BCG-MEDAC plv suf 1x3 sety (3xliek.inj.skl.+3x50 ml vehikulum+kónic.adapt.)

Aplikácia
BCG-medac  sa  musí  aplikovať  za podmienok  vyžadovaných  pre  vykonanie  intravezikálnej endoskopie.
Pacient nemá piť 4 hodiny pred instiláciou a 2 hodiny po jej vykonaní. Pred instiláciou BCG sa musí močový mechúr vyprázdniť. BCG-medac sa podáva do mechúra pomocou katétra pod nízkym tlakom.
Ak je to možné, instilovaná suspenzia BCG-medac  musí zostať v mechúri 2 hodiny. Počas tohto času musí mať suspenzia dostatočný kontakt s celým mukóznym povrchom močového mechúra, preto by
sa mal pacient čím najviac pohybovať. Pacienti upútaní na lôžko by mali meniť polohu z chrbta na
brucho a naopak každých 15  minút.  Po  2  hodinách  pacient  vymočí  instilovanú  suspenziu  podľa možnosti po sediačky.
Ak to nie je kontraindikované, počas nasledujúcich 48 hodín po instilácii sa odporúča hyperhydratácia pacienta.
Keďže bezpečnosť a účinnosť BCG-medac u detí nebola stanovená, nesmie sa u nich používať. Pri starších pacientoch nie je potrebné dodržiavať žiadne špeciálne opatrenia.

4.3. Kontraindikácie
Hypersenzitivita na niektorú zložku.

BCG-medac  sa  nesmie  použiť  u imunosuprimovaných  pacientov  alebo  u  ľudí  s vrodenou  alebo získanou deficienciou imunity, bez ohľadu na to, či ide o pridružené ochorenie (napr. sérologická pozitivita HIV, leukémia, lymfóm), protinádorovú terapiu (napr. cytostatická liečba, radiácia) alebo imunosupresívnu liečbu (napr. kortikosteroidy).

U každého pacienta s pozitívnym tuberkulínovým testom (napr. PPD-Mantoux) sa musí pred začatím liečby s BCG-medac vylúčiť aktívna tuberkulóza.

Rádioterapia močového mechúra v anamnéze.

Liečba s BCG-medac je kontraindikovaná u žien počas laktácie (pozri časť 4.6.).

4.4. Špeciálne upozornenia
BCG-medac  nesmie  byť  použitý  na  subkutánnu,  intradermálnu,  intramuskulárnu  alebo intravenóznu aplikáciu alebo vakcináciu.

TUR, biopsia močového mechúra, traumatická katetrizácia
BCG-medac sa nemá instilovať skôr ako 15 až 21 dní po TUR, biopsii močového mechúra alebo traumatickej katetrizácii.

Liečba symptómov, príznakov alebo syndrómu
Pozri časť 4.8.

Počet BCG instilácií
Nežiaduce  účinky  liečby  BCG  sú  časté,  ale  vo  všeobecnosti  sú  mierne  a prechodné.  Výskyt nežiaducich reakcií zvyčajne stúpa so zvyšujúcim sa počtom instilácií BCG.

Systémové BCG infekcie/reakcie
Systémové reakcie na BCG sa pozorovali vzácne a sú popisované ako horúčka nad 39,5°C trvajúca
12 hodín a viac, horúčka nad 38,5°C trvajúca 48 hodín a viac, miliárna pneumónia, granulomatózna hepatitída,  abnormality  pečeňových  funkčných  testov,  orgánové  dysfunkcie  (iných  orgánov  než urogenitálneho systému) s granulomatóznym zápalom pri biopsii.
Pred začiatkom liečby je potrebné zvážiť riziko vzniku ťažkých systémových BCG infekcií.
Traumatická instilácia môže spôsobiť BCG septikémiu s rizikom septického šoku a potenciálneho fatálneho konca.
Pred každou instiláciou BCG do močového mechúra je potrebné vylúčiť infekciu močových ciest (zápal mukóznej membrány močového mechúra môže zvýšiť riziko hematologickej diseminácie BCG). Ak sa infekcia močových ciest diagnostikuje počas liečby s BCG, liečbu je potrebné prerušiť až kým sa
výsledky vyšetrenia moču normalizujú a ukončí sa liečba antibiotikami.
Infekcia implantátov alebo štepov sa zaznamenala napr. u pacientov s aneuryzmou alebo protézami.

Horúčka alebo výrazná hematúria
Liečba by sa mala odložiť pokým sa nevyrieši pridružená horúčka alebo výrazná hematúria.

Nízka kapacita močového mechúra
Riziko kontraktúry močového mechúra môže byť zvýšené u pacientov s jeho nízkou kapacitou.

HLA-B27
Pacienti s HLA-B27 môžu mať zvýšený výskyt reaktívnej artritídy alebo Reiterovho syndrómu.

Upozornenia na zaobchádzanie s liekom
S BCG-medac sa nemá manipulovať v tej istej miestnosti ani tým istým personálom, ktorý pripravuje cytotoxické  lieky  na  intravenóznu  aplikáciu.  S  BCG-medac  nemá  pracovať  človek,  ktorý  má diagnostikovanú imunodeficienciu.

Pacienti s imunodeficienciou
Pacienti so známou imunodeficienciou nesmú byť v kontakte s pacientmi, ktorí sú liečení BCG.

Tuberkulínové kožné testy
Intravezikálna liečba s BCG-medac môže indukovať senzitivitu na tuberkulín a komplikovať následnú interpretáciu tuberkulínových kožných testov na diagnózu mykobaktériovej infekcie. Preto sa reaktivita
na tuberkulín má vyšetriť pred podaním BCG-medac.

Tehotenstvo
BCG-medac sa počas tehotenstva neodporúča podávať (pozri časť 4.6.).

Prenos pohlavným stykom
Prenos BCG pohlavným stykom nebol dosiaľ zaznamenaný, ale odporúča sa používať kondóm počas koitu jeden týždeň po liečbe s BCG.

Vyliatie BCG-medac
Vyliaty  roztok  BCG-medac  je  potrebné  umyť  s dezinfekčným  prípravkom  ako  je  koncentrovaný chlórnan. Obliatu kožu je potrebné umyť zriedeným roztokom chlórnanu.

4.5. Liekové a iné interakcie
BCG baktérie sú citlivé na antituberkulotiká (napr. etambutol, streptomycín, p-aminosalicylová kyselina
(PAS), izoniazid (INH) a rifampicín), antibiotiká, antiseptiká a lubrikanty. Bola popísaná rezistencia na pyrazínamid a cykloserín.

V priebehu intravezikálnej instilačnej liečby s BCG by nemali byť súčasne podávané antituberkulotiká a antibiotiká ako fluorochinolóny, doxycyklín alebo gentamycín vzhľadom na citlivosť BCG na tieto lieky.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Tehotenstvo (pozri časť 4.4.):
Adekvátne údaje o používaní BCG-medac u tehotných žien nie sú k dispozícii. Reprodukčné štúdie na zvieratách neboli vykonané. BCG-medac nie je odporúčaný počas tehotenstva.

Laktácia:
Neexistujú  adekvátne  údaje  o vylučovaní  tejto  baktérie  do  materského  mlieka.  Táto  liečba  je kontraindikovaná u dojčiacich žien (pozri časť 4.3.).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Lokálne  alebo  systémové  príznaky  počas  liečby  s BCG-medac  môžu  ovplyvniť  schopnosť  viesť
motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Frekvencia	Nežiaduci účinok
Veľmi časté (>1/10)	Gastrointestinálne poruchy: Nauzea Urinárne  poruchy:  Cystitída  a zápalové  reakcie  (granulomatóza)  močového mechúra, časté močenie s diskomfortom a bolesťou Poruchy reprodukčného systému: Nesymptomatická granulomatózna prostatitída Celkové  poruchy:  Horúčka  <  38,5°C,  chrípkové  príznaky  (nepokoj,  horúčka, zimnica), celkový diskomfort
Časté (>1/100, <1/10)	Celkové poruchy: Horúčka >38,5°C
Menej časté (>1/1000,<1/100)	Krvné poruchy: Cytopénia, anémia Poruchy  imunitného  systému:  Reiterov  syndróm  (konjuktivitída,  asymetrická oligoartritída a cystitída) Respiračné poruchy: Miliárna pneumónia, pľúcny granulóm Hepatobiliárne poruchy: Hepatitída Kožné poruchy: Vyrážky, absces Muskuloskeletálne poruchy: Artritída, artralgia Urinárne poruchy: Infekcie močových ciest, makroskopická hematúria, retrakcia močového mechúra, urinárna obštrukcia Poruchy reprodukčného systému: Orchitída, epididymitída Celkové poruchy: Hypotenzia
Zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000)	Infekcie: BCG-sepsa Vaskulárne poruchy: Vaskulárne infekcie (napr. infikovaná aneuryzma) Renálne poruchy: Renálny absces Poruchy reprodukčného systému: Symptomatická granulomatózna prostatitída
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane izolovaných prípadov	Infekcie: BCG infekcia implantátov a okolitého tkaniva (napr. infekcia aortálneho štepu, srdcového defibrilátora, bedrovej alebo kolennej artroplastiky) Poruchy lymfatického systému: Cervikálna  lymfadenitída, infekcia  regionálnej lymfatickej uzliny Poruchy  imunitného  systému:  Hypersenzitívna  reakcia  (napr.  edém  viečok, kašeľ) Poruchy muskuloskeletálneho systému, spojivového tkaniva a kostí: Osteomyelitída, infekcie kostnej drene, absces driekového svalu Očné poruchy: Chorioretinitída, konjuktivitída, uveitída Vaskulárne poruchy: Cievna fistula Gastrointestinálne poruchy: Vracanie, črevná fistula, peritonitída Poruchy reprodukčného systému: Orchitída alebo epididymitída rezistentná na antituberkulóznu liečbu, infekcia glans penis

Nežiaduce  účinky  liečby  s BCG  sú  časté,  ale  vo  všeobecnosti  sú  mierne  a prechodné.  Výskyt
nežiaducich reakcií zvyčajne stúpa so zvyšujúcim sa počtom instilácií BCG.

Lokálne nežiaduce reakcie:
Diskomfort  a bolesť  pri  močení  a časté  močenie  sa  vyskytujú  až  u 90  %  pacientov.  Cystitída a zápalová reakcia (granulomatóza) môžu byť esenciálnou súčasťou antitumorovej aktivity.
Liečba symptómov – pozri tabuľku ďalej.

Ďalšie lokálne nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali menej často : makroskopická hematúria, infekcia močových  ciest,  retrakcia  močového  mechúra,  urinárna  obštrukcia,  orchitída  a epididymitída. Zriedkavo sa pozoroval renálny absces.

Systémové nežiaduce reakcie:
Systémové nežiaduce reakcie sú udávané ako: horúčka >39,5°C trvajúca 12 hodín a viac, horúčka
>38,5°C trvajúca 48 hodín a viac, miliárna pneumónia spôsobená BCG, granulomatózna hepatitída, abnormality pečeňových funkčných testov, orgánové dysfunkcie (iných orgánov než urogenitálneho systému) s granulomatóznym zápalom pri biopsii, Reiterov syndróm.

Môže sa objaviť mierna horúčka, chrípkové príznaky a celkový diskomfort. Tieto príznaky zvyčajne vymiznú v priebehu 24 až 48 hodín a mali by sa zvládnuť štandardnou symptomatickou liečbou. Takéto reakcie sú príznakmi začínajúcej sa imunitnej reakcie. Všetci pacienti dostávajúci liek musia byť pozorne sledovaní a poučení, aby oznámili každý výskyt horúčky alebo iných príznakov mimo urinárneho traktu.
Bola zaznamenaná BCG-sepsa, ktorá je život ohrozujúcou situáciou. Odporúčania ohľadom liečby sú v tabuľke ďalej.

V zriedkavých prípadoch sa môže objaviť artritída/artralgia a kožné vyrážky. Vo väčšine prípadov vzniká artritída, artralgia a kožné vyrážky ako hypersenzitívna reakcia pacienta na BCG. Niekedy môže byť nutné liečbu s BCG-medac prerušiť.

Liečba symptómov, príznakov a syndrómov
Symptómy, príznaky a syndrómy	Liečba
1) Symptómy iritácie močového mechúra  trvajúce  menej  ako  48 hodín	Symptomatická terapia
2) Symptómy iritácie močového mechúra  trvajúce  48  hodín  alebo dlhšie	Prerušte liečbu s BCG-medac a začnite liečbu chinolónmi. Ak po 10 dňoch nenastane kompletný ústup príznakov, podávajte izoniazid (INH)* počas 3 mesiacov. Ak sa podáva antituberkulózna terapia, liečba s BCG-medac sa musí definitívne ukončiť.
3) Súbežná bakteriálna infekcia urinárneho traktu	Odložte liečbu BCG-medac pokým nie sú výsledky vyšetrenia moču normalizované a liečba antibiotikami ukončená.
4) Iné urogenitálne nežiaduce účinky: symptomatická granulomatózna prostatitída, epididymitída  a orchitída,  uretrálna obštrukcia a renálny absces	Prerušte liečbu s BCG-medac. Podávajte  izoniazid  (INH)*  a rifampicín*  3  až  6  mesiacov podľa závažnosti ochorenia. Ak sa podáva antituberkulózna terapia, liečba BCG-medac sa musí definitívne ukončiť.
5) Horúčka menej ako 38,5°C trvajúca menej ako 48 hodín	Symptomatická liečba paracetamolom.
6)  Kožné  erupcie,  artralgia  alebo artritída alebo Reiterov syndróm	Prerušte liečbu s BCG-medac.' Podajte  antihistaminiká  alebo  nesteroidné  antiflogistiká.  Ak pacient  nereaguje,  podávajte  izoniazid  (INH)*  počas  3 mesiacov. Ak  sa  podáva  antituberkulózna  terapia,  liečba  BCG-medac musí byť definitívne prerušená.
7)  Systémová  BCG  reakcia**  bez známok septického šoku **  pozri  definíciu  systémovej  BCG reakcie	Definitívne ukončite podávanie BCG-medac. Naplánujte konzultáciu so špecialistom na infekčné choroby. Podávajte trojkombináciu antituberkulotík* počas 6 mesiacov.
8) Systémová BCG reakcia so známkami septického šoku	Definitívne ukončite podávanie BCG-medac. Okamžite podajte trojkombináciu antituberkulotík* kombinovanú s vysokými dávkami kortikoidov s krátkym účinkom. Vyžaduje stanovisko špecialistu na infekčné choroby.

*  Pozor:  BCG  baktérie  sú  citlivé  na  všetky  v súčasnosti  používané  antituberkulotiká  s výnimkou
pyrazínamidu. Ak je potrebná trojkombinácia antituberkulotík, zvyčajne sa odporúča izoniazid (INH), rifampicín a etambutol.

4.9. Predávkovanie
Nie je pravdepodobné, že sa predávkovanie vyskytne, pretože jedna liekovka BCG-medac zodpovedá jednej dávke.

Neexistujú žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že by predávkovanie viedlo k iným symptómom ako boli popísané pri nežiaducich účinkoch.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Imunostimulačné látky ATC skupina: L03AX03

BCG-medac  je  lyofilizovaná  suspenzia  živých  baktérií  Bacillus  Calmette-Guérin  odvodených  od
Mykobakterium bovis, kmeň RIVM.

BCG-medac stimuluje imunitný systém a má antitumoróznu aktivitu.

Údaje  zo  štúdií  naznačujú,  že  BCG  pôsobí  ako  nešpecifický  imunopotenciátor,  nie  jedným mechanizmom, ale širokým spektrom účinkov ovplyvňujúcich bunky imunitného systému. BCG má stimulujúci účinok na slezinu, podporuje funkciu makrofágov v slezine a aktivuje bunky „natural killers“. BCG  instilácia  stimuluje  zvýšenie  počtu  granulocytov,  monocytov/makrofágov  a T-lymfocytov,  čo naznačuje lokálnu aktiváciu imunitného systému. Zvýšené sú aj cytokíny IL1, IL2, IL6 a TNFα.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Väčšina  bacilov  je  vylučovaná močom  v prvých  hodinách  po  instilácii.  Nie  je  známe,  či  je mykobaktérium schopné prestúpiť cez neporušenú uroteliálnu stenu.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
BCG kmeň RIVM bol testovaný na toxicitu, imunostimulačné vlastnosti a antitumoróznu aktivitu na rôznych zvieratách. Vysoké dávky BCG spôsobovali retardáciu hmotnosti u myší a boli pozorované aj
pečeňové poruchy. Intravenózna aplikácia králikom pravdepodobne pôsobila pyrogénne. Opakovaná instilácia u morčiat indukovala zápalové reakcie v stene močového mechúra. Pri vysokých dávkach
boli ako nežiaduci vedľajší účinok prítomné granulomatózne lézie v pečeni a pľúcach. Intravezikálna
aplikácia u psov vyvolávala minimálne mechanické lézie urotelu a neboli prítomné žiadne známky aktívneho zápalu v suburoteálnej stróme.
Štúdie na mutagenitu, karcinogenitu ani reprodukčné štúdie neboli vykonané.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Prášok: Polygelinum
Glucosum anhydricum
Polysorbatum 80

Disperzné prostredie: Natrii chloridum
Aqua pro iniectione

6.2. Inkompatibility
BCG-medac je inkompatibilný s hypotonickými a hypertonickými roztokmi.

6.3. Čas použiteľnosti
2 roky

6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri +2 °C až +8 °C (v chladničke).
Uchovávajte v originálnom balení na ochranu pred svetlom. Nezmrazujte.
Po rekonštitúcii liek použite okamžite.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Prášok  v  injekčnej  liekovke  (sklo  I hydrolytickej  triedy)  s gumenou  zátkou  +  50  ml  disperzného prostredia vo vaku (PVC) so spojovacou časťou a katétrovým adaptérom

Balenie s 1 alebo 3 alebo 5 setmi (kónický adaptér) s katétrom alebo bez neho
Balenie s 1 alebo 3 setmi (Luer-Lock adaptér) bez katétra

Nie všetky veľkosti balení musia byť v predaji.

6.6. Upozornenia na spôsob použitia/zaobchádzania s liekom
Pred použitím sa musí liek suspendovať za aseptických podmienok so sterilným 0,9 % roztokom chloridu sodného (pozri ďalej). Premiešajte suspenziu pred použitím jemným točením. Odporúča sa použitie rukavíc.

Viditeľné makroskopické častice neovplyvňujú účinnosť a bezpečnosť lieku.

1. Odtrhnite ochranný obal, ale neodstráňte ho úplne! Tým ochránite koniec instilačného systému pred kontamináciou predtým než ho použijete.



2. Odstráňte ochranné uzávery injekčnej liekovky a instilačného systému. Pripravte si sáčok na odpad.



3. Pritlačte injekčnú liekovku s BCG-medac pevne na adaptér instilačného systému.



4. Prelomením otvorte mechanizmus v hadičke adaptéra – tým spojíte systém.

5. Napumpujte tekutinu do liekovky.



6. Otočte kombinovaný systém; napumpujte dnu vzduch s injekčnou liekovkou na vrchu. Prelejte rekonštituovaný BCG do instilačného systému. Injekčnú liekovku neodstraňujte.

7. Ponechajte instilačný systém vo zvislej polohe. Teraz odstráňte ochranný obal úplne. Pripojte katétrový adaptér na katéter. Potom prelomením otvorte uzatvárací mechanizmus v hadičke a instilujte liek. Uvoľnite katéter pretlačením vzduchu. Ponechajte instilačný systém stlačený a vložte ho spolu s katétrom do sáčku na odpad.





7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Fehlandstrasse 3
D-20354 Hamburg



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Marec 2004