BELISSA tbl flm 3x21 (blis.PVC/Al)

vný styk, musí byť pred začiatkom užívania antikoncepcie vylúčené tehotenstvo alebo žena musí počkať do začiatku ďalšej menštruácie.

Laktácia (pozri časť 4.6)

Dojčiace ženy nemajú užívať Belissu.

Po prerušení užívania Belissy

Po prerušení užívania Belissy sa môže aktuálny cyklus predĺžiť asi o jeden týždeň.

Nepravidelné užívanie tabliet

Ak žena zabudne užiť tabletu, ale užije ju do 12 hodín, nie sú potrebné žiadne ďalšie antikoncepčné opatrenia. Ženy majú pokračovať vo zvyčajnom užívaní filmom obalených tabliet.

Ak sa užitie tablety oneskorilo o viac ako 12 hodín, antikoncepčný účinok môže byť znížený. Manažment vynechaných tabliet sa môže riadiť dvomi základnými pravidlami:

1. užívanie tabliet sa nesmie nikdy prerušiť na viac ako 7 dní
2. vyžaduje sa 7 dní neprerušeného užívania tabliet, aby sa dosiahla adekvátna supresia hypotalamo-hypofýzo-ovariálnej osi.

Posledná zabudnutá filmom obalená tableta sa má užiť okamžite, dokonca aj vtedy, ak to znamená užiť dve tablety naraz. Ďalšie filmom obalené tablety sa užívajú ako zvyčajne. Okrem toho sa počas nasledujúcich siedmich dní musia používať aj bariérové antikoncepčné opatrenia, napr. prezervatívy. Ak sa vynechali tablety v 1. týždni cyklu a pohlavný styk sa uskutočnil počas siedmich dní pred vynechaním tabliet (vrátane prestávky v užívaní), má sa zvážiť možnosť gravidity. Čím viac tabliet sa vynechá, a čím bližšie je k pravidelnej prestávke v užívaní, tým vyššie je riziko gravidity.

Ak súčasné balenie obsahuje menej ako sedem tabliet, musí sa ďalšie balenie Belissy začať užívať hneď po skončení užívania tohto balenia, t.j. prestávka 7 dní medzi jednotlivými baleniami lieku nebude. Zvyčajné krvácanie z vysadenia sa pravdepodobne neobjaví skôr, ako sa užije druhé balenie; často sa však počas užívania tabliet môže objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Ak sa neobjaví krvácanie z vysadenia po ukončení užívania druhého balenia, má sa vykonať test na vylúčenie gravidity.

Odporúčania v prípade vracania alebo hnačky

Ak dôjde v priebehu 4 hodín po podaní tabliet k vracaniu alebo sa objaví ťažká hnačka, absorpcia môže byť neúplná a už nie je zaručená spoľahlivá antikoncepcia. V takom prípade sa majú dodržiavať pokyny z časti „Nepravidelné užívanie tabliet“ (pozri vyššie). Užívanie Belissy má pokračovať.

Ako oddialiť krvácanie z vysadenia

Na oddialenie menštruácie má žena pokračovať v užívaní ďalšieho blistrového balenia Belissy bez prestávky. Oddialenie môže pokračovať až do ukončenia užívania druhého balenia lieku. V priebehu tohto oddialenia sa u ženy môže objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Pravidelné užívanie Belissy sa potom obnoví po pravidelnej 7-dňovej prestávke v užívaní.
Na posunutie menštruácie na iný deň v týždni, ako bola žena doteraz zvyknutá, možno jej odporučiť, aby skrátila blížiacu sa prestávku v užívaní, o koľko dní chce. Čím kratšia je prestávka v užívaní, tým vyššie je riziko, že sa u ženy neobjaví krvácanie z vysadenia, avšak objaví sa medzimenštruačné krvácanie a špinenie v priebehu užívania nasledujúceho balenia (rovnako ako pri oddialení menštruácie).

4.3 Kontraindikácie

Kombinované perorálne kontraceptíva (Combination oral contraceptives, COC) sa nesmú užívať, v prípade nižšie uvedených ochorení. Užívanie Belissy sa má okamžite prerušiť, ak sa počas užívania objaví niektorý z týchto stavov:
- súčasná alebo v anamnéze zaznamenaná arteriálna alebo venózna trombóza (napr. hlboká venózna trombóza, pľúcna embólia, infarkt myokardu, cerebrovaskulárna príhoda).
- prodromálne alebo prvé príznaky trombózy, tromboflebitídy alebo príznaky embólie (napr. tranzitórna ischemická príhoda, angina pectoris).
- plánovaná operácia (najmenej 4 týždne vopred) a v období imobilizácie, napr. po nehode (napr. sadrový obväz po nehodách).
- diabetes mellitus so zmenami ciev.
- nekontrolovaný diabetes.
- nekontrolovaná hypertenzia alebo signifikantné zvýšenie krvného tlaku (hodnoty trvale presahujú 140/90 mm Hg).
- vrodená alebo získaná predispozícia venóznej alebo arteriálnej trombózy, ako je rezistencia na aktivovaný proteín C (APC-rezistencia), deficiencia antitrombínu III, deficiencia proteínu C, deficiencia proteínu S, hyperhomocysteinémiaa antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupus antikoagulant).
- hepatitída, ikterus, poruchy pečeňových funkcií do obdobia návratu pečeňových funkcií
na referenčné hodnoty.
- generalizovaný pruritus, cholestáza, najmä počas predchádzajúceho tehotenstva alebo estrogénovej terapie.
- Dubinov-Johnsonov syndróm, Rotorov syndróm, poruchy žlčových ciest.
- existujúce tumory pečene alebo ich výskyt v anamnéze.
- silná bolesť v epigastriu, zväčšenie pečene alebo symptómy intraabdominálneho krvácania (pozri časť 4.8).
- prvý alebo opakovaný výskyt porfýrie (všetkých troch foriem, najmä získanej porfýrie).
- prítomnosť alebo záznam v anamnéze o malígnych hormón-senzitívnych tumoroch, napr. prsníka alebo maternice.
- ťažké poruchy lipidového metabolizmu.
- pankreatitída alebo také príznaky v anamnéze, ktoré sú spojené s ťažkou hypertriglyceridémiou.
- prvé symptómy migrénových bolestí hlavy alebo častejší výskyt nezvyčajne silných bolestí hlavy.
- migréna s fokálnymi neurologickými príznakmi v anamnéze („migraine accompagnée“).
- akútne poruchy vnímania, napr. vizuálne alebo sluchové poruchy.
- motorické poruchy (najmä parézy).
- zvýšenie počtu záchvatov epilepsie.
- ťažká depresia.
- otoskleróza zhoršujúca sa v predchádzajúcich graviditách.
- neobjasnená amenorea.
- hyperplázia endometria.
- neobjasnené krvácanie z genitálií.
- precitlivenosť na chlórmadinonacetát, etinylestradiol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Jeden závažný rizikový faktor alebo viaceré rizikové faktory venóznej alebo arteriálnej trombózy môžu znamenať kontraindikáciu (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Fajčenie zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov COC. Riziko sa zvyšuje vekom a počtom cigariet a je veľmi výrazné u žien nad 35 rokov. Ženy nad 35 rokov, ktoré fajčia, majú používať iné antikoncepčné metódy.

Užívanie COC je spojené so zvýšeným rizikom rôznych závažných ochorení, ako je infarkt myokardu, tromboembolizmus, cerebrovaskulárna príhoda alebo pečeňové nádory. Ostatné rizikové faktory ako je hypertenzia, hyperlipidémia, obezita a diabetes zreteľne zvyšujú riziko morbidity a mortality.

Ak je prítomné jedno z nasledovných ochorení/rizikových faktorov, má sa zvážiť prínos a riziko užívania Belissy a ženu informovať skôr, než začne užívať filmom obalené tablety. Pokiaľ sa tieto ochorenia alebo rizikové faktory rozvinú alebo zhoršia v priebehu užívania, žena sa má poradiť so svojím lekárom. Lekár následne rozhodne, či sa má užívanie antikoncepcie prerušiť.

Tromboembolické a iné vaskulárne ochorenia

Výsledky epidemiologických štúdií naznačujú súvislosť medzi užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív a zvýšeným rizikom venóznych alebo arteriálnych tromboembolických ochorení, ako je infarkt myokardu, cerebrovaskulárna príhoda, hlboká venózna trombóza a pľúcna embólia. Tieto príhody sú zriedkavé.

Užívanie COC prináša zvýšené riziko venózneho tromboembolizmu (venous thrombo-embolism, VTE) v porovnaní so ženami, ktoré antikoncepciu neužívajú. Riziko VTE je najvyššie počas prvého roku užívania COC. Toto zvýšené riziko je menšie ako riziko VTE spojené s tehotenstvom, ktoré sa odhaduje na 60 prípadov zo 100 000 tehotných žien. Venózna tromboembólia je fatálna v 1 – 2 % prípadov.

Nie je známe, ako Belissa ovplyvňuje riziko VTE v porovnaní s inými kombinovanými perorálnymi kontraceptívami.

Riziko venózneho tromboembolizmu zvyšuje užívanie COC spolu:
- so zvyšujúcim sa vekom;
- s pozitívnou rodinnou anamnézou (venózny tromboembolizmus u súrodenca alebo rodiča
v relatívne mladom veku). Ak je pravdepodobná dedičná predispozícia, odporúča sa, aby ženu vyšetril špecialista skôr, než sa rozhodne užívať kombinovanú perorálnu antikoncepciu.
- s dlhotrvajúcou imobilizáciou (pozri časť 4.3);
- s obezitou (body mass index > 30 kg/m²).

Riziko arteriálneho tromboembolizmu zvyšuje:
- zvyšujúci sa vek;
- fajčenie;
- dyslipoproteinémia;
- obezita (body mass index > 30 kg/m²);
- hypertenzia;
- ochorenie srdcových chlopní;
- predsieňová fibrilácia;
- pozitívna rodinná anamnéza (arteriálny tromboembolizmus u súrodenca alebo rodiča
v relatívne mladom veku). Ak je pravdepodobná dedičná predispozícia, odporúča sa, aby ženu vyšetril špecialista skôr, než sa rozhodne pre užívanie COC.

Medzi ďalšie ochorenia, ktoré ovplyvňujú krvný obeh, patrí diabetes mellitus, systémový lupus erytematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba a ulcerózna kolitída) a kosáčiková anémia.
Pri zvažovaní pomeru prínosu a rizika má lekár vziať do úvahy, že primeraná liečba týchto vyššie uvedených ochorení môže znížiť riziko trombózy.

Zvýšené riziko tromboembólie sa má zvážiť počas šestonedelia.

Nie je konsenzus, či existuje súvislosť medzi superficiálnou tromboflebitídou a/alebo varikóznymi žilami a etiológiou venóznej tromboembólie.

Možné príznaky venóznej alebo arteriálnej trombózy sú:
- bolesť a/alebo opuch nôh;
- náhla silná bolesť na hrudníku, bez ohľadu na to, či vystreľuje do ľavej hornej končatiny alebo nie;
- náhla dýchavičnosť, náhly záchvat kašľa neznámeho pôvodu;
- nezvyčajne silná dlhšie trvajúca bolesť hlavy;
- čiastočná alebo úplná strata zraku, diplopia / poruchy reči alebo afázia;
- vertigo, kolaps, v niektorých prípadoch s fokálnym epileptickým záchvatom;
- náhla slabosť alebo ochrnutie postihujúce jednu polovicu alebo jednu časť tela;
- motorické poruchy;
- akútna abdominálna bolesť.

Ženy, ktoré užívajú kombinovanú perorálnu antikoncepciu musia byť informované o tom, že v prípade výskytu možných príznakov trombózy musia vyhľadať lekára. Pri podozrení alebo potvrdení trombózy sa musí užívanie Belissy prerušiť.

Zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény v priebehu užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie (čo môžu byť prodrómy cerebrovaskulárnej príhody) môže byť dôvodom na okamžité vysadenie COC.

Tumory

Niektoré epidemiologické štúdie ukazujú, že dlhodobé užívanie perorálnej antikoncepcie je rizikovým faktorom pre rozvoj karcinómu krčka maternice u žien, ktoré sú infikované ľudským papiloma vírusom (HPV). Dosiaľ sa však stále vedie spor o to, do akej miery sú tieto nálezy ovplyvnené ďalšími možnými faktormi (napr. rozdielmi v počte sexuálnych partnerov alebo používaním bariérových antikoncepčných metód) (pozri tiež časť „Lekárske vyšetrenie“).

Meta-analýza 54 epidemiologických štúdií zaznamenala mierne zvýšenie relatívneho rizika
(RR = 1,24) karcinómu prsníka u žien práve užívajúcich COC. Toto zvýšené riziko postupne klesá a v priebehu 10 rokov po ukončení užívania COC sa vracia na úroveň rizika súvisiaceho s vekom. Keďže karcinóm prsníka je zriedkavý u žien mladších ako 40 rokov, prírastok v počte diagnóz karcinómu prsníka u žien v súčasnosti užívajúcich COC je malý s ohľadom na celkové riziko karcinómu prsníka.

V priebehu užívania perorálnej antikoncepcie sa zaznamenali zriedkavé prípady vzniku benígnych a ešte vzácnejšie prípady malígnych tumorov pečene. V jednotlivých prípadoch tumory viedli k život ohrozujúcemu vnútrobrušnému krvácaniu. V prípade silných bolestí brucha, ktoré spontánne neodznejú, hepatomegálie alebo pri príznakoch vnútrobrušného krvácania sa musí brať do úvahy možnosť vzniku tumoru pečene a užívanie Belissy sa musí prerušiť.

Ostatné ochorenia

Mnohé ženy užívajúce perorálnu kombinovanú antikoncepciu mali mierne zvýšený krvný tlak, ale klinicky významný nárast je zriedkavý. Vzťah medzi užívaním perorálnej antikoncepcie a klinicky manifestnou hypertenziou sa doteraz nepotvrdil. Ak sa v priebehu užívania Belissy rozvinie klinicky signifikantná hypertenzia, liek sa má vysadiť a liečiť hypertenzia.
Užívanie Belissy sa môže opäť obnoviť po dosiahnutí normálnych hodnôt krvného tlaku antihypertenznou terapiou.

U žien s herpes gestationis v anamnéze môže v priebehu užívania COC dôjsť k jeho opätovnému výskytu. U žien s hypertriglyceridémiou v osobnej anamnéze alebo pri jej výskyte v rodinnej anamnéze je v priebehu užívania COC zvýšené riziko pankreatitídy. Akútne alebo chronické poruchy pečeňových funkcií si môžu vynútiť prerušenie užívania COC do času, keď sa hodnoty pečeňových testov vrátia do normálu. Opätovný výskyt cholestatickej žltačky, ktorá sa po prvýkrát objavila v priebehu gravidity, alebo predchádzajúce užívanie pohlavných hormónov, si vyžaduje prerušenie podávania COC.

COC môže ovplyvňovať periférnu inzulínovú rezistenciu alebo glukózovú toleranciu. Preto diabetičky majú byť počas užívania perorálnej antikoncepcie starostlivo sledované.

Menej často sa môže objaviť chloazma, najmä u žien s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy
so sklonom k rozvoju chloazmy sa počas užívania perorálnej antikoncepcie majú vyhýbať slnku a UV žiareniu.

Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Osobitné opatrenia

Podávanie estrogénu alebo kombinácie estrogén/gestagén môže mať negatívny účinok na určité ochorenia/stavy. Osobitný lekársky dohľad je potrebný v prípadoch:
- epilepsie,
- sclerosis multiplex,
- tetanie,
- migrény (pozri tiež časť 4.3),
- astmy,
- kardiálnej alebo renálnej insuficiencie,
- chorey minor,
- diabetu mellitu (pozri tiež časť 4.3),
- ochorení pečene (pozri tiež časť 4.3),
- dyslipoproteinémie (pozri tiež časť 4.3),
- autoimunitných ochorení (vrátane systémového lupus erytematosus),
- obezity,
- hypertenzie (pozri tiež časť 4.3),
- endometriózy,
- varixov,
- flebitídy (pozri tiež časť 4.3),
- porúch krvnej zrážavosti (pozri tiež časť 4.3),
- mastopatie,
- myómov maternice,
- herpes gestationis,
- depresií (pozri tiež časť 4.3),
- chronického zápalového ochorenia čriev (Crohnova choroba, ulcerózna kolitída) (pozri tiež
časť 4.8).

Lekárske vyšetrenie

Pred predpísaním perorálnej antikoncepcie je potrebné zistiť kompletnú a podrobnú osobnú a rodinnú anamnézu pacientky a vyšetriť pacientku s ohľadom na kontraindikácie (pozri časť 4.3), rizikové faktory (pozri časť 4.4) a vykonať lekárske vyšetrenie. Vyšetrenie sa v priebehu užívania Belissy má opakovať každoročne. Pravidelná lekárska prehliadka je dôležitá aj preto, že kontraindikácie (napr. tranzitórny ischemický atak) alebo rizikové faktory (napr. rodinná anamnéza venóznej alebo arteriálnej trombózy) sa môžu prejaviť prvýkrát v priebehu užívania perorálnej antikoncepcie. Lekárske vyšetrenie má zahŕňať vyšetrenie krvného tlaku, prsníkov, brucha, vonkajších a vnútorných pohlavných orgánov, vrátane cervikálnej cytológie a primeraných laboratórnych testov.

Ženy je potrebné upozorniť, že perorálna antikoncepcia, vrátane Belissy, ich nechráni pred HIV infekciou (AIDS) ani pred ďalšími sexuálne prenosnými chorobami.

Zníženie účinnosti

Vynechanie filmom obalenej tablety (pozri časť „Nepravidelné užívanie tabliet“), vracanie alebo črevné poruchy vrátane hnačky, dlhodobé súčasné užívanie určitých liekov (pozri časť 4.5) alebo vo veľmi zriedkavých prípadoch metabolické poruchy môžu znížiť antikoncepčnú účinnosť.

Vplyv na kontrolu cyklu

Nepravidelné krvácanie a špinenie

Každý z liekov perorálnej antikoncepcie môže vyvolať nepravidelné vaginálne krvácanie (medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie), predovšetkým v priebehu prvých mesiacov užívania. Preto má hľadanie príčiny nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne troch cyklov.
Ak počas užívania Belissy nepravidelné krvácanie pokračuje alebo sa objaví po období pravidelných cyklov, potom je potrebné urobiť vyšetrenie na vylúčenie tehotenstva alebo organickej poruchy. Po vylúčení tehotenstva a organických porúch možno pokračovať v užívaní Belissy alebo zmeniť antikoncepciu na iný liek.

Krvácanie počas cyklu môže poukazovať na zhoršenie účinnosti antikoncepcie (pozri časti „Nepravidelné užívanie tabliet“, „Odporúčania v prípade vracania alebo hnačky“ a časť 4.5).

Absencia krvácania z vysadenia

Po 21-dňovom užívaní tabliet sa zvyčajne objavuje krvácanie z vysadenia. Príležitostne, najmä v prvých mesiacoch užívania Belissy, môže krvácanie z vysadenia chýbať, čo však nemusí byť indikáciou zníženej účinnosti antikoncepcie. Ak krvácanie nenastalo po využívaní všetkých tabliet v jednom cykle podľa pokynov, nebol predĺžený sedemdňový interval prestávky, neboli súčasne užívané iné lieky, nevyskytlo sa vracanie alebo hnačky, gravidita užívateľky je nepravdepodobná a užívanie Belissy môže pokračovať. Ak sa Belissa neužívala podľa pokynov pred prvou absenciou krvácania z vysadenia alebo krvácanie z vysadenia lieku vynechá v dvoch po sebe nasledujúcich cykloch, musí sa pred ďalším užívaním lieku vylúčiť gravidita.

Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nemajú užívať súčasne s Belissou (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie etinylestradiolu, estrogénovej zložky Belissy, môžu s inými liekmi zvýšiť alebo redukovať sérové koncentrácie etinylestradiolu. Ak je nevyhnutná dlhodobá liečba týmito liečivami, majú sa používať nehormonálne metódy antikoncepcie. Znížené koncentrácie etinylestradiolu v sére môžu spôsobiť zvýšenú frekvenciu medzimenštruačného krvácania, poruchy cyklu a oslabenie antikoncepčnej účinnosti Belissy; zvýšené hladiny etinylestradiolu v sére môžu viesť k zvýšeniu frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov.

Nasledovné lieky/liečivá môžu znižovať koncentrácie etinylestradiolu v sére:
- všetky lieky, ktoré zvyšujú gastrointestinálnu motilitu (napr. metoklopramid) alebo narušujú vstrebávanie (napr. aktívne uhlie),
- liečivá, ktoré indukujú mikrozomálne enzýmy v pečeni, ako je rifampicín, rifabutín, barbituráty, antiepileptiká (ako je karbamazepín, fenytoín a topiramát), griseofulvín, barbexaklón, primidón, modafinil, niektoré inhibítory proteáz (napr. ritonavir) a ľubovník bodkovaný (pozri časť 4.4),
- u niektorých žien určité antibiotiká (napr. ampicilín, tetracyklín), pravdepodobne pre zníženie enterohepatálnej cirkulácie estrogénov.

Pri súčasnej krátkodobej liečbe týmito liekmi/liečivami a Belissou sa majú použiť počas liečby a počas nasledujúcich sedem dní po jej ukončení metódy doplnkovej bariérovej antikoncepcie. Od skončenia liečby liečivami, ktoré znižujú koncentrácie etinylestradiolu v sére indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, treba používať doplnkové bariérové metódy antikoncepcie až 28 dní.

Ak podávanie súčasne užívaného lieku pokračuje aj po využívaní všetkých tabliet v balení COC, ďalšie balenie COC sa má začať užívať bez zvyčajnej prestávky v užívaní.

Nasledovné lieky/liečivá môžu zvyšovať koncentráciu etinylestradiolu v sére:
- liečivá, ktoré inhibujú sulfatáciu etinylestradiolu v črevnej stene, napr. kyselina askorbová alebo paracetamol,
- atorvastatín (zvyšuje AUC etinylestradiolu o 20 %),
- liečivá, ktoré inhibujú pečeňové mikrozomálne enzýmy, ako sú imidazolové antimykotiká (napr. flukonazol), indinavir alebo troleandomycín.

Etinylestradiol môže ovplyvniť metabolizmus iných látok:
- inhibíciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov a následným vzostupom sérovej koncentrácie liečiv , ako je diazepam (a ostatné benzodiazepíny metabolizované hydroxyláciou), cyklosporín, teofylín a prednizolón,
- indukciou pečeňovej glukuronidácie a následnou redukciou sérových koncentrácií napr. klofibrátu, paracetamolu, morfínu a lorazepamu.

Požiadavky na inzulín alebo perorálne antidiabetiká sa môžu zmeniť kvôli ovplyvneniu glukózovej tolerancie (pozri časť 4.4).

Toto môže rovnako platiť aj pre lieky používané nedávno.

Z dôvodu možných interakcií s Belissou sa má sledovať aj SPC (súhrn charakteristických vlastností lieku) súčasne predpísaných liekov.

Laboratórne testy

_V priebehu užívania COC môžu byť ovplyvnené výsledky určitých laboratórnych testov vrátane pečeňových testov, funkčných testov nadobličiek a štítnej žľazy, plazmatickej hladiny transportných bielkovín (napr. SHBG, lipoproteínov), ukazovateľov metabolizmu cukrov, koagulácie a fibrinolýzy. Povaha a rozsah sú čiastočne závislé od charakteru a dávkovania použitých hormónov.

4.6 Gravidita a laktácia
aborat óne testyných stavov.
Belissa nie je indikovaná počas gravidity. Pred začiatkom užívania lieku sa gravidita musí vylúčiť. Ak sa objaví gravidita v priebehu užívania Belissy, užívanie sa má okamžite prerušiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie nepreukázali klinický dôkaz teratogénnych alebo fetotoxických účinkov, keď sa estrogény náhodne užili počas tehotenstva v kombinácii s inými progesterónmi v dávkach podobných, ako sú v Belisse. Hoci pokusy na zvieratách preukázali príznaky reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3), klinické údaje od viac ako 330 gravidných žien, ktoré boli vystavené pôsobeniu chlórmadinonacetátu, nepreukázali jeho embryotoxické účinky.

Estrogény môžu ovplyvniť laktáciu, a tým aj množstvo a zloženie materského mlieka. Malé množstvá antikoncepčných steroidov a/alebo ich metabolitov sa môžu vylučovať do materského mlieka a môžu pôsobiť na dieťa. Preto sa Belissa nemá užívať v čase laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známy negatívny vplyv kombinovanej perorálnej antikoncepcie na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a) Klinické štúdie s Belissou ukázali, že najčastejšie nežiaduce účinky (viac ako 20 %) boli krvácanie medzi cyklami, špinenie, bolesti hlavy a bolesti prsníkov. Nepravidelné straty krvi sa zvyčajne znížia pri pokračovaní užívania Belissy.

b) V klinickej štúdii s 1 629 ženami sa po užití Belissy hlásili nasledovné nežiaduce účinky.

frekvencia nežiaducich liekových reakcií (ADRs) / trieda orgánových systémov	veľmi časté (≥ 1/10)	časté ( ≥ 1/100, < 1/10)	menej časté  (≥ 1/1 000, < 1/100)	zriedkavé ( ≥ 1/10 000, < 1/1 000)	veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Poruchy imunitného systému			precitlivenosť na lieky vrátane alergických kožných reakcií
Psychické poruchy		depresívna nálada, nervozita
Poruchy nervového systému		závraty, migréna (a/alebo jej zhoršenie)			'
Poruchy oka		poruchy videnia		konjunktivitída, neznášanlivosť kontaktných šošoviek
Poruchy ucha a labyrintu				náhla strata sluchu, tinnitus
Poruchy ciev				hypertenzia, hypotenzia, kardiovaskulárny kolaps, varikózny syndróm, venózna trombóza*
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea	vracanie	abdominálna bolesť, abdominálna distenzia, hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		akné	abnormálna pigmentácia, chloazma, vypadávanie vlasov, suchá koža	urtikária, ekzém, erytém, pruritus, zhoršenie psoriázy, hirsutizmus	erythema nodosum
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		pocit ťažoby	bolesť chrbta, svalové poruchy
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	vaginálny výtok, dysmenorea, amenorea	bolesti v podbrušku	galaktorea, fibroadenóm prsníka, vaginálna kandidóza	zväčšenie prsníkov, vulvovaginitída, menorágia, premenštruačný syndróm
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		podráždenosť, vyčerpanosť, edém, zvýšenie hmotnosti	znížené libido, hyperhydróza	zvýšená chuť do jedla
Laboratórne vyšetrenia		zvýšenie krvného tlaku	zmeny krvných lipidov vrátane hypertriglyceridémie

c) Nasledovné nežiaduce účinky sa tiež zaznamenali pri užívaní kombinovanej perorálnej antikoncepcie obsahujúcej 0,03 mg etinylestradiolu a 2 mg chlórmadinonacetátu:
- Užívanie COC je spojené so zvýšením rizika venóznej a arteriálnej tromboembolickej choroby (t.j. venóznej trombózy, pľúcnej embólie, cerebrovaskulárnej príhody, infarktu myokardu). Toto riziko môže byť ešte zvýšené ďalšími faktormi (pozri časť 4.4).
- V niektorých štúdiách sa počas dlhodobého užívania COC zaznamenali poruchy žlčových ciest.
- Po užívaní hormonálnej antikoncepcie sa v zriedkavých prípadoch pozoroval vznik benígnych a ešte zriedkavejšie vznik malígnych nádorov pečene – v izolovaných prípadoch vedúcich k život ohrozujúcim krvácaniam do dutiny brušnej (pozri časť 4.4).
- Zhoršenie chronického zápalového ochorenia čriev (Crohnova choroba, ulcerózna kolitída; pozri tiež časť 4.4).

O ďalších závažných nežiaducich účinkoch, ako je karcinóm krčka maternice alebo prsníkov, pozri časť 4.4.

4.9. Predávkovanie

Nie sú žiadne správy o závažných toxických účinkoch pri predávkovaní. Môžu sa prejaviť nasledovné symptómy: nevoľnosť, vracanie a slabé vaginálne krvácanie najmä u mladých dievčat. Neexistuje antidotum, liečba je symptomatická. V zriedkavých prípadoch môže byť nevyhnutná kontrola hladín elektrolytov, rovnováhy tekutín a funkcie pečene.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gestagény a estrogény, kombinácie. ATC kód: G03AA.

Počas 21-dňového užívania Belissy dochádza k potlačeniu sekrécie FSH (folikuly stimulujúceho hormónu) a LH (luteinizačného hormónu) v hypofýze a tým k supresii ovulácie. Endometrium proliferuje a podlieha sekrečným zmenám. Konzistencia cervikálneho hlienu sa mení, čo redukuje migráciu spermií cervikálnym kanálom a mení pohyblivosť spermií.

Najnižšia denná dávka chlórmadinonacetátu potrebná k úplnému potlačeniu ovulácie je 1,7 mg. Plná endometriálna „transformačná“ dávka je 25 mg/cyklus.

Chlórmadinonacetát je antiandrogénny gestagén. Jeho účinok spočíva vo vytesnení androgénov
z ich receptorov.

Klinická účinnosť

Klinické štúdie, v ktorých sa hodnotilo podávanie Belissy počas 2 rokov u 1 655 žien a zahŕňali viac ako 22 000 menštruačných cyklov, zaznamenali výskyt 12 tehotenstiev. U 7 tehotných žien sa v čase počatia vyskytli pri užívaní COC chyby v užívaní lieku, sprievodné ochorenia spôsobujúce nauzeu alebo vracanie, alebo súčasné užívanie liekov, o ktorých je známe, že znižujú účinok hormonálnej antikoncepcie.

Pearlov Index	Počet tehotenstiev	Pearlov Index	95 % interval spoľahlivosti
bežné užívanie	12	0,698	[0,389; 1,183]
bezchybné užívanie	5	0,291	[0,115; 0,650]

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Chlórmadinonacetát (CMA)

Absorpcia

Pri perorálnom podaní sa CMA rýchlo a takmer úplne absorbuje. Systémová biologická dostupnosť CMA je vysoká vzhľadom na to, že nepodlieha „first-pass“ metabolizmu. Vrchol plazmatických koncentrácií sa dosahuje po 1 - 2 hodinách.

Distribúcia

Viac ako 95 % frakcie CMA sa viaže na plazmatické proteíny, hlavne na albumín. CMA nemá väzbovú afinitu k SHBG alebo CBG. V organizme sa CMA ukladá primárne v tukovom tkanive.

Metabolizmus

Rôzne redukčné a oxidačné procesy a konjugácia na glukuronidy a sulfáty vedú k rôznym metabolitom. Základné metabolity v ľudskej plazme sú 3a- a 3b-hydroxy-CMA, ktorých biologický polčas sa významne nelíši od nemetabolizovaného CMA. 3-hydroxy metabolity vykazujú podobnú antiandrogénnu aktivitu ako CMA. Metabolity CMA v moči sú predovšetkým ako konjugáty.
Po enzymatickom štiepení je hlavným metabolitom 2a-hydroxy-CMA, okrem toho sú prítomné 3-hydroxy a dihydroxy metabolity.

Vylučovanie

CMA sa eliminuje z plazmy s polčasom cca 34 hodín (po jednotlivej dávke) a cca 36 - 39 hodín
(po viacerých dávkach). CMA a jeho metabolity sa po perorálnom podaní vylučujú močom a stolicou
v približne rovnakom pomere.

Etinylestradiol (EE)

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa EE rýchlo a takmer úplne absorbuje, vrchol plazmatickej koncentrácie sa dosahuje po 1,5 hodine. Dôsledkom presystémovej konjugácie a „first-pass“ metabolizmu v pečeni je absolútna biologická dostupnosť iba cca 40 % a podlieha značnej interindividuálnej variabilite
(20 – 65 %).

Distribúcia

Hodnoty plazmatických koncentrácií etinylestradiolu uvádzané v literatúre značne kolíšu. Približne
98 % etinylestradiolu sa viaže na plazmatické proteíny, takmer výlučne na albumín.

Metabolizmus

Etinylestradiol sa ako prirodzené estrogény primárne metabolizuje hydroxyláciou na aromatickom jadre prostredníctvom cytochrómu P-450. Hlavným metabolitom je 2-hydroxy-etinylestradiol, ktorý sa metabolizuje na ďalšie metabolity a konjugáty. Etinylestradiol podlieha presystémovej konjugácii v sliznici tenkého čreva a v pečeni. V moči sa nachádzajú najmä glukuronidy, v žlči a plazme najmä sulfáty.

Vylučovanie

Priemerný plazmatický polčas etinylestradiolu je približne 12 - 14 hodín. Vylučuje sa obličkami a stolicou v pomere 2:3. EE sulfát vylučovaný žlčou podlieha po hydrolýze črevnými baktériami enterohepatálnej cirkulácii.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita estrogénov je nízka. Vzhľadom na výrazné rozdiely medzi experimentálnymi druhmi zvierat a vo vzťahu k ľuďom majú výsledky štúdie s estrogénmi na zvieratách len obmedzenú predvídateľnú hodnotu u ľudí. Etinylestradiol, syntetický estrogén, ktorý sa často užíva ako perorálna antikoncepcia, má i v relatívne nízkych dávkach embryoletálny účinok na laboratórne zvieratá; pozorovali sa anomálie urogenitálneho systému a feminizácia samčích plodov. Tieto účinky možno považovať za druhovo špecifické.

Chlóramdinonacetát vykazoval embryoletálne účinky u králikov, potkanov a myší. Navyše sa u králikov pozorovala teratogenita pri embryotoxických dávkach a u myší už pri najnižších testovaných dávkach (1 mg/kg/deň). Význam týchto zistení pre podávanie u ľudí je nejasný.

Predklinické údaje z konvenčných štúdií chronickej toxicity, genotoxicity, hodnotenia karcinogénneho potenciálu neukázali žiadne iné riziká pre ľudí okrem rizík už opísaných v ostatných častiach SPC.


6. Farmaceutické informácie

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Povidón K 30
Magnéziumstearát (Ph. Eur.) [rastlinného pôvodu]

Obal tablety
Hypromelóza (E464)
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Mastenec (E553b)
Bavlníkový olej (stužený)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkové blistrové balenia obsahujúce 1x21 filmom obalených tabliet
PVC/hliníkové blistrové balenia obsahujúce 3x21 filmom obalených tabliet
PVC/hliníkové blistrové balenia obsahujúce 6x21 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. Registračné číslo

17/0458/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16.10.2012


10. Dátum revízie textu

09/2013