ne 1,2 mg/kg/deň (v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta a dostupných síl atomoxetínu). Pri dávkach prevyšujúcich 1,2 mg/kg/deň sa nepreukázal žiadny ďalší prínos. Bezpečnosť jednorazovej dávky prevyšujúcej 1,8 mg/kg/deň a celkovej dennej dávky prevyšujúcej 1,8 mg/kg sa systematicky nehodnotila. V niektorých prípadoch môže byť vhodné v liečbe pokračovať do dospelosti.
Dávkovanie u detí/dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nad 70 kg:
Liečba Atomoxetinom Teva sa má začať celkovou dennou dávkou 40 mg. Počiatočná dávka sa má užívať minimálne 7 dní pred vzostupnou titráciou dávky podľa klinickej odpovede a znášanlivosti. Odporúčaná udržiavacia dávka je 80 mg. Pri dávkach prevyšujúcich 80 mg sa nepreukázal žiadny ďalší prínos (pozri časť 5.1). Maximálna odporúčaná celková denná dávka je 100 mg. Bezpečnosť jednorazovej dávky prevyšujúcej 120 mg a celkovej dennej dávky prevyšujúcej 150 mg sa systematicky nehodnotila. V niektorých prípadoch môže byť vhodné v liečbe pokračovať do dospelosti.
Doplnkové informácie pre bezpečné používanie tohto lieku:Atomoxetín má byť používaný v súlade s národnými klinickými smernicami na liečbu ADHD, ak sú k dispozícii.
Počas programu klinických štúdií neboli opísané žiadne výrazné príznaky z vysadenia. V prípade signifikantných nežiaducich účinkov môže byť atomoxetín vysadený náhle; inak sa má liek vysadzovať postupne počas vhodného časového obdobia.
Ak pacienti pokračujú v liečbe atomoxetínom dlhšie ako 1 rok, odporúča sa opakovane hodnotiť potrebu liečby odborníkom na liečbu ADHD.
U dospievajúcich, u ktorých príznaky pretrvávajú do dospelosti a u ktorých bol prínos liečby jasný, môže byť vhodné v liečbe pokračovať až do dospelosti. Avšak začatie liečby Atomoxetinom Teva u dospelých sa neodporúča.
Osobitné skupiny pacientovHepatálna insuficiencia: u pacientov so stredne závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda B podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) majú byť počiatočné i cieľové dávky znížené na 50 % zvyčajnej dávky. U pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) majú byť počiatočné i cieľové dávky znížené na 25 % zvyčajnej dávky (pozri časť 5.2).
Renálna insuficiencia: osoby v konečnom štádiu ochorenia obličiek mali vyššiu systémovú expozíciu atomoxetínu ako zdraví jedinci (nárast približne o 65 %), avšak po korekcii expozície na dávku v mg/kg sa medzi nimi nezaznamenal žiaden rozdiel. Atomoxetin Teva sa preto môže podávať pacientom s ADHD v konečnom štádiu ochorenia obličiek, či s miernejšími stupňami renálnej insuficiencie, podľa zvyčajného režimu dávkovania. U pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek môže atomoxetín zhoršovať hypertenziu (pozri časť 5.2).
Približne 7 % belochov má genotyp zodpovedajúci nefunkčnému enzýmu CYP2D6 (označujú sa ako pomalí metabolizátori CYP2D6). U pacientov s týmto genotypom je expozícia atomoxetínu niekoľkonásobne vyššia v porovnaní s pacientami s funkčným enzýmom. Pomalí metabolizátori majú preto vyššie riziko vzniku nežiaducich udalostí (pozri časti 4.8 a 5.2). U pacientov so známym genotypom pomalého metabolizátora sa môže zvážiť nižšia počiatočná dávka a pomalšia titrácia dávky.
Starší pacienti: neaplikovateľné.
Deti mladšie ako šesť rokov: Atomoxetin Teva sa neodporúča používať u detí mladších ako 6 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2).
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na atomoxetín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Atomoxetín sa nemá používať v kombinácii s inhibítormi monoaminooxidázy (IMAO). Atomoxetín sa nemá používať minimálne 2 týždne po prerušení liečby s IMAO. Liečba s IMAO sa nemá začať skôr ako 2 týždne po vysadení atomoxetínu.
Atomoxetín sa nemá používať u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, pretože v klinických štúdiách sa používanie atomoxetínu spájalo so zvýšeným výskytom mydriázy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníMožné alergické reakcie
U pacientov užívajúcich atomoxetín boli hlásené alergické reakcie vrátane vyrážky, angioneurotického opuchu a žihľavky, hoci ich výskyt bol menej častý.
Náhla smrť a už existujúce štrukturálne srdcové abnormality alebo iné závažné srdcové ťažkosti
Náhla smrť bola hlásená u detí a dospievajúcich so štrukturálnymi srdcovými abnormalitami, ktorí užívali atomoxetín vo zvyčajných dávkach. Hoci niektoré závažné štrukturálne abnormality samotné nesú zvýšené riziko náhlej smrti, atomoxetín môžu deti a dospievajúci so známou štrukturálnou srdcovou abnormalitou užívať len so zvýšenou obozretnosťou a po konzultácii s odborníkom na srdcové ochorenia.
Kardiovaskulárne účinky
U mnohých pacientov užívajúcich atomoxetín sa vyskytuje mierny nárast pulzovej frekvencie (v priemere < 10 pulzov za minútu) a/alebo zvýšenie krvného tlaku (v priemere < 5 mm Hg) (pozri časť 4.8). U väčšiny pacientov nie sú tieto zmeny klinicky významné. Atomoxetín sa má používať obozretne u pacientov s hypertenziou, tachykardiou či srdcovocievnym alebo mozgovocievnym ochorením. Pulz a krvný tlak sa majú počas liečby pravidelne kontrolovať. Hlásené boli aj prípady ortostatickej hypotenzie. Používajte obozretne pri akomkoľvek stave, ktorý môže predisponovať pacienta na hypotenziu.
U pacientov s vrodeným alebo získaným dlhým QT intervalom alebo s predĺžením QT intervalu v rodinnej anamnéze sa má atomoxetín používať obozretne (pozri časť 4.5 a časť 4.8).
Účinky na pečeňLiečba Atomoxetinom Teva sa má ukončiť a nemá sa znovu začať u pacientov so žltačkou alebo laboratórne preukázaným poškodením pečene. Veľmi zriedkavo bola hlásená hepatotoxicita, ktorá sa prejavila zvýšením hepatálnych enzýmov a bilirubínu so žltačkou.
Rast a vývojPočas liečby atomoxetínom je potrebné sledovať telesný rast a vývoj. Pacienti, ktorí si vyžadujú dlhodobú liečbu, sa majú sledovať, pričom u tých pacientov, ktorí nedosahujú uspokojivé výsledky prírastku telesnej výšky či hmotnosti, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby.
Klinické údaje nenaznačujú, že by mal atomoxetín škodlivý účinok na kognitívne funkcie alebo na sexuálne zrenie, avšak množstvo dostupných údajov týkajúcich sa dlhodobej liečby je obmedzené. Preto sa majú pacienti vyžadujúci dlhodobú liečbu starostlivo sledovať.
Suicidálne správanieU pacientov liečených atomoxetínom bolo hlásené suicidálne správanie (suicidálne pokusy a suicidálne myšlienky). V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa suicidálne správanie vyskytovalo menej často, ale častejšie sa pozorovalo u detí a dospievajúcich liečených atomoxetínom v porovnaní s tými, čo boli liečení placebom, kde sa taký prípad neobjavil. Pacienti liečení na ADHD majú byť starostlivo pozorovaní, najmä čo sa týka prítomnosti alebo zhoršenia suicidálneho správania.
Psychotické alebo manické symptómyPsychotické alebo manické symptómy objavujúce sa počas liečby, akými sú napríklad halucinácie, bludné myslenie, mánia alebo agitovanosť u detí a dospievajúcich bez predošlej anamnézy psychiatrických porúch alebo mánie, môžu byť spôsobené užívaním zvyčajných dávok atomoxetínu. Ak sa takéto symptómy objavia, treba brať na zreteľ možnosť, že je to zapríčinené atomoxetínom a zvážiť prerušenie liečby. Nemôže byť vylúčená možnosť, že Atomoxetin Teva spôsobí zhoršenie už existujúcich psychotických alebo manických symptómov.
Agresívne správanie, hostilita alebo emočná labilitaV klinických štúdiách s deťmi a dospievajúcimi liečenými atomoxetínom boli v porovnaní s placebom častejšie pozorované hostilita (predovšetkým agresivita, vzdorovité správanie a hnev) a emočná labilita. Pacienti musia byť starostlivo sledovaní kvôli objaveniu sa alebo zhoršeniu agresívneho správania, hostility alebo emočnej lability.
Záchvaty kŕčovMožným rizikom pri liečbe atomoxetínom sú záchvaty kŕčov. U pacientov so záchvatmi kŕčov v anamnéze sa liečba atomoxetínom musí začínať obozretne. Ak sa u pacienta objavia záchvaty kŕčov alebo sa zvýši ich frekvencia a nie je určená žiadna iná príčina, je nutné zvážiť vysadenie atomoxetínu.
Deti mladšie ako šesť rokovAtomoxetin Teva sa nemá používať u pacientov mladších ako šesť rokov, pretože účinnosť a bezpečnosť neboli stanovené v tejto vekovej skupine.
Ďalšie indikácieAtomoxetin Teva nie je indikovaný na liečbu epizód veľkej depresie a/alebo úzkosti, pretože výsledky klinických štúdií s atomoxetínom, ktoré boli vykonané s dospelými, nepreukázali žiadny účinok v porovnaní s placebom, a preto boli negatívne.
4.5 Liekové a iné interakcieÚčinok iných liekov na atomoxetín:IMAO: atomoxetín sa nemá používať spolu s IMAO (pozri časť 4.3).
Inhibítory CYP2D6 (SSRI (napr. fluoxetín, paroxetín, chinidín, terbinafín): Atomoxetín sa primárne metabolizuje cestou CYP2D6 na 4‑hydroxyatomoxetín. U extenzívnych metabolizátorov CYP2D6 zvyšujú silné inhibítory CYP2D6 rovnovážne plazmatické koncentrácie atomoxetínu na expozície podobné tým, aké sa pozorovali u pomalých metabolizátorov CYP2D6. U extenzívnych metabolizátorov liečených paroxetínom alebo fluoxetínom je hodnota AUC atomoxetínu približne 6‑ až 8‑násobne vyššia ako v prípade podávania samotného atomoxetínu a hodnota C
ss,max je v tomto prípade asi 3‑ až 4‑násobne vyššia. Úprava dávky a pomalšia titrácia atomoxetínu môže byť nevyhnutná u tých pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky inhibujúce enzým CYP2D6. V prípade, že je inhibítor CYP2D6 predpísaný alebo vysadený po dosiahnutí vhodnej dávky atomoxetínu, má sa pre prípad potreby úpravy dávky znovu zhodnotiť klinická odpoveď a znášanlivosť.
Odporúča sa obozretnosť pri kombinácii atomoxetínu so silnými inhibítormi enzýmov cytochrómu P450 iných ako CYP2D6 u pacientov, ktorí sú pomalí metabolizátori CYP2D6, pretože nie je známe riziko klinicky relevantného vzostupu expozície atomoxetínu
in vivo.
Salbutamol: Atomoxetín sa má podávať obozretne pacientom liečeným vysokou dávkou nebulizovaného či systémovo podávaného (perorálne či intravenózne) salbutamolu (alebo iných beta
2 agonistov) a to kvôli tomu, že sa tým môže znásobiť účinok salbutamolu na kardiovaskulárny systém. Systémovo podávaný salbutamol (600 µg i. v. počas 2 hodín) vyvolal zvýšenie srdcovej frekvencie a krvného tlaku. Tieto účinky boli zvýraznené pri podávaní atomoxetínu (60 mg dvakrát denne počas 5 dní) a boli najvýraznejšie po počiatočnom súbežnom podaní salbutamolu a atomoxetínu. V štúdii so zdravými dospelými Ázijcami, ktorí boli extenzívnymi metabolizátormi atomoxetínu, účinky na krvný tlak a srdcovú frekvenciu pri štandardnej inhalovanej dávke salbutamolu (200 µg) neboli klinicky signifikantné v porovnaní s intravenóznym podaním a nezvýšili sa ani pri krátkodobom súbežnom podávaní atomoxetínu (80 mg jedenkrát denne počas 5 dní). Srdcová frekvencia po opakovanej inhalácii salbutamolu (800 µg) bola podobná v prítomnosti alebo neprítomnosti atomoxetínu.
Existuje možnosť zvýšeného rizika predĺženia QT intervalu, ak je atomoxetín podávaný spolu s inými liekmi, ktoré môžu predĺžiť QT interval (akými sú neuroleptiká, antiarytmiká triedy IA a III, moxifloxacín, erytromycín, metadón, meflochín, tricyklické antidepresíva, lítium alebo cisaprid), s liekmi, ktoré môžu narušiť rovnováhu elektrolytov (akými sú tiazidové diuretiká) a s liekmi, ktoré inhibujú CYP2D6.
Možným rizikom pri liečbe atomoxetínom sú záchvaty kŕčov. Odporúča sa obozretnosť pri súbežnom užívaní liekov, ktoré znižujú prah pre vznik epileptických záchvatov (akými sú antidepresíva, neuroleptiká, meflochín, bupropión alebo tramadol) (pozri časť 4.4).
Vazopresíva: V súvislosti s možnými účinkami na krvný tlak sa má atomoxetín podávať spolu s vazopresívami obozretne.
Lieky s účinkom na noradrenalín: Lieky, ktoré ovplyvňujú noradrenalín, sa majú s ohľadom na potenciál aditívnych alebo synergických farmakologických účinkov podávať súbežne s atomoxetínom s obozretnosťou. Patria sem napríklad antidepresíva ako imipramín, venlafaxín a mirtazapín, alebo dekongestanciá pseudoefedrín alebo fenylefrín.
Lieky ovplyvňujúce pH žalúdka: Lieky, ktoré zvyšujú pH žalúdka (hydroxid horečnatý/hydroxid hlinitý, omeprazol) nemali žiadny vplyv na biologickú dostupnosť atomoxetínu.
Lieky s vysokou väzbou na plazmatické bielkoviny: Uskutočnili sa štúdie
in vitro s atomoxetínom a ďalšími liekmi s vysokou väzbou na bielkoviny v terapeutických koncentráciách, ktoré sledovali vytesňovanie liekov. Warfarín, kyselina acetylsalicylová, fenytoín alebo diazepam neovplyvnili väzbu atomoxetínu na ľudský albumín. Podobne atomoxetín nijako neovplyvnil väzbu týchto látok na ľudský albumín.
Účinky atomoxetínu na iné lieky:Enzýmy cytochrómu P450: atomoxetín nespôsoboval klinicky významnú inhibíciu či indukciu enzýmov cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 a CYP2C9. Štúdie
in vitro ukazujú, že atomoxetín nespôsobuje klinicky významnú indukciu CYP1A2 a CYP3A.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku atomoxetínu. Štúdie na zvieratách vo všeobecnosti nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Atomoxetín sa nemá užívať počas gravidity, ak potenciálny prínos neprevyšuje potenciálne riziko pre plod.
LaktáciaAtomoxetín a/alebo jeho metabolity sa u potkanov vylučovali do mlieka. Nie je známe, či sa atomoxetín vylučuje do materského mlieka u ľudí. Pre nedostatok údajov je nutné vyvarovať sa podávania atomoxetínu počas dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Atomoxetín sa v porovnaní s placebom spájal s vyšším výskytom únavy. Iba u pediatrických pacientov sa atomoxetín v porovnaní s placebom spájal s vyšším výskytom spavosti.Pacientom je nutné odporučiť, aby boli obozretní pri vedení vozidla alebo obsluhe nebezpečných strojov, až kým si nebudú dostatočne istí, že ich výkon nie je ovplyvnený atomoxetínom.
4.8 Nežiaduce účinkyDeti a dospievajúci:V placebom kontrolovaných štúdiách s pediatrickými pacientmi sa nežiaduce udalosti akými sú bolesť hlavy, bolesť brucha
1 a znížená chuť do jedla najčastejšie spájali s atomoxetínom a udávalo ich asi 19 %, 18 % a 16 % pacientov, v uvedenom poradí; tieto však zriedka viedli k prerušeniu užívania lieku (miera prerušení ‑ 0,1 % kvôli bolesti hlavy, 0,2 % kvôli bolesti brucha a 0,0 % kvôli zníženej chuti do jedla). Bolesť brucha a znížená chuť do jedla sú zvyčajne prechodné.
V súvislosti so zníženou chuťou do jedla došlo u niektorých pacientov na začiatku liečby k úbytku telesnej hmotnosti (v priemere o 0,5 kg), pričom tento účinok bol najvýraznejší pri najvyšších dávkach. Počas dlhodobej liečby pacienti liečení atomoxetínom po počiatočnom poklese telesnej hmotnosti vykazovali jej priemerný nárast. Tempo rastu (telesnej hmotnosti a výšky) sa po 2 rokoch liečby blíži k normálnym hodnotám (pozri časť 4.4.).
Vyskytnúť sa môžu nauzea, vracanie a spavosť
2, a to asi u 10 % až 11 % pacientov, predovšetkým počas prvého mesiaca liečby. Avšak tieto epizódy boli, čo sa týka závažnosti, zvyčajne iba mierne až stredne závažné, boli prechodné a neviedli k významnému počtu prípadov prerušenia liečby (miera prerušení < 0,5 %).
V placebom kontrolovaných štúdiách s pediatrickými pacientami sa u pacientov užívajúcich atomoxetín, v porovnaní s placebom, zaznamenal priemerný nárast srdcovej frekvencie približne o 6 úderov za minútu a premerný nárast systolického a diastolického krvného tlaku asi o 2 mm Hg. V placebom kontrolovaných štúdiách s dospelými pacientami sa u pacientov užívajúcich atomoxetín, v porovnaní s placebom, zaznamenal priemerný nárast srdcovej frekvencie o 5 úderov za minútu a priemerný nárast systolického (asi 2 mm Hg) a diastolického (asi 1 mm Hg) krvného tlaku.
V súvislosti s účinkom tohto lieku na noradrenergický tonus, pacienti užívajúci atomoxetín udávali výskyt ortostatickej hypotenzie (0,2 %) a synkopy (0,8 %). Atomoxetín sa má používať s obozretnosťou pri akomkoľvek stave, ktorý môže predisponovať pacienta na hypotenziu.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich udalostí a výsledkov laboratórnych vyšetrení v klinických štúdiách s detskými a dospievajúcimi pacientami a zo spontánnych hlásení u detí/dospievajúcich a dospelých získaných po uvedení lieku na trh.
Tabuľka: Nežiaduce reakcieOdhad frekvencie: veľmi časté (³ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10 ), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), údaje zo spontánnych hlásení (frekvencia neznáma – z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Spontánne hlásenia*
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| Znížená chuť do jedla
| Anorexia (strata chuti do jedla)
|
|
|
Psychické poruchy
|
| Podráždenosť, výkyvy nálad, nespavosť3
| Suicidálne príhody, agresivita, hostilita, emočná labilita**,
skoré ranné prebúdzanie
| Psychóza (vrátane halucinácií),**
agitovanosť**
|
Poruchy nervového systému
| Bolesť hlavy, spavosť2
| Závraty
| Synkopa, tremor, migréna
| Záchvaty kŕčov***
|
Poruchy oka
|
|
| Mydriáza
|
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
|
| Palpitácie, sínusová tachykardia
| Predĺženie QT intervalu***
|
Poruchy ciev
|
|
|
| Raynaudov fenomén
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Bolesť brucha1, vracanie, nauzea
| Zápcha, dyspepsia
|
|
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
|
| Abnormálne výsledky funkčných vyšetrení pečene, žltačka, hepatitída**
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
| Dermatitída, vyrážka
| Pruritus, hyperhidróza, alergické reakcie
|
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
|
|
| Močenie s oneskoreným štartom, retencia moču
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
|
|
| Priapizmus, bolesť mužských pohlavných orgánov
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
| Únava, letargia
| Asténia
|
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
| Pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku
|
|
|
1 zahŕňa tiež bolesť v hornej časti brucha, žalúdočné ťažkosti, brušné a epigastrické ťažkosti
2 zahŕňa tiež útlm
3 zahŕňa tiež skorú nespavosť a strednú nespavosť
* Tieto záznamy vychádzajú zo spontánnych hlásení udalostí a nie je možné presne určiť frekvenciu.
** Pozri časť 4.4
*** Pozri časť 4.4 a časť 4.5
Pomalí metabolizátori (PM) CYP2D6Nasledujúce nežiaduce udalosti sa vyskytli aspoň u 2 % pomalých metabolizátorov (PM) CYP2D6 a boli štatisticky významne častejšie u PM ako u extenzívnych metabolizátorov (EM) CYP2D6: znížená chuť do jedla (24,1 % PM, 17,0 % EM); kombinovaná nespavosť (zahŕňajúca nespavosť, strednú nespavosť a skorú nespavosť; 14,9 % PM; 9,7 % EM); kombinovaná depresia (vrátane depresie, veľkej depresie, depresívnych symptómov, depresívnej nálady a dysfórie; 6,5 % PM a 4,1 % EM), pokles telesnej hmotnosti (7,3 % PM a 4,4 % EM), zápcha (6,8 % PM, 4,3 % EM); tremor (4,5 % PM, 0,9 % EM); útlm (3,9 % PM, 2,1 % EM); exkoriácia (3,9 % PM, 1,7% EM); enuréza (3,0 % PM, 1,2 % EM); konjunktivitída (2,5 % PM, 1,2 % EM); synkopa (2,5 % PM, 0,7 % EM); skoré ranné prebúdzanie (2,3 % PM, 0,8 % EM); mydriáza (2,0 % PM, 0,6 % EM). Nasledujúca udalosť nedosiahla vyššie uvedené kritériá, je však pozoruhodná: generalizovaná úzkostná porucha (0,8 % PM, 0,1 % EM). V štúdiách trvajúcich do 10 týždňov bol navyše úbytok telesnej hmotnosti výraznejší u PM pacientov (priemer 0,6 kg u EM a 1,1 kg u PM).
Dospelí:U dospelých patrili medzi najčastejšie udávané nežiaduce udalosti pri liečbe atomoxetínom gastrointestinálne nežiaduce udalosti a nespavosť. Ťažkosť s retenciou moču alebo močenie s oneskoreným štartom u dospelých možno považovať za potenciálne súvisiace s atomoxetínom. Ani pri akútnom, ani pri dlhodobom užívaní sa nezaznamenali žiadne závažné skutočnosti súvisiace s bezpečnosťou užívania lieku.
Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov vychádza z hlásení nežiaducich udalostí a výsledkov laboratórnych vyšetrení v klinických štúdiách s dospelými a zo spontánnych hlásení u detí/dospievajúcich a dospelých získaných po uvedení lieku na trh.
Tabuľka: Nežiaduce reakcieOdhad frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), údaje zo spontánnych hlásení (frekvencia neznáma – z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Spontánne hlásenia*
|
Poruchy metabolizmu a výživy
| Znížená chuť do jedla
|
|
|
|
Psychické poruchy
| Nespavosť2
| Pokles libida, poruchy spánku
| Skoré ranné prebúdzanie
| Suicidálne príhody, agresivita, hostilita a emočná labilita**, psychóza (vrátane halucinácií)**, agitovanosť**
|
Poruchy nervového systému
|
| Závraty, bolesť prinosových dutín, parestézia, tremor
| Synkopa, migréna
| Záchvaty kŕčov***
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
| Palpitácie, tachykardia
|
| Predĺženie QT intervalu ***
|
Poruchy ciev
|
| Návaly tepla
| Chlad okrajových častí tela
| Raynaudov fenomén
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Sucho v ústach, nauzea
| Bolesť brucha1, zápcha, dyspepsia, flatulencia
|
|
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
|
| Abnormálne výsledky funkčných vyšetrení pečene, žltačka, hepatitída**
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
| Dermatitída, hyperhidróza, vyrážka
| Alergické reakcie
|
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
| Dyzúria, močenie s oneskoreným štartom, retencia moču
|
|
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
| Dysmenorea, poruchy ejakulácie, erektilná dysfunkcia, nepravidelná menštruácia, abnormálny orgazmus, prostatitída, bolesť mužských pohlavných orgánov
| Zlyhanie ejakulácie
| Priapizmus
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
| Únava, letargia, zimnica
|
|
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
| Pokles telesnej hmotnosti
| Zvýšenie krvného tlaku
|
|
1 Zahŕňa tiež bolesť v hornej časti brucha, žalúdočné ťažkosti, brušné a epigastrické ťažkosti
2 Tiež zahŕňa skorú a strednú nespavosť.
* Tieto záznamy vychádzajú zo spontánnych hlásení udalostí a nie je možné presne určiť frekvenciu.
** Pozri časť 4.4
*** Pozri časť 4.4 a časť 4.5
4.9 PredávkovaniePríznaky a symptómy:Po uvedení lieku na trh sa vyskytli hlásenia o nefatálnych akútnych a chronických predávkovaniach samotným atomoxetínom. Najčastejšie udávanými symptómami v súvislosti s akútnym a chronickým predávkovaním sú somnolencia, agitovanosť, hyperaktivita, neobvyklé správanie a gastrointestinálne symptómy. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná. Tiež sa pozorovali príznaky a symptómy zodpovedajúce miernej až strednej aktivácii sympatického nervového systému (napr. mydriáza, tachykardia, sucho v ústach) a boli hlásené svrbenie a vyrážka. Vo všetkých prípadoch sa pacienti zotavili. V niektorých prípadoch predávkovania zahŕňajúcich atomoxetín boli hlásené záchvaty kŕčov a veľmi zriedkavo predĺženie QT intervalu. Tiež boli hlásené prípady fatálneho, akútneho predávkovania zahŕňajúceho spoločné požitie atomoxetínu a aspoň jedného ďalšieho lieku.
Existujú len obmedzené skúsenosti s predávkovaním atomoxetínom v klinických štúdiách. V klinických štúdiách sa nevyskytli žiadne fatálne prípady predávkovania.'
Postup pri predávkovaní:Je potrebné zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest. Aktívne uhlie môže byť užitočné na obmedzenie absorpcie, ak ho pacient užije do 1 hodiny od požitia lieku. Zároveň sa odporúča monitorovať funkciu srdca a všetky vitálne funkcie spolu s náležitými symptomatickými a podpornými opatreniami. Pacient má byť pozorovaný minimálne 6 hodín. Keďže atomoxetín sa vo veľkej miere viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza mala v liečbe predávkovania význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: psychostimulanciá, látky používané na liečbu ADHD a nootropiká, centrálne pôsobiace sympatomimetiká, ATC kód: N06BA09
Atomoxetín je vysoko selektívny a silný inhibítor presynaptického transportéra noradrenalínu, čo vytvára predpoklad pre mechanizmus účinku bez priameho ovplyvnenia transportérov serotonínu alebo dopamínu. Atomoxetín má minimálnu afinitu k iným noradrenergickým receptorom, či iným transportérom, alebo receptorom neurotransmiterov. Atomoxetín má dva hlavné oxidačné metabolity: 4‑hydroxyatomoxetín a N‑desmetylatomoxetín. 4‑hydroxyatomoxetín je rovnako účinný ako atomoxetín v úlohe inhibítora transportéra noradrenalínu, ale na rozdiel od atomoxetínu tento metabolit tiež vykazuje určitú inhibičnú aktivitu voči serotonínovému transportéru. Avšak je pravdepodobné, že účinok na serotonínový transportér je minimálny, pretože väčšina 4‑hydroxyatomoxetínu je ďalej metabolizovaná, takže v plazme cirkuluje v oveľa nižších koncentráciách (1 % koncentrácia atomoxetínu u extenzívnych metabolizátorov a 0,1 % koncentrácia atomoxetínu u pomalých metabolizátorov). N‑desmetylatomoxetín má podstatne nižšiu farmakologickú aktivitu ako atomoxetín. V rovnovážnom stave cirkuluje v plazme u extenzívnych metabolizátorov v nižších koncentráciách a u pomalých metabolizátorov v koncentráciách porovnateľných s východiskovým liečivom.
Atomoxetín nie je psychostimulancium a nie je derivátom amfetamínu. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sledujúcej potenciál pre zneužitie u dospelých, v ktorej sa porovnávali účinky atomoxetínu a placeba, sa pri atomoxetíne nezistila taká odpoveď, ktorá by poukazovala na stimulačné či euforizačné vlastnosti.
Atomoxetín bol hodnotený v štúdiách, ktorých sa zúčastnilo viac ako 5 000 detí a dospievajúcich s ADHD. Akútna účinnosť atomoxetínu v liečbe ADHD sa pôvodne zistila v šiestich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách v dĺžke trvania šesť až deväť týždňov. Príznaky a symptómy ADHD sa vyhodnocovali porovnávaním priemernej zmeny od východiskové po výsledný stav u pacientov liečených atomoxetínom a pacientov liečených placebom. V každej z týchto šiestich štúdií bol atomoxetín v redukcii príznakov a symptómov ADHD štatisticky významne účinnejší ako placebo.
Okrem toho sa preukázala účinnosť atomoxetínu pri udržaní symptomatickej odpovede, a to v jednoročnej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii s viac ako 400 pacientami, ktorá sa realizovala predovšetkým v Európe (približne 3‑mesačná akútna otvorená liečba, po ktorej nasledovala 9‑mesačná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná udržiavacia liečba). Pomer pacientov, u ktorých došlo po 1 roku k relapsu ochorenia, bol 18,7 % (pri atomoxetíne) a 31,4 % (pri placebe). Po 1 roku liečby atomoxetínom pacienti, ktorí pokračovali v jeho užívaní ešte ďalších 6 mesiacov, vykazovali menšiu pravdepodobnosť relapsu či čiastočného návratu symptómov oproti pacientom, ktorí prerušili aktívnu liečbu a prešli na placebo (2 % oproti 12 % v uvedenom poradí). U detí a dospievajúcich sa má pri dlhodobej liečbe pravidelne hodnotiť jej prínos.
Atomoxetín bol účinný pri podávaní v jednej dávke denne, aj pri podávaní v rozdelenej dávke ráno a neskoro popoludní/podvečer. Pri atomoxetíne podávanom raz denne sa preukázal štatisticky významne vyšší účinok na redukciu závažnosti symptómov ADHD oproti placebu podľa hodnotenia učiteľov a rodičov.
Atomoxetín nezhoršuje tiky u pacientov s ADHD, komorbidnými chronickými motorickými tikmi či Tourettovou poruchou.
536 dospelých pacientov s ADHD bolo zaradených do 2 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdií, ktoré trvali 10 týždňov.
Pacientom bol atomoxetín podávaný dvakrát denne a jeho dávka bola titrovaná podľa klinickej odpovede v rozsahu 60 až 120 mg/deň. Priemerná konečná dávka atomoxetínu bola v oboch štúdiách približne 95 mg/deň. V obidvoch štúdiách došlo pri užívaní atomoxetínu k štatisticky významnému zlepšeniu symptómov ADHD sledovaných podľa skóre symptómov ADHD na stupnici CAARS. Zlepšenie symptómov u dospelých bolo menšie v porovnaní s deťmi. Dlhodobé udržanie účinku sa u dospelých zatiaľ nepreukázalo.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetika atomoxetínu u detí a dospievajúcich je obdobná ako u dospelých. Farmakokinetika atomoxetínu u detí mladších ako 6 rokov sa neskúmala.
Absorpcia: Atomoxetín sa po perorálnom podaní rýchle a takmer úplne vstrebáva, pričom dosahuje priemernú maximálnu pozorovanú koncentráciu v plazme (C
max) približne za 1 až 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť atomoxetínu sa po perorálnom podaní pohybovala od 63 % do 94 %, v závislosti od individuálnych rozdielov v miernom metabolizme pri prvom prechode pečeňou. Atomoxetín je možné podávať s jedlom i bez jedla.
Distribúcia: Atomoxetín sa v rozsiahlej miere distribuuje a intenzívne (z 98 %) sa viaže na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumín.
Biotransformácia: Atomoxetín podlieha biotransformácii predovšetkým prostredníctvom enzymatickej cesty cytochrómu P450 2D6 (CYP2D6). Osoby so zníženou aktivitou tejto cesty (pomalí metabolizátori) predstavujú asi 7 % belochov a majú v porovnaní s ľuďmi s normálnou aktivitou (extenzívni metabolizátori) vyššie plazmatické koncentrácie atomoxetínu. U pomalých metabolizátorov je hodnota AUC atomoxetínu približne 10‑násobne vyššia a hodnota C
ss,max asi 5‑násobne vyššia ako u extenzívnych metabolizátorov. Hlavným oxidačným metabolitom je 4‑hydroxyatomoxetín, ktorý sa rýchlo glukuronidizuje. 4‑hydroxyatomoxetín je rovnako účinný ako atomoxetín, avšak cirkuluje v plazme v oveľa nižších koncentráciách. Aj keď 4‑hydroxyatomoxetín vzniká predovšetkým prostredníctvom CYP2D6, u osôb, ktorým chýba aktivita CYP2D6, sa môže 4‑hydroxyatomoxetín tvoriť aj prostredníctvom niekoľkých ďalších enzýmov cytochrómu P450, avšak pomalším tempom. Pri terapeutických dávkach atomoxetín neinhibuje ani neindukuje CYP2D6.
Eliminácia: Priemerný polčas vylučovania atomoxetínu po perorálnom podaní je 3,6 hodiny u extenzívnych metabolizátorov a 21 hodín u pomalých metabolizátorov. Atomoxetín sa vylučuje predovšetkým ako 4‑hydroxyatomoxetín‑
O‑glukuronid, najmä močom.
Lineárnosť/nelineárnosť: farmakokinetické parametre atomoxetínu sú lineárne v rámci celej škály sledovaných dávok rovnako u extenzívnych aj u pomalých metabolizátorov.
Osobitné skupiny pacientovPorucha funkcie pečene má za následok znížený klírens atomoxetínu, zvýšenú expozíciu atomoxetínu (hodnota AUC je zvýšená 2‑násobne pri stredne závažnej poruche a 4‑násobne pri závažnej poruche funkcie pečene) a predĺžený polčas východiskového liečiva v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami s rovnakým genotypom extenzívnych metabolizátorov CYP2D6. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B a C podľa Childovej‑Pughovej klasifikácie) majú byť upravené počiatočné aj cieľové dávky (pozri časť 4.2).
Priemerné plazmatické koncentrácie atomoxetínu u osôb v konečnom štádiu ochorenia obličiek boli vo všeobecnosti vyššie ako priemer u zdravých kontrolných osôb, čo sa prejavilo zvýšením hodnoty C
max (7 % rozdiel) a AUC
0-∞ (asi 65 % rozdiel). Po úprave dávky vzhľadom na telesnú hmotnosť sú rozdiely medzi týmito dvoma skupinami minimalizované. Na základe farmakokinetiky atomoxetínu a jeho metabolitov u osôb v konečnom štádiu ochorenia obličiek úprava dávky nie je nutná (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPredklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. S ohľadom na obmedzenie dávok spôsobené klinickou (alebo prehnanou farmakologickou) odpoveďou zvierat na liek v kombinácii s metabolickými rozdielmi medzi druhmi zvierat, maximálne tolerované dávky použité u zvierat v predklinických štúdiách vyvolali expozície atomoxetínu podobné alebo mierne vyššie ako sú expozície dosiahnuté u pacientov ‑ pomalých metabolizátorov CYP2D6 pri maximálnej odporúčanej dennej dávke.
Na mladých potkanoch sa zrealizovala štúdia s cieľom vyhodnotiť účinky atomoxetínu na rast, neurobehaviorálny a sexuálny vývoj. Pozorovalo sa mierne zdržanie spriechodnenia vagíny (pri všetkých dávkach) a separácie predkožky (≥ 10 mg/kg/deň), ako aj mierny pokles nadsemenníkovej hmotnosti a počtu spermií (≥ 10 mg/kg/deň); účinky na fertilitu či reprodukčnú výkonnosť neboli zistené. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.
Gravidným králikom sa v čase organogenézy podávali sondou dávky atomoxetínu až 100 mg/kg/deň. Pri tejto dávke sa v 1 z 3 štúdií pozorovali: pokles počtu živých plodov, nárast skorej resorpcie, mierny nárast výskytu atypického pôvodu krčnej tepny a chýbajúcej podkľúčnej tepny. Tieto zistenia sa pozorovali pri dávkach, ktoré spôsobovali miernu toxicitu u matky. Výskyt týchto zistení je v rámci kontrolných hodnôt zistených v minulosti. Dávka, pri ktorej sa nepozorovalo žiadne z týchto zistení, bola 30 mg/kg/deň. Expozícia (AUC) nenaviazanému atomoxetínu u králikov, pri dávke 100 mg/kg/deň, bola približne 3,3‑násobkom (extenzívni metabolizátori CYP2D6) a 0,4‑násobkom (pomalí metabolizátori CYP2D6) expozície ľudí pri maximálnej dennej dávke 1,4 mg/kg/deň. Nálezy v jednej z troch štúdií na králikoch boli nejednoznačné a ich relevantnosť pre človeka je neznáma.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látok Obsah kapsulyHydrolyzát škrobu
Nátriumlaurylsulfát
10 mg
Obal kapsuly (vrchná a spodná časť)Oxid titaničitý (E171)
Želatína
Tlačiarenský atramentŠelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
18 mg
Obal kapsuly (vrchná a spodná časť)Žltý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatína
Tlačiarenský atramentŠelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
25 mg
Obal kapsuly (vrchná a spodná časť)Briliantová modrá FCF ‑ FD a C Červená č. 3 Modrá č. 1 (E133)
Erytrozín ‑ FD a C Červená č. 3 (E127)
Oxid titaničitý (E171)
Želatína
Tlačiarenský atramentŠelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
40 mg
Obal kapsuly (vrchná a spodná časť)Briliantová modrá FCF ‑ FD a C Červená č. 3 Modrá č. 1 (E133)
Erytrozín ‑ FD a C Červená č. 3 (E127)
Oxid titaničitý (E171)
Želatína
Tlačiarenský atramentŠelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
60 mg
Obal kapsuly (vrchná a spodná časť)Briliantová modrá FCF ‑ FD a C Červená č. 3 Modrá č. 1 (E133)
Erytrozín ‑ FD a C Červená č. 3 (E127)
Žltý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatína
Tlačiarenský atramentŠelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
80 mg
Obal kapsuly (vrchná a spodná časť)Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatína
Tlačiarenský atramentŠelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
100 mg
Obal kapsuly (vrchná a spodná časť)Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatína
Tlačiarenský atramentŠelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia10 mg
Priehľadné AL/ PVC/PVdC blistre
Veľkosti balenia: 7 a 28 tvrdých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
18 mg
Priehľadné AL/PVC/PVdC blistre
Veľkosti balenia: 7 a 28 tvrdých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
25 mg
Priehľadné AL/PVC/PVdC blistre
Veľkosti balenia: 7, 28 a 30 tvrdých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
40 mg
Priehľadné AL/PVC/PVdC blistre
Veľkosti balenia: 7, 28 a 30 tvrdých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
60 mg
Priehľadné AL/PVC/PVdC blistre
Veľkosti balenia: 7, 28 a 30 tvrdých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
80 mg
Priehľadné AL/PVC/PVdC blistre
Veľkosti balenia: 7, 28 a 30 tvrdých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
100 mg
Priehľadné AL/PVC/PVdC blistre
Veľkosti balenia: 7, 28 a 30 tvrdých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuKapsuly atomoxetínu sa nemajú otvárať. Atomoxetín dráždi oči. V prípade, že sa obsah kapsuly dostane do kontaktu s okom, je nutné postihnuté oko okamžite vypláchnuť vodou a vyhľadať lekársku pomoc. Ruky a iné potenciálne znečistené povrchy je nutné čo najskôr umyť.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIITEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava
Slovenská republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAAtomoxetin Teva 10 mg: 78/0199/11-S
Atomoxetin Teva 18 mg: 78/0200/11-S
Atomoxetin Teva 25 mg: 78/0201/11-S
Atomoxetin Teva 40 mg: 78/0202/11-S
Atomoxetin Teva 60 mg: 78/0203/11-S
Atomoxetin Teva 80 mg: 78/0204/11-S
Atomoxetin Teva 100 mg: 78/0205/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUMarec 2011