BELAKNE COMBI gel 1x45 g (fľ.PP+pump.PP/LDPE/EVA)

Ak sa liek používa počas tehotenstva alebo ak pacientka v priebehu liečby otehotnie, liečbu treba ukončiť.

Dojčenie
U zvierat ani u ľudí sa nevykonala žiadna štúdia o vylučovaní fixnej kombinácie adapalén/dibenzoylperoxid gélu do mlieka po aplikácii na kožu.
Nepredpokladajú sa žiadne účinky na dojčené dieťa, pretože systémová expozícia lieku BELAKNE COMBI je u dojčiacej ženy zanedbateľná. BELAKNE COMBI sa môže používať počas dojčenia.

Počas dojčenia je potrebné vyhnúť sa aplikácii lieku BELAKNE COMBI na hrudník, aby sa zabránilo
kontaktnej expozícii dojčaťa.

Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie týkajúce sa účinku fixnej kombinácie adapalén/dibenzoylperoxid gél na
fertilitu u ľudí.

V reprodukčných štúdiách sa však u potkanov nezistili žiadne účinky adapalénu alebo
dibenzoylperoxidu na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie:
veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov (MedDRA)	Frekvencia	Nežiaduca reakcia na liek
Poruchy oka	neznáme (z dostupných údajov)*	opuch očného viečka
Poruchy imunitného systému	neznáme (z dostupných údajov)*	anafylaktická reakcia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	neznáme (z dostupných údajov)*	zovretie hrdla, dýchavičnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	časté	suchá koža, iritačná kontaktná dermatitída, podráždenie kože, pocit pálenia na koži, erytém, exfoliácia (olupovanie) kože
	menej časté	pruritus, spálenie od slnka
	neznáme (z dostupných údajov)*	alergická kontaktná dermatitída, opuch tváre, bolesť kože (bodavá bolesť), pľuzgieriky (vezikuly), zmena farby kože (hyperpigmentácia a hypopigmentácia), urtikária, popálenina na mieste aplikácie**

*Údaje hlásené po uvedení lieku na trh.
**Väčšinu prípadov „popáleniny na mieste aplikácie“ predstavovali povrchové popáleniny, ale hlásené boli prípady reakcií s popáleninou druhého stupňa alebo závažnou popáleninou.

Ak sa po aplikácii lieku BELAKNE COMBI objaví podráždenie kože, zvyčajne býva mierne až stredne závažné, s prejavmi a príznakmi lokálnej znášanlivosti [erytém, suchosť, olupovanie kože, pocit pálenia a bolesť kože (bodavá bolesť)], ktoré vrcholia počas prvého týždňa a potom spontánne ustupujú.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné  centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

BELAKNE COMBI je určený len na dermálne použitie jedenkrát denne.

Ak náhodou dôjde k požitiu lieku, treba nasadiť vhodnú symptomatickú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti akné na lokálne použitie, retinoidy na lokálne použitie na akné
ATC kód: D10AD53

Mechanizmus účinku  a farmakodynamickéúčinky

BELAKNE COMBI je kombináciou dvoch liečiv, ktoré pôsobia rôznymi, ale komplementárnymi
mechanizmami účinku.
- Adapalén: Adapalén je chemicky stabilný derivát kyseliny naftalénkarboxylovej s aktivitou podobnou retinoidu. Štúdie biochemického a farmakologického profilu preukázali, že adapalén pôsobí v patológii acne vulgaris: je silným modulátorom bunkovej diferenciácie a keratinizácie a má protizápalové vlastnosti. Mechanicky sa adapalén viaže na špecifické jadrové receptory kyseliny retinovej. Súčasné dôkazy naznačujú, že lokálne aplikovaný adapalén normalizuje diferenciáciu folikulárnych epitelových buniek s následným znížením tvorby mikrokomedónov. Adapalén pri testovaní in vitro inhibuje chemotaktické (riadené) a chemokinetické (náhodné) odpovede polymorfonukleárnych leukocytov u ľudí a inhibuje tiež metabolizmus kyseliny arachidónovej na mediátory zápalu. Štúdie in vitro preukázali inhibíciu faktorov AP-1 a inhibíciu expresie „toll-like“ receptorov 2. Tento profil naznačuje, že adapalén zmierňuje bunkami sprostredkovanú zápalovú zložku akné.
- Dibenzoylperoxid (DBPO): Dibenzoylperoxid má preukázaný antimikrobiálny účinok, najmä
proti P. acnes, ktorý je abnormálne prítomný v pilosebaceóznej jednotke postihnutej akné. Dibenzoylperoxid má ďalej preukázaný exfoliačný a keratolytický účinok. Dibenzoylperoxid je taktiež sebostatický, čím pôsobí proti nadmernej tvorbe kožného mazu súvisiacej s akné.

Klinickáúčinnosťfixnejkombinácieadapalén/dibenzoylperoxid u pacientov vo veku 12 rokov a viac
Bezpečnosť a účinnosť fixnej kombinácie adapalén/dibenzoylperoxid aplikovanej jedenkrát denne pri liečbe acne vulgaris sa posudzovala v dvoch 12-týždňových, multicentrických, kontrolovaných klinických štúdiách s podobným plánom, v ktorých sa fixná kombinácia adapalén/dibenzoylperoxid u pacientov s akné porovnávala s jednotlivými účinnými zložkami lieku, adapalénom
a dibenzoylperoxidom, a s gélovým vehikulom. Do štúdie 1 a štúdie 2 bolo zaradených celkom 2 185
pacientov. Populáciu pacientov v oboch štúdiách tvorilo približne 49 % mužov a 51 % žien vo veku 12
rokov a viac (priemerný vek: 18,3 rokov; rozpätie 12 – 50 rokov) s 20 až 50 zápalovými léziami a 30
až 100 nezápalovými léziami na začiatku štúdie. Pacienti si ošetrovali tvár a podľa potreby ďalšie oblasti postihnuté akné jedenkrát denne, večer.

Kritériá účinnosti boli:
(1) Úspešnosť, percentuálny podiel pacientov s hodnotením „bez lézií“ a „takmer bez lézií“
v 12. týždni na základe celkového hodnotenia skúšajúcim (Investigator’s Global Assessment,
IGA);
(2) Zmena a percentuálna zmena v 12. týždni oproti začiatku štúdie z hľadiska
- počtu zápalových lézií,
- počtu nezápalových lézií,
- celkového počtu lézií.

Výsledky týkajúce sa účinnosti v jednotlivých štúdiách sú uvedené v tabuľke 1 a kombinované výsledky v tabuľke 2. V oboch štúdiách bola fixná kombinácia adapalén/dibenzoylperoxid preukázateľne účinnejšia než jeho jednotlivé zložky a gélové vehikulum. Celkovo bol čistý priaznivý účinok (liečivá mínus vehikulum) dosiahnutý s kombináciou adapalén/dibenzoylperoxid väčší než súčet čistých priaznivých účinkov dosiahnutých s jednotlivými zložkami, čo poukazuje na potenciáciu terapeutickej aktivity týchto látok pri ich použití vo fixnej kombinácii dávok. V štúdii 1 a štúdii 2 bol konzistentne pozorovaný skorý účinok liečby fixnou kombináciou adapalén/dibenzoylperoxid
na zápalové lézie v prvom týždni liečby.
Pozorovateľná odpoveď nezápalových lézií (otvorených a uzavretých komedónov) sa prejavila medzi
prvým a štvrtým týždňom liečby.
Priaznivý účinok na noduly pri akné nebol stanovený.

Tabuľka 1 Klinická účinnosť v dvoch porovnávacích štúdiách

Štúdia 1
Štúdia 1 12. týždeň LOCF; ITT	Adapalén + DBPO n = 149	Adapalén n = 148	DBPO n = 149	Vehikulum n = 71
Úspech (bez lézií, takmer bez lézií)	41 (27,5 %)	23 (15,5 %) p = 0,008	23 (15,4 %) p = 0,003	7 (9,9 %) p = 0,002
Priemerné zníženie (% zníženie)
Počet zápalových lézií	17 (62,8 %)	13 (45,7 %) p < 0,001	13 (43,6 %) p < 0,001	11 (37,8 %) p < 0,001
Počet nezápalových lézií	22 (51,2 %)	17 (33,3 %) p < 0,001	16 (36,4 %) p < 0,001	14 (37,5 %) p < 0,001
Celkový počet lézií	40 (51,0 %)	29 (35,4 %) p < 0,001	27 (35,6 %) p < 0,001	26 (31,0 %) p < 0,001
Štúdia 2
Štúdia 2 12. týždeň LOCF; ITT	Adapalén + DBPO n = 415	Adapalén n = 420	DBPO n = 415	Vehikulum n = 418
Úspech (bez lézií, takmer bez lézií)	125 (30,1 %)	83 (19,8 %) p < 0,001	92 (22,2 %) p = 0,006	47 (11,3 %) p < 0,001
Priemerné zníženie (% zníženie)
Počet zápalových lézií	16 (62,1 %)	14 (50,0 %) p < 0,001	16 (55,6 %) p = 0,068	10 (34,3 %) p < 0,001
Počet nezápalových lézií	24 (53,8 %)	22 (49,1 %) p = 0,048	20 (44,1 %) p < 0,001	14 (29,5 %) p < 0,001
Celkový počet lézií	45 (56,3 %)	39 (46,9 %) p = 0,002	38 (48,1 %) p < 0,001	24 (28,0 %) p < 0,001

Tabuľka 2 Klinická účinnosť v porovnávacích štúdiách spolu

	Adapalén +DBPO n = 564	Adapalén n = 568	DBPO n = 564	Vehikulum gélu n = 489
Úspech (bez lézií, takmer bez lézií)	166 (29,4 %)	106 (18,7 %)	115 (20,4 %)	54 (11,1 %)

P r i e m erné zníženie ( % zníženie)	'
Počet zápalových lézií	16,0 (62,1)	14,0 (50,0)	15,0(54,0)	10,0 (35,0)
Počet nezápalových lézií	23,5 (52.8)	21,0 (45,0)	19,0 (42,5)	14,0 (30,7)
Celkový počet lézií	41,0 (54,8)	34,0 (44,0)	33,0 (44,9)	23,0 (29,1)

K l i n i cká účinnosť fixnej kombinácie adapalén/dibenzoylperoxid u detí vo veku 9 až 11 rokov
V pediatrickom klinickom skúšaní bolo fixnou kombináciou gélu adapalén/dibenzoylperoxid, aplikovanou jedenkrát denne počas 12 týždňov, liečených 285 detí vo veku 9 – 11 rokov (53 %
jedincov bolo vo veku 11 rokov, 33 % vo veku 10 rokov a 14 % vo veku 9 rokov) s acne vulgaris so
skóre 3 (stredne závažné) na stupnici hodnotenia IGA a s celkovým počtom lézií (nezápalových a/alebo zápalových) na tvári (vrátane nosa) minimálne 20 ale nie viac ako 100 na začiatku štúdie.

Zo záverov štúdie vyplýva, že profily účinnosti a bezpečnosti fixnej kombinácie adapalén/dibenzoylperoxid pri liečbe akné na tvári v tejto špecifickej mladšej vekovej skupine sú
v súlade s výsledkami iných hlavných štúdií s jedincami vo veku 12 rokov a viac s acne vulgaris a
ukazujú na významnú účinnosť s prijateľnou znášanlivosťou. Trvalý skorý účinok liečby fixnou kombináciou adapalén/dibenzoylperoxid bol v porovnaní s vehikulom gélu konzistentne pozorovaný pri všetkých léziách (zápalových, nezápalových a léziách celkom) v 1. týždni a pokračoval do 12. týždňa.

Štúdia 3
12. týždeň LOCF; ITT	Adapalén + DBPO n = 142	Vehikulum gélu n = 143
Úspech (bez lézií, takmer bez lézií)	67 (47,2 %)	22 (15,4 %)
Priemerné zníženie (% zníženie)
Počet zápalových lézií	6 (62,5 %)	1 (11,5 %)
Počet nezápalových lézií	19 (67,6 %)	5 (13,2 %)
Celkový počet lézií	26 (66,9 %)	8 (18,4 %)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti fixnej kombinácie adapalén/dibenzoylperoxid sú podobné farmakokinetickému profilu samotného gélu s adapalénom 0,1 %.

V 30-dennej klinickej farmakokinetickej štúdii vykonanej u pacientov s akné, u ktorých sa testoval gél s fixnou kombináciou alebo gél s adapalénom 0,1 % v zodpovedajúcom zložení v maximalizovaných podmienkach (aplikácia 2 g gélu denne), nebolo množstvo adapalénu vo väčšine vzoriek plazmy stanoviteľné (hranica stanoviteľnosti 0,1 ng/ml). Nízke hladiny adapalénu (Cmax v rozpätí 0,1
až 0,2 ng/ml) boli namerané v dvoch krvných vzorkách získaných od jedincov liečených fixnou kombináciou adapalén/dibenzoylperoxid a v troch vzorkách získaných od jedincov liečených gélom s adapalénom 0,1 %. Najvyššia zistená AUC 0-24h adapalénu v skupine liečenej fixnou kombináciou bola 1,99 ng.h/ml.

Uvedené výsledky sú porovnateľné s výsledkami získanými v predchádzajúcich klinických farmakokinetických štúdiách s rôznymi liekmi s adapalénom 0,1 %, v ktorých bola systémová expozícia adapalénu konzistentne nízka.

Prienik dibenzoylperoxidu cez kožu je nízky. Po aplikácii na kožu sa kompletne mení na kyselinu benzoovú, ktorá je rýchlo eliminovaná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, fototoxicity a karcinogenity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity s adapalénom podávaným perorálne a dermálne sa uskutočnili s potkanmi a králikmi. Pri vysokých systémových expozíciách (perorálne dávky od 25 mg/kg/deň) bol preukázaný teratogénny účinok. Pri nižších expozíciách (dermálna dávka 6 mg/kg/deň) boli pozorované zmeny
v počte rebier alebo stavcov.

Štúdie na zvieratách s fixnou kombináciou adapalén/dibenzoylperoxid zahrňujúce štúdie lokálnej znášanlivosti a štúdie toxicity po opakovanom podávaní na kožu u potkanov, psov a miniatúrnych prasiat, v dĺžke až 13 týždňov, preukázali lokálne podráždenie a potenciál pre senzitizáciu, čo sa
v prípade kombinácie obsahujúcej dibenzoylperoxid očakáva. Systémová expozícia adapalénu pri opakovanej aplikácii fixnej kombinácie na kožu zvierat je veľmi nízka, v súlade s klinickými farmakokinetickými údajmi. Dibenzoylperoxid sa v koži rýchlo a kompletne mení na kyselinu benzoovú a po absorpcii sa vylučuje močom pri obmedzenej systémovej expozícii.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

edetan disodný dokusát sodný glycerol poloxamér 124
propylénglykol (E 1520)
Sepineo P 600 (kopolymér akrylamidu a akryloyldimetyltaurátu sodného v izohexadekáne s polysorbátom 80)
sorbitan-oleát
čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky pre liek balený v laminátových tubách s hliníkovou bariérou.
2 roky pre liek balený v odvzdušnených PP fľaškách s odvzdušňovacou pumpou.
Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 6 mesiacov pri uchovávaní do 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

BELAKNE COMBI 1 mg/g + 25 mg/g gél môže byť balený ako:

15 g a 30 g gélu v laminátovej tube s hliníkovou bariérou s ochrannou hliníkovou membránou a plastovým polypropylénovým závitovým uzáverom.

30 g, 45 g a 60 g gélu v odvzdušnenej, bielej, polypropylénovej fľaške s odvzdušňovacou
nasadzovacou pumpičkou vyrobenou z polypropylénu, polyetylénu s veľmi nízkou hustotou
a etylénvinylacetátu, vybavenej polypropylénovým aktivátorom a polypropylénovým uzáverom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Belupo lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica 5
48 000 Koprivnica
Chorvátska republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0043/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2022