AZZALURE plv ino 2x125 Speywood jednotiek (liek.inj.skl.)

lárne injekcie sa majú aplikovať do kože pod pravým uhlom pomocou sterilnej ihly 29-30 G.

Odporúčaná dávka je 50 Speywood jednotiek (0,25 ml rekonštituovaného roztoku) lieku Azzalure rozdelených do 5 miest aplikácie, 10 Speywood jednotiek (0,05 ml rekonštituovaného roztoku) sa podáva intramuskulárne do každého z 5 miest; 2 injekcie do každého svalu corrugator a jedna do svalu procerus v blízkosti nazofrontálneho uhla, ako je uvedené nižšie:



Anatomické orientačné body sa dajú ľahšie identifikovať, keď sa pozorujú a nahmatajú v maximálnom zamračení. Pred podaním injekcie položte palec alebo ukazovák pevne pod orbitálny kraj, aby sa zabránilo extravazácii pod orbitálny kraj. Počas aplikácie injekcie má ihla smerovať nahor a do stredu. Za účelom zníženia rizika ptózy sa vyhýbajte aplikácii injekcií v blízkosti svalu levator palpebrae superioris, predovšetkým u pacientov s veľkými komplexmi sťahovača obočia (depressor supercilii). Injekcie do svalu corrugator sa musia aplikovať do strednej časti tohto svalu, minimálne 1 cm nad orbitálny kraj.
Interval liečby závisí od individuálnej odpovede pacienta po zhodnotení. V klinických štúdiách sa optimálny účinok preukázal do 4 mesiacov po injekcii. Niektorí pacienti odpovedali aj po 5 mesiacoch (pozri časť 5.1). Interval liečby nemá byť častejší ako každé tri mesiace.
V prípade zlyhania liečby alebo zníženého účinku po opakovanom podaní injekcií sa majú použiť alternatívne metódy liečby. V prípade zlyhania liečby po prvom liečebnom zákroku možno zvážiť nasledujúce riešenia:
· Analýza príčin zlyhania, napr. injekčné podanie do nesprávnych svalov, injekčná technika a tvorba protilátok neutralizujúcich toxín;
· Opätovné zhodnotenie významu liečby botulotoxínom typu A

Používanie u detí
Bezpečnosť a účinnosť lieku Azzalure u osôb mladších ako 18 rokov sa nepreukázala.

4.3 Kontraindikácie

Azzalure je kontraindikovaný
- u osôb so známou precitlivenosťou na botulotoxín typu A alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku;
- za prítomnosti infekcie v plánovaných miestach injekcie;
- za prítomnosti myasténie gravis, Eaton Lambertovho syndrómu alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Azzalure sa má používať opatrne u pacientov s rizikom, alebo s klinicky dokázanou výraznou defektnou neuro-muskulárnou transmisiou. Títo pacienti môžu mať zvýšenú citlivosť voči liečivám, ako je Azzalure, čo môže mať za následok nadmernú svalovú slabosť.
Veľmi zriedkavo boli pri botulotoxíne hlásené nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace s distribúciou účinkov toxínu ďalej od miesta podania. Pacienti liečení terapeutickými dávkami môžu pocítiť zvýšenú slabosť svalov.
Injekcia Azzalure sa neodporúča u pacientov s anamnézou dysfágie a aspirácie.
Je potrebné poučiť pacientov alebo ich opatrovateľov, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, keď sa objavia ťažkosti s prehĺtaním, rečou alebo dýchaním.
Odporúčaná dávka a frekvencia podávania Azzalure sa nesmie prekračovať.
Je nevyhnutné pred podaním Azzalure preskúmať anatómiu tváre pacienta. Je potrebné vziať do úvahy asymetriu tváre, ptózu, nadmernú dermatochaláziu, jazvy a akékoľvek zmeny tejto anatómie, ako následok predchádzajúcich chirurgických zákrokov.
Opatrnosť je potrebná, keď sa Azzalure používa v prítomnosti zápalu v plánovanom mieste injekcie alebo keď cieľový sval vykazuje nadmernú slabosť alebo atrofiu.
Rovnako ako pri všetkých intramuskulárnych injekciách sa liečba liekom Azzalure neodporúča u pacientov s predĺženou dobou krvácania.
Injekcie v častejších intervaloch alebo vo vyšších dávkach môžu zvýšiť riziko tvorby protilátok voči botulotoxínu. Klinicky môže tvorba neutralizujúcich protilátok znížiť účinnosť následnej liečby.
Vplyv rozličných botulínových neurotoxínov podávaných počas liečby Azzalure nie je známy a treba sa tomu vyhýbať.
Tento liek obsahuje malé množstvo ľudského albumínu. Riziko prenosu infekcie po použití liekov z krvi nemožno vylúčiť s absolútnou istotou.
Je záväzné používať Azzalure len na liečbu jedného pacienta počas jedného zákroku. Zvyšok nepoužitého lieku sa musí zlikvidovať tak, ako je to uvedené v časti 6.6. Zvláštna opatrnosť je potrebná pri príprave a podaní lieku, rovnako ako aj pri jeho inaktivácii a likvidácii zvyšného nepoužitého roztoku (pozri časť 6.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže účinok botulotoxínu typu A sa môže zosilniť, súbežná liečba liekom Azzalure a s aminoglykozidmi alebo inými liekmi, ktoré interagujú s neuromuskulárnou transmisiou (napr. myorelaxanciá typu tubokurarínu) sa má používať len opatrne.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Žiadne iné klinicky významné interakcie sa nezaznamenali.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Azzalure má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití botulotoxínu typu A u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o tom, či sa Azzalure vylučuje do materského mlieka u ľudí. Používanie Azzalure počas laktácie nie je možné odporúčať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Existuje potenciálne riziko lokalizovanej svalovej slabosti alebo porúch videnia v súvislosti s používaním tohto lieku, ktoré môžu dočasne narušiť schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Viac ako 1 900 pacientov bolo vystavených lieku Azzalure v rôznych klinických štúdiách.
V pivotných klinických štúdiách bolo viac ako 1 500 pacientov so stredne veľkými až veľkými glabelárnymi vráskami liečených v odporúčanej dávke 50 jednotiek v dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných a dlhotrvajúcich nezaslepených štúdiách.
V pilotných dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s jednorazovým podaním sa u 22,3 % pacientov liečených odporúčanou dávkou lieku Azzalure (50 U) a u 16 % pacientov liečených placebom objavila reakcia, ktorá súvisela s liečbou, injekčnou technikou alebo obidvoma. V dlhodobej nezaslepenej štúdii fázy III, v ktorej pacienti dostávali injekcie vo viacerých cykloch, sa u 26 % pacientov objavila minimálne jedna súvisiaca reakcia po prvej dávke. Incidencia reakcií súvisiacich s liečbou/injekčnou technikou sa znížila v priebehu opakovania cyklov.
Najčastejšie sa vyskytujúce súvisiace reakcie sú bolesť hlavy a reakcie v mieste injekcie. Vo všeobecnosti sa reakcie súvisiace s liečbou/injekčnou technikou vyskytovali v priebehu prvého týždňa po injekcii a boli prechodné. Väčšina týchto zaznamenaných reakcií bola mierna až stredne závažná a reverzibilná.
Frekvencia nežiaducich účinkov je klasifikovaná nasledovne:
veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).


4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií sa nezaznamenali žiadne prípady predávkovania.
Možno predpokladať, že nadmerné dávky botulotoxínu budú spôsobovať neuromuskulárnu slabosť s rozličnými symptómami. Kde nadmerné dávky vyvolali paralýzu respiračných svalov, môže byť potrebná podpora dýchania. V prípade predávkovania má lekár u pacienta monitorovať symptómy nadmernej svalovej slabosti alebo svalovej paralýzy. Ak je to nevyhnutné, má sa začať symptomatická liečba.
Symptómy predávkovania sa nemusia prejaviť okamžite po podaní injekcie.
U pacientov so symptómami otravy botulotoxínom (napr. kombinácia svalovej slabosti, ptózy, diplopie, problémov s prehĺtaním a dýchaním alebo parézy respiračného svalstva) sa má zvážiť hospitalizácia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné svalové relaxanciá, periférne pôsobiace látky
ATC kód: M03AX01

Hlavný farmakodynamický účinok Clostridium botulinum toxínu typu A spočíva v chemickej denervácii liečeného svalu, čo má za následok merateľný pokles združeného akčného potenciálu svalu, čo spôsobuje lokalizované zníženie alebo paralýzu svalovej aktivity.

Klinické údaje

V priebehu klinického vývoja lieku Azzalure bolo do rôznych klinických štúdii zaradených viac ako 2 600 pacientov.
V klinických štúdiách bolo 1 907 pacientov so stredne veľkými až veľkými glabelárnymi vráskami liečených odporúčanou dávkou 50 Speywood jednotiek. Z toho 305 pacientov bolo liečených dávkou 50 U v dvoch pilotných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách fázy III a 1 200 bolo liečených dávkou 50 U v dlhodobej nezaslepenej štúdii fázy III s opakovanou dávkou. Ostatní pacienti boli liečení v podporných štúdiách a v štúdiách skúmajúcich dávku.

Medián času do nástupu odpovede bol 2 ž 3 dni po liečbe, pričom maximálny účinok sa pozoroval v 30. dni. V obidvoch pilotných placebom kontrolovaných štúdiách fázy III injekcie Azzalure významne znížili závažnosť glabelárnych vrások až po dobu 4 mesiacov. V jednej z dvoch pilotných štúdií bol účinok významný aj po 5 mesiacoch.
Tridsať dní po injekcii hodnotenie skúšajúcich ukázalo, že 90 % (273/305) pacientov odpovedalo na liečbu (nevykazovali žiadne alebo vykazovali mierne glabelárne vrásky pri maximálnom zamračení) v porovnaní s 3 % (4/153) pacientov liečených placebom. V spomínanej štúdii päť mesiacov po injekcii 17 % (32/190) pacientov liečených liekom Azzalure stále odpovedalo na liečbu v porovnaní s 1 % (1/92) pacientov liečených placebom. Výsledkom vlastného hodnotenia pacientov pri maximálnom zamračení po 30 dňoch bola miera odpovede 82 % (251/305) u pacientov liečených liekom Azzalure a 6 % (9/153) u pacientov liečených placebom. Podiel pacientov, ktorí vykazovali dvojstupňové zlepšenie podľa hodnotenia skúšajúceho pri maximálnom zamračení, bol 77 % (79/103) v jednej pilotnej štúdii, kde sa toto zlepšenie hodnotilo.
Podskupina 177 pacientov mala pred liečbou stredne veľké alebo veľké glabelárne vrásky v kľude. Hodnotenie tejto populácie uskutočnené skúšajúcimi 30 dní po liečbe preukázalo, že 71 % (125/177) pacientov liečených liekom Azzalure sa považovalo za pacientov s odpoveďou na liečbu oproti 10 % (8/78) pacientom liečených placebom.'
V dlhodobej nezaslepenej štúdii s opakovanou dávkou sa ukázalo, že medián času do nástupu odpovede 3 dni pretrvával po dobu opakovaných cyklov dávky. Miera odpovede pri maximálnom zamračení, ktorú určoval skúšajúci na 30. deň pretrvávala po dobu opakovaných cyklov (pohybovala sa v rozmedzí 80 % a 91 % počas 5 cyklov). Miera pacientov s odpoveďou v kľude počas cyklov s opakovanou dávkou sa tiež zhodovala so štúdiami s jednou dávkou, pričom 56 % až 74 % pacientov liečených liekom Azzalure bolo považovaných skúšajúcim za pacientov s odpoveďou 30 dní po liečbe.
Žiaden z klinických koncových ukazovateľov nezahŕňal objektívne hodnotenie psychologického vplyvu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nepredpokladá sa, že by bol Azzalure po i.m. injekcii v odporúčanej dávke prítomný v merateľných hladinách v periférnej krvi. Preto sa farmakokinetické štúdie s liekom Azzalure neuskutočnili.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V reprodukčných štúdiách u potkanov a králikov sa pozorovala závažná maternálna toxicita spojená s úbytkom implantácií pri vysokých dávkach. V dávkach zodpovedajúcich 60 až 100-násobku odporúčanej dávky pre ľudí (50 U) u králikov a potkanov sa nepozorovala žiadna embryofetálna toxicita. U týchto druhov sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. U potkanov sa pri vysokých dávkach znížila fertilita samcov a samíc v dôsledku zníženého párenia sekundárne k svalovej paralýze.
V štúdii chronickej toxicity uskutočnenej u potkanov nebol žiadny náznak systémovej toxicity v dávkach zodpovedajúcich 75-násobku odporúčanej dávky (50 U) rozdelených rovnomerne medzi pravý a ľavý sedací sval.
Štúdie akútnej toxicity, chronickej toxicity a lokálnej tolerancie v mieste podania injekcie neukázali nezvyčajné nežiaduce lokálne alebo systémové účinky v klinicky významných dávkových hladinách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Ľudský albumín 200 g/l
Monohydrát laktózy

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Rekonštituovaný roztok:
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa však stanovila na 4 hodiny pri 2 °C až 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

125 Speywood jednotiek v prášku v injekčnej liekovke (sklo typu I), so zátkou (halobutylovou) a tesnením (hliníkovým).
Veľkosť balenia s 1 alebo 2 injekčnými liekovkami.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sa majú presne dodržiavať.

Rekonštitúcia sa má uskutočniť v súlade s pravidlami správnej praxe, obzvlášť s ohľadom na asepsu.
Azzalure sa má rekonštituovať pomocou 0,63 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Takto sa získa číry roztok obsahujúci 125 Speywood jednotiek liečiva v koncentrácii 10 U na 0,05 ml rekonštituovaného roztoku.
Presné odmeranie 0,63 ml sa môže dosiahnuť pomocou 1 ml injekčnej striekačky inzulínového typu. Sú kalibrované do 1 ml s 0,1 ml a 0,01 ml dielikmi.

ODPORÚČANIA NA LIKVIDÁCIU KONTAMINOVANÝCH POTRIEB

Okamžite po použití a pred likvidáciou sa má nespotrebovaný rekonštituovaný Azzalure (v injekčnej liekovke alebo v injekčnej striekačke) deaktivovať 2 ml zriedeného roztoku chlórnanu sodného na 0,55 alebo 1 % (Dakinov roztok).
Použité injekčné liekovky, injekčné striekačky a pomôcky sa nemajú vyprázdňovať a musia sa odhodiť do príslušných kontajnerov a zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

ODPORÚČANIA PRI VÝSKYTE AKEJKOĽVEK NEHODY POČAS ZAOBCHÁDZANIA S BOTULOTOXÍNOM

· Akýkoľvek vyliaty roztok sa musí utrieť: buď pomocou absorbujúceho materiálu napusteného roztokom chlórnanu sodného (bielidlo) v prípade prášku alebo suchým absorbujúcim materiálom v prípade rekonštituovaného lieku.
· Kontaminované povrchy sa majú vyčistiť pomocou absorbujúceho materiálu napusteného roztokom chlórnanu sodného (bielidlo) a potom vysušiť.
· Ak je injekčná liekovka rozbitá, postupujte tak, ako je to uvedené vyššie opatrným pozbieraním kúskov rozbitého skla a poutieraním lieku tak, aby ste sa vyhli porezaniu kože úlomkami.
· Ak príde liek do kontaktu s kožou, umyte postihnuté miesto roztokom chlórnanu sodného (bielidlo) a následne opláchnite veľkým množstvom vody.
· Ak sa liek dostane do kontaktu s očami, dôkladne ich vypláchnite veľkým množstvom vody alebo roztokom na čistenie očí.
· Ak sa liek dostane do kontaktu s ranou, porezaním alebo porušenou kožou, miesto dôkladne opláchnite veľkým množstvom vody a vykonajte príslušné liečebné kroky podľa aplikovanej dávky.

Tieto pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sa majú presne dodržiavať.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Biopharm Limited
Ash Road
Wrexham Industrial Estate
Wrexham
LL13 9UF
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

63/0115/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2010