horšenie ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie terapie.
Porucha funkcia obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Atazanavir Mylan sa však neodporúča u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze (pozri časti 4.2 a 5.2).
Predĺženie QT intervalu
V klinických štúdiách sa pozorovalo asymptomatické od dávky závislé predĺženie PR intervalu súvisiaceho s podávaním atazanaviru. Pri podávaní liekov, u ktorých je známe, že indukujú predĺženia PR, sa má postupovať obozretne. Pacienti s pre-existujúcimi poruchami konduktivity
(atrioventrikulárna blokáda druhého alebo vyššieho stupňa alebo komplexná ramienková blokáda)
majú Atazanavir Mylan užívať opatrne a len vtedy, ak prínos prevýši riziko (pozri časť 5.1). Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Atazanaviru Mylan súbežne s liekmi, ktoré majú potenciál predlžovať QT interval a/alebo u pacientov s pre-existujúcimi rizikovými faktormi (bradykardia, predĺžený kongenitálny QT interval, elektrolytová nerovnováha (pozri časti 4.8 a 5.3)).
Pacienti s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz sa vyskytli prípady zvýšeného krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartróz. Niektorým pacientom bol dodatočne podávaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov, liečba inhibítormi proteáz
naďalej pokračovala alebo sa znovu obnovila, ak bola predtým prerušená. Predpokladá sa kauzálny
vzťah, aj keď spôsob účinku nie je známy. Pacienti s hemofíliou sa majú preto upozorniť na zvýšenú možnosť krvácania.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy
v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú
silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
V klinických štúdiách, Atazanavir Mylan (s alebo bez ritonaviru) preukázal indukciu dyslipidémie
nižšieho rozsahu v porovnaní s komparátormi.
Hyperbilirubinémia
U pacientov užívajúcich atazanavir sa vyskytli prípady reverzibilného zvýšenia nepriameho
(nekonjugovaného) bilirubínu súvisiaceho s inhibíciou UDP-glukuronyltransferázy (UGT)
(pozri časť 4.8). Odlišné etiológie sa majú posúdiť v prípadoch zvýšenia hepatálnej transaminázy, ktorá sa vyskytne spolu so zvýšenou hladinou bilirubínu u pacientov liečených Atazanavirom Mylan. Ak je žltačka alebo sklérový ikterus neakceptovateľná pacientom, je možné zvážiť alternatívnu antiretrovírusovú terapiu namiesto Atazanaviru Mylan. Zníženie dávky atazanaviru sa neodporúča, pretože môže spôsobiť stratu terapeutického účinku a vývoj rezistencie.
Indinavir je tiež spojený s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou vzhľadom na inhibíciu UGT. Kombinácia atazanaviru s indinavirom sa neskúmala a súbežné podávanie týchto liekov sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Ukončenie liečby ritonavirom len za reštriktívnychpodmienok
Odporúčaná štandardná liečba je Atazanavir Mylan so zosilneným účinkom s ritonavirom na
zabezpečenie optimálnych farmakokinetických parametrov a úrovne virologickej supresie.
Ukončenie liečby ritonavirom z režimu na zosilnenie účinku Atazanaviru Mylan sa neodporúča, no môže sa zvážiť u dospelých pacientov pri dávke 400 mg jedenkrát denne s jedlom, len pri nasledovnej kombinácii reštriktívnych podmienok:
· absencia predchádzajúceho virologického zlyhania
· nedetegovaná virologická záťaž počas minimálne 6 mesiacov pri súčasnom režime
· virologické kmene neukrývajúce mutácie (resistance associated mutations, RAMs) súvisiace s rezistenciou HIV na súčasný režim.
Atazanavir Mylan podávaný bez ritonaviru sa nemá zvažovať u pacientov liečených základným režimom, ktorý obsahuje tenofovir-dizoproxilfumarát a ďalšie súbežne podávané lieky, ktoré znižujú biologickú dostupnosť atazanaviru (pozri časť 4.5 V prípade ukončenia liečby ritonavirom z odporúčaného režimu na zosilnenie účinku atazanaviru) alebo v prípade. že je dodržiavanie takéhoto režimu považované za rizikové.
Atazanavir Mylan podávaný bez ritonaviru sa nemá používať u gravidných pacientok za predpokladu,
že môže viesť k suboptimálnej expozícii týkajúcej sa konkrétne infekcie matky a vertikálneho prenosu.
Cholelitiáza
U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila cholelitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov
bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy cholelitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.
Nefrolitiáza
U pacientov, ktorí dostávali atazanavir sa hlásila nefrolitiáza (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov
bola potrebná hospitalizácia z dôvodu ďalšej liečby a niektorí mali komplikácie. V niektorých prípadoch sa nefrolitiáza spájala s akútnym zlyhaním obličiek alebo insuficienciou obličiek. Ak sa vyskytnú prejavy alebo symptómy nefrolitiázy, možno zvážiť dočasné prerušenie alebo ukončenie liečby.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej
antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy”, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú zvyčajne pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa
v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto
udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie
alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Vyrážka a súvisiacesyndrómy
Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas
prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom.
Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka
s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) boli hlásené u pacientov liečených
atazanavirom. Pacienti majú byť upozornení na príznaky a symptómy a starostlivo sledovaní pre kožné reakcie. Liečba atazanavirom sa má ukončiť, ak sa objaví ťažká vyrážka.
Najlepšie výsledky pri manažovaní týchto udalostí vychádzajú z včasnej diagnostiky a okamžitého prerušenia podávania akýkoľvek podozrivých liekov. Ak sa u pacienta v súvislosti s užívaním atazanaviru objaví SJS alebo DRESS, liečba atazanavirom nesmie byť znovu nasadená.
Interakcie s inými liekmi
Kombinácia Atazanaviru Mylan s atorvastatínom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie Atazanaviru Mylan s nevirapínom alebo efavirenzom sa neodporúča
(pozri časť 4.5). Ak sa vyžaduje súbežné podávanie Atazanaviru Mylan s NNRTI, je potrebné zvážiť zvýšenie dávky Atazanaviru Mylan na 400 mg a ritonaviru na 200 mg v kombinácii s efavirenzom spolu so starostlivým klinickým monitorovaním.
Atazanavir sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie Atazanaviru Mylan a liekov, ktoré indukujú CYP3A4, sa neodporúča (pozri časti 4.3 a 4.5).
PDE5 inhibítory používané na liečbu erektilnej dysfunkcie: mimoriadna opatrnosť je potrebná pri predpisovaní PDE5 inhibítorov (sildenafil, tadalafil alebo vardenafil) na liečbu erektilnej dysfunkcie
u pacientov užívajúcich Atazanavir Mylan. Predpokladá sa, že súbežné podávanie Atazanaviru Mylan s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže viesť k nežiaducim reakciám spojeným
s PDE5 inhibítormi, ako je hypotenzia, vizuálne zmeny a priapizmus (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie vorikonazolu a Atazanaviru Mylan s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika neodôvodňuje použitie vorikonazolu.
U väčšiny pacientov sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru. U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu (pozri časť 4.5).
Súbežné použitie Atazanaviru Mylan/ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov, ktoré sú metabolizované CYP3A4 sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov, vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek
(pozri časť 4.5).
Súbežné použitie salmeterolu a Atazanaviru Mylan môže viesť k zvýšeniu kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí spojených so salmeterolom. Súbežné podávanie salmeterolu a Atazanaviru Mylan sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Absorpcia atazanaviru môže byť znížená v prípade, keď je žalúdočné pH zvýšené bez ohľadu na príčinu.
Súbežné podávanie Atazanaviru Mylan s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča
(pozri časť 4.5). Ak je kombinácia Atazanaviru Mylan s inhibítormi protónovej pumpy nevyhnutná,
odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie kombinácie so zvýšenou dávkou atazanaviru na
400 mg so 100 mg ritonaviru; dávky inhibítorov protónovej pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu
sa nemajú prekročiť.
Súbežné podávanie atazanaviru s inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát alebo noretindrón, sa neskúmalo, a preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť
Asymptomatické predĺženie PR intervalu sa vyskytlo častejšie u pediatrických pacientov ako
u dospelých. Asymptomatická AV blokáda prvého a druhého stupňa bola hlásená u pediatrických pacientov (pozri časť 4.8). Lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie PR, majú byť používané s opatrnosťou. U pediatrických pacientov s preexistujúcimi problémami vodivosti (druhý a vyšší stupeň átrioventrikulárnej blokády alebo komplexná blokáda ramienkového zväzku) má byť Atazanavir Mylan používaný s opatrnosťou a iba vtedy, ak prínos prevyšuje riziko. Monitorovanie srdca sa odporúča na základe prítomných klinických výsledkov (napr. bradykardia).
Účinnosť
Atazanavir/ritonavir nie je účinný na vírusové kmene, ktoré nesú početné mutácie rezistencie.
Pomocné látky
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pri súbežnom podávaní atazanaviru s ritonavirom je profil metabolických liekových interakcií pre ritonavir určujúci, pretože ritonavir je silnejším CYP3A4 inhibítorom než atazanavir. Je nevyhnutné konzultovať súhrn charakteristických vlastností pre ritonavir pred začatím terapie Atazanavirom Mylan s ritonavirom.
Atazanavir sa metabolizuje v pečeni prostredníctvom CYP3A4. Tým inhibuje CYP3A4. Preto je Atazanavir Mylan kontraindikovaný pri podávaní s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a majú úzky terapeutický index: astemizol, terfenadín, cisaprid, pimozid, chinidín, bepridil, triazolam, perorálne podávaný midazolam a námeľové alkaloidy, hlavne ergotamín a dihydroergotamín (pozri časť 4.3).
Iné interakcie
Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi, ktoré nepatria do skupiny antiretroviretík, sú uvedené
v tabuľkách nižšie (zvýšenie je uvedené ako “↑”, zníženie ako “↓”, bez zmeny ako “↔”). V prípade dostupnosti sú v zátvorke uvedené 90% intervaly spoľahlivosti (IS). Štúdie uvedené v tabuľke 2 boli vykonané na zdravých dobrovoľníkoch, pokiaľ nie je inak uvedené. Je dôležité poznamenať, že mnohé štúdie boli vykonané s atazanavirom bez potencovania jeho účinku, čo nie je odporúčaný režim pre atazanavir (pozri časť 4.4).
Ak je ukončenie liečby ritonavirom požadované z medicínskeho hľadiska za reštriktívnych podmienok (pozri ačsť 4.4), špeciálna pozornosť sa má venovať interakciám atazanaviru, ktoré sa môžu pri absencii ritonaviru zmeniť (pozri informácie nižšie Tabuľka 2).
Tabuľka 2: Interakcie medzi atazanavirom a inými liekmi
Lieky podľa terapeutickej
oblasti
Interakcie Odporúčania týkajúce sa
súbežného podávania
ANTIRETROVÍRUSOVÉ LIEKY
Proteázové inhibítory: Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru a iných proteázových inhibítorov nebolo skúmané, ale dá sa očakávať zvýšenie expozície na iné proteázové inhibítory. Preto sa súbežné podávanie neodporúča.
Ritonavir 100 mg raz denne
(atazanavir 300 mg raz denne)
Štúdie vykonané na HIV
infikovaných pacientoch.
Atazanavir AUC: ↑250% (↑144%
↑403%)*
Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56%
↑211%)*
Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359%
↑1 339%)*
* V kombinovaných analýzach sa atazanavir v dávke 300 mg a ritonavir v dávke 100 mg (n=33) porovnával
s atazanavirom v dávke 400 mg bez ritonaviru (n=28).
Ritonavir 100 mg raz denne sa používa ako booster pre farmakokinetiku atazanaviru.
Mechanizmus interakcie medzi
atazanavirom a ritonavirom je
CYP3A4 inhibícia.
Indinavir Indinavir sa spája s nepriamou nekonjugovanou hyperbilirubinémiou vplyvom inhibície UGT.
Nukleozidové/nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Súbežné podávanie atazanaviru a indinaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Lamivudín 150 mg dvakrát denne + zidovudín 300 mg dvakrát denne
(atazanavir 400 mg raz denne)
Nepozoroval sa signifikantný účinok
na koncentrácie lamivudínu a zidovudínu.
Na základe týchto údajov
a z dôvodu, že sa u ritonaviru neočakáva významný vplyv na farmakokinetiku NRTI, sa pri súbežnom podávaní týchto liekov a atazanaviru neočakáva
signifikantná zmena expozície
súbežne podávaných liekov.
Abakavir Pri súbežnom podávaní abakaviru a atazanaviru sa neočakáva siginifikantná zmena expozície abakaviru.
Didanozín (pufrované tablety) 200 mg/stavudín
4
0 mg, obidva ako jednorazová dávka
(atazanavir 400 mg jednorazová dávka)
Didanozín (gastrorezistentné kapsuly) 400 mg jednorazová dávka(atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Atazanavir, súbežne podávaný
s ddI+d4T (nalačno)
Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)
Atazanavir, podávaný 1 hodinu po
ddI+d4T (nalačno)
Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)
Koncentrácie atazanaviru boli značne znížené, keď sa podával súbežne
s didanozínom (pufrované tablety) a stavudínom. Mechanizmus interakcie je v redukovaní solubility
atazanaviru so zvýšením pH vo vzťahu k prítomnosti antacíd v pufrovaných tabletách didanozínu.
Nepozoroval sa signifikantný účinok
na koncentrácie didanozínu a stavudínu.
Didanozín (s jedlom)
Didanozín AUC ↓34% (↓41% ↓27%) Didanozín Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) Didanozín Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)
Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru, keď sa podával s didanozínom vo forme gastrorezistentných kapsúl, ale podávanie s jedlom znížilo koncentrácie didanozínu.
Didanozín sa má podávať nalačno
2 hodiny po podaní atazanaviru užitého s jedlom. Pri súbežnom podávaní stavudínu s atazanavirom sa neočakáva signifikantná zmena expozície stavudínu.
Tenofovir-dizoproxilfumarát
30
0 mg raz denne
(atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Štúdie vykonané na HIV
infikovaných pacientoch
Tenofovir-dizoproxilfumarát
300 mg raz denne
(atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%)
*
Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%)
*
Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *
* V kombinovaných analýzach
z niekoľkých klinických štúdií bol atazanavir/ritonavir 300/100 mg súbežne podávaný s tenofovir- dizoproxilfumarátom v dávke 300 mg (n=39) porovnávaný
s atazanavirom/ritonavirom v dávke
300/100 mg (n=33).
Účinnosť atazanaviru/ritonaviru v kombinácii s tenofovir- dizoproxilfumarátom u pacientov po predchádzajúcej liečbe bola demonštrovaná v klinickej štúdii 045 a v liečbe pacientov bez predchádzajúcej liečby v klinickej štúdii 138 (pozri časti 4.8 a 5.1). Mechanizmus interakcie medzi atazanavirom a tenofovir- dizoproxilfumarátom nie je známy. Tenofovir-dizoproxilfumarát AUC
↑37% (↑30% ↑45%)
Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmax
↑34% (↑20% ↑51%)
Tenofovir-dizoproxilfumarát Cmin
↑29% (↑21% ↑36%)
Ak sa súbežne podáva s tenofovir- dizoproxilfumarátom, odporúča sa, aby sa podával atazanavir 300 mg so 100 mg ritonaviru a 300 mg tenofovir-dizoproxilfumarátu (všetky ako jednorazová dávka s jedlom).
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na nežiaduce reakcie súvisiace s tenofovir- dizoproxilfumarátom vrátane renálnych ochorení.
Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 600 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Atazanavir (popoludní): všetky
podania s jedlom
Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanavir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanavir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*
Súbežné podávanie efavirenzu a atazanaviru sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Efavirenz 600 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 200 mg raz denne)
Atazanavir (popoludní): všetky
podania s jedlom
Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)
*/**
Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)
*/**
Atazanavir Cmin ↔12% (↓16%
↑49%) */**
* Keď je porovnávaný
s atazanavirom 300 mg/ritonavirom
100 mg raz denne večer bez efavirenzu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie efavirenzu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia.
Nevirapín 200 mg dvakrát denne
(atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Štúdia vykonaná na HIV
infikovaných pacientoch
Inhibítory integrázyRaltegravir 400 mg dvakrát denne(atazanavir/ritonavir)
HCV proteázové inhibítory** Založené na historickom
porovnávaní.
Nevirapín AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapín Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapín Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)
Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%)
*
Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%)
*
Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%)
*
* Keď je porovnávaný
s atazanavirom v dávke 300 mg
a ritonavirom v dávke 100 mg bez nevirapínu. Zníženie Cmin atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcií nevirapínu/atazanaviru je CYP3A4 indukcia.
Raltegravir AUC ↑41% Raltegravir Cmax ↑24% Raltegravir C12hr ↑77%
Mechanizmom je UGT1A1 inhibícia.
Súbežné podávanie nevirapínu a atazanaviru sa neodporúča
(pozri časť 4.4).
Nie je potrebná úprava dávkovania raltegraviru.
Boceprevir 800 mg trikrát denne
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg jedenkrát denne)
boceprevir AUC ↔5% boceprevir Cmax ↔7% boceprevir Cmin ↔18% atazanavir AUC ↓ 35% atazanavir Cmax ↓ 25% atazanavir Cmin ↓ 49% ritonavir AUC ↓ 36% ritonavir Cmax ↓ 27%
ritonavir Cmin ↓ 45%
Následkom súbežného podávania atazanaviru/ritonaviru
s boceprevirom je znížená expozícia atazanaviru, ktorá môže byť spojená s nižšou účinnosťou a stratou kontroly nad HIV. Toto súbežné podávanie môže byť zvážené prípad od prípadu, ak je to nevyhnutné, u pacientov
s potlačenou záťažou HIV
a s vírusovým kmeňom HIV bez akéhokoľvek podozrenia na rezistenciu liečby HIV. Je potrebné zabezpečiť zvýšené klinické a laboratórne sledovanie pre HIV supresiu.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín 500 mg dvakrát denne
(atazanavir 400 mg raz denne)
Klaritromycín AUC ↑94% (↑75%
↑116%)
Klaritromycín Cmax ↑50% (↑32%
↑71%)
Klaritromycín Cmin ↑160 % (↑135%
↑188%)
14-OH klaritromycín
14-OH klaritromycín AUC ↓70%
(↓74% ↓66%)
14-OH klaritromycín Cmax ↓72%
(↓76% ↓67%)
14-OH klaritromycín Cmin ↓62%
(↓66% ↓58%)
Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir Cmin ↑91% (↑66%
↑121%)
Redukcia dávky klaritromycínu môže viesť k subterapeutickým koncentráciám 14-OH
klaritromycínu. Mechanizmus interakcie klaritromycínu/atazanaviru je CYP3A4 inhibícia.
Nie je možné urobiť žiadne odporúčania týkajúce sa redukcie dávky; opatrnosť je preto potrebná, ak sa atazanavir podáva súbežne
s klaritromycínom.
FUNGICÍDNE LÁTKY
Ketokonazol 200 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz denne)
Nepozoroval sa žiaden signifikantný účinok na koncentrácie atazanaviru.
Ketokonazol a itrakonazol sa majú s atazanavirom/ritonavirom používať opatrne. Vysoké dávky ketokonazolu a itrakonazolu
Itrakonazol Itrakonazol, podobne aj ketokonazol, je silným inhibítorom ako aj substrátom CYP3A4.
(>200 mg/deň) sa neodporúčajú.
Vorikonazol 200 mg dvakrát denne
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg jedenkrát denne)
Jedinci s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19.
Vychádzajúc z údajov získaných
z iných potencovaných inhibítorov proteáz a ketokonazolu, v ktorých bola AUC ketokonazolu 3-násobne vyššia, sa u atazanaviru/ritonaviru očakáva zvýšenie koncentrácií ketokonazolu alebo itrakonazolu. Vorikonazol AUC ↓33% (↓42%
↓22%)
Vorikonazol Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) Vorikonazol Cmin ↓39% (↓49%
↓28%)
Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavir Cmin ↓ 20% (↓28% ↓
10%)
Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)
U väčšiny pacientov s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19 sa očakáva zníženie expozícií vorikonazolu aj atazanaviru.
Súbežné podávanie vorikonazolu a atazanaviru s ritonavirom sa neodporúča, pokiaľ použitie vorikonazolu u pacientov nie je opodstatnené pomerom prínosu/rizika (pozri časť 4.4).
V čase, keď sa vyžaduje liečba vorikonazolom sa má, ak je to možné, zistiť CYP2C19 genotyp pacienta.
Preto, ak je kombinácia nevyhnutná, majú sa vykonať nasledovné odporúčania v súlade so stavom CYP2C19:
- u pacientov s minimálne jednou funkčnou alelou pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické sledovanie straty účinnosti vorikonazolu (klinické znaky) aj atazanaviru (virologická odpoveď).
- u pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa odporúča dôkladné klinické a laboratórne
Vorikonazol 50 mg dvakrát denne
(atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg jedenkrát denne)
Jedinci bez funkčnej alely pre
CYP2C19.
Flukonazol 200 mg raz denne(atazanavir 300 mg a ritonavir
100 mg raz denne)
Vorikonazol AUC ↑561% (↑451% ↑
↑699%)
Vorikonazol Cmax ↑438% (↑355%
↑539%)
Vorikonazol Cmin ↑765% (↑571%
↑1 020%)
Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavir Cmax ↓19% (↓34%
↔0,2%)
Atazanavir Cmin ↓ 31% (↓46% ↓
13%)
Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)
U malého počtu pacientov bez funkčnej alely pre CYP2C19 sa očakávajú významne zvýšené expozície vorikonazolu. Koncentrácie atazanaviru
a flukonazolu neboli signifikantne ovplyvnené, keď sa atazanavir/ritonavir podával súbežne s flukonazolom.
sledovanie výskytu nežiaducich
udalostí spojených s vorikonazolom.
Ak nie je možné zistiť genotyp, má sa vykonať celkový monitoring bezpečnosti a účinnosti.
Nie sú potrebné úpravy dávkovania flukonazolu a atazanaviru.
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LÁTKY
Rifabutín 150 mg dvakrát
týždenne
(atazanavir 300 mg a ritonavir
100 mg raz denne)
Rifabutín AUC ↑48% (↑19% ↑84 %)
**
Rifabutín Cmax ↑149% (↑103%
↑206%) **
Rifabutín Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **
25-O-desacetyl-rifabutín AUC
↑990% (↑714% ↑1 361%) **
25-O-desacetyl-rifabutín Cmax ↑677%
(↑513% ↑883%) **
25-O-desacetyl-rifabutín Cmin
↑1 045% (↑715% ↑1 510%) **
** Keď je porovnávaný so samotným rifabutínom 150 mg raz denne. Celková AUC rifabutínu a 25-O- desacetyl-rifabutínu ↑119% (↑78%
↑169%).
Farmokokinetika atazanaviru
v predchádzajúcich štúdiách nebola rifabutínom pozmenená.
Ak sa podáva s atazanavirom,
odporúčaná dávka rifabutínu je
150 mg 3-krát týždenne
v stanovených dňoch (napríklad pondelok-streda-piatok). Zvýšené monitorovanie treba zabezpečiť
pre nežiaduce reakcie spojené
s rifabutínom, vrátane neutropénie a uveitídy kvôli očakávanému zvýšeniu expozície rifabutínu. Zníženie dávky rifabutínu na
150 mg dvakrát týždenne v stanovených dňoch je odporučené pacientom, ktorí netolerujú dávku 150 mg 3-krát týždenne. Má sa myslieť na to, že dávkovanie 150 mg dvakrát týždenne nemusí poskytnúť optimálnu expozíciu rifabutínu, takto vedie k riziku rifamycínovej rezistencie a zlyhaniu liečby. Nie je potrebná úprava dávky atazanaviru.
Rifampicín Rifampicín je silný CYP3A4 induktor, ktorý zapríčiňuje 72% zníženie AUC atazanaviru, ktoré môže viesť k virologickému zlyhaniu a vývoju rezistencie. Vyskytla sa vysoká frekvencia pečeňových
reakcií počas pokusov prekonať zníženú expozíciu zvýšením dávky atazanaviru alebo iných proteázových inhibítorov s ritonavirom.
Kombinácia rifampicínu
a atazanaviru je kontraindikovaná
(pozri časť 4.3).
ANTIPSYCHOTIKÁ
Kvetiapín V dôsledku inhibície CYP3A4 atazanavirom sa očakáva zvýšenie koncentrácií kvetiapínu.
Súbežné podávanie kvetiapínu s atazanavirom je kontraindikované, pretože atazanavir môže zvýšiť toxicitu týkajúcu sa kvetiapínu. Zvýšené plazmatické koncentrácie kvetiapínu môžu viesť ku kóme (pozri časť 4.3).
LÁTKY REDUKUJÚCE ŽALÚDOČNÚ KYSELINU
Antagonisty H
2
-receptorov
Bez tenofovir-dizoproxilfumarátu
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri
odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne
U pacientov, ktorí neužívajú
tenofovir-dizoproxilfumarát, ak
Famotidín 20 mg dvakrát denne
Famotidín 40 mg dvakrát denne
Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)
Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)
Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)
Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)
sú atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg a antagonisty H2- receptorov podávané súbežne, nemá byť prekročená dávka zodpovedajúca famotidínu 20 mg dvakrát denne. Ak je potrebné podať vyššiu dávku antagonistu H2-receptora (napr. famotidín
40 mg dvakrát denne alebo iný
ekvivalent), je možné zvážiť
U zdravých dobrovoľníkov s atazanavirom/ritonavirom pri zvýšenej
dávke 400/100 mg raz denne
zvýšenie dávky
atazanaviru/ritonaviru
Famotidín 40 mg dvakrát denne
Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)
Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)
z 300/100 mg na 400/100 mg.
Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)
S tenofovir-dizoproxilfumarátom 300 mg raz denne
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri
odporúčanej dávke 300/100 mg raz denne
U pacientov, ktorí užívajú
tenofovir-dizoproxilfumarát, ak
Famotidín 20 mg dvakrát denne
Famotidín 40 mg dvakrát denne
Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%)
*
Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) * Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *
Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)
*
Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) * Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *
je atazanavir/ritonavir súbežne podávaný s tenofovir- dizoproxilfumarátom
a antagonistom H2-receptoru, odporúča sa zvýšiť dávku atazanaviru na 400 mg s ritonavirom 100 mg. Dávka ekvivalentná 40 mg famotidínu
dvakrát denne sa nesmie prekročiť.
U HIV infikovaných pacientov s atazanavirom/ritonavirom pri
zvýšenej dávke 400/100 mg raz denne
Famotidín 20 mg dvakrát denne
Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5%
↑30%)*
Atazanavir Cmax ↑18% (↑6,7%
↑31%)*
Atazanavir Cmin ↑24% (↑10%
↑39%)*
Famotidín 40 mg dvakrát denne
Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13%
↑10%)*
Atazanavir Cmax ↔5% (↓17%
↑8,4%)*
Atazanavir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)*
* Pri porovnaní s atazanavirom 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne a tenofovir-dizoproxil
fumarátom 300 mg v jednorazovej dávke podanej s jedlom. Pri porovnaní s atazanavirom 300 mg s ritonavirom
100 mg bez tenofovir- dizoproxilfumarátu sa koncentrácie atazanaviru pravdepodobne dodatočne znížia približne o 20%.
Inhibítory protónovej pumpy
Omeprazol 40 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Mechanizmus interakcie je daný
zníženou solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra- žalúdočného pH prostredníctvom H2 blokátorov.
Atazanavir (dopoludnia): 2 hod. po omeprazole
Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)
Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom a inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča. Ak sa kombinácii nedá vyhnúť, odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie v kombinácii
so zvýšením dávky atazanaviru na
400 mg so 100 mg ritonaviru;
dávky inhibítorov protónovej
Omeprazol 20 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Antacidá
Antacidá a lieky obsahujúce pufre
Atazanavir (dopoludnia): 1 hod. po omeprazole
Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%)
*
Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *
* Pri porovnaní s atazanavirom v dávke 300 mg raz denne
s ritonavirom 100 mg raz denne.
Zníženie AUC, Cmax a Cmin nebolo oslabené, keď zvýšená dávka atazanaviru/ritonaviru (400/100 mg raz denne) bola prechodne oddelená od omeprazolu 12 hodinami. Aj keď nebolo skúmané, podobné výsledky sa dajú očakávať aj u iných inhibítorov protónovej pumpy. Toto zníženie expozície atazanaviru môže mať negatívny vplyv na účinnosť atazanaviru. Mechanizmus interakcie je daný zníženou solubilitou atazanaviru, ktorá je spôsobená zvýšením intra-žalúdočného pH prostredníctvom inhibítorov protónovej pumpy.
Zníženie plazmatických koncentrácií atazanaviru môže byť následkom zvýšeného žalúdočného pH, ak sa antacidá vrátane pufrovaných liekov podávali s atazanavirom.
pumpy porovnateľné s 20 mg omeprazolu sa nemajú prekročiť (pozri časť 4.4).
Atazanavir sa má podávať
2 hodiny pred alebo 1 hodinu po podaní antacíd alebo pufrovaných liekov.
ANTAGONISTY ΑLFA 1-ADRENORECEPTOROV
Alfuzosín Možnosť zvýšených koncentrácií
alfuzosínu, ktoré môžu viesť
k hypotenzii. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.
Súbežné podávanie alfuzosínu s atazanavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIKOAGULANCIÁ
Warfarín Súbežné podávanie s atazanavirom môže eventuálne zvýšiť alebo znížiť koncentrácie warfarínu.
Počas liečby atazanavirom, hlavne na začiatku liečby sa odporúča starostlivé sledovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (INR).
ANTIEPILEPTIKÁ
Karbamazepín Atazanavir môžu zvýšiť plazmatické hladiny karbamazepínu v dôsledku inhibície CYP3A4.
Z dôvodu indukčného účinku karbamazepínu nemožno vylúčiť zníženie expozície atazanaviru.
Fenytoín, fenobarbital Ritonavir môže znížiť plazmatické hladiny fenytoínu a/alebo fenobarbitalu v dôsledku indukcie CYP2C9 a CYP2C19.
Z dôvodu indukčného účinku fenytoínu/fenobarbitalu nemožno vylúčiť zníženie expozície atazanaviru.
Lamotrigín Súbežné podávanie lamotrigínu a atazanaviru/ritonaviru môže znížiť plazmatické koncentrácie lamotrigínu v dôsledku indukcie UGT1A4.
ANTINEOPLASTIKÁ A IMUNOSUPRESÍVA
Antineoplastiká
Irinotekán Atazanavir inhibuje UGT a môže interferovať s metabolizmom irinotekánu a tým viesť k zvýšeniu toxicity irinotekánu.
Imunosupresíva
Karbamazepín sa má v kombinácii s atazanavirom používať
s opatrnosťou. Ak je to potrebné, monitorujte sérové koncentrácie karbamazepínu a príslušne upravte dávku. Má sa vykonať dôsledné sledovanie virologickej odpovede pacienta.
Fenobarbital a fenytoín sa majú v kombinácii s atazanavirom/ritonavirom používať s opatrnosťou.
Ak sa atazanavir/ritonavir súbežne podáva s fenytoínom alebo fenobarbitalom, môže byť potrebná úprava dávky fenytoínu alebo fenobarbitalu.
Má sa vykonať dôsledné sledovanie virologickej odpovede pacienta.
Lamotrigín sa má v kombinácii s atazanavirom/ritonavirom používať s opatrnosťou.
Ak je to potrebné, monitorujte koncentrácie lamotrigínu
a príslušne upravte dávku.
Ak sa atazanavir podáva súbežne
s irinotekánom, pacienti majú byť starostlivo monitorovaní na nežiaduce udalosti súvisiace
s irinotekánom.
Cyklosporín Takrolimus Sirolimus
Koncentrácie týchto imunosupresív môžu byť zvýšené, keď sa súbežne podávajú s atazanavirom vzhľadom na CYP3A4 inhibíciu.
Odporúča sa častejšie monitorovanie terapeutickej koncentrácie týchto liekov, kým sa ustália plazmatické hladiny.
KARDIOVASKULÁRNE LIEKY
Antiarytmiká
Amiodarón, systémový lidokaín, chinidín
Blokátory kalciových kanálov
Koncentrácie týchto antiarytmík môžu byť zvýšené, keď sa podávajú súbežne s atazanavirom. Mechanizmus interakcie amiodarónu alebo systémového lidokaínu/atazanaviru je inhibícia CYP3A. Chinidín má úzky terapeutický rozsah a je kontraindikovaný vzhľadom na potenciálnu inhibíciu CYP3A atazanavirom.
Odporúča sa opatrnosť
a monitorovanie terapeutických koncentrácií, ak je to možné. Súbežné použitie chinidínu je
kontraindikované (pozri časť 4.3).
Bepridil Atazanavir sa nemá používať
v kombinácii s liekmi, ktoré sú substrátmi pre CYP3A4 a majú úzky terapeutický index.
Súbežné podávanie s bepridilom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Diltiazem 180 mg raz denne
(atazanavir 400 mg raz denne)
Diltiazem AUC ↑125% (↑109%
↑141%)
Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%
↑173%)
Desacetyl-diltiazem AUC ↑165%
(↑145% ↑187%)
Desacetyl-diltiazem Cmax ↑172%
(↑144% ↑203%)
Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121%
(↑102% ↑142%)
Odporúča sa redukcia úvodnej
dávky diltiazemu o 50 %
s následnou titráciou podľa potreby
a monitorovaním EKG.
Nepozoroval sa signifikantný účinok
na koncentrácie atazanaviru. Pozoroval sa nárast maximálneho PR intervalu v porovnaní s podávaním samotného atazanaviru. Súbežné podávanie diltiazemu
a atazanaviru/ritonaviru nebolo skúmané. Mechanizmus interakcie diltiazemu/atazanaviru je inhibícia CYP3A4.
Verapamil Sérové koncentrácie verapamilu môžu byť atazanavirom zvýšené vzhľadom na inhibíciu CYP3A4.
Odporúča sa opatrnosť, ak sa verapamil podáva súbežne
s atazanavirom.
KORTIKOSTEROIDY
Flutikazónpropionát intranazálne 50 µg 4-krát denne počas 7 dní
(ritonavir 100 mg kapsuly dvakrát denne)
EREKTILNÁ DYSFUNKCIAPDE5 inhibítorySildenafil, tadalafil, vardenafilRASTLINNÉ PRÍPRAVKYĽubovník bodkovaný(Hypericum perforatum)Plazmatické hladiny flutikazónpropionátu signifikantne vzrástli, zatiaľ čo hladiny vlastného kortizolu poklesli približne o 86% (90% interval spoľahlivosti
82 - 89%). Väčšie účinky sa dajú očakávať, keď je flutikazónpropionát inhalovaný. Systémové kortikosteroidové účinky vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie sa hlásili u pacientov užívajúcich ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; ktoré sa môžu vyskytnúť aj u iných kortikosteroidov metabolizovaných dráhou
cytochrómu P450 3A, napr. budezonid. Účinky vysokej systémovej expozície flutikazónu na plazmatické hladiny ritonaviru ešte nie sú známe. Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4.
Sildenafil, tadalafil a vardenafil sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie
s atazanavirom môže viesť
k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítora a k zvýšeniu nežiaducich udalostí súvisiacich s PDE5 vrátane hypotenzie, vizuálnych zmien
a priapizmu. Mechanizmus tejto interakcie je inhibícia CYP3A4.
Pri súbežnom použití ľubovníka bodkovaného s atazanavirom sa môže očakávať signifikantná redukcia plazmatickej hladiny atazanaviru. Tento účinok môže byť výsledkom indukcie CYP3A4. Existuje riziko straty terapeutického účinku a vývoja rezistencie (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie atazanaviru/ritonaviru a týchto glukokortikoidov sa neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov
(pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť
redukciu dávky glukokortikoidu s dôkladným monitorovaním lokálnych a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše, v prípade vysadenia glukokortikoidov sa môže počas dlhšej doby postupne znižovať dávka.
Pacienti majú byť upozornení na tieto možné nežiaduce účinky pri používaní PDE5 inhibítorov na erektilnú dysfunkciu
s atazanavirom (pozri časť 4.4).
Pozri tiež PĽÚCNU ARTÉRIOVÚ HYPERTENZIU v tejto tabuľke pre viac informácií o súbežnom podávaní atazanaviru
so sildenafilom.
Súbežné podávanie atazanaviru s prípravkami obsahujúcimi ľubovník bodkovaný je kontraindikované.
HORMONÁLNE KONTRACEPTÍVA
Etinylestradiol 25 μg +
norgestimát
(atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Etinylestradiol 35 μg +norgestimát(atazanavir 400 mg raz denne)
Etinylestradiol AUC ↓19% (↓25%
↓13 %)
Etinylestradiol Cmax ↓16% (↓26%
↓5%)
Etinylestradiol Cmin ↓37% (↓45%
↓29%)
Norgestimát AUC ↑85% (↑67%
↑105%)
Norgestimát Cmax ↑68% (↑51%
↑88%)
Norgestimát Cmin ↑102% (↑77%
↑131%)
Podávaním samotného atazanaviru sa koncentrácia etinylestradiolu zvýšila vďaka inhibícii UGT a CYP3A4 atazanavirom. Čistý účinok atazanaviru/ritonaviru je znížený hladinami etinylestradiolu kvôli indukčnému účinku ritonaviru.
Zvýšenie expozície progestínu môže viesť k súvisiacim vedľajším účinkom (napr. inzulínovej rezistencii, dyslipidémii, akné
a škvrnitosti), čo môže ovplyvniť
súlad.
Etinylestradiol AUC ↑48% (↑31%
↑68%)
Etinylestradiol Cmax ↑15% (↓1%
↑32%)
Etinylestradiol Cmin ↑91% (↑57%
↑133%)
Noretindrón AUC ↑110% (↑68%
↑162%)
Noretindrón Cmax ↑67% (↑42%
↑196%)
Noretindrón Cmin ↑262% (↑157%
↑409%)
Zvýšenie expozície progestínu môže viesť k súvisiacim nežiaducim účinkom (napr. inzulínová rezistencia, dyslipidémia, akné a špinenie), teda pravdepodobne ovplyvňuje súlad.
Ak sa perorálne kontraceptívum podáva
s atazanavirom/ritonavirom, odporúča sa, aby perorálne kontraceptívum obsahovalo aspoň
30 μg etinylestradiolu, a aby pacientka presne dodržiavala dávkovací režim kontraceptíva. Súbežné podávanie atazanviru/ritonaviru s inými hormonálnymi kontraceptívami alebo perorálnymi kontraceptívami, obsahujúcimi iné progestogény ako norgestimát, sa neskúmalo, a preto je potrebné sa mu vyhnúť. Odporúča sa alternatívna spoľahlivá metóda antikoncepcie.
LIEKY ZNIŽUJÚCE HLADINU LIPIDOV
Inhibítory HMG-CoA reduktázy
Simvastatín
Lovastatín
Metabolizmus simvastatínu
a lovastatínu je vysoko závislý na
CYP3A4 a súbežné podávanie
s atazanavirom môže viesť
k zvýšeniu ich koncentrácií.
Súbežné podávanie simvastatínu alebo lovastatínu s atazanavirom je kontraindikované z dôvodu zvýšeného rizika myopatie vrátane rabdomyolýzy (pozri časť 4.3).
Atorvastatín Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené aj atorvastatínom, ktorý sa tiež metabolizuje prostredníctvom CYP3A4.
Súbežné podávanie atorvastatínu s atazanavirom sa neodporúča. Ak sa použitie atorvastatínu považuje za striktne nevyhnutné, má sa podať najnižšia možná dávka
atorvastatínu s dôkladným monitoringom bezpečnosti (pozri časť 4.4).
Pravastatín
Fluvastatín
I napriek tomu, že sa to neskúmalo, existuje možnosť zvýšenia expozície pravastatínu alebo fluvastatínu, ak sa súbežne podajú s inhibítormi proteázy. Pravastatín sa nemetabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Fluvastatín sa čiastočne metabolizuje prostredníctvom CYP2C9.
Je potrebná opatrnosť.
INHALAČNÉ BETA AGONISTY
Salmeterol Súbežné podávanie atazanaviru môže viesť k zvýšeným koncentráciám salmeterolu a zvýšiť nežiaduce udalosti spojené so salmeterolom.
Súbežné podávanie salmeterolu s atazanavirom sa neodporúča (pozri časť 4.4).
OPIOIDY
Buprenorfín, raz denne,
stabilná udržiavacia dávka
(atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne)
Mechanizmus interakcie je inhibícia
CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.
Buprenorfín AUC ↑67% Buprenorfín Cmax ↑37% Buprenorfín Cmin ↑69% Norbuprenorfín AUC ↑105% Norbuprenorfín Cmax ↑61% Norbuprenorfín Cmin ↑101%
Mechanizmus interakcie je inhibícia
CYP3A4 a UGT1A1.
Koncentrácie atazanaviru (ak sa podáva s ritonavirom) neboli signifikantne ovplyvnené.
Súbežné podávanie s atazanavirom a ritonavirom si vyžaduje klinické sledovanie sedácie a kognitívnych účinkov. Môže sa zvážiť redukcia dávky buprenorfínu.
Metadon, stabilná
udržiavacia dávka
(atazanavir 400 mg raz denne)
Nepozoroval sa signifikantný účinok na koncentrácie metadonu. Pokiaľ vezmeme do úvahy, že nízka dávka ritonaviru (100 mg dvakrát denne) nepreukázala signifikantný účinok na koncentrácie metadonu, na základe týchto údajov sa neočakáva
interakcia pri súbežnom podávaní
metadonu s atazanavirom.
Nie je potrebná úprava
dávkovania, ak sa metadon podáva
súbežne s atazanavirom.
PĽÚCNA ARTERIÁLNA HYPERTENZIA
PDE5 inhibítory
Sildenafil Súbežné podávanie atazanaviru môže viesť k zvýšeným koncentráciám PDE5 inhibítora a zvýšiť nežiaduce udalosti spojené s PDE5 inhibítorom.
Mechanizmus interakcie je inhibícia CYP3A4 atazanavirom a/alebo ritonavirom.
Nebola stanovená bezpečná
a účinná dávka sildenafilu
v kombinácii s atazanavirom, keď sa používa na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Použitie sildenafilu na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
SEDATÍVA
Benzodiazepíny
Midazolam
Triazolam
Midazolam a triazolam sú metabolizované vo veľkej miere prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s atazanavirom môže zapríčiniť veľké zvýšenie koncentrácie týchto benzodiazepínov. Nevykonala sa žiadna lieková interakčná štúdia súbežného podávania atazanaviru
s benzodiazepínmi. Na základe údajov pre iné inhibítory CYP3A4 sa očakáva významné zvýšenie plazmatických koncentrácií midazolamu, ak sa midazolam
podáva perorálne. Údaje o súbežnom
použití parenterálneho midazolamu s inými proteázovými inhibítormi naznačujú možné 3 – 4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu.
Súbežné podávanie atazanaviru s triazolamom alebo perorálne podávaným midazolamom je kontraindikované (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom používaní atazanaviru a parenterálneho midazolamu je potrebná opatrnosť. Atazanavir sa má súbežne podávať s parenterálnym midazolamom na jednotkách intenzívnej
starostlivosti (JIS) alebo podobných miestach, aby sa zabezpečilo dôsledné klinické monitorovanie a zodpovedajúca medicínska starostlivosť v prípade respiračnej depresie a/alebo prolongovanej sedácie. Je potrebné zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podala viac ako jedna dávka midazolamu.
V
prípade
u
končenia
liečby
ritonavirom
z
odporúčaného
režimu
na
zosilnenie
účinku
atazanaviru
(pozri časť 4.4)Budú platiť rovnaké odporúčania interakcií liečiv s výnimkou:
· že sa súbežné podávanie neodporúča s tenofovirom, boceprevirom, karbamazepínom,
fenytoínom, fenobarbitalom, inhibítormi protónovej pumpy a buprenorfínom.
· že sa súbežné podávanie s famotidínom neodporúča, ale ak sa vyžaduje, atazanavir bez ritonaviru sa má podať buď 2 hodiny po famotidíne alebo 12 hodín pred jeho podaním. Žiadna jednorazová dávka famotidínu nemá presiahnuť 20 mg, a celková denná dávka famotidínu nemá presiahnuť 40 mg.
· potrebné zohľadniť, že
- súbežné podávanie vorikonazolu a atazanaviru bez ritonaviru môže ovplyvniť koncentrácie
atazanaviru
- súbežné podávanie flutikazónu a atazanaviru bez ritonaviru môže zvýšiť koncentrácie
flutikazónu v porovnaní so samostatne podaným flutikazónom
- ak sa podávajú perorálne kontraceptíva s atazanavirom bez ritonaviru, odporúča sa, abyperorálne kontraceptíva neobsahovali viac než 30 µg etinylestradiolu
- nevyžaduje sa žiadna úprava dávky lamotrigínu
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Priemerný počet údajov u gravidných žien (medzi 300-1 000 výsledkami gravidít) nepreukázal žiadnu
malformačnú toxicitu atazanaviru. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu
(pozri časť 5.3). Užívanie Atazanaviru Mylan s ritonavirom sa môže zvážiť počas gravidity len vtedy, ak predpokladaný prínos prevýši potenciálne riziko.
V klinickom skúšaní AI424-182 sa atazanavir/ritonavir (300/100 mg alebo 400/100 mg) podával
v kombinácii so zidovudínom/lamivudínom 41 gravidným ženám v priebehu druhého alebo tretieho trimestra. U šiestich z 20 (30%) žien na atazanavire/ritonavire 300/100 mg a u 13 z 21 (62%) žien na atazanavire/ritonavire 400/100 mg sa vyskytla hyperbilirubinémia 3. až 4. stupňa. V klinickom skúšaní AI424-182 sa nepozorovali žiadne prípady laktátovej acidózy.
Štúdia hodnotila 40 detí, ktoré dostávali antiretrovírusovú profylaktickú liečbu (ktorá nezahŕňala atazanavir), a ktoré boli negatívne na HIV-1 DNA v čase pôrodu a/alebo počas prvých 6 mesiacov po pôrode. U troch z 20 detí (15%) narodených ženám liečeným atazanavirom/ritonavirom 300/100 mg
a u štyroch z 20 detí (20%) narodených ženám liečeným atazanavirom/ritonavirom 400/100 mg sa vyskytol bilirubín 3.-4. stupňa. Neexistujú žiadne dôkazy o patologickej žltačke a šesť zo 40 detí
v tejto štúdii dostávalo fototerapiu maximálne 4 dni. Nevyskytli sa žiadne hlásené prípady jadrového
ikteru u novorodencov.
Pre odporúčania dávkovania pozri časť 4.2. a pre farmakokinetické údaje pozri časť 5.2.
Nie je známe, či podávanie Atazanaviru Mylan s ritonavirom matkám počas gravidity spôsobuje fyziologickú hyperbilirubinémiu a jadrový ikterus u novorodencov a dojčiat. V predpôrodnom období sa má zvážiť dodatočné sledovanie.
Dojčenie
Nie je známe, či sa atazanavir alebo metabolity atazanaviru vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie na
potkanoch preukázali vylučovanie atazanaviru do mlieka. Všeobecne sa odporúča, aby ženy infikované HIV nedojčili deti a vyhli sa tak prenosu infekcie HIV.
Fertilita
V neklinických štúdiách fertility a skorého embryonálneho vývinu u potkanov atazanavir zmenil
cyklus ruje bez účinku na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby režimami, ktoré zahŕňajú atazanavir, boli hlásené závraty (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť atazanaviru sa hodnotila v kombinovanej terapii s inými antiretrovírusovými liekmi
v kontrolovaných klinických štúdiách u 1 806 dospelých pacientov užívajúcich atazanavir v dávke
400 mg jedenkrát denne (1 151 pacientov, medián trvania 52 týždňov a maximum trvania
152 týždňov) alebo atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne (655 pacientov, medián trvania 96 týždňov a maximum trvania 108 týždňov).
Nežiaduce reakcie boli konzistentné medzi pacientmi, ktorí užívali atazanavir 400 mg raz denne a pacientmi, ktorí užívali atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg raz denne, okrem žltačky
a zvýšenia hladín celkového bilirubínu, ktoré boli častejšie hlásené pri kombinovanom podávaní atazanaviru plus ritonaviru.
Medzi pacientmi, ktorí užívali atazanavir 400 mg raz denne alebo atazanavir 300 mg s ritonavirom
100 mg raz denne boli bez ohľadu na závažnosť najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami,
u ktorých sa predpokladala aspoň minimálna súvislosť s režimom zahŕňajúcim atazanavir a jeden alebo viac NRTI: nauzea (20%), hnačka (10%) a žltačka (13%). Medzi pacientmi užívajúcimi atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg bola frekvencia žltačky 19%. Vo väčšine prípadov sa výskyt žltačky pozoroval do niekoľkých dní až niekoľkých mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Hodnotenie nežiaducich reakcií pri atazanavire je založené na údajoch o bezpečnosti z klinických
skúšaní a postmarketingových skúsenostiach. Frekvencia je definovaná podľa nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Poruchy imunitného systému: menej časté: hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy:
menej časté: zníženie hmotnosti, prírastok hmotnosti, anorexia, zvýšenie chuti do jedla
Psychické poruchy: menej časté: depresia, dezorientácia, anxieta, insomnia, poruchy
spánku, abnormálne sny
Poruchy nervového systému: časté: bolesť hlavy
menej časté: periférna neuropatia, synkopa, amnézia, závrat, spavosť, porucha chuti
Poruchy oka: časté: ikterus očného bielka
Poruchy srdca a srdcovej
činnosti:
menej časté: torsades de pointesa
zriedkavé: predĺženie QT intervalua, edém, palpitácie
Poruchy ciev: menej časté: hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína:
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Poruchy pečene a žlčových
ciest:
Poruchy kože a podkožného
tkaniva:
menej časté: dyspnoe
časté: vracanie, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea, dyspepsia menej časté: pankreatitída, gastritída, abdominálna distenzia, aftózna stomatitída, flatulencia, suchosť v ústach
časté: žltačka
menej časté: hepatitída, cholelitiázaa, cholestázaa
zriedkavé: hepatosplenomegália, cholecystitídaa
časté: vyrážka;
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Poruchy obličiek a močových ciest:
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
menej časté: multiformný erytéma,b, toxické kožné výsevya,b, lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS)a,b, angioedéma, urtikária, alopécia, pruritus zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróma,b,
vezikulobulózna vyrážka, ekzém, vazodilatácia menej časté: svalová atrofia, bolesť kĺbov, myalgia; zriedkavé: myopatia
menej časté: nefrolitiázaa, hematúria, proteinúria, polakiúria, intersticiálna nefritída
zriedkavé: bolesť obličiek
menej časté: gynekomastia
časté: únava
menej časté: bolesť na hrudníku, nevoľnosť, pyrexia, asténia
zriedkavé: porucha chôdze
a Tieto nežiaduce reakcie boli identifikované počas postmaketingového sledovania, frekvencie však boli odhadnuté zo štatistického výpočtu založeného na celkovom počte pacientov vystavených atazanaviru v randomizovaných kontrolovaných a iných dostupných klinických skúšaniach (n=2321). b Pre viac informácií pozri popis vybraných nežiaducich reakcií.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej
antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané autoimúnne poruchy (ako je Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).
Vyrážka a súvisiace syndrómy
Vyrážky sú zvyčajne mierne až stredne ťažké makulopapulárne kožné výsevy, ktoré sa objavia počas
prvých 3 týždňov od začiatku liečby atazanavirom.
Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), multiformný erytém, toxické kožné výsevy a lieková vyrážka s eozinofíliou a príznakmi systémového syndrómu (DRESS) boli hlásené u pacientov užívajúcich atazanavir (pozri časť 4.4).
Laboratórne abnormality
Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pacientov s režimom zahŕňajúcim atazanavir a jeden alebo viac NRTI bol zvýšený celkový bilirubín vo forme predovšetkým ako nepriamy
[nekonjugovaný] bilirubín (87% stupňa 1, 2, 3 alebo 4). Zvýšenie celkového bilirubínu
stupňa 3 alebo 4 bolo zaznamenané u 37% (6% stupňa 4). Medzi už liečenými pacientmi atazanavirom
300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne bol výskyt zvýšenia celkového bilirubínu
stupňa 3-4 s mediánom trvania 95 týždňov 53%. Medzi pacientmi predtým neliečenými sa podával
atazanavir 300 mg raz denne s ritinavirom v dávke 100 mg raz denne s mediánom trvania 96 týždňov,
48% malo zvýšenie celkového bilirubínu stupňa 3-4 (pozri časť 4.4).
Medzi iné významné klinické laboratórne abnormality (stupňa 3 alebo 4) hlásené u ≥ 2% pacientov s režimom zahŕňajúcim atazanavir a jeden alebo viac NRTI patria: zvýšenie hladín kreatínkinázy
(7%), alanínaminotransferázy/sérovej glutamylpyruváttransaminázy (ALT/SGPT) (5%), nízka hladina neutrofilov (5%), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/sérovej glutamyloxalacetáttransaminázy (AST/SGOT) (3%) a zvýšená hladina lipázy (3%).
U dvoch percent pacientov liečených atazanavirom došlo k súčasnému zvýšeniu ALT/AST stupňa 3-4
a zvýšeniu celkového bilirubínu stupňa 3-4.
Pediatrická populáciaV klinickej štúdii AI424-020 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do 18 rokov, ktorí
dostali buď liekovú formu perorálny prášok alebo kapsuly bola priemerná doba trvania liečby atazanavirom 115 týždňov. Bezpečnostný profil v tejto štúdii bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval u dospelých. U pediatrických pacientov bola hlásená asymptomatická átrioventrikulárna blokáda prvého stupňa (23%) a druhého stupňa (1%). Najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou u pediatrických pacientov užívajúcich atazanavir bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-krát ULN, stupeň 3-4), ktoré sa vyskytlo u 45% pacientov.
V klinických štúdiách AI424-397 a AI424-451 s pediatrickými pacientmi vo veku od 3 mesiacov do
11 rokov, bola priemerná doba trvania liečby atazanavirom perorálnym práškom 80 týždňov. Nehlásili sa žiadne úmrtia. Bezpečnostný profil v ýchto štúdiách bol celkovo porovnateľný s tým, ktorý sa pozoroval v predchádzajúcich pediatrických štúdiách a v štúdiách s dospelými. Najčastejšie hlásenými laboratórnymi abnormalitami u pediatrických pacientov užívajúcich atazanavir perorálny prášok bolo zvýšenie celkového bilirubínu (≥ 2,6-násobok ULN, 3.-4. stupňa; 16%) a zvýšená amyláza (3.-
4. stupňa; 33%), vo všeobecnosti nepankreatického pôvodu. V týchto štúdiách sa zvýšenie hladín ALT
hlásilo častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých.
Iné osobitné populáciePacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy CMedzi 1 151 pacientmi liečenými atazanavirom v dávke 400 mg raz denne bolo 177 pacientov súčasne
infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C a medzi 655 pacientmi užívajúcimi atazanavir 300 mg raz denne s ritonavirom 100 mg raz denne bolo 97 pacientov infikovaných chronickou hepatitídou B alebo C. U týchto infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť zvýšenia hladiny pečeňových transamináz oproti normálu ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy. Nepozorovali sa rozdiely vo frekvencii zvýšenia bilirubínu medzi týmito pacientmi a pacientmi bez vírusovej hepatitídy. Frekvencia liečbou vyvolanej hepatitídy alebo zvýšenia transaminázy u pacientov súčasne
infikovaných týmito vírusmi bola porovnateľná pri použití atazanaviru a s ním porovnateľnými
režimami (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSkúsenosti s akútnym predávkovaním atazanavirom sú obmedzené. Jednorazové dávky do 1 200 mg u zdravých dobrovoľníkov sa ukázali bez symptomatických neočakávaných účinkov. Pri vysokých dávkach, ktoré vedú k vysokej expozícii, sa môže pozorovať žltačka súvisiaca s nepriamou (nekonjugovanou) hyperbilirubinémiou (bez pridružených zmien funkčných pečeňových testov) alebo s predĺžením PR intervalu (pozri časti 4.4 a 4.8).'
Liečba predávkovania atazanavirom pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane sledovania vitálnych funkcií a elektrokardiogramu (EKG) a pozorovania klinického stavu pacienta. Ak je to indikované, je potrebné dosiahnuť vylúčenie neabsorbovaného atazanaviru vracaním alebo výplachom žalúdka. Odstránenie neabsorbovaného lieku môže urýchliť aj podanie aktívneho uhlia.
Neexistuje špecifické antidotum pri predávkovaní atazanavirom. Pretože sa atazanavir významne metabolizuje v pečeni a vo vysokej miere sa viaže na väzbové proteíny, je nepravdepodobné, že sa vo veľkom rozsahu vylúči dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, inhibítory proteáz, ATC kód: J05AE08
Mechanizmus účinkuAtazanavir je azapeptidový inhibítor HIV-1 proteázy (PI). Látka selektívne inhibuje vírusovo-
špecifické štiepenie vírusových proteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusmi HIV-1, čím bráni
tvorbe zrelých viriónov a infikovaniu ďalších buniek.
Antivírusová aktivita in vitroAtazanavir vykazuje anti-HIV-1 (vrátane všetkých testovaných vzoriek) a anti-HIV-2 aktivitu
v bunkovej kultúre.
RezistenciaAniretrovírusová terapia u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečbyV klinických štúdiách pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom bez potencovania jeho účinku, je substitúcia I50L, niekedy v kombinácii s A71V zmenou, signálnou rezistentnou substitúciou atazanaviru. Stupeň rezistencie na atazanavir sa
pohyboval v rozmedzí od 3,5- do 29-násobku bez existencie fenotypovej skríženej rezistencie na
ostatné PI. V klinických štúdiách pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapie liečených atazanavirom s potencovaním jeho účinku, substitúcia I50L nebola zaznamenaná u žiadneho pacienta bez základných substitúcií PI. N88S substitúcia sa zriedkavo vyskytla u pacientov s virologickým zlyhaním vyvolaným atazanavirom (s alebo bez ritonaviru). Zatiaľ čo môže prispievať k zníženiu vnímavosti na atazanavir, ak sa vyskytne s inou proteázovou substitúciou, v klinických štúdiách N88S nevedie vždy k fenotypovej rezistencii na atazanavir alebo trvalému vplyvu na klinickú účinnosť.
Tabuľka 3. De novo substitúcie u pacientov bez predchádzajúcej terapie nereagujúcich na terapiu atazanavirom + ritonavirom (štúdia 138, 96 týždňov)Frekvencia de novo PI substitúcia (n=26)a> 20% žiadna
10-20% žiadna
a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml).
M1841/V substitúcia sa vyskytla u 5/26 pacientov s atazanavirom/ritonavirom a 7/26 pacientov
s lopinavirom/ritonavirom vyvolaná virologickým zlyhaním.
Antiretrovírusová terapia dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbouMedzi 100 izolátmi získanými u pacientov zo štúdií 009, 043 a 045 po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii označených ako virologické zlyhania počas terapie atazanavirom, atazanavirom + ritonavirom alebo atazanavirom + sachinavirom bol zistený rozvoj rezistencie na
atazanavir. Zo 60 izolátov od pacientov liečených buď atazanavirom alebo
atazanavirom + ritonavirom sa u 18 (30%) objavil I50L fenotyp predtým zaznamenaný u pacientov
bez predchádzajúcej liečby.
Tabuľka 4. De novo substitúcie u liečených pacientov nereagujúcich na terapiu
atazanavirom + ritonavirom (štúdia 045, 48 týždňov)
Frekvencia de novo PI substitúcia (n=35)
a,b
> 20% M36, M46, I54, A71, V82
10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Počet pacientov s genotypmi klasifikovaný ako virologické zlyhanie (HIV RNA ≥ 400 kópií/ml). b Desať pacientov zaznamenalo základnú fenotypovú rezistenciu na atanazavir + ritonavir (zmena násobku [ZN] > 5,2). FC vnímavosť v bunkovej kultúre vo vzťahu k štandardnému typu bola skúmaná pomocou PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA).
Žiadna z de novo substitúcií (pozri tabuľku 4) nie je špecifická voči atazanaviru a nebol zaznamenaný
opätovný vznik dosiahnutej rezistencie na atazanavir + ritonavir u pacientov liečených v štúdii 045.
K rezistencii u pacientov po predchádzajúcej antiretrovírusovej terapii dochádza hlavne akumuláciou hlavnej a vedľajšej rezistencie už opísanými substitúciami, ktoré spôsobujú rezistenciu na inhibítory proteáz.
Klinické výsledkyDospelí pacienti bez predchádzajúcej antiretrovírusovej terapieŠtúdia 138 je medzinárodná, randomizovaná, otvorená, multicentrická, prospektívna štúdia
s pacientmi bez predchádzajúcej liečby porovnávajúca atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg raz denne) s lopinavirom/ritonavirom (400 mg/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii s fixnou dávkou tenofoviru/emtricitabinu (300 mg/200 mg tablety jedenkrát denne). Rameno atazanaviru/ritonaviru malo podobnú (nie nižšiu) antivírusovú účinnosť v porovnaní s ramenom lopinavir/ritonavir, ako je odhadnuté pomerom pacientov s HIV RNA < 50 kópií/ml v týždni 48
(Tabuľka 5).
Analýza údajov počas 96 týždňov liečby preukázala pretrvávanie antivírusovej aktivity (Tabuľka 5).
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii 138
a
Parameter Atazanavir/ritonavir
b
(300 mg/100 mg raz denne) n=440
Lopinavir/ritonavir
c
(400 mg/100 mg dvakrát denne) n=443
HIV RNA < 50 kópií/ml, %
Týždeň 48 Týždeň 96 Týždeň 48 Týždeň 96
Všetci pacientid 78 74 76 68
Odhadovaný rozdiel [95% IS]d
Týždeň 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]
Týždeň 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analýza podľa protokolue 86 (n=392f)
91 (n=352)
89 (n=372)
89 (n=331)
Odhadovaný rozdiele
[95% IS]
Týždeň 48: -3% [-7,6%, 1,5%]
Týždeň 96: 2,2% [-2,3 %, 6,7%]
HIV RNA < 50 kópií/ml, % na základe počiatočných vlastnostíd
HIV RNA
< 100 000 kópií/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)
≥ 100 000 kópií/ml
CD4 počet
74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225)
< 50 buniek/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)
50 až < 100 buniek/mm3
100 až < 200 buniek/mm3
76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29)
Parameter Atazanavir/ritonavir
b
(300 mg/100 mg raz denne) n=440
Lopinavir/ritonavir
c
(400 mg/100 mg dvakrát denne) n=443
≥ 200 buniek/mm3
Týždeň 48 Týždeň 96 Týždeň 48 Týždeň 96
75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134)
80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
Priemerná zmena počiatočného počtu HIV RNA, log
1
0
k
ópií/ml
Všetci pacienti -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm3
Všetci pacienti 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317)
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm3 na základe počiatočných vlastností
HIV RNA
< 100 000 kópií/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)
≥ 100 000 kópií/ml
227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165)
a Priemerný počiatočný počet buniek CD4 bol 214 buniek/mm3 (rozsah 2 až 810 buniek/mm3)
a priemerná počiatočná plazma HIV-1 RNA bola 4,94 log10 kópií/ml (rozsah 2,6 až
5,88 log10 kópií/ml).
b Atazanavir/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
c Lopinavir/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
d Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie.
e Analýza podľa protokolu: Okrem pacientov, ktorí prerušili liečbu a ktorí vykazovali vážnu odchýlku
od protokolu.
f Hodnotený počet pacientov.
Údaje o ukončení liečby ritonavirom z režimu na zosilnenie účinku atazanaviru (pozri tiež časť 4.4)
Štúdia 136 (INDUMA)
V otvorenej, randomizovanej, komparatívnej štúdii, v ktorej nasledovala po 26- až 30-týždni indukčnej fázy s atazanavirom 300 mg + ritonavirom 100 mg jedenkrát denne a dvoma NRTI udržiavacia fáza s atazanavirom 400 mg bez zosilneného účinku jedenkrát denne a dvoma NRTI, ktoré sa podávali počas 48-týždňov (n=87), malo podobnú antivírusovú účinnosť v porovnaní s
atazanavirom + ritonavirom a dvoma NRTI (n=85) u jedincov infikovaných HIV s úplnou supresiou replikácie HIV podľa hodnotenia pomocou podielu jedincov s HIV RNA < 50 kópiami/ml: 78% jedincov s atazanavirom bez zosilneného účinku a dvoma NRTI v porovnaní so 75% s
atazanavirom + ritonavirom a dvoma NRTI.
Jedenásť jedincov (13%) v skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku a 6 (7%) v skupine s atazanavirom + ritonavirom malo virologický rebound. Štyria jedinci v skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku a 2 v skupine s atazanavirom + ritonavirom mali HIV RNA > 500 kópií/ml počas udržiavacej fázy. Žiadny jedinec v ani jednej skupine nevykazoval objavenie sa rezistencie na inhibítor proteázy. Substitúcia M184V v reverznej transkriptáze, ktorá vykazuje rezistenciu na lamivudín a emtricitabín, sa detekovala u 2 jedincov s atazanavirom bez zosilneného účinku a
1 jedinca v skupine s atazanavirom + ritonavirom.
V skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku bolo niekoľko ukončení liečby (1 verzus 4 jedinci v skupine s atazanavirom + ritonavirom). V skupine s atazanavirom bez zosilneného účinku bolo v porovnaní so skupinou s atazanavirom + ritonavirom menej hyperbilirubinémie a žltačky
(18 a 28 jedincov, v uvedenom poradí).
Dospelí pacienti s predchádzajúcou antiretrovírusovou terapiou
Št úd ia 045
je randomizovaná, multicentrická štúdia porovnávajúca atazanavir/ritonavir (300/100 mg raz denne) voči atazanaviru/sachinaviru (400 mg/1 200 raz denne) a voči lopinaviru + ritonaviru (kombinácia fixných dávok 400/100 mg dvakrát denne), každá v kombinácii s tenofovir- dizoproxilfumarátom (pozri časti 4.5 a 4.8) a jedným NRTI, u pacientov s virologickým zlyhaním pri dvoch alebo viacerých predchádzajúcich režimoch obsahujúcich najmenej jeden PI, NRTI a NNRTI. U randomizovaných pacientov predstavoval priemerný čas predchádzajúcej antiretrovírusovej expozície 138 týždňov pre PI, 281 týždňov pre NRTI a 85 týždňov pre NNRTI. Na začiatku 34% pacientov užívalo PI a 60% užívalo NNRTI. Pätnásť zo 120 (13%) pacientov v liečebnom ramene atazanavir + ritonavir a 17 zo 123 (14%) pacientov v ramene lopinavir + ritonavir malo štyri alebo viac PI substitúcií L10, M46, I54, V82, I84 a L90. U tridsaťdva percent pacientov v štúdii bol zistený vírusový kmeň s menej než dvoma substitúciami NRTI.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol časový rozdiel v zmenách oproti východiskovým hodnotám
HIV RNA počas 48 týždňov (Tabuľka 6).
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v týždni 48a a 96 (štúdia 045)
Parameter
ATV/RTV
b
(
300 mg/
10
0 mg raz denne)
n=120
LPV/RTV
c
(400 mg/
10
0 mg dvakrát denne)
n=123
Časovo priemerný rozdiel ATV/RTV- LPV/RTV
[97,5% IS
d
]
Týždeň 48 Týždeň 96 Týždeň 48 Týždeň 96 Týždeň 48 Týždeň 96
Priemerná zmena počiatočného počtu HIV RNA, log
1
0
k
ópií/ml
Všetci
pacienti
-1,93 (n=90 e)
-2,29 (n=64)
-1,87 (n=99)
-2,08 (n=65)
0,13
[-0,12,
0,39]
0,14
[-0,13,
0,41]
HIV RNA < 50 kópií/ml, %
f
(respondent/vyhodnotenie)
Všetci
pacienti 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA
HIV RNA < 50 kópií/ml podľa počiatočných PI substitúciíf, g % (respondent/vyhodnotenie)0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA
3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA
≥ 4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm3Všetci
pacienti 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA
a Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 337 buniek/mm3 (rozpätie: 14 až 1 543 buniek/mm3)
a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,4 log10 kópií/ml (rozpätie: 2,6 až
5,88 log10 kópií/ml).
b ATV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
c LPV/RTV s tenofovir-dizoproxilfumarátom/emtricitabínom (fixná dávka 300 mg/200 mg tablety raz denne).
d Interval spoľahlivosti.
e Počet hodnotených pacientov.
f Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie. Respondenti na
LPV/RTV, ktorí dokončili liečbu pred 96. týždňom, sú vylúčení z analýzy 96. týždňa. Počet pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml bol 53% a 43% pre ATV/RTV a 54% a 46% pre LPV/RTV v týždni 48, respektíve 96.
g Selektívne substitúcie zahŕňajú akúkoľvek zmenu v polohe L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 a L90 (0-2, 3, 4 alebo viac) na začiatku.
NA = neaplikovateľné.
Počas 48 týždňov terapie boli priemerné zmeny hladín HIV RNA v porovnaní s počiatočnými
hodnotami pre atazanavir + ritonavir a pre lopinavir + ritonavir podobné (neinferiórne). Zhodné
výsledky boli získané počas predošlého sledovania použitou metódou analýzy (priemerný časový rozdiel 0,11, 97,5% interval spoľahlivosti, [-0,15, 0,36]). Podľa analýzy „as-treated“ (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, bol podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml
(< 50 kópií/ml) v ramene atazanavir + ritonavir 55% (40%) a v ramene lopinavir + ritonavir 56% (46%).
Počas 96 týždňov liečby, priemerné zmeny HIV RNA oproti východiskovej hodnote pre
atazanavir + ritonavir a lopinavir + ritonavir splnili kritériá neinferiority založené na pozorovaných prípadoch. Zhodné výsledky sa získali počas predošlého sledovania s použitím rovnakej metódy analýzy. Analýzou "as treated" (liečených pacientov), vylučujúcou chýbajúce hodnoty, podiel pacientov s HIV RNA < 400 kópií/ml (< 50 kópií/ml) pre atazanavir + ritonavir bol 84% (72%) a pre lopinavir + ritonavir 82% (72%). Je dôležité poznamenať, že počas 96-týždňovej analýzy zostalo
v štúdii celkovo 48% pacientov.
Atazanavir + sachinavir sa ukázal menej účinný ako lopinavir + ritonavir. Pediatrická populácia
Zhodnotenie farmakokinetiky, bezpečnosti, tolerability a účinnosti atazanaviru je založené na údajoch
z otvorenej multicentrickej klinickej štúdie AI424-020 vykonanej na pacientoch vo veku od
3 mesiacov do 21 rokov. Celkovo v tejto štúdii 182 pediatrických pacientov (81 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby a 101 s predchádzajúcou antiretrovírusovou liečbou) užívali atazanavir jedenkrát denne (kapsuly alebo práškovú formu) s alebo bez ritonaviru v kombinácii s dvomi NRTI.
Klinické údaje získané z tejto štúdie sú nedostatočné na to, aby podporili používanie atazanaviru
(s alebo bez ritonaviru) u detí mladších ako 6 rokov.
Údaje o účinnosti, ktoré boli pozorované u 41 pediatrických pacientov od 6 rokov do menej ako
18 rokov, ktorí užívali atazanavir kapsuly s ritonavirom, sú uvedené v tabuľke 7. U pediatrických pacientov bez predchádzajúcej liečby bol priemerný počiatočný počet buniek CD4 344 buniek/mm3 (rozpätie: 2 až 800 buniek/mm3) a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV 1 RNA bola
4,67 log10 kópií/ml (rozpätie: 3,70 až 5,00 log10 kópií/ml). U pediatrických pacientov
s predchádzajúcou liečbou bol priemerný počiatočný počet buniek CD4 522 buniek/mm3 (rozpätie:
100 až 1 157 buniek/mm3) a priemerná počiatočná plazmatická hladina HIV 1 RNA bola 4,09 log10
kópií/ml (rozpätie: 3,28 až 5,00 log10 kópií/ml).
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti (pediatrickí pacienti vo veku od 6 rokov do menej ako 18 rokov veku) v 48. týždni (štúdia AI424-020)
Parameter Pacienti bez predchádzajúcej
liečby kapsulami atazanaviru
/ritonaviru (300 mg/100 mg jedenkrát denne) n=16
HIV RNA < 50 kópií/ml, %
a
Pacienti s predchádzajúcou liečbou kapsulami atazanaviru/ritonaviru
(300 mg/100 mg jedenkrát denne) n=25
Všetci pacienti 81 (13/16) 24 (6/25)
HIV RNA < 400 kópií/ml, % a
Všetci pacienti 88 (14/16) 32 (8/25)
Priemerná zmena počiatočného počtu CD4, bunky/mm3
Všetci pacienti 293 (n=14b) 229 (n=14b)
HIV RNA < 50 kópií/ml podľa počiatočných PI substitúcií, c % (respondenti/vyhodnoteníd)
0-2 NA 24 (4/15)
3 NA -
≥ 4 NA 0 (0/3)
a Intent-to-treat analýza s chýbajúcimi hodnotami považovanými ako zlyhanie.
b Počet hodnotených pacientov.
c PI významné L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI nevýznamné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E,
A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Zahŕňa pacientov s počiatočnými údajmi o rezistencii.
NA = neaplikovateľné.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti atazanaviru sa hodnotili u zdravých dospelých dobrovoľníkov a HIV- infikovaných pacientov; medzi oboma skupinami sa pozorovali signifikantné rozdiely. Farmakokinetika atazanaviru vykazovala nelineárnu dispozíciu.
Absorpcia
U HIV infikovaných pacientov (n=33, kombinované štúdie) viedli opakované dávky atazanaviru
300 mg raz denne s ritonavirom v dávke 100 mg raz denne v kombinácii s jedlom ku geometrickému priemeru (CV%) pre atazanavir, Cmax 4 466 (42%) ng/ml s časom pre Cmax približne 2,5 hodiny. Geometrický priemer (CV%) pre atazanavir Cmin a AUC bol 654 (76%) ng/ml a 44 185 (51%) ng•h/ml.
U pacientov infikovaných HIV (n=13) viedlo opakované podávanie atazanaviru 400 mg (bez ritonaviru) jedenkrát denne s jedlom ku geometrickému priemeru (CV%) Cmax atazanaviru
2 298 (71) ng/ml, s časom dosiahnutia Cmax približne 2,0 hodiny. Geometrický priemer (CV%) Cmin
atazanaviru bol 120 (109) ng/ml a AUC 14 874 (91) ng•h/ml.
Vplyv jedla
Súbežné podávanie atazanaviru a ritonaviru s jedlom optimalizuje biologickú dostupnosť atazanaviru. Súbežné podávanie jednotlivej dávky 300 mg atazanaviru a 100 mg ritonaviru s ľahkým jedlom viedlo
k 33% zvýšeniu AUC a 40% zvýšeniu Cmax a 24-hodinovej koncentrácie atazanaviru v pomere k stavu
nalačno. Súbežné podávanie s vysoko tukovým jedlom neovplyvnilo AUC atazanaviru v pomere k podmienkam nalačno a Cmax bol v medziach 11% hodnôt nalačno. 24-hodinová koncentrácia po
vysoko tukovom jedle bola zvýšená priemerne o 33% vzhľadom na oneskorenú absorpciu; medián Tmax bol zvýšený z 2,0 na 5,0 hodín. Podávanie atazanaviru s ritonavirom a s ľahkým jedlom alebo jedlom s vysokým obsahom tukov znížilo koeficient zmeny AUC a Cmax približne o 25% v porovnaní so stavom nalačno. Aby sa zlepšila biologická dostupnosť a minimalizovala variabilita, atazanavir sa má užívať s jedlom.
Distribúcia
Atazanavir sa viaže asi z 86% na ľudské sérové proteíny v rozsahu koncentrácie 100 až 10 000 ng/ml.
Na kyslý α-1-glykoproteín (AAG) a albumín sa atazanavir viaže v podobnom rozsahu (89% a 86% pri
1 000 ng/ml). V štúdii s viacnásobnými dávkami u HIV-infikovaných pacientov liečených dávkami atazanaviru 400 mg raz denne v kombinácii s ľahkým jedlom počas 12 týždňov bol atazanavir zistený v cerebrospinálnej tekutine a sperme.
Biotransformácia
Štúdie u ľudí a in vitro štúdie využívajúce ľudské pečeňové mikrozómy preukázali, že atazanavir sa
metabolizuje hlavne izoenzýmom CYP3A4 na oxidačné metabolity. Metabolity sa potom vylučujú do žlče buď ako voľné, alebo ako glukuronidové metabolity. Ďalšie menej významné metabolické cesty pozostávajú z N-dealkylácie a hydrolýzy. Boli charakterizované dva vedľajšie metabolity atazanaviru v plazme. Žiaden z metabolitov nevykazoval in vitro antivírusovú aktivitu.
Eliminácia
Po podaní jednorazovej 400 mg dávky 14C-atazanaviru sa v stolici a moči zistilo 79% a 13%
z celkovej rádioaktivity. Približne 20% a 7% podanej dávky predstavovalo nezmenené liečivo v stolici
a v moči. Priemerné vylučovanie nezmeneného liečiva močom predstavovalo 7% po 2-týždňovom podávaní 800 mg raz denne. U dospelých HIV-infikovaných pacientov (n=33, kombinované štúdie) bol priemerný polčas v rozsahu dávkovacieho intervalu pre atazanavir 12 hodín v rovnovážnom stave po dávke 300 mg denne s ritonavirom 100 mg denne s ľahkým jedlom.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Renálne vylučovanie nezmeneného atazanaviru zdravými jedincami predstavovalo približne 7%
podanej dávky. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje dostupné pre atazanavir s ritonavirom u pacientov s obličkovou insuficienciou. Atazanavir (bez ritonaviru) bol skúmaný u dospelých pacientov s ťažkým poškodením obličiek (n=20), vrátane hemodialyzovaných pacientov, pri viacnásobných dávkach 400 mg raz denne. Hoci sa v tejto štúdii vyskytli určité obmedzenia (t.j. ohraničenie liekových koncentrácií nebolo sledované), výsledky naznačujú, že farmakokinetické
parametre atazanaviru sa o 30% až 50% znížia u pacientov podrobujúcich sa hemodialýze v porovnaní
s pacientmi s normálnou obličkovou funkciou. Tento mechanizmus zníženia nie je
známy.(Pozri časť 4.2 a 4.4.)
Porucha funkcie pečene
Atazanavir sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. Atazanavir (bez ritonaviru) sa skúmal u dospelých jedincov so stredne ťakou až ťažkou poruchou funkcie pečene (14 jedincov s Childovou- Pughovou triedou B a 2 s Childovou-Pughovou triedou C) po jednorazovej dávke 400 mg. Priemerná AUC(0-∞) bola o 42% vyššia u jedincov s poruchou funkcie pečene ako u zdravých jedincov. Priemerný polčas atazanaviru u jedincov s poruchou funkcie pečene bol 12,1 hodiny v porovnaní so 6,4 hodinami u zdravých jedincov. Účinky poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku atazanaviru podaného
v dávke 300 mg s ritonavirom neboli skúmané. Očakávajú sa zvýšené koncentrácie atazanaviru
podaného s ritonavirom alebo bez neho u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie
pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).
Vek/pohlavie
Uskutočnila sa štúdia farmakokinetiky atazanaviru u 59 zdravých mužov a žien (29 mladých,
30 starších). Neexistovali klinicky významné farmakokinetické rozdiely týkajúce sa veku alebo
pohlavia.
Rasa
Farmakokinetická analýza vzoriek z klinických štúdií vo fáze II nepreukázala žiaden vplyv rasy na
farmakokinetiku atazanaviru.
Gravidita
Farmakokinetické údaje HIV infikovaných gravidných žien užívajúcich atazanavir kapsuly s ritonavirom sú uvedené v Tabuľke 8.
Tabuľka 8: Farmakokinetika atazanaviru s ritonavirom v rovnovážnom stave u HIV
infikovaných gravidných žien po jedle
atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg
Farmakokinetický parameter
Cmax ng/ml
Geometrický priemer (CV%)
AUC ng•h/ml
Geometrický priemer (CV%) Cmin ng/mlb
Geometrický priemer (CV%)
2. trimester(n=9)
3 729,09 (39)
34 399,1 (37)
663,78 (36)
3. trimester(n=20)
3 291,46 (48)
34 251,5 (43)
668,48 (50)
po pôrodea(n=36)
5 649,10 (31)
60 532,7 (33)
1 420,64 (47)
a Zistilo sa, že maximálne koncentrácie atazanaviru a AUC sú približne o 26-40% vyššie počas
obdobia po pôrode (4-12 týždňov) ako tie, ktoré sa pozorovali u v minulosti HIV infikovaných
atazanavir 300 mg s ritonavirom 100 mg
Farmakokinetický parameter
2
. trimester
(n=9)
3. trimester
(n=20)
po pôrodea
(n=36)
negravidných pacientok. Minimálne plazmatické koncentrácie atazanaviru boli približne 2- násobne vyššie počas obdobia po pôrode v porovnaní s tými, ktoré sa pozorovali u v minulosti HIV infikovaných negravidných pacientok.
b Cmin je koncentrácia 24 hodín po užití dávky.
Pediatrická populáciaPo normalizácii telesnej hmotnosti je tendencia k vyššiemu klírensu u mladších detí. Následkom toho boli pozorované väčšie pomery maximum:minimum no pri odporúčaných dávkach sa očakáva, že geometrické priemery expozícií atazanaviru (Cmin, Cmax a AUC) u pediatrických pacientov budú podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiV štúdiách toxicity s opakovanou dávkou uskutočnených na myšiach, potkanoch a psoch sa nálezy súvisiace s atazanavirom vo všeobecnosti viazali na pečeň a zahŕňali minimálne až mierne zvýšenie sérového bilirubínu a pečeňových enzýmov, hepatocelulárnu vakuolizáciu a hypertrofiu a iba
u samičiek myší aj hepatickú nekrózu bunky. Systémové expozície atazanaviru u myší (samce), potkanov a psov pri dávkach spájaných s hepatálnymi zmenami boli prinajmenšom rovnaké ako tie, ktoré sa pozorovali u ľudí pri dávkach 400 mg raz denne. Expozícia atazanaviru predstavovala
u samičiek myší po dávke spôsobujúcej nekrózu bunky 12-násobok expozície u ľudí po dávke 400 mg raz denne. Sérový cholesterol a glukóza sa minimálne až mierne zvýšili u potkanov, ale nezvýšili sa
u myší alebo psov.
Počas
in vitro štúdií boli draslíkové kanáliky klonovaných ľudských kardiocytov (hERG) v 15% inhibované v koncentrácii (30 μM) atazanaviru zodpovedajúcej 30-násobku koncentrácie voľného liečiva pri Cmax u ľudí. Podobné koncentrácie atazanaviru zvýšili o 13% trvanie akčného potenciálu (APD90) v štúdii s Purkyňovými vláknami u králikov. Elektrokardiografické zmeny (sínusová bradykardia, predĺženie PR intervalu, predĺženie QT intervalu a predĺženie QRS komplexu) sa pozorovali len v počiatočnej 2-týždňovej štúdii perorálnej toxicity uskutočnenej na psoch. Následné
9-mesačné štúdie perorálnej toxicity na psoch nepreukázali elektrokardiografické zmeny súvisiace
s liekom. Klinický význam týchto predklinických údajov nie je známy. Potenciálne účinky tohto lieku na srdce nie je možné u ľudí vylúčiť (pozri časti 4.4 a 4.8). Možnosť predĺženia PR intervalu je potrebné vziať do úvahy pri predávkovaní (pozri časť 4.9).
V štúdii fertility a skorých vývojových štádií embryí u potkanov atazanavir menil cyklus pohlavného pudu bez vplyvu na párenie alebo fertilitu. U potkanov alebo králikov sa pri dávkach toxických pre matku nepozorovali žiadne teratogénne účinky. V štúdii na gravidných králikoch sa pozorovali
u mŕtvych alebo skonávajúcich samičiek lézie na žalúdku a črevách pri maternálnych dávkach 2 až
4-krát prevyšujúcich najvyššiu dávku podávanú v definitívnej vývojovej štúdii týkajúcej sa embryí. Pri skúmaní prenatálneho a postnatálneho vývoja potkanov atazanavir spôsoboval prechodné zníženie hmotnosti organizmu mláďat pri dávkach toxických pre matku. Systémová expozícia atazanaviru pri dávkach, ktoré boli toxické pre matku, bola rovnaká alebo o niečo vyššia ako tá, ktorá sa pozorovala
u ľudí, ktorým sa podávala dávka 400 mg raz denne.
Atazanavir bol negatívny v Amesovom teste reverznej mutácie, ale indukoval chromozomálne aberácie
in vitro ako pri absencii, tak aj v prítomnosti metabolickej aktivácie. V
in vivo štúdiách na potkanoch atazanavir neindukoval mikrojadrá v kostnej dreni, poškodenie DNA v dvanástniku (stanovenie komét) alebo neplánovanú reparáciu DNA v pečeni pri plazmatických a tkanivových koncentráciách prevyšujúcich koncentrácie, ktoré boli klastogénne
in vitro.
V dlhodobých štúdiách karcinogenity atazanaviru na myšiach a potkanoch bol pozorovaný zvýšený výskyt benígnych pečeňových adenómov iba u myších samičiek. Zvýšený výskyt benígnych pečeňových adenómov u myších samičiek je pravdepodobne následkom cytotoxických pečeňových
zmien manifestujúcich sa ako jednoduchá nekróza buniek a tento nález je považovaný za irelevantný u ľudí v určených terapeutických expozíciách. U myších samcov a potkanov neboli potvrdené nijaké známky karcinogénneho pôsobenia.
Atazanavir zvyšoval zákal bovinnej rohovky v in vitro štúdii okulárnej dráždivosti, čím indikoval, že
by pri priamom kontakte s očami mohol mať dráždivé účinky.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
monohydrát laktózy
krospovidón magnéziumstearát
Viečko kapsuly 150 mg
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171) patentná modrá V (E131) želatína
Telo kapsuly 150 mg
oxid titaničitý (E171)
patentná modrá V (E131)
želatína
Viečko kapsuly 200 mg
oxid titaničitý (E171)
indigokarmín (E132)
želatína
Telo kapsuly 200 mg
žltý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171) patentná modrá V (E131) želatína
Viečko kapsuly 300 mg
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína
Telo kapsuly 300 mg
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171) patentná modrá V (E131) želatína
Atrament potlače
šelak
propylénglykol
koncentrovaný roztok amoniaku čierny oxid železitý (E172) hydroxid draselný
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
Fľaša: spotrebujte do 90 dní od prvého otvorenia.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred
vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
150 mg
OPA/hliník/PVC- hliníkové blistre s obsahom 60, 60 x 1 (jednotlivá dávka) kapsúl.
HDPE fľaša s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s obsahom 60 kapsúl.
200 mg
OPA/hliník/PVC- hliníkové blistre s obsahom 60, 60 x 1 (jednotlivá dávka) kapsúl.
HDPE fľaša s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s obsahom 60 kapsúl.
300 mg
OPA/hliník/PVC- hliníkové blistre s obsahom 30, 30 x 1 (jednotlivá dávka) kapsúl.
HDPE fľaša s polypropylénovým skrutkovacím uzáverom s obsahom 30, 90 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Mylan S.A.S.
117 Allee des Parcs
Saint-Priest
69800
Francúzsko
8
. REGISTRAČNÉ ČISLA
EU/1/16/1091/001
EU/1/16/1091/002
EU/1/16/1091/003
EU/1/16/1091/004
EU/1/16/1091/005
EU/1/16/1091/006
EU/1/16/1091/007
EU/1/16/1091/008
EU/1/16/1091/009
EU/1/16/1091/010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU