tlaku počas IPK a v pooperačnom období sa môže použiť Swan-Ganzov katéter.

Prevencia a liečba horúčky, zimnice a iných symptómov podobných chrípke spojených s podávaním Beromunu sa môže zabezpečiť pred procedúrou IPK podávaním paracetamolu (perorálne alebo čapíkmi) alebo alternatívne analgetikami/antipyretikami.

Na prevenciu pred šokom sa majú pacienti pred procedúrou perfúzie, počas nej a po nej maximálne hydratovať. Zabezpečí to optimálne hemodynamické podmienky a vysokú tvorbu moču, najmä po perfúzii, aby sa umožnil rýchly klírens zvyšného Beromunu. Prídavné resuscitačné tekutiny (kryštaloidné a koloidné roztoky) majú byť pripravené na objemovú expanziu v prípade výrazného poklesu tlaku krvi. Uprednostňujú sa koloidy a tekutiny s obsahom hydroxyetylškrobu, pretože je menšia pravdepodobnosť ich presakovania z cievneho systému. Navyše, podľa klinickej situácie sa môže zvážiť podávanie vazopresorového činiteľa, napr. dopamínu, počas procedúry IPK, ako aj v pooperačnom období. V prípade ťažkého šoku pred koncom IPK sa má perfúzia končatiny prerušiť a začať príslušná liečba.

Aby sa minimalizovalo riziko presakovania perfuzátu do systémového obehu, rýchlosť prietoku perfúzie nemá prekročiť 40 ml/liter objemu končatiny/minúta. Prípadné presiaknutie sa má merať rádioaktívne označeným albumínom alebo erytrocytmi vstreknutými do perfúzneho okruhu so zabezpečením kontinuálneho monitorovania presiaknutia rádioaktivity do systémového obehu (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al.. Continuous leakage monitoring during hyperthermic isolated regional perfusion of the lower limb: techniques and results. Reg Cancer Treat 1992; 4: 301-304. Klaase JM, Kroon BBR, Van Geel AN, Eggermont AMM, Franklin HR. Systemic leakage during isolated limb perfusion for melanoma. Br J Surg 1993; 80: 1124-1126. Sprenger HJ, Markwardt J, Schlag PM. Quantitative Leckkontrolle
mit Radionukliden bei der isolierten Extremitätenperfusion. Nuklearmedizin 1994; 33: 248-253.). Nastavenie rýchlosti prietoku a turniketu zaistí stabilizáciu presakovania (systémová úroveň rádioaktivity dosiahne vyrovnaný stav) a nepresiahne 10%. Perfúzia sa má prerušiť, ak kumulované presakovanie do systémového obehu je > 10 %. V takých prípadoch má nasledovať štandardná vymývacia procedúra s použitím intravenóznej infúzie minimálne 2 litre Dextranu 70 alebo podobnej tekutiny.

Po IPK má vždy nasledovať štandardná vymývacia procedúra s použitím intravenóznej infúzie Dextranu 70 alebo podobnej tekutiny. Po perfúzii dolnej končatiny sa má použiť 3 až 6 litrov a po perfúzii hornej končatiny 1 až 2 litre. Popliteálna a brachiálna perfúzia nevyžaduje viac ako 1 liter. Vymývanie pokračuje, kým sa nedosiahne číra (ružová, priehľadná) venózna vytekajúca kvapalina.

Musia sa prijať opatrenia, ktoré zabezpečia, aby prerušenie zásobovania končatiny kyslíkom bolo čo najkratšie (maximálne 20 minút).
Ak je indikovaná druhá IPK, lekári sa majú riadiť podľa stupňa presiaknutia predchádzajúcej IPK. Maximálna tolerovaná dávka (MTD) Beromunu pre IPK je 4 mg, čo je 10-násobok systémovej MTD.
Kedykoľvek nastane signifikantné systémové presakovanie Beromunu, možno očakávať závažné
nežiaduce účinky. Cestou IPK sa podávali dávky ďalších TNFa preparátov do 6 mg, no zistilo sa, že toto množstvo je z hľadiska lokálnej toxicity nevhodné.

Ak sa objavia znaky systémovej toxicity, napríklad horúčka, srdcové arytmie, šok/hypotenzia, syndróm dychovej tiesne dospelých (adult respiratory distress syndrome - ARDS), majú sa nastaviť celkové podporné opatrenia a pacienta okamžite presunúť pod dohľad intenzívnej jednotky. Odporúčajú sa objemové expandéry a vazopresory. Ak sa rozvinie ARDS, môže sa vyžadovať
podpora umelým dýchaním. Musia sa dôsledne sledovať renálne a hepatálne funkcie. Možno očakávať
hematologické poruchy, najmä leukopéniu, trombocytopéniu a dysfunkciu zrážania krvi.

U niekoľkých pacientov liečených BEROMUNOM boli pozorované prípady kompartmentového syndrómu charakterizované bolesťou, opuchom a neurologickými symptómami, ako aj poškodenia svalu v perfúzovanej končatine. Preto musia byť pacienti počas prvých 3 dní po IPK sledovaní. V prípade klinickej diagnózy kompartmentového syndrómu sa má zvážiť nasledovná liečba:
1. Fasciotómia všetkých svalových častí postihnutej končatiny,

2. Ak sa objaví poškodenie svalu so zvýšenými hladinami myoglobínu v plazme a moči, odporúča sa nútená diuréza a alkalizácia moču.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne interakčné štúdie týkajúce sa Beromunu. Neodporúča sa podávanie s inými prípravkami okrem melfalanu v štandardnom režime.

Beromun bol pri IPK podávaný spolu s interferónom gama, ale nepreukázala sa žiadna prídavná hodnota. Prídavok interferónu gama k tasonermínovej perfúzii sa nespája s výrazným nárastom vnútornej produkcie tasonermínu alebo iných zápalových cytokínov, ako sa ukázalo u ťažkých pacientov. Podľa klinických údajov je však celkový výskyt nežiaducich účinkov zvýšený, ak sú pacienti vystavení súčasnému pôsobeniu tasonermínu a interferónu gama.

Kombináciám s kardiotoxickými látkami (napr. antracyklínmi) sa má vyhnúť, pretože je možné, že tasonermín môže zvýšiť kardiotoxicitu, ako bolo pozorované v predklinických 13-týždňových toxikologických výskumoch.

Počas IPK a v bezprostrednom pooperačnom období sa zvyčajne robí množstvo terapeutických opatrení. Tieto zahŕňajú podávanie štandardných anestetík, analgetík, antipyretík, intravenóznych tekutín, antikoagulancií a vazopresorov. Neexistuje dôkaz, že niektoré z týchto látok pôsobia proti farmakodynamickým účinkom tasonermínu. Neboli zaznamenané žiadne významné interakcie, ale je potrebná zvýšená opatrnosť. Neodporúča sa súbežné podávanie látok pravdepodobne zapríčiňujúcich výraznú hypotenziu.

Na informácie o interakciách melfalanu s inými liekmi sa treba obrátiť na SPC melfalanu.

4.6 Gravidita a laktácia

O použití Beromunu v období gravidity u zvierat ani ľudí nie sú dostupné informácie. Beromun sa nemá podávať gravidným ženám alebo ženám vo fertilnom veku, ktoré neužívajú adekvátne antikoncepčné prostriedky.

Nie je známe, či sa Beromun vylučuje do materského mlieka. Z dôvodu neznámeho rizika pre dojča je dojčenie kontraindikované v období 7 dní po IPK.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky môžu byť spojené s Beromunom, melfalanom alebo procedúrou izolovanej perfúzie končatiny a so súvisiacimi opatreniami alebo kombináciou týchto faktorov.

Nežiaduce reakcie bez ohľadu na závažnosť boli vyhodnotené podľa výskytu, použijúc nasledujúcu konvenciu: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, <1/10); menej časté (<1/100).

Systémové nežiaduce účinky:
U najväčšieho počtu pacientov sa objavila horúčka, zvyčajne mierneho až stredne ťažkého stupňa.

Infekcie a nákazy Veľmi časté: infekcie Časté: sepsa*

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia, leukopénia

Poruchy nervového systému
Časté: neurotoxicita, poruchy vedomia, bolesť hlavy

Poruchy srdca
Veľmi časté: srdcové arytmie
Časté: zlyhanie srdcovej funkcie

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: syndróm dychovej tiesne dospelých

Gastrointestinálne poruchy Veľmi časté: nauzea, vracanie Časté: zápcha, diarea

Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi časté: poškodenie pečene

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Časté: myalgia

Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: proteínúria
Menej časté: akútne zlyhanie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: horúčka, únava, zimnica
Časté: šok, hypotenzia, nočné potenie, reakcie precitlivenosti*

Lokálne nežiaduce účinky:

Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť v perfúzovanej končatine, poranenia nervu

Cievne poruchy
Časté: arteriálna trombóza, venózna trombóza

Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté: kožné reakcie, edém Časté: strata nechtov, nekróza kože

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Časté: kompartmentový syndróm*, nekróza svalov

Celkové poruchy a rekcie v mieste podania
Veľmi časté: infekcia rany
Časté: reakcie precitlivenosti*

*Predpokladá sa, že tieto príhody sa hlásia vo frekvencii menej ako 1/10, a preto sa systematicky označujú ako "časté".
Závažné nežiaduce reakcie boli zaznamenané v rámci nežiaducích účinkov ktoré sú uvedené vyššie: Hlásené závažné systémové nežiaduce účinky ( WHO stupeň III a IV; všetky s výskytom menej ako
10 % ) sú toxicita pečene, trombocytopénia, horúčka, poruchy srdcových funkcií, leukopénia, šok, infekcia, syndróm dychovej tiesne dospelých a srdcová arytmia. Akútne zlyhanie obličiek bolo hlásené menej často s frekvenciou 0,4%.

Lokálne nežiaduce účinky ako sú svalová alebo kožná nekróza a kompartmentový syndróm, sú dostatočne závažné na to, že si vyžadujú amputáciu.

U pacientov dostávajúcich Beromun sa zriedkavo pozorovali akútne závažné reakcie z precitlivenosti.

4.9 Predávkovanie

Keďže Beromun vždy aplikujú skúsené chirurgické tímy v nemocničnom prostredí, náhodné predávkovanie je mimoriadne nepravdepodobné. Avšak ak by sa to stalo, IPK sa má okamžite prerušiť a končatina vymyť s použitím intravenóznej infúzie minimálne 2 litrov Dextranu 70 alebo podobnej tekutiny (pozri tiež časť 4.4).

Ak sa objavia znaky systémovej toxicity, napríklad horúčka, srdcové arytmie, šok/hypotenzia, syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS), musia sa zaviesť všeobecné podporné opatrenia a pacienta okamžite premiestniť pod dohľad jednotky intenzívnej starostlivosti. Odporúčajú sa objemové expandéry a vazopresory. Ak sa rozvinie ARDS, môže sa požadovať podpora umelým dýchaním. Musia sa dôsledne kontrolovať renálne a hepatálne funkcie. Možno očakávať hematologické poruchy, najmä leukopéniu, trombocytopéniu a poruchy zrážanlivosti krvi.

V súčasnosti nie je dostupná žiadna špecifická protilátka pre Beromun. Liečba anti-TNFa protilátkami sa neodporúča.

Prosím, podrobnosti o predávkovaní melfalanom si pozrite v SPC melfalanu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytokíny a imunomodulanciá, ATC kód: LO3A X11

Mechanizmus účinku:

In vivo protinádorová aktivita je pravdepodobne založená na priamych a nepriamych účinkoch.

- Priama inhibícia proliferácie nádorových buniek

In vitro, tasonermín je cytotoxický alebo cytostatický pre celú škálu nádorových buniek rozličnej histogenézy.

- Priame účinky na vaskulatúru nádoru

Tasonermín pôsobí na morfológiu a obmedzuje proliferáciu endotelových buniek a mení výraz povrchu špecifických buniek a vylučovacích proteínov (vrátane adhéznych molekúl a proteínov upravujúcich koaguláciu, interleukínov a hematopoetických rastových faktorov). Tieto zmeny vyúsťujú do prokoagulačného štádia, ktorého následkom je mikrovaskulárna trombóza. Ďalej je zvýšená adherencia a extravazácia leukocytov, čo vedie k infiltrácii tumoru lymfocytmi, monocytmi a granulocytmi. Príčina rozdielnej citlivosti vaskulatúry nádoru (vysoká) oproti normálnej vaskulatúre (nízka) v súčasnosti nie je známa.

- Nepriama a priama imunomodulácia

Tasonermín silne pôsobí na bunkové zložky imunitného systému. Proliferácia aktivovaných B- a T- lymfocytov, rozvoj cytotoxických T buniek a buniek vylučujúcich imunoglobulín sú zosilnené, monocyty/makrofágy sú aktivované na zabíjanie nádorových buniek, granulocyty sú aktivované na prejavenie zvýšenej fagocytovej aktivity, respiračný kolaps, degranuláciu a priľnutie k endotelu.

Okrem priamych účinkov tasonermín ešte upravuje imunitné reakcie vyvolaním produkcie cytokínov, ako aj nízkomolekulárnych mediátorov (prostaglandíny, faktor aktivácie krvných doštičiek). Existuje viacero dôkazov naznačujúcich, že tieto imunomodulačné aktivity majú význam pre protinádorové účinky; napr. protinádorové účinky tasonermínu sú oveľa menej výrazné u imunodeficientných zvierat. Navyše, u zvierat, ktoré po liečbe tasonermínom neprijmú pokusné nádory, sa môže vyvinúť špecifická imunita proti tomuto druhu nádorových buniek.

Farmakodynamické účinky:

Tasonermín preukázal účinnosť v klasických analýzach faktorov nekrotizujúcich nádory, s produkciou
hemoragickej nekrózy v nádorových uzlinách v myších syngénnych a ľudských xenogénnych nádorových systémoch po lokálnom alebo systémovom injekčnom podaní.

Systémová aplikácia tasonermínu je obmedzená jeho toxickými účinkami, účinná dávka podľa výsledkov predklinických štúdií je značne vyššia ako sledovaná maximálne tolerovaná dávka u ľudí.

Lokálna aplikácia Beromunu s melfalanom sa ukázala ako vysoko účinná pri lokálnej kontrole neresektabilných sarkómov mäkkého tkaniva končatín. Avšak ide o špecifickú, lokálnu liečbu a neočakáva sa jej vplyv na prežitie. Párové analýzy prežitia pacientov liečených IPK Beromunom a melfalanom v porovnaní s historickou kontrolou nepreukázali nejaký rozdiel v prežití (p = 0,5).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Systémová farmakokinetika:

Informácie o systémovej farmakokinetike tasonermínu sú chudobné. Závislosť od dávky naznačovala
znížený klírens a zvýšený polčas pri zvýšených dávkach. Terminálny polčas pri maximálne tolerovanej intravenóznej dávke (150 µg/m2) bol 15 – 30 minút.

Farmakokinetika v izolovanej perfúzii končatiny:

Izolovaná perfúzia končatiny povoľuje aplikáciu vysokých a stabilných koncentrácií tasonermínu do
končatiny. Údaje získané od 51 IPK pacientov ukázali, že maximálne koncentrácie tasonermínu v perfúznom okruhu sa dosiahli 30 minút po začiatku IPK a rozsah medzi 3 000 a 4 000 ng/ml. Pri menšom ako 2 % systémovom presakovaní (pozorované u 38 z 51 pacientov) sa maximálne koncentrácie tasonermínu v systémovom obehu dosiahli 5 minút po začiatku IPK a sú približne 200- násobne nižšie ako v perfúznom okruhu. V podmienkach vyššieho ako 2 % systémového presakovania (pozorované u 13 z 51 pacientov) maximálne systémové koncentrácie tasonermínu boli najmenej 10- násobne nižšie ako v perfúznom okruhu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologický profil tasonermínu sa skúmal v predklinických štúdiách na myšiach, potkanoch, králikoch, psoch a opiciach. Podstatné vedľajšie účinky pozorované pri opakovanom podávaní tasonermínu boli hematologické zmeny a zmeny obehu, znížený pocit pohody a zvýšenie hmotnosti, ako aj zmeny v pečeňových a obličkových funkciách. Hematologické zmeny zahrňujú anémiu, zvýšený hematokrit a zvýšený alebo znížený počet leukocytov a krvných doštičiek v závislosti od druhu a trvania liečby. Zmeny v cirkulácii zahrňujú zníženie tlaku krvi a v niektorých štúdiách zvýšenú srdcovú frekvenciu a zníženú kontraktilitu. Schopnosť syntézy pečene bola znížená, ako naznačovali zvýšené pečeňové enzýmy. K zmeneným obličkovým funkciám patrili zvýšená exkrécia vody a sodíka, ako aj zvýšená urea a kreatinín. Výsledky predklinických štúdií s výnimkou 7-dňového podávania 0,1 µg/kg u opíc nemohli byť podkladom pre NOTEL (No Observed Toxic Effect Level). Zmeny pozorované pri nízkej dávke v 13-týždňových štúdiách možno klasifikovať ako minimálne
a úplne reverzibilné.

Tasonermín neprechádza neporušenou hematoencefalitickou bariérou vo výraznom rozsahu u myší. U
opíc makak rézus sa z rádiogramu celého tela po podávaní rádioaktívne označeného tasonermínu nedal

odvodiť žiadny špecifický distribučný vzorec. Tasonermín neprechádza cez placentu, ani neprestupuje do nekrotického nádoru. U opíc makak rézus farmakokinetické štúdie po intravenóznej injekcii tasonermínu naznačili nešpecifické nesaturovateľné vylučovanie cez glomerulárnu filtráciu v obličkách. Druhý špecifický a saturovateľný vylučovací mechanizmus zahŕňajúci tasonermínové receptory sa javí pravdepodobný.

Nenašiel sa žiadny dôkaz mutagénneho účinku in vivo ani in vitro. Nerobili sa žiadne štúdie zamerané na reprodukčnú toxicitu alebo karcinogenitu z dôvodu nevhodnosti takýchto skúšaní, pretože klinické použitie Beromunu sa zamýšľa pri IPK na liečbu sarkómu mäkkého tkaniva.

S ohľadom na plánované klinické použitie Beromunu sa robili pokusy s IPK v zadnej končatine zdravých potkanov, pričom sa použili rozličné dávky rovnakej tasonermínovej koncentrácie ako v klinickej situácii u ľudí. S výnimkou mierneho zhoršenia ischemických účinkov pri vyšších dávkach štandardné histologické vyšetrenia pokožky, svalov, kostí, nervov a ciev neukázali žiadny rozdiel v nálezoch medzi tasonermínom liečenými a kontrolnými zvieratami. Neprejavili sa žiadne neskoré škodlivé účinky tasonermínu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného chlorid sodný
ľudský sérový albumín.

Rozpúšťadlo: chlorid sodný voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Pri perfúzii izolovanej končatiny nie sú známe žiadne inkompatibility s ďalšími zložkami perfuzátu, s hypertermiou alebo s membránovým oxygenátorom a silikónovými rúrkami. Perfúzne vzorky niekoľkých IPK preukázali ustálené hladiny tasonermínu (merané metódou ELISA) do 100 minút po začiatku perfúzie bez rozkladu, ktorý by bolo možné pripísať degradácii.

Prosím, podrobnosti o inkompatibilitách s melfalanom si pozrite v SPC melfalanu.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti predajného balenia:

3 roky

Rekonštituovaný roztok:

Použiteľná chemická a fyzikálna stabilita je do 48 hodín pri 25ºC.

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný liek použiť okamžite. Ak sa okamžite nepoužije, čas použiteľnosti a podmienky použitia sú na zodpovednosti používateľa a normálne by nemal byť dlhší ako 24 hodín pri 2 až 8 °C, ak nebola rekonštitúcia uskutočnená pri kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

9 ml sterilizované sklenené injekčné liekovky, ktoré sú uzavreté sterilnými gumenými zátkami na lyofilizáciu a utesnené hliníkovými viečkami alebo vyklápacími viečkami.

5 ml sklenené ampulky.

4 injekčné liekovky a 4 ampuly v jednom kartóne.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Pri príprave a manipulácii s roztokmi Beromunu sa odporúča používať rukavice. Ak sa suchý prášok Beromun alebo rekonštituovaný roztok dostane do styku s pokožkou alebo sliznicou, dôkladne vymyte vodou.

Beromun má byť rekonštituovaný pridaním 5 ml rozpúšťadla na infúziu. Množstvo rekonštituovaného roztoku má byť podané podľa časti 4.2. Homogénny roztok sa získa miernym potrasením.

Pred podaním sa musí roztok rekonštituovaného lieku vizuálne skontrolovať, či neobsahuje tuhé
čiastočky. Roztok má mať číru až svetložltú farbu.

Prípravok neobsahuje konzervačné prostriedky a je len na jednorazové použitie. Keď už bola liekovka otvorená, normálne sa má okamžite použiť (pozri časť 6.3). Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173
55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/097/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

13/04/99



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

PRÍLOHA II

A. DRŽITEĽ POVOLENIE NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ
 ZA UVOĽNENIE ŠARŽE A
 VÝROBCA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA

B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

A. VÝROBCA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE



Meno a adresa výrobcu biologického liečiva

Boehringer Ingelheim Austria GmbH, Dr. Boehringer Gasse 5-11, 1121 Viedeň, Rakúsko



Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže

Boehringer Ingelheim Austria GmbH, Dr. Boehringer Gasse 5-11, 1121 Viedeň, Rakúsko



B. PODMIENKY REGISTRÁCIE

· PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY
A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII



Liek na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri prílohu I: Súhrn
charakteristických vlastností lieku, 4.2)

PRÍLOHA III

OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

A. OZNAČENIE OBALU

ÚDAJE KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE ALEBO, AK LIEK NEMÁ VONKAJŠÍ OBAL, NA VNÚTORNOM OBALE

{DRUH/TYP}



1. NÁZOV LIEKU

BEROMUN 1 mg/5ml prášok a rozpúšťadlo na infúzny roztok
tasonermín



2. LIEČIVO

Jedna injekčná liekovka obsahuje 1 mg tasonermínu (tumor nekrotizujúci faktor alfa-1a;TNFα-1a)
vykazujúci aktivitu 3,0-6,0 x 107 IU.
Jedna ampula rozpúšťadla obsahuje 5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Sila po rozpustení je 0,2 mg/ml.
Tasonermín je vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v E. coli

3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK

Prášok: dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu
sodného, chlorid sodný, ľudský sérový albumín
Rozpúšťadlo: 0,9% roztok chloridu sodného



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH

Prášok a rozpúšťadlo na infúzny roztok (izolovaná perfúzia končatiny; IPK)

4 injekčné liekovky prášku na infúzny roztok
4 ampulky rozpúšťadla na parenterálne použitie



5. SPÔSOB A CESTA PODANIA

Na podávanie prostredníctvom IPK (vnútrotepnové použitie) po rozpustení s 5 ml rozpúšťadla



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ

8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP: {MM/RRRR}

Len na jednorázové použitie. Po rozpustení sa liek musí použiť okamžite.



9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE

Uchovávajte v chladničke



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ

Nepoužité injekčné liekovky a obsah vhodným spôsobom vyhoďte



11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/99/097/001



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže:
Č. šarže rozpúšťadla:



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA

Liek len na lekársky predpis



15. POKYNY NA POUŽITIE

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE

ETIKETA NA INJEKČNEJ LIEKOVKE BEROMUNU



1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA

BEROMUN 1 mg/5 ml prášok na infúziu

tasonermín

Vnútrotepnové použitie



2. SPÔSOB PODÁVANIA

(IPK)



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH

1 mg

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE

ETIKETA NA AMPULKE S ROZPÚŠŤADLOM



1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA

Rozpúšťadlo pre BEROMUN 1 mg/5 ml

Vnútrotepnové použitie



2. SPÔSOB PODÁVANIA



3. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP {MM/RRRR}



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE

Č. šarže



5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH

5 ml sterilného 0,9% roztoku chloridu sodného

B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako vám bude podaný tento liek
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je BEROMUN a na čo sa používa
2. Informácie pred použitím
3. Ako sa BEROMUN podáva?
4. Možné vedľajšie účinky
5. Uchovávanie BEROMUNU
6. Ďalšie informácie



BEROMUN 1 mg/5 ml prášok a rozpúšťadlo na infúzny roztok
Tasonermín



- Liečivo je tasonermín (tumor nekrotizujúci faktor alfa-1a; TNFa-1a) vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v E. coli.
- Ďalšie zložky sú dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dodekahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, chlorid sodný, ľudský sérový albumín a 0,9% roztok chloridu sodného.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii BEROMUNU: Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko

Výrobca BEROMUNU:

Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr. Boehringer-Gasse 5-11
1121 Viedeň
Rakúsko



1. ČO JE BEROMUN A NA ČO SA POUŽÍVA

Tasonermín patrí do skupiny látok známych ako modifikátory biologickej odpovede a vykazuje protinádorovú účinnosť. Tasonermín je tumor nekrotizujúci faktor alfa-1a; TNFa-1a, vyrábaný technológiou rekombinantnej DNA v E. coli.
BEROMUN sa dodáva ako prášok a rozpúšťadlo na roztok na infúziu v papierových skladačkách so štyrmi sklenenými injekčnými liekovkami, z ktorých každá obsahuje 1 mg (3,0 – 6,0 x 107 IU) liečiva tasonermínu spolu so štyrmi sklenenými ampulkami obsahujúcimi sterilný roztok chloridu sodného (fyziologický roztok) na rozpustenie obsahu sklenených injekčných liekoviek. BEROMUN je len na jednorázové použitie.

BEROMUN vám predpísal váš lekár a bude vám ho podávať spolu s protinádorovou látkou melfalanom na liečbu sarkómu mäkkého tkaniva rúk a nôh. Liečba BEROMUNOM a melfalanom je zameraná na zmenšenie veľkosti vášho nádoru, keď lekár rozhodne, že je inoperabilný alebo operácia má za následok ťažké zdravotné postihnutie. Zmenšenie veľkosti nádoru pomôže k jeho ľahšiemu'

chirurgickému odstráneniu, zabráni vážnemu poškodeniu okolitého zdravého tkaniva, nervov a krvných ciev a odloží alebo možno predíde potrebe amputovať ruku alebo nohu.

2. INFORMÁCIE PRED POUŽITÍM Kedy sa BEROMUN nemá používať?
BEROMUN vám váš lekár nepredpíše a nepodá:

- keď ste precitlivený (alergický) na tasonermín alebo niektorú z ďalších zložiek BEROMUNU
- keď máte srdcové zlyhanie, ťažkú anginu pectoris, poruchy srdcového rytmu alebo ste mali srdcový záchvat v priebehu troch mesiacov pred liečbou BEROMUNOM. Takisto vám lekár možno nepredpíše BEROMUN, keď máte nejaké iné poruchy obehu
- keď máte závažné pľúcne poruchy
- keď máte alebo ste nedávno mali žalúdočný vred
- keď máte veľmi nízky počet rôznych typov krviniek a krvných zložiek
- keď máte závažné pečeňové alebo obličkové ochorenie
- keď nemôžete užívať vazopresory (lieky, ktoré sa používajú na zvýšenie nízkeho tlaku krvi)
- keď nemôžete užívať antikoagulanciá (lieky, ktoré sa používajú na zabránenie zrážaniu krvi)
- keď nemôžete užívať rádioaktívne indikátory (rádioaktívne označené lieky, ktoré sa používajú na analýzu presiaknutia, pozri Dôležité informácie o BEROMUNE, nižšie)
- keď ste súčasne liečený liekmi, ktoré sú toxické na srdce (napr. antracyklíny)
- keď máte zvýšenú hladinu vápnika v krvi
- keď máte určité infekcie, ktoré nereagujú na antibiotiká
- keď vám závažne opúcha postihnutá ruka alebo noha ako dôsledok lokálneho hromadenia tekutiny alebo sa vám hromadí tekutina v brušnej dutine
- keď máte na postihnutej ruke či nohe veľa rán alebo hlboké poranenia, vredy alebo boľavé miesta
- keď ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Po aplikácii BEROMUNu nesmiete minimálne 7 dní dojčiť

Dôležité informácie o Beromune:
BEROMUN budete dostávať technikou izolovaná perfúzia končatiny (IPK), ktorá zabezpečí, že BEROMUN zostane v postihnutej ruke alebo nohe a nedostane sa do hlavnej časti vášho tela. Ak BEROMUN zasiahne hlavnú časť vášho tela, ide o systémové presiaknutie. Je dôležité uvedomiť si, že
systémové presiaknutie môže byť nebezpečné, pretože BEROMUN môže mať nežiaduce vedľajšie
účinky na hlavné telesné orgány.

BEROMUN vám preto môže aplikovať lekár, ktorý má znalosti a skúsenosti s technikou IPK. Musí mať správne vybavenie a vhodné zariadenia, ktoré zabezpečia, že podávaný BEROMUN zostane v postihnutej ruke alebo nohe a nedostane sa do hlavnej časti vášho tela. Takisto bude mať k dispozícii vhodné vybavenie a zariadenie, ktoré nasadí, ak sa BEROMUN neúmyselne dostane do hlavnej časti vášho tela.

Počas IPK a krátky čas potom sa u vás bude dôkladne sledovať krvný tlak a obeh. Keďže aplikácia BEROMUNU vyžaduje chirurgickú procedúru (IPK) vykonávanú za celkovej anestézie a spája sa s vedľajšími účinkami (pozri nižšie; Možné vedľajšie účinky), možno budete musieť zostať priamo po IPK krátky čas na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Navyše, kvôli povahe techniky IPK, budete musieť v každom prípade po aplikácii BEROMUNU zostať v nemocnici okolo 7 – 10 dní, počas ktorých sa u vás budú dôkladne kontrolovať nežiaduce vedľajšie účinky BEROMUNU. Osobitný zreteľ sa bude klásť na prípadné poškodenie svalu vrátane bolesti, opúchania, ako aj neurologických symptómov v perfúzovanej končatine, známych aj ako
„kompartmentový syndróm“. Tento stav, ktorý sa pozoroval v niekoľkých prípadoch po podaní BEROMUNU, sa môže rozvinúť v priebehu prvých troch dní po IPK. V prípade, že sa diagnostikoval kompartmentový syndróm, váš lekár vás nastaví na príslušnú liečbu.

Gravidita
Ak ste tehotná, informujte o tom vášho lekára, potom vám BEROMUN nepredpíše.

Dojčenie
Ak ste dojčiaca matka nesmiete dojčiť vaše dieťa najmenej sedem dní po tom, ako ste dostali liečbu
BEROMUNOM.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Beromunu:
Ak sa u vás niekedy vyskytla alergická reakcia na ľudský sérový albumín, musíte o tom informovať
vášho lekára, potom vám BEROMUN nepredpíše.

Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, aj tie, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, informujte o tom svojho lekára.

BEROMUN budete dostávať pomocou techniky izolovaná perfúzia končatiny (IPK), ktorá si vyžaduje, aby ste dostali aj niektoré ďalšie lieky od vášho lekára. To zahrňuje protinádorovú látku melfalan, prostriedky na celkovú narkózu počas IPK, lieky na utíšenie bolesti, lieky na zníženie horúčky, lieky na kontrolu tlaku krvi a krvného obehu a lieky ako sú krvné antikoagulanciá, ktoré pomôžu, aby technika IPK fungovala správne. Váš lekár pozná tieto lieky a bude priamo zodpovedný za ich podanie.



3. AKO SA BEROMUN PODÁVA

Pred použitím lekár rozpustí BEROMUN v pribalenom roztoku chloridu sodného (soľ) a vzniknutý roztok vám aplikuje do tepny na postihnutej ruke alebo nohe technikou izolovaná perfúzia končatiny (IPK) spolu s protinádorovou látkou melfalanom. Toto sa udeje, kým budete pod narkózou, pod vplyvom celkových anestetík.

Váš lekár vám podá BEROMUN technikou izolovaná perfúzia končatiny (IPK). Dávku 3 mg (ak postihnutá končatina je ruka) alebo 4 mg (ak postihnutá končatina je noha) BEROMUNU dostanete najprv prostredníctvom IPK počas prvých 30 minút. Potom sa pridá dávka maximálne 150 mg melfalanu do IPK okruhu a IPK pokračuje ďalších 60 minút. Takto bude vaša postihnutá končatina vystavená BEROMUNU celkovo 90 minút.

BEROMUN spolu s melfalanom sa vám aplikuje do postihnutej končatiny katétrom do hlavnej tepny, kým krv sa odvádza cez iný katéter v hlavnej žile. Krv sa v srdcovom a pľúcnom prístroji okysličuje a prečerpáva späť do tepny v postihnutej končatine. Takto sa liek na hodinu a pol dostane k všetkým nádorovým bunkám v končatine vo veľmi vysokej dávke, čo poskytuje najlepší možný protinádorový účinok. Počas operácie sa na končatinu aplikuje turniket, ktorý zastavuje tok krvi do a z vašej postihnutej končatiny, aby sa krv obsahujúca vysoké dávky BEROMUNU a melfalanu nedostala do ďalších častí tela.

Na konci IPK sa končatina premyje vhodnou tekutinou, aby sa z nej odstránili všetky zvyšky BEROMUNU a melfalanu. Týmto sa ďalej zaistí, že veľmi malé, ak vôbec nejaké, množstvo prejde do vášho krvného obehu.

Zvyčajne sa druhá dávka BEROMUNU prostredníctvom IPK nepodáva, ak predsa, potom až za minimálne šesť týždňom po prvej IPK.

Čo sa stane, ak dostanete nadmernú dávku alebo ak dôjde k systémovému presiaknutiu?
Keďže BEROMUN vždy aplikujú skúsení a kvalifikovaní lekári v nemocnici, náhodné predávkovanie je vysoko nepravdepodobné. Ak sa to však stane, lekár na odstránenie BEROMUNU okamžite vymyje postihnutú končatinu vhodným roztokom a IPK skončí.

Počas IPK lekár dôkladne sleduje a kontroluje množstvo BEROMUNU, ktoré sa dostane do hlavnej časti vášho tela. Ak sa do hlavnej časti tela dostane viac ako 10 % BEROMUNU (to sa volá systémové presiaknutie), lekár vykoná podobné opatrenia, ako boli opísané pri predávkovaní.

Ak sa u vás vyskytnú nejaké nepredvídané reakcie, nebezpečné vedľajšie účinky vyvolané predávkovaním alebo systémovým presiaknutím, okamžite vás premiestnia na jednotku intenzívnej starostlivosti (JIS) v nemocnici, kde budete pod veľmi podrobným dohľadom a dostanete vhodnú liečbu na všetky nebezpečné vedľajšie účinky.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Musíte vedieť, že podávanie BEROMUNU spolu s melfalanom izolovanou perfúziou končatiny (IPK) zapríčiní vedľajšie účinky. Niektoré z týchto vedľajších účinkov spôsobuje BEROMUN, niektoré melfalan a niektoré technika IPK. Niektoré z vedľajších účinkov môžu byť spôsobené kombináciou týchto troch vecí. V zriedkavých prípadoch niektoré z týchto vedľajších účinkov by mohli byť závažné, najmä ak BEROMUN zasiahne hlavnú časť tela (systémové presiaknutie; pozri nižšie). Váš lekár s vami všetky tieto možnosti preberie a vysvetlí vám riziká a prínosy liečby BEROMUNOM.

Nežiaduce reakcie bez ohľadu na závažnosť boli vyhodnotené podľa výskytu. Použitá je nasledujúca klasifikácia:
- veľmi časté, 10%+, (viac ako 1/10);
- časté >1% a <10% ( menej ako 1/10 ale viac ako 1/100);
- menej časté 0,1% do 1% (menej ako1/100 ale viac ako 1/1000).



Bezprostredne po podaní BEROMUNU a melfalanu, keď sa preberiete z narkózy po izolovanej perfúzii končatiny (IPK), môžete v postihnutej ruke alebo nohe cítiť nasledovné účinky:

Nasledovné vedľajšie účinky boli hlásené veľmi často:
- bolesť a opúchanie, alebo infekcie v postihnutej ruke alebo nohe
- poškodenie nervov v postihnutej ruke alebo nohe
- pľuzgiere na pokožke, niekedy vedúce k lokálnym infekciám rany
- hromadenie tekutiny v postihnutej ruke alebo nohe

Nasledovné vedľajšie účinky boli pozorované často:
- tvorba krvnej zrazeniny v tepne alebo žile v postihnutej ruke alebo nohe
- dočasná strata nechtov na prstoch postihnutej ruky alebo nohy
- kompartmentový syndróm*, charakterizovaný bolesťou, opúchaním a neurologickými príznakmi, ako aj poškodenie svalov v postihnutej ruke alebo nohe
- reakcia precitlivenosti*

V približne 2 % prípadov môže BEROMUN poškodiť tkanivo postihnutej ruky alebo nohy v takom rozsahu, že si bude vyžadovať amputáciu.

Bezprostredne po podaní BEROMUNU, keď sa preberiete z narkózy po izolovanej perfúzii končatiny (IPK), môžete cítiť v dôsledku malého presiaknutia BEROMUNU do hlavnej časti tela (systémové presiaknutie) nasledovné celkové účinky:

Nasledovné vedľajšie účinky boli hlásené veľmi často:
- horúčka
- nepravidelnosti srdcového rytmu
- nevoľnosť, strata chuti do jedla a možné vracanie
- zimnica
- únava
- toxicita pečene vedúca k dočasným funkčným zmenám
- zvýšená pravdepodobnosť bakteriálnych infekcií

Nasledovné vedľajšie účinky boli pozorované často:
- poruchy funkcií srdca a nízky tlak krvi (šok)
- bolesť hlavy a ďalšie príznaky podobné chrípke (napr. bolesť svalov, nočné potenie)
- bielkoviny v moči
- únava
- otrava krvi*
- dýchacie problémy
- zápcha alebo možno hnačka
- znížené hladiny určitých krvných zložiek
- poškodenie nervov
- reakcie precitlivenosti*

Nasledovné vedľajšie účinky boli pozorované menej často:
- obličková toxicita vedúca k dočasýmé funkčným zmenám

*Vzhľadom na nízky počet pacientov ktorým bol podaný BEROMUN je ťažké vypočítať frekvenciu týchto vedľajších účinkov. Avšak, predpokladá sa ich častý výskyt.

Navyše je aj dôležité vedieť, že liečba BEROMUNOM a melfalanom môže zapríčiniť, že vyššie uvedené celkové vedľajšie účinky sa stanú ťažšími a závažnejšími. To je pravdepodobnejšie, keď ide o vyššiu úroveň ( > 10 % podanej dávky) systémového presiaknutia BEROMUNU a melfalanu.

Ak vám lekár diagnostikuje tieto alebo iné vážne vedľajšie účinky,alebo ak je pravdepodobný ich výskyt, okamžite vás premiestnia na jednotku intenzívnej starostlivosti (JIS) v nemocnici, kde budete pod veľmi podrobným dohľadom a dostanete vhodnú liečbu na všetky nebezpečné nežiaduce účinky.

Ak pocítite, že niektoré z vyššie uvedených vedľajších účinkov sú ťažké, ale lekár ich nezaznamenal, prosím, okamžite ho alebo ju o tom informujte.

Ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, informujte o nich svojho lekára alebo lekárnika.



5. UCHOVÁVANIE BEROMUNU

BEROMUN sa má uchovávať neotvorený a nerozpustený v chladničke (2°C - 8°C).

Váš lekár použije BEROMUN čo najskôr po rozpustení v priloženom roztoku chloridu sodného (soľný roztok).

Lekár kontroluje dátum exspirácie na obale. BEROMUN sa nepoužíva po tomto dátume. BEROMUN
je určený len na jednorazové použitie a všetok nepoužitý roztok váš lekár vyhodí.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16
B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B-1200 Bruxelles/Brüssel
Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Belgique/Belgien
Tél: +32 2 773 33 11

Česká republika Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s.r.o. Boehringer Ingelheim Pharma
Olivova 4 H-1124 Budapest
CZ-110 00 Praha 1 Dobsinai u. 19.
Tel.: +420 234 655 111 Tel.: +36 1 224 7120

Danmark Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer IngelheimLtd. Strødamvej 52 Ellesfield Avenue
DK-2100 København Ø Bracknell, Berkshire
Tlf: +45 39 15 88 88 RG12 8 YS-UK
Tel: +44 1344 424 600

Deutschland Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Boehringer Ingelheim b.v. Binger Straße 173 Berenkoog 28
D-55216 Ingelheim NL-1822 BJ Alkmaar
Tel: +49 1805 / 77 90 90 Tel: +31 72 5 66 24 24

Eesti Norge
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Norway KS Eesti filiaal Drengsrudbekken 25
Weizenbergi 20 N-1373 Asker
EE-10150 Tallinn Tlf: +47 66 76 13 00
Tel.: +372 60 80 940

Eλλάδα Österreich
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Austria GmbH Eλληνικού 2 Dr. Boehringer-Gasse 5-11
GR-167 77 Eλληνικό - Aθήνα A-1121 Wien
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +43 1 80 105-0

España Polska
Boehringer Ingelheim España S.A. Boehringer Ingelheim Sp.z o.o. Prat de la Riba, s/n ul. Domaniewska 41
Sector Turó de Can Matas PL-02-672 Warszawa
E-08190 Sant Cugat del Vallès (Barcelona) Tel.: +48 22 699 0 699
Tel: +34 93 404 58 00

France Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S. Boehringer Ingelheim Lda.
37-39, Rue Boissière Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° F-75116 Paris P-1069-029 Lisboa
Tél: +33 3 26 50 45 33 Tel: +351 21 313 53 00

Ireland Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Boehringer Ingelheim Pharma Corrig Court / Corrig Road Podružnica Ljubljana Sandyford Industrial Estate Goce Delčeva 1
IRL-Dublin 18 1000 Ljubljana, Slovenija
Tel: +353 1 295 9620 Tel.: +386 1 586 40 00

Ísland Slovenská republika PharmaNor hf. Boehringer Ingelheim Pharma Hörgatún 2 organizacna zlozka
IS-210 Garðabær Plynárenská 1 (BBC) Tel: +354 535 7000 821 09 Bratislava
Tel.: +421 2 5341 8445

Italia Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky
Via Lorenzini, 8 Tammasaarenkatu 5
I-20139 Milano FIN-00180 Helsinki / Helsingfors
Tel: +39 02 53551 Puh/Tel: +358 10 310 2800

Κύπρος Sverige
Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim AB
Eλληνικού 2 Box 47 608
GR–167 77 Eλληνικό - Aθήνα S-11794 Stockholm
Tηλ: +30 2 10 89 06 300 Tel: +46 8 721 21 00

Latvija United Kingdom Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Ltd. Pārstāvniecība Latvijā Ellesfield Avenue
Brīvības iela 40-37 Bracknell, Berkshire
Rīga, LV-1050 RG12 8YS-UK
Tel: +371 7240 068 Tel: +44 1344 424 600

Lietuva
Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovybė Lietuvoje
Taikos pr. 141
LT - 51132, Kaunas
Tel.: +370 37 473922



Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená {dátum}