ATOSIBAN SUN 37,5 MG/5 ML INFÚZNY KONCETRÁT con inf 1x5 ml/37,5 mg (liek.inj.skl.)

Existujú len obmedzené klinické skúsenosti s použitím atosibanu u viacpočetnej gravidity alebo
v prípade gestačného veku medzi 24. a 27. týždňom vzhľadom na nízky počet liečených pacientok. Prínos atosibanu u týchto skupín zostáva preto nejasný.

Opakovanie liečby atosibanom je možné, ale klinické skúsenosti s viacpočetným opakovaním liečby, do 3 opakovaní, sú len obmedzené (pozri časť 4.2).
V prípade intrauterinnej rastovej retardácie plodu závisí rozhodnutie o pokračovaní alebo opakovaní liečby atosibanom na zhodnotení zrelosti plodu.

Počas podávania atosibanu a v prípade pretrvávajúcich uterinných kontrakcií je potrebné zvážiť vhodnosť monitorovania uterinných kontrakcií a pulzovej frekvencie plodu.
Atosiban ako antagonista oxytocínu môže teoreticky napomáhať relaxácii maternice a popôrodnému krvácaniu. Z tohto dôvodu sa má monitorovať strata krvi rodičky po pôrode. Treba poznamenať, že
v priebehu klinických štúdií sa nepozorovali žiadne neadekvátne popôrodné kontrakcie uteru.

Viacpočetná gravidita a lieky s tokolytickým účinkom ako blokátory kalciového kanála
a betamimetiká sú známe tým, že zvyšujú riziko pľúcneho edému. Preto sa má atosiban používať s opatrnosťou v prípade viacpočetnej gravidity a/alebo pri súbežnom podávaní iných liekov
s tokolytickým účinkom (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Je nepravdepodobné, že sa atosiban podieľa na interakciách medzi dvoma liekmi sprostredkovaných cytochrómom P450, pretože výskumy vykonané in vitro ukázali, že atosiban nie je substrát pre systém cytochrómu P450 a nepôsobí ako inhibítor enzýmov cytochrómu P450 metabolizujúcich liečivá.

Boli vykonané interakčné štúdie s labetalolom a betametazónom na zdravých dobrovoľníčkach. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné interakcie medzi atosibanom a betametazónom alebo labetalolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Atosiban sa má aplikovať iba v prípade, že hroziaci predčasný pôrod bol diagnostikovaný medzi ukončeným 24. a 33. gestačným týždňom.

Laktácia
Ak počas tehotenstva žena stále dojčí skôr narodené dieťa, potom počas liečby atosibanom sa má dojčenie prerušiť, nakoľko uvoľňovanie oxytocínu počas dojčenia môže zosilniť kontrakcie maternice a znemožniť tokolytickú liečbu.

V klinických skúškach s atosibanom sa nepozoroval žiadny vplyv na dojčenie. Zistil sa prienik malého množstva atosibanu z plazmy do mlieka dojčiacich žien.

Fertilita
Štúdie embryo-fetálnej toxicity nepreukázali žiadny toxický účinok atosibanu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie týkajúce sa fertility a raného embryonálneho vývoja (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Možné nežiaduce reakcie atosibanu boli popísané u matiek, ktoré sa zúčastnili klinických skúšok
s atosibanom. Celkovo u 48 % pacientok liečených atosibanom sa prejavili nežiaduce reakcie počas klinických skúšok. Pozorované nežiaduce reakcie boli vo všeobecnosti mierne závažné. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia u matiek je nevoľnosť (14 %).

U novorodencov klinické skúšky neodhalili žiadne špecifické nežiaduce reakcie atosibanu. Nežiaduce reakcie u dojčiat mali normálnu variabilitu a ich incidencia bola porovnateľná s incidenciou nežiaducich reakcií pri použití placeba alebo betamimetík.

Frekvencia nežiaducich reakcií uvedená nižšie je definovaná podľa nasledovných konvencií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému				alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy		hyperglykémia
Psychické poruchy			nespavosť
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, závraty
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		tachykardia
Poruchy ciev		hypotenzia, návaly tepla
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť	vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva			svrbenie, vyrážka
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				krvácanie z maternice, atónia maternice
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		reakcia v mieste podania injekcie	pyrexia

Skúsenostipouvedeníliekunatrh
Po uvedení na trh boli hlásené respiračné udalosti, ako dyspnoe a pľúcny edém, najmä v spojení so súbežným podávaním iných liekov s tokolytickým účinkom, ako sú kalcioví antagonisti
a betamimetiká a/alebo u žien s viacpočetnou graviditou.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bolo zaznamenaných niekoľko prípadov predávkovania atosibanom bez špecifických príznakov či symptómov. Nie je známa žiadna špecifická liečba v prípade predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné gynekologiká, ATC kód: G02CX01

Atosiban SUN obsahuje atosiban (INN), syntetický peptid ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-oxytocín), ktorý je kompetitívnym antagonistom ľudského oxytocínu na receptorovej úrovni. U potkanov a morčiat bola dokázaná väzba na oxytocínové receptory, zníženie frekvencie kontrakcií a tonusu svaloviny uteru, výsledkom čoho bolo potlačenie kontrakcií uteru. Rovnako bola dokázaná väzba na receptory vazopresínu, čím dochádzalo k inhibícii účinku vazopresínu. U zvierat nevykazoval atosiban žiadne účinky na kardiovaskulárny systém.

Pri predčasnom pôrode u ľudí atosiban v odporúčaných dávkach antagonizoval kontrakcie uteru a navodzoval jeho nečinnosť. Začiatok relaxácie uteru po podaní atosibanu je rýchly, uterinné kontrakcie sa významne zmiernia v priebehu 10 minút a nečinnosť uteru (≤4 kontrakcie za hodinu) pretrváva po dobu 12 hodín.

Klinické štúdie fázy III (štúdie CAP-001) zahŕňajú údaje od 742 žien, u ktorých bol diagnostikovaný hroziaci predčasný pôrod medzi 23. – 33. týždňom gestácie a ktoré z tohto dôvodu dostávali buď atosiban (v dávkovaní, ako je uvedené v tomto dokumente), alebo liek zo skupiny β-agonistov (dávkovo titrovaný).

Primárnycieľ: Primárnym kritériom účinnosti v uvedených štúdiách bolo percento žien, u ktorých nedošlo k pôrodu a ktoré pritom nevyžadovali alternatívny spôsob tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch od začiatku liečby. Údaje ukazujú, že 59,6 % (n = 201) žien liečených atosibanom a 47,7 % (n = 163) žien liečených β-agonistom (p = 0,0004) neporodilo a nevyžadovalo alternatívny spôsob tokolýzy
v nasledujúcich 7 dňoch po začatí liečby. Väčšina zlyhaní liečby v štúdiách CAP-001 bola spôsobená zlou znášanlivosťou liečby. Zlyhanie liečby spôsobené nedostatočnou účinnosťou bolo značne (p =
0,0003) častejšie u atosibanu (n = 48; 14,2 %) než v prípade žien liečených β-agonistom (n = 20;
5,8 %).
V štúdiách CAP-001 zistená pravdepodobnosť, že žena neporodí a zároveň nevyžaduje alternatívny spôsob tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch po začatí liečby, bola podobná pre atosibanom i beta-
mimetikom liečené ženy v gestačnom veku 24 – 28 týždňov. Avšak tieto zistenia sú založené na veľmi malej vzorke pacientok (n = 129 pacientok).

Sekundárnycieľ: Sekundárnym kritériom účinnosti bolo percento žien, ktoré neporodili do 48 hodín po začatí liečby. Nebol zistený žiadny rozdiel medzi skupinou žien liečených atosibanom a skupinou liečených betamimetikom v tomto parametri.

Priemerný (SD) gestačný vek v dobe pôrodu bol rovnaký v dvoch skupinách: v skupine atosibanu 35,6 (3,9) týždňa i v skupine β-agonistov 35,3 (4,2) týždňa (p = 0,37). Počet novorodencov prijatých na novorodeneckú jednotku intenzívnej starostlivosti (NICU) bol tiež podobný pre obe skupiny (približne
30 %). Rovnako bola podobná dĺžka pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti i počet novorodencov na ventilačnej terapii. Priemerná (SD) pôrodná hmotnosť bola 2491 (813) gramov v
skupine s atosibanom a 2461 (831) gramov v skupine liečenej β-agonistom (p = 0,58).

Na konci štúdií neboli zistené očividné rozdiely u matiek ani u plodov v skupine, v ktorej sa podával atosiban, a v skupine liečenej β-agonistom, avšak klinické štúdie nemali taký rozsah, aby mohli prípadný rozdiel vylúčiť.

Z celkového počtu 361 žien, ktoré boli liečené atosibanom v štúdiách fázy III, u 73 bola liečba opakovaná aspoň 1-krát, u 8 aspoň 2-krát a u 2 žien bola liečba opakovaná 3-krát (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť a účinnosť atosibanu nebola stanovená u žien s tehotenstvom kratším ako 24 týždňov
v kontrolovaných randomizovaných štúdiách. Liečba atosibanom sa u tejto skupiny neodporúča (pozri časť 4.3).

V klinickej štúdii kontrolovanej placebom sa zistilo, že v skupine pacientok, ktoré užívali placebo, bola úmrtnosť plodu/dojčiat 5/295 (1,7 %) a v skupine, ktorá užívala atosiban, bola úmrtnosť 15/288 (5,2 %) z ktorých 2 prípady sa vyskytli v 5. a 8. mesiaci života. Z 15 úmrtí bolo 11 prípadov v skupine pacientok liečených atosibanom s dĺžkou tehotenstva 20 až 24 týždňov, aj keď v tejto podskupine pacientok bolo pôsobenie nerovnomerné (19 žien liečených atosibanom, 4 ženy placebom). U žien
s tehotenstvom dlhším ako 24 týždňov neboli v úmrtnosti žiadne rozdiely (1,7 % v skupine liečenej placebom a 1,5 % v skupine liečenej atosibanom).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých nie gravidných žien, ktoré dostávali infúzie atosibanu (10 až 300 mikrogramov/min počas
12 hodín), bolo zistené proporcionálne zvyšovanie ustálenej plazmatickej koncentrácie v závislosti na dávke.

Klírens, distribučný objem a polčas boli nezávislé od podanej dávky.

Absorpcia
U žien s hroziacim predčasným pôrodom liečených infúziami atosibanu (300 mikrogramov/min od 6
do 12 hodín) bola dosiahnutá ustálená plazmatická koncentrácia do 1 hodiny od začatia infúzie
(priemer 442 ±73 ng/ml, rozsah od 298 do 533 ng/ml).

Po ukončení infúzie došlo k rýchlemu poklesu plazmatickej koncentrácie atosibanu s iniciálnym polčasom (tα) 0,21 ±0,01 hodiny a terminálnym polčasom (tβ) 1,7 ±0,3 hodiny. Priemerná hodnota klírensu bola 41,8 ±8,2 litra/h.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem bol 18,3 ±6,8 litra.

Väzba atosibanu na plazmatické bielkoviny u tehotných žien sa pohybuje od 46 do 48 %. Nie je známe, či je významný rozdiel medzi voľnou frakciou atosibanu v materskom a fetálnom kompartmente. Atosiban nepreniká do červených krviniek.

Atosiban prestupuje placentou. Po infúzii atosibanu 300 mikrogramov/min u zdravých tehotných žien v čase pôrodu bol pomer fetálnej a materskej plazmatickej koncentrácie atosibanu 0,12.

Biotransformácia
U ľudí boli identifikované 2 metabolity atosibanu v plazme a moči. Pomer koncentrácie hlavného metabolitu M1 (des-(Orn8, Gly-NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocín) ku koncentrácii atosibanu v plazme bol 1,4 v druhej hodine infúzie a 2,8 na konci podanej infúzie. Nie je známe, či sa M1 kumuluje v telesných tkanivách.

Eliminácia
Atosiban bol zistený len v malých množstvách v moči. Jeho koncentrácia v moči bola asi 50-krát nižšia než koncentrácia M1. Pomer atosibanu vylúčeného stolicou nie je známy. Hlavný metabolit M1 je približne 10-krátmenejúčinnýakoatosiban v inhibícii oxytocínom indukovaných uterinných kontrakcií in vitro. Metabolit M1 sa vylučuje do materského mlieka (pozri časť 4.6).

Pacientky s poškodením funkcie obličiek a pečene
Neexistujú žiadne skúsenosti s liečbou atosibanom u pacientok s poškodením funkcie pečene alebo obličiek. Poškodenie obličiek si pravdepodobne nevyžaduje úpravu dávkovania, nakoľko len malé
množstvo atosibanu sa vylučuje močom. U pacientok s poškodením funkcie pečene sa má atosiban používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 4.4).

Je nepravdepodobné, že atosiban inhibuje izoformy cytochrómu P450 v ľudskej pečeni (pozri časť

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli pozorované žiadne systémové toxické účinky počas 2-týždňových intravenóznych štúdií toxicity (na potkanoch a psoch) v dávkach približne 10-krát vyšších ako je terapeutická dávka u ľudí, ani počas 3-mesačných štúdií toxicity na potkanoch a psoch (do 20 mg/kg/deň s.c.). Najvyššia subkutánne podaná dávka atosibanu, ktorá nespôsobovala žiadne nepriaznivé účinky, bola približne 2- krát vyššia než terapeutická dávka u ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie týkajúce sa fertility a raného embryonálneho vývoja. Štúdie reprodukčnej toxicity s dávkovaním od oplodnenia až po neskoré štádium tehotenstva nepreukázali žiadny vplyv na matku či plod. Expozícia plodov potkanov bola približne 4-krát vyššia než expozícia, ktorej je vystavený ľudský plod počas intravenóznej infúzie u žien. Štúdie na zvieratách dokázali takú inhibíciu laktácie, ako by bolo možné očakávať od inhibítora účinku oxytocínu.

Atosiban nebol ani onkogénny, ani mutagénny v in vitro a in vivo testoch.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Kyselina chlorovodíková 1 M Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po otvorení injekčnej liekovky sa musí liek okamžite spotrebovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedna injekčná liekovka s injekčným roztokom obsahuje 6,75 mg atosibanu v 0,9 ml roztoku. Valcová liekovka z bezfarebného skla (typ I) s gumovou zátkou s bromobutylovým lemom šedej farby zapečatená vyklápacím hliníkovým viečkom fialovej farby.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčné liekovky sa majú pred použitím vizuálne skontrolovať na neprítomnosť pevných častíc a prípadnú zmenu farby.

Príprava iniciálnej intravenóznej injekcie:

Odoberte 0,9 ml z 0,9 ml injekčnej liekovky atosibanu 6,75 mg/0,9 ml, injekčný roztok, a aplikujte pomaly ako intravenózny bolus počas 1 minúty pod adekvátnym lekárskym dohľadom na pôrodníckej jednotke. Atosiban 6,75 mg/0,9 ml injekčný roztok musí byť po otvorení okamžite použitý.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/852/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31 júl 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Atosiban SUN 37,5 mg/5 ml infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 liekovka s 5 ml roztoku obsahuje 37,5 mg atosibanu (ako acetát).
1 ml roztoku obsahuje 7,5 mg atosibanu.

Po nariedení je koncentrácia atosibanu 0,75 mg/ml. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát). Číry, bezfarebný roztok bez častíc.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Atosiban je indikovaný na oddialenie hroziaceho predčasného pôrodu u tehotných dospelých žien s:
- pravidelnými kontrakciami uteru trvajúcimi aspoň 30 sekúnd a s frekvenciou ≥4 za 30 minút,
- dilatáciou cervixu v rozmedzí 1 až 3 cm (0 – 3 cm u nulipar) a jeho skrátenie ≥50 %,
- gestačným vekom od 24 do 33 ukončených týždňov,
- normálnou pulzovou frekvenciou plodu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečbu atosibanom má začať a viesť lekár so skúsenosťami s predčasným pôrodom.

Atosiban sa podáva intravenózne v troch po sebe nasledujúcich krokoch: iniciálna bolusová dávka (6,75 mg) atosibanu 6,75 mg/0,9 ml injekčný roztok, po ktorej ihneď nasleduje 3-hodinová kontinuálna infúzia s vysokou dávkou atosibanu 37,5 mg/5 ml infúzny koncentrát (úvodná saturačná infúzia s rýchlosťou 300 mikrogramov/min) a ďalej nasleduje infúzia s nižšou dávkou atosibanu
37,5 mg/5 ml infúzny koncentrát (následná infúzia s rýchlosťou 100 mikrogramov/min) až do 45
hodín. Trvanie liečby nemá presiahnuť 48 hodín. Celková aplikovaná dávka v priebehu jedného plného cyklu liečby atosibanom nemá prekročiť 330,75 mg atosibanu.

Intravenózna liečba aplikáciou iniciálneho bolusu atosibanu 6,75 mg/0,9 ml, injekčný roztok, (pozri Súhrn charakteristických vlastností tohto lieku) má začať hneď ako je to možné po stanovení diagnózy hroziaceho predčasného pôrodu. Po injekčnej aplikácii bolusu pokračuje infúzne podávanie. V prípade pretrvávania kontrakcií uteru počas liečby atosibanom sa majú zvážiť možnosti alternatívnej liečby.

Nasledujúca tabuľka ukazuje úplnú schému dávkovania vo forme bolusovej injekcie nasledovanej infúziami:

Krok	Režim	Rýchlosť infúzie	Dávka atosibanu
1 2 3	0,9 ml intravenózny bolus podávaný injekčne po dobu 1 minúty 3-hodinová úvodná intravenózna infúzia Do 45 hodín následná intravenózna infúzia	Neaplikovateľné 24 ml/h (300 μg/min) 8 ml/h (100 μg/min)	6,75 mg 54 mg do 270 mg

Opakovanieliečby
V prípade potreby opakovania liečby atosibanom má táto liečba opäť začať intravenóznym bolusom injekčného roztoku atosiban 6,75 mg/0,9 ml nasledovaným infúziou infúzneho koncentrátu atosiban
37,5 mg/5 ml.

Pacientky s poškodením funkcie obličiek a pečene
Neexistujú žiadne skúsenosti s liečbou atosibanom u pacientok s poškodením funkcie pečene alebo obličiek. Poškodenie obličiek si pravdepodobne nevyžaduje úpravu dávkovania, nakoľko len malé
množstvo atosibanu sa vylučuje močom. U pacientok s poškodením funkcie pečene sa má atosiban používať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť atosibanu u tehotných žien mladších ako 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania
Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Atosiban sa nesmie použiť v nasledujúcich prípadoch:
- Gestačný vek menej ako 24 alebo viac ako 33 ukončených týždňov
- Predčasná ruptúra vaku blán >30. týždni gestácie
- Abnormálna pulzová frekvencia plodu
- Predpôrodné uterinné krvácanie vyžadujúce okamžitý pôrod
- Eklampsia a závažná preeklampsia vyžadujúca pôrod
- Intrauterinná smrť plodu
- Podozrenie na intrauterinnú infekciu
- Placenta praevia
- Abrupcia placenty
- Akýkoľvek stav matky alebo plodu, kedy by pokračovanie tehotenstva predstavovalo riziko
- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri použití atosibanu u pacientok, u ktorých nemožno vylúčiť predčasný odtok plodovej vody, je potrebné dôkladne zvážiť prínos z oddialenia pôrodu voči možnému riziku chorioamnionitídy.

Neexistujú žiadne skúsenosti s liečbou atosibanom u pacientok s poškodením funkcie pečene alebo obličiek. Poškodenie obličiek si pravdepodobne nevyžaduje úpravu dávkovania, nakoľko len malé množstvo atosibanu sa vylučuje močom. U pacientok s poškodením funkcie pečene sa má atosiban používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).

Existujú len obmedzené klinické skúsenosti s použitím atosibanu u viacpočetnej gravidity alebo
v prípade gestačného veku medzi 24. a 27. týždňom vzhľadom na nízky počet liečených pacientok. Prínos atosibanu u týchto skupín zostáva preto nejasný.

Opakovanie liečby atosibanom je možné, ale klinické skúsenosti s viacpočetným opakovaním liečby, do 3 opakovaní, sú len obmedzené (pozri časť 4.2).
V prípade intrauterinnej rastovej retardácie plodu závisí rozhodnutie o pokračovaní alebo opakovaní
liečby atosibanom na zhodnotení zrelosti plodu.

Počas podávania atosibanu a v prípade pretrvávajúcich uterinných kontrakcií je potrebné zvážiť vhodnosť monitorovania uterinných kontrakcií a pulzovej frekvencie plodu.
Atosiban ako antagonista oxytocínu môže teoreticky napomáhať relaxácii maternice a popôrodnému
krvácaniu. Z tohto dôvodu sa má monitorovať strata krvi rodičky po pôrode. Treba poznamenať, že v priebehu klinických štúdií sa nepozorovali žiadne neadekvátne popôrodné kontrakcie uteru.

Viacpočetná gravidita a lieky s tokolytickým účinkom ako blokátory kalciového kanála
a betamimetiká sú známe tým, že zvyšujú riziko pľúcneho edému. Preto sa má atosiban používať s opatrnosťou v prípade viacpočetnej gravidity a/alebo pri súbežnom podávaní iných liekov
s tokolytickým účinkom (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Je nepravdepodobné, že sa atosiban podieľa na interakciách medzi dvoma liekmi sprostredkovaných cytochrómom P450, pretože výskumy vykonané in vitro ukázali, že atosiban nie je substrát pre systém cytochrómu P450 a nepôsobí ako inhibítor enzýmov cytochrómu P450 metabolizujúcich liečivá.

Boli vykonané interakčné štúdie s labetalolom a betametazónom na zdravých dobrovoľníčkach. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné interakcie medzi atosibanom a betametazónom alebo labetalolom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Atosiban sa má aplikovať iba v prípade, že hroziaci predčasný pôrod bol diagnostikovaný medzi ukončeným 24. a 33. gestačným týždňom.

Laktácia
Ak počas tehotenstva žena stále dojčí skôr narodené dieťa, potom počas liečby atosibanom sa má dojčenie prerušiť, nakoľko uvoľňovanie oxytocínu počas dojčenia môže zosilniť kontrakcie maternice
a znemožniť tokolytickú liečbu.

V klinických skúškach s atosibanom sa nepozoroval žiadny vplyv na dojčenie. Zistil sa prienik malého množstva atosibanu z plazmy do mlieka dojčiacich žien.

Fertilita
Štúdie embryo-fetálnej toxicity nepreukázali žiadny toxický účinok atosibanu. Neuskutočnili sa žiadne štúdie týkajúce sa fertility a raného embryonálneho vývoja (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Možné nežiaduce reakcie atosibanu boli popísané u matiek, ktoré sa zúčastnili klinických skúšok
s atosibanom. Celkovo u 48 % pacientok liečených atosibanom sa prejavili nežiaduce reakcie počas klinických skúšok. Pozorované nežiaduce reakcie boli vo všeobecnosti mierne závažné. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia u matiek je nevoľnosť (14 %).

U novorodencov klinické skúšky neodhalili žiadne špecifické nežiaduce reakcie atosibanu. Nežiaduce reakcie u dojčiat mali normálnu variabilitu a ich incidencia bola porovnateľná s incidenciou nežiaducich reakcií pri použití placeba alebo betamimetík.

Frekvencia nežiaducich reakcií uvedená nižšie je definovaná podľa nasledovných konvencií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA (SOC)	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému				alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy		hyperglykémia
Psychické poruchy			nespavosť	'
Poruchy nervového systému		bolesť hlavy, závraty
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		tachykardia
Poruchy ciev		hypotenzia, návaly tepla
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť	vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva			svrbenie, vyrážka
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				krvácanie z maternice, atónia maternice
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		reakcia v mieste podania injekcie	pyrexia

Skúsenostipouvedeníliekunatrh
Po uvedení na trh boli hlásené respiračné udalosti, ako dyspnoe a pľúcny edém, najmä v spojení so súbežným podávaním iných liekov s tokolytickým účinkom, ako sú kalcioví antagonisti
a betamimetiká a/alebo u žien s viacpočetnou graviditou.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Bolo zaznamenaných niekoľko prípadov predávkovania atosibanom bez špecifických príznakov či symptómov. Nie je známa žiadna špecifická liečba v prípade predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Iné gynekologiká, ATC kód: G02CX01

Atosiban SUN obsahuje atosiban (INN), syntetický peptid ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-oxytocín), ktorý je kompetitívnym antagonistom ľudského oxytocínu na receptorovej úrovni. U potkanov a morčiat bola dokázaná väzba na oxytocínové receptory, zníženie frekvencie kontrakcií a tonusu svaloviny uteru, výsledkom čoho bolo potlačenie kontrakcií uteru. Rovnako bola dokázaná väzba na receptory vazopresínu, čím dochádzalo k inhibícii účinku vazopresínu. U zvierat nevykazoval atosiban žiadne účinky na kardiovaskulárny systém.

Pri predčasnom pôrode u ľudí atosiban v odporúčaných dávkach antagonizoval kontrakcie uteru a navodzoval jeho nečinnosť. Začiatok relaxácie uteru po podaní atosibanu je rýchly, uterinné kontrakcie sa významne zmiernia v priebehu 10 minút a nečinnosť uteru (≤4 kontrakcie za hodinu) pretrváva po dobu 12 hodín.

Klinické štúdie fázy III (štúdie CAP-001) zahŕňajú údaje od 742 žien, u ktorých bol diagnostikovaný hroziaci predčasný pôrod medzi 23. – 33. týždňom gestácie a ktoré z tohto dôvodu dostávali buď atosiban (v dávkovaní, ako je uvedené v tomto dokumente), alebo liek zo skupiny β-agonistov (dávkovo titrovaný).

Primárnycieľ: Primárnym kritériom účinnosti v uvedených štúdiách bolo percento žien, u ktorých nedošlo k pôrodu a ktoré pritom nevyžadovali alternatívny spôsob tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch od začiatku liečby. Údaje ukazujú, že 59,6 % (n = 201) žien liečených atosibanom a 47,7 % (n = 163) žien liečených β-agonistom (p = 0,0004) neporodilo a nevyžadovalo alternatívny spôsob tokolýzy
v nasledujúcich 7 dňoch po začatí liečby. Väčšina zlyhaní liečby v štúdiách CAP-001 bola spôsobená zlou znášanlivosťou liečby. Zlyhanie liečby spôsobené nedostatočnou účinnosťou bolo značne (p =
0,0003) častejšie u atosibanu (n = 48; 14,2 %) než v prípade žien liečených β-agonistom (n = 20;
5,8 %).
V štúdiách CAP-001 zistená pravdepodobnosť, že žena neporodí a zároveň nevyžaduje alternatívny spôsob tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch po začatí liečby, bola podobná pre atosibanom i beta-
mimetikom liečené ženy v gestačnom veku 24 – 28 týždňov. Avšak tieto zistenia sú založené na veľmi malej vzorke pacientok (n = 129 pacientok).

Sekundárnycieľ: Sekundárnym kritériom účinnosti bolo percento žien, ktoré neporodili do 48 hodín po začatí liečby. Nebol zistený žiadny rozdiel medzi skupinou žien liečených atosibanom a skupinou liečených betamimetikom v tomto parametri.

Priemerný (SD) gestačný vek v dobe pôrodu bol rovnaký v dvoch skupinách: v skupine atosibanu 35,6 (3,9) týždňa i v skupine β-agonistov 35,3 (4,2) týždňa (p = 0,37). Počet novorodencov prijatých na novorodeneckú jednotku intenzívnej starostlivosti (NICU) bol tiež podobný pre obe skupiny (približne
30 %). Rovnako bola podobná dĺžka pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti i počet novorodencov na ventilačnej terapii. Priemerná (SD) pôrodná hmotnosť bola 2491 (813) gramov v
skupine s atosibanom a 2461 (831) gramov v skupine liečenej β-agonistom (p = 0,58).

Na konci štúdií neboli zistené očividné rozdiely u matiek ani u plodov v skupine, v ktorej sa podával atosiban, a v skupine liečenej β-agonistom, avšak klinické štúdie nemali taký rozsah, aby mohli prípadný rozdiel vylúčiť.

Z celkového počtu 361 žien, ktoré boli liečené atosibanom v štúdiách fázy III, u 73 bola liečba opakovaná aspoň 1-krát, u 8 aspoň 2-krát a u 2 žien bola liečba opakovaná 3-krát (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť a účinnosť atosibanu nebola stanovená u žien s tehotenstvom kratším ako 24 týždňov
v kontrolovaných randomizovaných štúdiách. Liečba atosibanom sa u tejto skupiny neodporúča (pozri časť 4.3).

V klinickej štúdii kontrolovanej placebom sa zistilo, že v skupine pacientok, ktoré užívali placebo, bola úmrtnosť plodu/dojčiat 5/295 (1,7 %) a v skupine, ktorá užívala atosiban, bola úmrtnosť 15/288 (5,2 %) z ktorých 2 prípady sa vyskytli v 5. a 8. mesiaci života. Z 15 úmrtí bolo 11 prípadov v skupine pacientok liečených atosibanom s dĺžkou tehotenstva 20 až 24 týždňov, aj keď v tejto podskupine pacientok bolo pôsobenie nerovnomerné (19 žien liečených atosibanom, 4 ženy placebom). U žien
s tehotenstvom dlhším ako 24 týždňov neboli v úmrtnosti žiadne rozdiely (1,7 % v skupine liečenej placebom a 1,5 % v skupine liečenej atosibanom).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých nie gravidných žien, ktoré dostávali infúzie atosibanu (10 až 300 mikrogramov/min počas
12 hodín), bolo zistené proporcionálne zvyšovanie ustálenej plazmatickej koncentrácie v závislosti na dávke.

Klírens, distribučný objem a polčas boli nezávislé od podanej dávky.

Absorpcia
U žien s hroziacim predčasným pôrodom liečených infúziami atosibanu (300 mikrogramov/min od 6
do 12 hodín) bola dosiahnutá ustálená plazmatická koncentrácia do 1 hodiny od začatia infúzie
(priemer 442 ±73 ng/ml, rozsah od 298 do 533 ng/ml).

Po ukončení infúzie došlo k rýchlemu poklesu plazmatickej koncentrácie atosibanu s iniciálnym polčasom (tα) 0,21 ±0,01 hodiny a terminálnym polčasom (tβ) 1,7 ±0,3 hodiny. Priemerná hodnota klírensu bola 41,8 ±8,2 litra/h.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem bol 18,3 ±6,8 litra.

Väzba atosibanu na plazmatické bielkoviny u tehotných žien sa pohybuje od 46 do 48 %. Nie je známe, či je významný rozdiel medzi voľnou frakciou atosibanu v materskom a fetálnom kompartmente. Atosiban nepreniká do červených krviniek.

Atosiban prestupuje placentou. Po infúzii atosibanu 300 mikrogramov/min u zdravých tehotných žien v čase pôrodu bol pomer fetálnej a materskej plazmatickej koncentrácie atosibanu 0,12.

Biotransformácia
U ľudí boli identifikované 2 metabolity atosibanu v plazme a moči. Pomer koncentrácie hlavného metabolitu M1 (des-(Orn8, Gly-NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocín) ku koncentrácii atosibanu v plazme bol 1,4 v druhej hodine infúzie a 2,8 na konci podanej infúzie. Nie je známe, či sa M1 kumuluje v telesných tkanivách.

Eliminácia
Atosiban bol zistený len v malých množstvách v moči. Jeho koncentrácia v moči bola asi 50-krát nižšia než koncentrácia M1. Pomer atosibanu vylúčeného stolicou nie je známy. Hlavný metabolit M1 je približne 10-krátmenejúčinnýakoatosiban v inhibícii oxytocínom indukovaných uterinných kontrakcií in vitro. Metabolit M1 sa vylučuje do materského mlieka (pozri časť 4.6).

Pacientky s poškodením funkcie obličiek a pečene
Neexistujú žiadne skúsenosti s liečbou atosibanom u pacientok s poškodením funkcie pečene alebo obličiek. Poškodenie obličiek si pravdepodobne nevyžaduje úpravu dávkovania, nakoľko len malé
množstvo atosibanu sa vylučuje močom. U pacientok s poškodením funkcie pečene sa má atosiban používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 4.4).

Je nepravdepodobné, že atosiban inhibuje izoformy cytochrómu P450 v ľudskej pečeni (pozri časť

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli pozorované žiadne systémové toxické účinky počas 2-týždňových intravenóznych štúdií toxicity (na potkanoch a psoch) v dávkach približne 10-krát vyšších ako je terapeutická dávka u ľudí, ani počas 3-mesačných štúdií toxicity na potkanoch a psoch (do 20 mg/kg/deň s.c.). Najvyššia subkutánne podaná dávka atosibanu, ktorá nespôsobovala žiadne nepriaznivé účinky, bola približne 2- krát vyššia než terapeutická dávka u ľudí.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie týkajúce sa fertility a raného embryonálneho vývoja. Štúdie reprodukčnej toxicity s dávkovaním od oplodnenia až po neskoré štádium tehotenstva nepreukázali žiadny vplyv na matku či plod. Expozícia plodov potkanov bola približne 4-krát vyššia než expozícia, ktorej je vystavený ľudský plod počas intravenóznej infúzie u žien. Štúdie na zvieratách dokázali takú inhibíciu laktácie, ako by bolo možné očakávať od inhibítora účinku oxytocínu.

Atosiban nebol ani onkogénny, ani mutagénny v in vitro a in vivo testoch.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Kyselina chlorovodíková 1 M Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem liekov uvedených v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po otvorení injekčnej liekovky sa musí liek okamžite nariediť.
Nariedený roztok pre intravenóznu aplikáciu má byť použitý do 24 hodín po príprave.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 C – 8 C).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedna injekčná liekovka infúzneho koncentrátu obsahuje 37,5 mg atosibanu v 5 ml roztoku.
Valcová liekovka z bezfarebného skla (typ I) s gumovou zátkou s bromobutylovým lemom šedej farby zapečatená vyklápacím hliníkovým viečkom fialovej farby.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekčné liekovky sa majú pred použitím vizuálne skontrolovať na neprítomnosť pevných častíc a prípadnú zmenu farby.

Príprava infúzneho roztoku na intravenózne podanie:

Na prípravu infúzneho intravenózneho roztoku, ktorý nasleduje po bolusovej dávke, má byť atosiban
37,5 mg/5 ml, infúzny koncentrát, rozriedený jedným z nasledujúcich roztokov:
- injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %),
- Ringer-laktátový roztok,
- 5% roztok glukózy.

Odoberte 10 ml roztoku zo 100 ml infúzneho vaku a týchto 10 ml zlikvidujte. Odobratý objem nahraďte 10 ml infúzneho koncentrátu atosibanu 37,5 mg/5 ml z dvoch 5 ml injekčných liekoviek, čím dosiahnete koncentráciu 75 mg atosibanu v 100 ml infúzie.

Nariedený roztok je číry, bezfarebný a bez častíc.

Takto pripravený roztok sa aplikuje ako saturačná infúzia rýchlosťou 24 ml/h (t. j. 18 mg/h) počas 3 hodín pod adekvátnym lekárskym dohľadom na pôrodníckej jednotke. Po 3 hodinách sa rýchlosť infúzie zníži na 8 ml/h.

Pripravte nové 100 ml infúzne vaky hore uvedeným spôsobom, aby mohla infúzia kontinuálne pokračovať.

Ak sa použije infúzny vak iného objemu, musí byť množstvo riedeného lieku proporcionálne upravené.

Na dosiahnutie presného dávkovania sa odporúča použiť infúzny dávkovač, ktorý sa nastaví adekvátne v kvapkách za minútu. Intravenózny mikrodávkovač poskytuje spektrum infúznych rýchlostí
vhodných pre dávkovacie režimy atosibanu.

Ak je nutné intravenózne podať iný liek počas podávania atosibanu, je možné použiť spoločnú kanylu alebo aplikovať ďalší liek v inom mieste. Toto opatrenie umožňuje trvalú nezávislú kontrolu rýchlosti infúzie.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/13/852/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31 júl 2013

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.