ATRIANCE 5 MG/ML INFÚZNY INTRAVENÓZNY ROZTOK sol inf 6x50 ml/250 mg (liek.inj.skl.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

N EUROLOGICKÉ NEŽIADUCE REAKCIE
Pri používaní nelarabínu boli hlásené závažné neurologické reakcie. Tieto reakcie zahŕňali zmenený duševný stav vrátane ťažkej somnolencie, zmätenosti a kómy, účinky na centrálny nervový systém
vrátane kŕčov, ataxie a status epilepticus a periférnu neuropatiu vrátane hypestézie s prejavmi od
zníženej citlivosti a parestézie po motorickú slabosť a paralýzu. Vyskytli sa aj hlásenia o reakciách spojených s demyelinizáciou a ascendentnými periférnymi neuropatiami s klinickým obrazom podobným ako pri Guillainovom-Barrého syndróme (pozri časť 4.8).
Neurotoxicita je toxickým účinkom nelarabínu obmedzujúcim dávku. Nie vždy došlo k úplnému
zotaveniu sa z týchto reakcií po ukončení liečby nelarabínom. Z tohto dôvodu sa dôrazne odporúča
prísne sledovanie zamerané na neurologické reakcie a liečba nelarabínom sa musí prerušiť pri prvom
príznaku neurologických reakcií 2. alebo vyššieho stupňa hodnotených pomocou NCI CTCAE.


Pacienti v minulosti alebo v súčasnosti liečení intratekálnou chemoterapiou alebo v minulosti liečení
kraniálno-spinálnym ožarovaním sú potenciálne vystavení zvýšenému riziku vzniku neurologických nežiaducich udalostí (pozri časť 4.2 - úprava dávky), a preto sa súbežná intratekálna chemoterapia
a/alebo kraniálno-spinálne ožarovanie neodporúčajú.

Imunizácia s použitím živých očkovacích látok môže spôsobiť infekciu u hostiteľov s oslabeným imunitným systémom. Z tohto dôvodu sa neodporúčajú imunizácie živými očkovacími látkami.

Liečba nelarabínom sa spájala s leukopéniou, trombocytopéniou, anémiou a neutropéniou (vrátane febrilnej neutropénie). Pravidelne sa musí monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2 a časť 4.8).

Odporúča sa, aby pacienti liečení nelarabínom dostali intravenóznu hydratáciu v súlade
so štandardnou lekárskou praxou pre liečbu hyperurikémie u pacientov vystavených riziku vzniku
syndrómu lýzy tumoru. U pacientov vystavených riziku vzniku hyperurikémie sa má zvážiť použitie
alopurinolu.

Starší pacienti

Klinické štúdie s nelarabínom nezahŕňali dostatočný počet pacientov vo veku 65 a viac rokov, aby
bolo možné určiť, či odpovedali na liečbu inak ako mladší pacienti. V exploračnej analýze sa zvyšujúci sa vek, hlavne vek 65 a viac rokov, zdal byť spojený so zvyšujúcim sa výskytom neurologických nežiaducich udalostí.

Karcinogenita a mutagenita

Testovanie karcinogenity nelarabínu sa neuskutočnilo. Je však známe, že nelarabín je genotoxický
pre cicavčie bunky (pozri časť 5.3).

Upozornenie týkajúce sa sodíka

Tento liek obsahuje 88,51 mg (3,85 mmol) sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 4,4 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nelarabín a ara-G významne neinhibovali aktivitu izoenzýmov CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 alebo CYP3A4 hlavného pečeňového cytochrómu P450 (CYP) in vitro.

Súbežné podávanie nelarabínu v kombinácii s inhibítormi adenozíndeaminázy ako je pentostatín, sa neodporúča. Súbežné podávanie môže znížiť účinnosť nelarabínu a/alebo zmeniť profil nežiaducich udalostí oboch liečiv.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

A ntikoncepcia u mužovažien

Sexuálne aktívni muži aj ženy majú používať účinný spôsob antikoncepcie počas liečby nelarabínom.
Muži ktorých partnerky sú tehotné alebo by mohli otehotnieť majú počas liečby nelarabínom a ešte aspoň tri mesiace po ukončení liečby používať kondóm.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo je len obmedzené množstvo údajov o použití nelarabínu u gravidných
žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí, avšak expozícia počas gravidity bude pravdepodobne viesť k anomáliám a malformáciám plodu.

Nelarabín nemá byť používaný počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné. Ak pacientka
otehotnie počas liečby nelarabínom, musí byť informovaná o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa nelarabín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Riziko
pre novorodencov/dojčatá nie je možné vylúčiť. Počas liečby s Atriance sa má prerušiť dojčenie.

Fertilita

Nie je známy účinok nelarabínu na fertilitu u ľudí. Na základe farmakologického účinku tejto látky sú
nežiaduce účinky na fertilitu možné. S pacientmi sa má prediskutovať prípadné plánovanie
rodičovstva.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atriance má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacienti liečení nelarabínom sú potenciálne vystavení riziku vzniku somnolencie počas liečby a počas niekoľkých dní po liečbe. Pacienti musia byť upozornení, že somnolencia môže mať vplyv
na vykonávanie činností, ktoré si vyžadujú zručnosť, ako je vedenie vozidla.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnostný profil z pivotných klinických štúdií pri odporúčaných dávkach nelarabínu u dospelých
(1 500 mg/m2) a detí (650 mg/m2) je založený na údajoch získaných od 103 dospelých
a 84 pediatrických pacientov. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce udalosti boli únava;
gastrointestinálne poruchy; hematologické poruchy; respiračné poruchy; poruchy nervového systému
(somnolencia, periférne neurologické poruchy [senzorické a motorické], závraty, hypestézia, parestézia, bolesti hlavy); a pyrexia. Neurotoxicita je toxicita limitujúca dávku spojená s liečbou nelarabínom (pozri časť 4.4).

Zoznam nežiaducich reakcií  uvedený v tabuľke

Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce reakcie	Dospelí (1 500 mg/m2) N = 103	Deti (650 mg/m2) N = 84
Infekcie a nákazy
Infekcia (vrátane nasledujúcich, ale neobmedzujúcich sa len na ne; sepsa, bakteriémia, pneumónia, plesňová infekcia)	Veľmi časté: 40 (39 %)	Veľmi časté: 13 (15 %)
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Syndróm lýzy tumoru (pozri aj údaje z „compassionate use“ programu a iných ako pivotných štúdií)	Časté: 1 (1 %)	N/A
Poruchy krvi a lymfatického systému
Febrilná neutropénia	Veľmi časté: 12 (12 %)	Časté: 1 (1 %)
Neutropénia	Veľmi časté: 83 (81 %)	Veľmi časté: 79 (94 %)
Leukopénia	Časté: 3 (3 %)	Veľmi časté: 32 (38 %)
Trombocytopénia	Veľmi časté: 89 (86 %)	Veľmi časté: 74 (88 %)
Anémia	Veľmi časté: 102 (99 %)	Veľmi časté: 80 (95 %)
Poruchy metabolizmu a výživy
Hypoglykémia	N/A	Časté: 5 (6 %)
Hypokalciémia	Časté: 3 (3 %)	Časté: 7 (8 %)
Hypomagneziémia	Časté: 4 (4 %)	Časté: 5 (6 %)
Hypokaliémia	Časté: 4 (4 %)	Veľmi časté: 9 (11 %)
Anorexia	Časté: 9 (9 %)	N/A
Psychické poruchy
Stav zmätenosti	Časté: 8 (8 %)	Časté: 2 (2 %)

P oruchy nervového systému
Záchvaty (vrátane kŕčov, grand mal kŕčov, status epilepticus)	Časté: 1 (1 %)	Časté: 5 (6 %)
Amnézia	Časté: 3 (3 %)	N/A
Somnolencia	Veľmi časté: 24 (23 %)	Časté: 6 (7 %)
Periférne neurologické poruchy (senzorické a motorické)	Veľmi časté: 22 (21 %)	Veľmi časté: 10 (12 %)
Hypestézia	Veľmi časté: 18 (17 %)	Časté: 5 (6 %)
Parestézia	Veľmi časté: 15 (15 %)	Časté: 3 (4 %)
Ataxia	Časté: 9 (9 %)	Časté: 2 (2 %)
Porucha rovnováhy	Časté: 2 (2 %)	N/A
Tremor	Časté: 5 (5 %)	Časté: 3 (4 %)
Závrat	Veľmi časté: 22 (21 %)	N/A
Bolesť hlavy	Veľmi časté: 15 (15 %)	Veľmi časté: 14 (17 %)
Dysgeúzia	Časté: 3 (3 %)	N/A
P oruchy oka
Rozmazané videnie	Časté: 4 (4 %)	N/A
P oruchy ciev
Hypotenzia	Časté: 8 (8 %)	N/A
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Pleurálny výpotok	Časté: 10 (10 %)	N/A
Sipot pri dýchaní	Časté: 5 (5 %)	N/A
Dyspnoe	Veľmi časté: 21 (20 %)	N/A
Kašeľ	Veľmi časté: 26 (25 %)	N/A
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačka	Veľmi časté: 23 (22 %)	Časté: 2 (2 %)
Stomatitída	Časté: 8 (8 %)	Časté: 1 (1 %)
Vracanie	Veľmi časté: 23 (22 %)	Časté: 8 (10 %)
Bolesť brucha	Časté: 9 (9 %)	N/A
Zápcha	Veľmi časté: 22 (21 %)	Časté: 1 (1 %)
Nauzea	Veľmi časté: 42 (41 %)	Časté: 2 (2 %)
P oruchy pečene a žlčových ciest
Hyperbilirubinémia	Časté: 3 (3 %)	Časté: 8 (10 %)
Zvýšené hladiny transamináz	N/A	Veľmi časté: 10 (12 %)
Zvýšené hladiny aspartátaminotransferázy	Časté: 6 (6 %)	N/A

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Svalová slabosť	Časté: 8 (8 %)	N/A
Myalgia	Veľmi časté: 13 (13 %)	N/A
Artralgia	Časté: 9 (9 %)	Časté: 1 (1 %)
Bolesť chrbta	Časté: 8 (8 %)	N/A
Bolesť končatín	Časté: 7 (7 %)	Časté: 2 (2 %)
Rabdomyolýza, zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi (pozri ,,Údaje získané po uvedení lieku na trh“)	Zriedkavé: N/A	Zriedkavé: N/A
P oruchy obličiek a močových ciest
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Časté: 2 (2 %)	Časté: 5 (6 %)
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Edém	Veľmi časté: 11 (11 %)	N/A
Abnormálna chôdza	Časté: 6 (6 %)	N/A
Periférny edém	Veľmi časté: 15 (15 %)	N/A
Pyrexia	Veľmi časté: 24 (23 %)	Časté: 2 (2 %)
Bolesť	Veľmi časté: 11 (11 %)	N/A
Únava	Veľmi časté: 51 (50 %)	Časté: 1 (1 %)
Asténia	Veľmi časté: 18 (17 %)	Časté: 5 (6 %)

Popis vy braných nežiaducich reakcií

I nfekcie a nákazy
V dospelej populácii sa vyskytlo jedno dodatočné hlásenie o progresívnej multifokálnej
leukoencefalopatii potvrdenej biopsiou.

U pacientov, ktorí dostávali liečbu nelarabínom, sa vyskytli hlásenia o oportúnnych infekciách, ktoré
boli niekedy fatálne.

Poruchy nervového systému
Vyskytli sa hlásenia o udalostiach spojených s demyelinizáciou a ascendentnými periférnymi neuropatiami s klinickým obrazom podobným ako pri Guillainovom-Barrého syndróme.
U dvoch pediatrických pacientov sa vyskytla fatálna neurologická udalosť.

Údaje zoštúdií/„compassionateuse“programuNCIaštúdiífázy  I

Okrem nežiaducich reakcií pozorovaných v pivotných klinických štúdiách sú k dispozícii aj údaje
získané od 875 pacientov zo štúdií/„compassionate use“ programu NCI (694 pacientov) a štúdií fázy I
nelarabínu (181 pacientov). Boli pozorované nasledovné ďalšie nežiaduce reakcie:

Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)
Syndróm lýzy tumoru – 7 prípadov (pozri časť 4.2 a časť 4.4)

Ú daje získané po uvedení lieku na trh

Rabdomyolýza a zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi sa zistili počas používania nelarabínu po
jeho schválení. To sa týka spontánne hlásených prípadov ako aj závažných nežiaducich udalostí
z prebiehajúcich štúdií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.

Nelarabín bol podávaný v klinických štúdiách v dávke do 75 mg/kg (približne 2 250 mg/m2) denne
počas 5 dní pediatrickému pacientovi, v dávke do 60 mg/kg (približne 2 400 mg/m2) denne počas 5 dní
5 dospelým pacientom a v dávke do 2 900 mg/m2 u ďalších 2 dospelých v 1., 3. a 5. deň.

Symptómy a prejavy

Je pravdepodobné, že predávkovanie nelarabínom by viedlo k ťažkej neurotoxicite (pravdepodobne
zahŕňajúcej paralýzu, kómu), myelosupresii a potenciálne k úmrtiu. Pri dávke 2 200 mg/m2 podávanej v 1., 3. a 5. deň každých 21 dní došlo u 2 pacientov k významnej ascendentnej senzorickej neuropatii
3. stupňa. Vyšetrenia MRI u 2 pacientov preukázali výsledky konzistentné s demyelinizačným
procesom v oblasti krčnej chrbtice.

Liečba

Neexistuje žiadne známe antidotum pre predávkovanie nelarabínom. Má sa poskytnúť podporná
starostlivosť v súlade so správnou klinickou praxou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, antimetabolity, analógy purínov, ATC kód: L01BB07

Nelarabín je prekurzor analógu deoxyguanozínu ara-G. Nelarabín je rýchlo demetylovaný adenozíndeaminázou (ADA) na ara-G a potom intracelulárne fosforylovaný deoxyguanozínkinázou a deoxycytidínkinázou na 5’-monofosfátový metabolit. Monofosfátový metabolit je následne konvertovaný na aktívnu 5’-trifosfátovú formu, ara-GTP. Kumulácia ara-GTP v leukemických blastoch umožňuje preferenčnú inkorporáciu ara-GTP do kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá vedie k inhibícii syntézy DNA. To má za následok smrť bunky. K cytotoxickým účinkom nelarabínu môžu prispievať aj iné mechanizmy. In vitro sú T-bunky citlivejšie na cytotoxické účinky nelarabínu ako B-bunky.

K l i n i cká účinnosťaúdaje

 Kl i ni cké š túdie u  dospelých s recidivujúcimi alebo refraktérnymi T-ALL alebo T-LBL
V otvorenej štúdii uskutočnenej Skupinou B pre výskum rakoviny a leukémie (Cancer and Leukaemia Group B) a Juhozápadnou onkologickou skupinou (Southwest Oncology Group) bola bezpečnosť a účinnosť nelarabínu hodnotená u 39 dospelých s T-bunkovou akútnou lymfoblastickou leukémiou
(T-ALL) alebo lymfoblastickým lymfómom (T-LBL). Dvadsiatiôsmi z 39 dospelých mali recidívu alebo boli refraktérni na najmenej dva predchádzajúce indukčné režimy a boli vo veku 16 až 65 rokov (priemer 34 rokov). Nelarabín v dávke 1 500 mg/m2/deň bol podávaný intravenózne v priebehu dvoch hodín v 1., 3. a 5. deň 21-dňového cyklu. Piati z 28 pacientov (18 %) [95 % IS: 6 % – 37 %] liečených
nelarabínom dosiahli úplnú odpoveď (počet blastov v kostnej dreni ≤ 5 %, žiaden iný dôkaz o ochorení a úplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi). Celkovo 6 pacienti (21 %) [95 % IS: 8 % –
41 %] dosiahli úplnú odpoveď s obnovou krvotvorby alebo bez nej. Čas do dosiahnutia úplnej
odpovede pri oboch klasifikáciách odpovede bol v rozsahu od 2,9 do 11,7 týždňa. Trvanie odpovede (pri oboch klasifikáciách odpovede (n = 5) bolo v rozsahu medzi 15 a 195+ týždňami. Medián celkového prežívania bol 20,6 týždňa [95 % IS: 10,4 – 36,4]. Prežívanie po jednom roku bolo 29 %
[95 % IS: 12 % – 45 %].

 Kl i ni cké pe di atrick é št údi e s  recidivujúcimi alebo refraktérnymi T-ALL alebo T-LBL
V otvorenej, multicentrickej štúdii uskutočnenej Skupinou pre výskum onkologických ochorení u detí
(Childrens Oncology Group) bol nelarabín podávaný intravenózne v priebehu 1 hodiny počas 5 dní
151 pacientom vo veku ≤ 21 rokov, z ktorých 149 malo recidivujúcu alebo refraktérnu T-bunkovú akútnu lymfoblastickú leukémiu (T-ALL) alebo T-bunkový lymfoblastický lymfóm (T-LBL).
Osemdesiatštyri (84) pacientov, z ktorých 39 dostalo dva alebo viaceré predchádzajúce indukčné režimy a z ktorých 31 dostalo jeden predchádzajúci indukčný režim, bolo liečených nelarabínom v dávke 650 mg/m2/deň podávaných intravenózne v priebehu 1 hodiny denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní a jeho podanie sa zopakovalo každých 21 dní.

Z 39 pacientov, ktorí dostali dva alebo viaceré predchádzajúce indukčné režimy, 5 (13 %) [95 % IS:'
4 % – 27 %] dosiahlo úplnú odpoveď (počet blastov v kostnej dreni ≤ 5 %, žiaden iný dôkaz o ochorení a úplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi) a 9 (23 %) [95 % IS: 11 % – 39 %] dosiahlo
úplnú odpoveď s úplnou obnovou krvotvorby alebo bez nej. Trvanie odpovede pri oboch
klasifikáciách odpovede bolo v rozsahu medzi 4,7 a 36,4 týždňa a medián celkového prežívania bol
13,1 týždňa [95 % IS: 8,7 – 17,4] a prežívanie po jednom roku bolo 14 % [95 % IS: 3 % – 26 %].

Celkovo trinásť (42 %) z 31 pacientov liečených jedným predchádzajúcim indukčným režimom dosiahlo úplnú odpoveď. Deväť z týchto 31 pacientov neodpovedalo na predchádzajúcu indukciu (refraktérni pacienti). Štyria (44 %) z deviatich refraktérnych pacientov dosiahli úplnú odpoveď na nelarabín.

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu
ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nelarabín je prekurzor analógu deoxyguanozínu ara-G. Nelarabín je rýchlo demetylovaný adenozíndeaminázou (ADA) na ara-G a potom intracelulárne fosforylovaný deoxyguanozínkinázou a deoxycytidínkinázou na 5’-monofosfátový metabolit. Monofosfátový metabolit je následne konvertovaný na aktívnu 5’-trifosfátovú formu, ara-GTP. Kumulácia ara-GTP v leukemických blastoch umožňuje preferenčnú inkorporáciu ara-GTP do kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá vedie k inhibícii syntézy DNA. To má za následok smrť bunky. K cytotoxickým účinkom nelarabínu môžu prispievať aj iné mechanizmy. In vitro sú T-bunky citlivejšie na cytotoxické účinky nelarabínu ako B-bunky.

V analýze skrížených štúdií s použitím údajov zo štyroch štúdií fázy I bola farmakokinetika nelarabínu a ara-G charakterizovaná u pacientov mladších ako 18 rokov a u dospelých pacientov s refraktérnou leukémiou alebo lymfómom.

Absorpcia

Dospelí
Plazmatické hodnoty Cmax ara-G sa obvykle dosiahli po ukončení infúzie nelarabínu a obvykle boli vyššie ako hodnoty Cmax nelarabínu, čo svedčí o rýchlej a rozsiahlej konverzii nelarabínu na ara-G.
Po infúzii nelarabínu v dávke 1 500 mg/m2 podávaných v priebehu dvoch hodín dospelým pacientom
bola priemerná (% CV) plazmatická hodnota Cmax nelarabínu 13,9 µM (81 %) a priemerná hodnota AUCinf nelarabínu bola 13,5 µM (56 %). Priemerná plazmatická hodnota Cmax ara-G bola 115 µM (16 %) a priemerná hodnota AUCinf ara-G bola 571 µM.h (30 %).

Intracelulárna Cmax ara-GTP sa dosiahla v priebehu 3 až 25 hodín v 1. deň. Priemerná (% CV) intracelulárna hodnota Cmax ara-GTP bola 95,6 µM (139 %) a priemerná intracelulárna hodnota AUC ara-GTP bola 2 214 µM.h (263 %) pri takejto dávke.

Pediatrickí pacienti
Po infúzii nelarabínu v dávke 400 alebo 650 mg/m2 podávaných v priebehu jednej hodiny
6 pediatrickým pacientom bola, po úprave vzhľadom na dávku 650 mg/m2, priemerná (% CV)
plazmatická hodnota Cmax nelarabínu 45,0 µM (40 %) a priemerná hodnota AUCinf nelarabínu bola
38,0 µM.h (39 %). Priemerná plazmatická hodnota Cmax ara-G bola 60,1 µM (17 %) a priemerná hodnota AUCinf ara-G bola 212 µM.h (18 %).

Distribúcia

Nelarabín a ara-G sa v rozsiahlej miere distribuujú do celého tela, a to na základe kombinovaných
farmakokinetických údajov z fázy I s nelarabínom v dávkach 104 až 2 900 mg/m2. Konkrétne
u nelarabínu bola priemerná (% CV) hodnota VSS 115 l/m2 (159 %) u dospelých pacientov a 89,4 l/m2
(278 %) u pediatrických pacientov. U ara-G bola priemerná hodnota VSS/F 44,8 l/m2 (32 %)
u dospelých pacientov a 32,1 l/m2 (25 %) u detských pacientov.

Nelarabín a ara-G sa neviažu v značnom rozsahu na ľudské plazmatické bielkoviny (menej ako 25 %)
in vitro a väzba je nezávislá od koncentrácií nelarabínu alebo ara-G do 600 µM.

Po podávaní nelarabínu buď denne, alebo v schéme 1., 3., 5. deň, nebola pozorovaná kumulácia nelarabínu alebo ara-G v plazme.

Intracelulárne koncentrácie ara-GTP v leukemických blastoch boli merateľné počas dlhej doby
po podaní nelarabínu. Intracelulárny ara-GTP sa kumuloval po opakovanom podávaní nelarabínu. Pri schéme 1., 3. a 5. deň bola na 3. deň hodnota Cmax približne o 50 % vyššia ako hodnota Cmax v
1. deň a hodnota AUC(0-t) bola na 3. deň približne o 30 % vyššia ako hodnota AUC(0-T) v 1. deň.

Biotransformácia

Hlavná metabolická dráha nelarabínu je O-demetylácia adenozíndeaminázou, ktorá vedie k tvorbe
ara-G, ktorý sa hydrolyzuje na guanín. Okrem toho sa časť nelarabínu hydrolyzuje na metylguanín, ktorý sa O-demetyluje na guanín. Guanín je N-deaminovaný na xantín, ktorý je ďalej oxidovaný na výťažok kyseliny močovej.

Eliminácia

Nelarabín a ara-G sa rýchlo vylučujú z plazmy s polčasom približne 30 minút (nelarabín) a 3 hodiny
(ara-G). Tieto zistenia boli preukázané u pacientov s refraktérnou leukémiou alebo lymfómom, ktorým bola podávaná dávka 1 500 mg/m2 nelarabínu (dospelí) alebo 650 mg/m2 (deti).

Kombinované farmakokinetické údaje z fázy I s nelarabínom v dávkach 104 až 2 900 mg/m2 svedčia
o tom, že v 1. deň je priemerná (% CV) hodnota klírensu (Cl) nelarabínu 138 l/h/m2 (104 %)
u dospelých pacientov a 125 l/h/m2 (214 %) u pediatrických pacientov (n = 65 dospelých, n = 21
pediatrických pacientov). Zdanlivý klírens ara-G (Cl/F) je v 1. deň porovnateľný medzi dvoma
skupinami [9,5 l/h/m2 (35 %) u dospelých pacientov a 10,8 l/h/m2 (36 %) u pediatrických pacientov].

Nelarabín a ara-G sú čiastočne vylučované obličkami. Priemerná urinárna exkrécia nelarabínu bola
5,3 % podanej dávky a priemerná urinárna exkrécia ara-G bola 23,2 % podanej dávky, a to
u 28 dospelých pacientov v priebehu 24 hodín po infúzii nelarabínu v 1. deň. Renálny klírens bol
v priemere 9,0 l/h/m2 (151 %) pre nelarabín a 2,6 l/h/m2 (83 %) pre ara-G u 21 dospelých pacientov.

Vzhľadom na to, že časový priebeh intracelulárneho ara-GTP bol predĺžený, nebolo možné presne odhadnúť jeho eliminačný polčas.

Pediatrická populácia

U pacientov mladších ako 4 roky sú k dispozícii obmedzené klinické farmakologické údaje.

Kombinované farmakokinetické údaje z fázy I s nelarabínom v dávkach 104 až 2 900 mg/m2 svedčia o tom, že hodnoty klírensu (Cl) a VSS nelarabínu a ara-G sú porovnateľné medzi dvoma skupinami. Ďalšie údaje týkajúce sa farmakokinetiky nelarabínu a ara-G v pediatrickej populácii sú poskytnuté
v ďalších podčastiach.

Pohlavie

Pohlavie nemá žiadny vplyv na plazmatickú farmakokinetiku nelarabínu alebo ara-G. Intracelulárne
hodnoty Cmax a AUC(0-t) ara-GTP pri rovnakej veľkosti dávky boli v priemere 2- až 3-násobne vyššie
u dospelých žien ako u dospelých mužov.

Rasa

Vplyv rasy na farmakokinetiku nelarabínu a ara-G sa osobitne neskúmal. V analýze skrížených
farmakokinetických/farmakodynamických štúdií nemala rasa žiadny zjavný vplyv na farmakokinetiku
nelarabínu, ara-G alebo intracelulárneho ara-GTP.

Porucha funkcieobličiek

Farmakokinetika nelarabínu a ara-G nebola osobitne skúmaná u pacientov s poruchou funkcie obličiek
alebo u hemodialyzovaných pacientov. Nelarabín sa vylučuje obličkami v malom rozsahu (5 až 10 %
podanej dávky). Ara-G sa vylučuje obličkami vo väčšom rozsahu (20 až 30 % podanej dávky nelarabínu). Dospelí a deti boli v klinických štúdiách kategorizovaní do troch skupín podľa funkcie
obličiek: s normálnou funkciou obličiek s Clcr vyšším ako 80 ml/min (n = 56), s miernou poruchou
funkcie obličiek s Clcr rovnajúcim sa 50 až 80 ml/min (n = 12) a so stredne ťažkou poruchou funkcie
obličiek s Clcr nižším ako 50 ml/min (n = 2). Priemerný zdanlivý klírens (Cl/F) ara-G bol približne
o 7 % nižší u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek ako u pacientov s normálnou funkciou
obličiek (pozri časť 4.2). Nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré umožňujú poskytnúť odporúčanie
pre dávku pre pacientov s Clcr nižším ako 50 ml/min.

Starší pacienti

Vek nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku nelarabínu alebo ara-G. Znížená funkcia obličiek, ktorá je
častejšia u starších pacientov, môže znížiť klírens ara-G (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto: nelarabín spôsobil histopatologické zmeny vakuolizácie centrálneho nervového systému (bielej hmoty) a degeneratívne zmeny mozgu, mozočka a miechy opíc po liečbe nelarabínom podávaným denne počas
23 dní, pri expozíciách nižších ako je terapeutická expozícia u ľudí. Nelarabín vykazoval in vitro
cytotoxicitu voči monocytom a makrofágom.

Karcinogenita

Testovanie karcinogenity nelarabínu sa neuskutočnilo.

Mutagenita

Nelarabín bol mutagénny voči L5178Y/TK bunkám myšieho lymfómu s metabolickou aktiváciou
a bez nej.

Reprodukčná toxicita

V porovnaní s kontrolnými skupinami nelarabín spôsobil zvýšený výskyt fetálnych malformácií,
anomálií a zmien u králikov, keď bol podávaný v dávkach rovnajúcich sa približne 24 % dávky pre dospelého človeka na základe mg/m2 počas obdobia organogenézy. Bol pozorovaný rázštep podnebia u králikov, ktorým bola podávaná dávka približne 2-násobne vyššia ako dávka pre dospelého človeka, chýbajúce prsty u králikov, ktorým bola podávaná dávka rovnajúca sa približne 79 % dávky pre dospelého človeka, pričom pri všetkých dávkach boli pozorované chýbajúci žlčník, prídavné pľúcne laloky, zrastené alebo dodatočné časti hrudnej kosti a oneskorená osifikácia. Prírastok telesnej
hmotnosti matky a telesná hmotnosť plodu boli znížené u králikov, ktorým bola podávaná dávka približne 2-násobne vyššia ako dávka pre dospelého človeka.

Fertilita

Neuskutočnili sa štúdie na zvieratách hodnotiace účinky nelarabínu na fertilitu. Nepozorovali sa však
žiadne nežiaduce účinky na semenníky alebo vaječníky opíc, ktorým bol nelarabín podávaný intravenózne v dávkach rovnajúcich sa približne 32 % dávky pre dospelého človeka na základe mg/m2 počas 30 po sebe nasledujúcich dní.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný voda na injekciu
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Atriance je po otvorení injekčnej liekovky stabilný do 8 hodín pri teplote do 30 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z číreho skla (typ I) s bromobutylovou gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom s červeným vyklápacím viečkom.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 50 ml roztoku. Atriance sa dodáva v balení s 1 alebo 6 injekčnými
liekovkami.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Musia sa dodržiavať bežné postupy pre náležité zaobchádzanie s cytotoxickými protinádorovými liekmi a ich likvidáciu, konkrétne:

- Personál musí byť školený na zaobchádzanie a prenos lieku.
- Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
- Personál zaobchádzajúci s týmto liekom musí počas zaobchádzania/prenosu používať ochranný
odev vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
- Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení, vrátane rukavíc, sa musia uložiť do vysokorizikových, odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote. Všetok tekutý
odpad z prípravy infúzneho intravenózneho roztoku nelarabínu sa musí spláchnuť veľkým množstvom vody.
- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite opláchnuť veľkým množstvom vody.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/07/403/001-002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. augusta 2007
Dátum posledného predĺženia: 16. júna 2017
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu