AZILECT 1 MG TABLETY tbl 112x1 mg (blis.Al/Al)

a takých sympatomimetík aké sú prítomné v nosových a orálnych dekongestívach alebo liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.4).

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podaní dextrometorfánu a neselektívnych inhibítorov MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu rasagilínu voči MAO sa súčasné podávanie rasagilínu a dextrometorfánu neodporúča (pozri časť 4.4).

Je potrebné vyvarovať sa súčasnému podávaniu rasagilínu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri
časť 4.4).

Súčasné použitie rasagilínu so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI)/ selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI) v klinickom skúšaní pozri v časti 4.8.

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súčasnom užívaní SSRI, SNRI,  tricyklických a tetracyklických antidepresív spolu s inhibítormi MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu rasagilínu voči MAO by sa antidepresíva mali podávať so zvýšenou opatrnosťou.

U pacientov s Parkinsonovou chorobou chronicky liečených levodopou vo forme adjuvantnej terapie, sa nepreukázal klinicky signifikantný efekt liečby levodopou na klírens rasagilínu.

In vitro štúdie metabolizmu preukázali, že cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus rasagilínu. Podávanie rasagilínu s ciprofloxacínom (inhibítorom CYP1A2) zvýšilo AUC rasagilínu o 83 %. Podávanie rasagilínu s teofylínom (substrátom CYP1A2) neovplyvnilo farmakokinetiku ani jednej z látok. Vzhľadom na to, účinné inhibítory CYP1A2 môžu zmeniť plazmatickú koncentráciu rasagilínu a majú sa podávať s opatrnosťou.

U fajčiacich pacientov je riziko zníženia plazmatickej koncentrácie rasagilínu vzhľadom na indukciu
metabolizujúceho enzýmu CYP1A2.

In vitro štúdie preukázali, že rasagilín v koncentrácii 1 µg/ml (čo zodpovedá hladine, ktorá je 160 násobok priemeru Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml u pacientov s Parkinsonovou chorobou po viacnásobnom podaní 1 mg rasagilínu) neinhiboval izoenzýmy cytochrómu P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tieto výsledky dokazujú, že nie je pravdepodobné, aby rasagilín v terapeutických koncentráciách signifikantne interferoval so substrátmi týchto enzýmov.

Súčasné podávanie rasagilínu a entakapónu zvýšilo orálny klírens rasagilínu o 28 %.

Interakcie tyramín/rasagilín: Výsledky piatich záťažových štúdií (u dobrovoľníkov a pacientov
s Parkinsonovou chorobou) spolu s výsledkami domáceho monitorovania krvného tlaku po jedle (u
464 pacientov, ktorým bolo podávané 0,5 alebo 1 mg rasagilínu denne alebo placebo ako adjuvantná terapia k levodope počas 6 mesiacov bez obmedzenia tyramínu) a fakt, že neboli zaznamenané žiadne
interakcie medzi tyramínom a rasagilínom dokazujú, že rasagilín sa môže bezpečne používať bez
dietetického obmedzenia tyramínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rasagilínu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Experimentálne údaje preukázali, že rasagilín inhibuje sekréciu prolaktínu a teda môže inhibovať laktáciu. Nie je známe, či sa rasagilín vylučuje do materského mlieka. Pri podávaní dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť obozretní ohľadom ovládania nebezpečných strojov, vrátane vedenia vozidiel, až kým si nebudú dostatočne istí, že Azilect ich už nežiaduco neovplyvňuje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkovo 1361 pacientov bolo liečených rasagilínom v klinickom programe počas 3 076,4 pacientských rokov. V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách bolo 529 pacientov liečených rasagilínom v dávke 1 mg/deň počas 212 pacientských rokov a placebo bolo podané 539 pacientom počas 213 pacientských rokov.

Monoterapia
Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, u ktorých bol v placebom kontrolovaných
štúdiách zaznamenaný vyšší výskyt u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg rasagilínu denne (rasagilínová skupina n=149, placebo skupina n=151). Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou. V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí rasagilínová skupina oproti placebu.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000), veľmi zriedkavé (≥1/10 000).



Infekcie a nákazy
Časté: chrípka (4,7 % oproti 0,7 %)
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Časté: rakovina kože (1,3 % oproti 0,7 %)
Poruchy krvi a lymfatického systému Časté: leukopénia (1,3 % oproti 0 %) Poruchy imunitného systému
Časté: alergia (1,3 % oproti 0,7 %)
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: znížená chuť do jedla (0,7 % oproti 0 %)
Psychické poruchy
Časté: depresia (5,4 % oproti 2 %), halucinácie (1,3 % oproti 0, 7%)
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy (14,1 % oproti 11,9 %)
Menej časté: cerebrovaskulárna príhoda (0,7 % oproti 0 %)
Poruchy oka
Časté: konjunktivitída (2,7 % oproti 0,7 %)
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo (2,7 % oproti 1,3 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: angina pectoris (1,3 % oproti 0 %);
Menej časté: infarkt myokardu (0,7 % oproti 0 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: rinitída (3,4 % oproti 0,7 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: flatulencia (1,3 % oproti 0 %) Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: dermatitída (2,0 % oproti 0 %)
Menej časté: vezikulobulózny exantém (0,7 % oproti 0 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: muskuloskeletálna bolesť (6,7 % oproti 2,6 %), bolesť krku (2,7 % oproti 0 %), artritída

(1,3 % oproti 0,7 %)
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: nutkanie na močenie (1,3 % oproti 0,7 %).
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: horúčka (2,7 % oproti 1,3 %), celkový pocit choroby (2 % oproti 0 %)




Adjuvantná terapia
Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, ktorých výskyt bol zaznamenaný vo vyššej miere v placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg rasagilínu denne (rasagilínová skupina n=380, placebo skupina n=388). V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí rasagilínová skupina oproti placebu. Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (≥1/10 000).



Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Menej časté: kožný melanóm (0,5 % oproti 0,3 %)
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: znížená chuť do jedla (2,4 % oproti 0,8 %)
Psychické poruchy
Časté: halucinácie (2,9 % oproti 2,1 %), abnormálne sny (2,1 % oproti 0,8 %)
Menej časté: zmätenosť (0,8 % oproti 0,5 %)
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: dyskinéza (10,5 % oproti 6,2 %)
Časté: dystónia (2,4 % oproti 0,8 %), syndróm karpálneho kanála (1,3 % oproti 0 %), porucha rovnováhy (1,6 % oproti 0,3 %)
Menej časté: cerebrovaskulárna príhoda (0,5 % oproti 0,3 %)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: angina pectoris (0,5 % oproti 0 %);
Poruchy ciev
Časté: ortostatická hypotenzia (3,9 oproti 0,8)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha (4,2 % oproti 1,3 %), zápcha (4,2 % oproti 2,1 %), nauzea a vracanie (8,4 %
oproti 6,2 %), sucho v ústach (3,4 % oproti 1,8 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka (1,1 % oproti 0,3 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: artralgia (2,4 % oproti 2,1 %), bolesť krku (1,3 % oproti 0,5 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zníženie telesnej hmotnosti (4,5 % oproti 1,5 %)
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: pád (4,7 % oproti 3,4 %)

Parkinsonova choroba je sprevádzaná halucináciami a zmätenosťou. Podľa postmarktingových
skúseností boli tieto príznaky pozorované aj u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení
rasagilínom.

Je známy výskyt závažných nežiaducich účinkov pri súčasnom používaní SSRI, SNRI, tricyklických, tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO. V postregistračnom období lieku boli zaznamenané prípady serotonínového syndrómu s pridruženou agitáciou, zmätenosťou, rigiditou, horúčkou

a kŕčovými zášklbmi svalov (myoklonom)  u pacientov liečených antidepresívami/SNRI súčasne
s rasagilínom.

V klinických skúšaniach rasagilínu nebolo povolené súčasné používanie fluoxetínu alebo fluvoxamínu
s rasagilínom, avšak bolo povolené súčasné použitie rasagilínu s nasledujúcicimi antidepresívami v uvedených dávkach: amitriptylín ≤ 50 mg/denne, trazodón ≤ 100 mg/denne, citalopram ≤ 20
mg/denne, sertralin ≤ 100 mg/denne a paroxetin ≤ 30 mg/denne.
Neboli zaznamenané žiadne prípady serotonínového syndrómu v rasagilínovom klinickom programe, v ktorom 115 pacientov súčasne užívalo rasagilín a tricyklické antidepresíva a 141 pacientov užívalo
rasagilín a SSRI/ SNRI.

V postregistračnom období boli u pacientov užívajúcich rasagilín hlásené prípady zvýšeného krvného tlaku, vrátane zriedkavých prípadov hypertenznej krízy spojenej s užitím neznámeho množstva na tyramín bohatých potravín.

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík.
V postregistračnom období bol hlásený jeden prípad zvýšeného krvného tlaku u pacienta užívajúceho tetrahydrozolín hydrochlorid na vazokonstrikciu očných ciev popri užívaní rasagilínu.

Poruchy impulzívnej kontroly
Patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzívne míňanie alebo nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe. Poruchy kontroly impulzov podobného charakteru boli hlásené postmarketingovo u rasagilínu, ktoré taktiež zahŕňali nutkanie, obsesívne myšlienky a impulzívne správanie (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie: Hlásené symptómy z predávkovania. Azilectom v rozsahu dávok od 3 mg do 100 mg
zahŕňajú dysfóriu, hypomániu, hypertenznú krízu a serotonínový syndróm.

Predávkovanie môže byť spojené s významnou inhibíciou MAO-A aj MAO-B. V štúdii bola podaná zdravým dobrovoľníkom jednorazová dávka 20 mg/deň a v 10-dňovej štúdii bolo podané zdravým dobrovoľníkom 10 mg/deň. Nežiaduce účinky boli mierneho až stredne ťažkého stupňa a neboli dôsledkom liečby rasagilínom. V štúdii so zvyšovaním dávky u pacientov chronicky liečených levodopou, ktorým bol podávaný rasagilín v dávke 10 mg/deň, boli zaznamenané kardiovaskulárne nežiaduce reakcie (vrátane hypertenzie a posturálnej hypotenzie), čo vyústilo do prerušenia terapie. Tieto symptómy sú podobné príznakom pozorovaným pri neselektívnych inhibítoroch MAO.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania majú byť pacienti monitorovaní
a má byť stanovená vhodná symptomatická a podporná terapia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsoniká, Inhibítory monoaminooxidázy typu B. ATC kód: N04BD02
Mechanizmus účinku:
Dokázalo sa, že rasagilín je účinný ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B, ktorý môže spôsobiť zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Zvýšená hladina dopamínu a následné zvýšenie dopaminergnej aktivity pravdepodobne sprostredkováva priaznivé účinky rasagilínu, ako sa ukázalo na modeloch dopaminergných motorických dysfunkcií.

1-aminoindan je aktívny hlavný metabolit a nie je inhíbitorom MAO-B.'

Klinické štúdie:
Účinnosť rasagilínu bola stanovená v troch štúdiách: ako monoterapeutická liečba v štúdii I a ako adjuvantná terapia k levodope v štúdiách II a III.

Monoterapia:
V randomizovanej štúdii I bolo 404 pacientom podané placebo (138 pacientov), 1 mg rasagilínu denne
(134 pacientov) alebo 2 mg rasagilínu denne (132 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov, bez
aktívneho komparátora.
V tejto štúdii bola hlavným kritériom účinnosti zmena oproti východiskovým hodnotám v celkovom skóre Unifikovanej hodnotiacej škály Parkinsonovej choroby (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS, časti I-III). Rozdiel medzi priemernou zmenou medzi začiatkom a koncom terapie, t.j.
26 týždňom (metódou LOCF, Last Observation Carried Forward) bol štatisticky významný (UDPRS, časti I-III: pre rasagilín 1 mg v porovnaní s placebom -4,2; 95 % CI [-5,7; -2,7], p<0,0001; pre
rasagilín 2 mg v porovnaní s placebom -3,6; 95 % CI [-5,0; -2,1], p<0,0001; UDPRS Motor, časť II:
pre rasagilín 1 mg v porovnaní s placebom –2,7; 95 % CI [-3,87; -1,55], p<0,0001; pre rasagilín 2 mg v porovnaní s placebom –1,68; 95 % CI [-2,85; -0,51], p=0,0050). Účinok bol zrejmý, aj keď jeho
rozsah bol mierny v tejto populácii pacientov s miernym ochorením. Pri hodnotení škálou PD-
QUALIF bol účinok na kvalitu života signifikantný a prínosný.

Adjuvantná terapia:
V randomizovanej štúdii II, bolo pacientom podané placebo (229 pacientov), alebo 1 mg rasagilínu denne (231 pacientov) alebo inhibítor katechol-O-metyltransferázy (COMT), entakapón 200 mg spolu
so stanovenými dávkami levodopy (LD)/ inhibítora dekarboxylázy (227 pacientov) a boli liečení počas
18 týždňov. V randomizovanej štúdii III bolo pacientom podané placebo (159 pacientov), 0,5 mg rasagilínu denne (164 pacientov) alebo 1 mg rasagilínu denne (149 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov.
V oboch štúdiách bola hlavným kritériom účinnosti zmena priemerného počtu hodín strávených v
„OFF“ stave v priebehu dňa medzi začiatkom a ukončením terapie (stanovená z domácich
„24-hodinových“ denníkov vedených 3 dni pred každou návštevou lekára).
V štúdii II, priemerný rozdiel v počte hodín času „OFF“ v porovnaní s placebom bol -0,78 h, 95 % CI
[-1,18; -0,39], p=0,0001. Celkový priemerný denný pokles času „OFF“ bol podobný v skupine, ktorej bol podávaný entakapón (-0,80 h, 95 % CI [-1,20; -0,41], p<0,0001) a v skupine, ktorej bol podávaný rasagilín v dávke 1 mg. V štúdii III, priemerný rozdiel v porovnaní s placebom bol -0,94 h, 95 % CI
[-1,36; -0,51], p<0,0001. Štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom sa preukázalo aj
v skupine s dávkou 0,5 mg rasagilínu, hoci rozsah zlepšenia bol menší. Význam týchto výsledkov pre dosiahnutie primárneho konečného ukazovateľa účinnosti bol potvrdený skupinou dodatočných
štatistických modelov a bol dokázaný v troch skupinových analýzach (Intention-to-treat (ITT), na
protokol a na ukončené prípady).
Sekundárne kritériá účinnosti zahŕňali celkové zhodnotenie zlepšenia stavu vyšetrujúcim, škálou Denných Aktivít (Activities of Daily Living, ADL) v čase OFF a motorickou UPDRS v čase ON. Rasagilín vykazoval štatisticky významný prínos v porovnaní s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Rasagilín sa vstrebáva rýchlo a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) za približne 0,5 hodiny. Absolútna biodostupnosť jednorazovej dávky rasagilínu je okolo 36 %. Jedlo nemá vplyv na tmax rasagilínu, aj keď Cmax a expozícia (AUC) boli znížené o približne 60 % a 20 %
v tomto poradí, keď bol liek podaný s jedlom s vysokým obsahom tuku. Pretože AUC nie je výrazne
ovplyvnené jedlom, rasagilín sa môže podávať s jedlom aj bez jedla.

Distribúcia: Priemerný objem distribúcie po podaní jednorazovej intravenóznej dávky rasagilínu je
243 l. Väzba plazmatickými proteínmi po podaní jednorazovej perorálnej dávky 14C rasagilínu je
približne 60 až 70 %.

M etabolizmus: Rasagilín sa pred vylúčením skoro úplne biotransformuje v pečeni. Rasagilín sa metabolizuje dvoma hlavnými cestami: N-dealkyláciou a/alebo hydroxyláciou so vznikom: 1- aminoindanu, 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindanu a 3-hydroxy-1-aminoindanu. In vitro experimenty dokazujú, že obe metabolické cesty rasagilínu závisia od systému cytochrómu P 450, pričom najdôležitejšiu úlohu v metabolizme rasagilínu zohráva izoenzým CYP1A2. Konjugácia rasagilínu a jeho metabolitov je takisto dôležitá cesta eliminácie so vznikom glukuronidov.

Exkrécia: Perorálne podaný 14C rasagilín sa eliminuje hlavne močom (62,6 %), sekundárne stolicou (21,8 %) a celková eliminácia predstavuje 84,4 % dávky v priebehu 38 dní. Menej ako 1 % rasagilínu sa vylúči močom v nezmenenej forme.

Linearita/nelinearita: Farmakokinetika rasagilínu je lineárna v rozmedzí dávky 0,5-2 mg. Polčas
rozpadu je 0,6-2 hodiny.

Charakteristika podľaochorenípacientov

Pacienti s poškodenou funkciou pečene: u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene sa AUC
zvýšilo o 80 % a Cmax o 38 %. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa AUC
zvýšilo o 568 % a Cmax o 83 % (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek: farmakokinetické vlastnosti rasagilínu u pacientov s miernym (CLcr 50-80 ml/min) a stredne ťažkým (CLcr 30-49 ml/min) poškodením funkcie obličiek boli podobné ako u zdravých osôb.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Rasagilín nepreukazoval genotoxický potenciál in vivo a vo viacerých in vitro systémoch používajúcich baktérie alebo hepatocyty. Pri metabolickej aktivácii rasagilín indukoval nárast chromozomálnych aberácii pri koncentráciách s nadmernou cytotoxicitou, ktoré sú nedosiahnuteľné pri klinickom použití.

Pri systémovej expozícii u potkanov rasagilín nebol karcinogénny pri 84 - 339-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň. U myší bol pozorovaný zvýšený výskyt kombinovaného bronchiálneho/alveolárneho adenómu a/alebo karcinómu pri systémovej expozícii pri
144 - 213-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Kukuričný škrob
Predželatínovaný kukuričný škrob
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Kyselina stearová
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blistre: 3 roky
Fľaše: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.



6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre: Al/Al blistre po 7, 10, 28, 30, 100 alebo 112 tabliet.
Perforované blistre Al/Al s jednotlivou dávkou v balení 10 x 1 tableta, 30 x 1 tableta a 100 x 1 tableta.
Fľaše: biele, HDPE fľaše s alebo bez poistného viečka bezpečného pre deti, s obsahom 30 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V. Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/304/001-010



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. február 2005
Dátum predĺženia registrácie: 21 september 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.