(*) Zahŕňa: bolesť kĺbov a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesti v krížoch, artritídu, bolesti svalov a stuhnutosť kĺbov
Poruchy i Poruchy krvi a lymfatického systému:
U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka boli trombocytopénia a leukopénia zriedkavo hlásené. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný u približne 20 % pacientok, ktoré dostávali Exemastan, predovšetkým u pacientok, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov u týchto pacientok sa však v priebehu času významne nezmenili a nebol pozorovaný nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto účinky neboli pozorované u pacientok v štúdiách zameraných na včasný karcinóm prsníka.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Bolo pozorované zvýšenie hladiny testovaných parametrov pečene vrátane enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.
Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, udávaných pacientkami, ktoré podstúpili experimentálnu liečbu, až do 30 dní od skončenia experimentálnej liečby.
Nežiaduce účinky a ochorenia
| exemestan
(N = 2249)
| tamoxifen
(N = 2279)
| Návaly horúčavy
| 491 (21.8%)
| 457 (20.1%)
| Únava
| 367 (16.3%)
| 344 (15.1%)
| Bolesti hlavy
| 305 (13.6%)
| 255 (11.2%)
| Nespavosť
| 290 (12.9%)
| 204 (9.0%)
| Zýšené potenie
| 270 (12.0%)
| 242 (10.6%)
| Gynekologické ťažkosti
| 235 (10.5%)
| 340 (14.9%)
| Závraty
| 224 (10.0%)
| 200 (8.8%)
| Nevoľnosť
| 200 (8.9%)
| 208 (9.1%)
| Osteoporóza
| 116 (5.2%)
| 66 (2.9%)
| Krvácanie z pošvy
| 90 (4.0%)
| 121 (5.3%)
| Iný primárny karcinóm
| 84 (3.6)
| 125 (5.3%)
| Vracanie
| 50 (2.2%)
| 54 (2.4%)
| Poruchy zraku
| 45 (2.0%)
| 53 (2.3%)
| Tromboembolizmus
| 16 (0.7%)
| 42 (1.8%)
| Fraktúry z osteoporózy
| 14 (0.6%)
| 12 (0.5%)
| Infarkt myokardu
| 13 (0.6%)
| 4 (0.2%)
|
Častosť výskytu srdcových ischemických príhod v IES štúdii v skupinách liečených exemestanom a tamoxifénom bola 4,5 %, respektívne 4,2 %. Neboli zaznamenané žiadne významné rozdiely pre akúkoľvek individuálnu kardiovaskulárnu príhodu vrátane hypertenzie (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % versus 0,2 %) a srdcového zlyhania (1,1 % versus 0,7 %).
V IES štúdii bol exemestan spájaný s vyšším výskytom hypercholesterolémie v porovnaní s tamoxifénom (3.7% vs. 2.1%).
V samostatnej dvojito zaslepej, randomizovanej štúdii u postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom, liečených exemestanom (N=73) alebo placebom (N=73) po dobu 24 mesiacov, exemestan bol spájaný s priemerným 7-9% znížením HDL-cholesterolu v plazme oproti 1% zvýšeniu u placeba. Takisto došlo k 5-6% zníženiu apolipoproteínu A1 v skupine s exemestanom oproti 0-2% u placeba. Vplyv na ostatné analyzované parametre lipidov (celkový cholesterol, LDL cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín-B a lipoproteín-a) bol veľmi podobný v oboch skupinách . Klinický význam týchto výsledkov nie je jasný.
V IES štúdii bola pozorovaná vyššia frekvencia výskytu žalúdočného vredu v skupine s exemestanom v porovnaní so skupinou s tamoxifénom (0,7% versus <0,1%). Väčšina pacientok liečená exemestanom, ktorá mala žalúdočný vred užívala súbežne nesteroidové protizápalové lieky a/alebo už mala žalúdočný vred v anamnéze.
Nežiaduce účinky z postmarketingových skúseností
Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída
Pretože reakcie boli hlásené dobrovoľne z populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť ich frekvenciu alebo určiť kauzálnu súvislosť k expozícii lieku.
4.9 Predávkovanie
Klinické štúdie s exemestanom sa robili až do dávky 800 mg podávanej v jednotlivej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg denne podávaných ženám po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka; tieto dávky boli dobre tolerované. Jednotlivá dávka exemestanu, ktorá by mohla viesť k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U králikov a psov sa úmrtnosť zaznamenala po jednotlivej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000- až 4 000-násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m². Pri predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého sledovania základných životných funkcií a starostlivé sledovanie pacienta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá inhibítory enzýmov
ATC: L02BG06
Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. U postmenopauzálnych žien exemestan významne znižoval sérovú koncentráciu estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu (> 90 %) pri dávke 10 ‑ 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka liečených dávkou 25 mg denne, sa celková aromatizácia v tele redukuje o 98 %.
Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu. Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným denným dávkovaním exemastannemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.
Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná. Boli pozorované od dávky nezávislé mierne zvýšenia sérových hladín LH a FSH aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na hypofýzové hladiny vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.
Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej na 4 724 postmenopauzálnych pacientkách s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom po dobu 2 až 3 rokov, randomizované do 2 liečebných ramien: 3 až 2 roky exemastan (25 mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5‑ročnú hormonálnu liečbu.
Po mediáne trvania liečby, približne 30 mesiacoch, a mediáne sledovania 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifenom bola spojená so štatisticky významným zlepšením prežívania bez ochorenia (Disease Free Survival –DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestanom znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 % v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika - hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestanu v porovnaní s tamoxifénom, čo sa DFS týka, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.
Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho karcinómu prsníka (miera rizika 0,57, p = 0,04158).
V celej študovanej populácii bol zaznamenaný trend k zlepšeniu celkového prežitia u exemestanu (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí) s pomerom rizika 0,85 (log-rank test: p = 0.07362), čo predstavuje 15% zníženie rizika úmrtia v prospech exemestanu. Štatisticky významné 23% zníženie rizika úmrtia (pomer rizika pre celkové prežitie 0,77; Wald chi square test: p = 0.0069) bolo pozorované u exemestatu v porovnaní s tamoxifénom po úprave na vopred špecifikované prognostické faktory (t.j., ER status, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, užívánie HRT a užívánie bisfosfonátov).
Cieľ
Populácia
| Exemestan
počet udalostí/N (%)
| Tamoxifén
počet udalostí/N (%)
| Miera rizika - HR
(95 % Cl)
| p-hodnota*
| Prežívanie bez ochoreniaa
| Všetky pacientky
| 354 /2352 (15.1%)
| 453 /2372 (19.1%)
| 0.76 (0.67-0.88)
| 0.00015
| Pacientky s ER+
| 289 /2023 (14.3%)
| 370 /2021 (18.3%)
| 0.75 (0.65-0.88)
| 0.00030
| Kontralaterálny karcinóm prsníka
| Všetky pacientky
| 20 /2352 (0.9%)
| 35 /2372 (1.5%)
| 0.57 (0.33-0.99)
| 0.04158
| Pacientky s ER+
| 18 /2023 (0.9%)
| 33 /2021 (1.6%)
| 0.54 (0.30-0.95)
| 0.03048
| Prežívanie bez karcinómu prsníkab
| Všetky pacientky
| 289 /2352 (12.3%)
| 373 /2372 (15.7%)
| 0.76 (0.65-0.89)
| 0.00041
| Pacientky s ER+
| 232 /2023 (11.5%)
| 305 /2021 (15.1%)
| 0.73 (0.62-0.87)
| 0.00038'
| Prežívanie bez vzdialenej recidívyc
| Všetky pacientky
| 248 /2352 (10.5%)
| 297 /2372 (12.5%)
| 0.83 (0.70-0.98)
| 0.02621
| Pacientky s ER+
| 194 /2023 (9.6%)
| 242 /2021 (12.0%)
| 0.78 (0.65-0.95)
| 0.01123
| Celkové prežívanied
| Všetky pacientky
|
| 262 /2372 (11.0%)
| 0.85 (0.71-1.02)
| 0.07362
| Pacientky s ER+
| 178 /2023 (8.8%)
| 211 /2021 (10.4%)
| 0.84 (0.68-1.02)
| 0.07569
|
Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (“ intention to treat”) a u pacientok s pozitívnymi estrogénovými receptormi sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:
* Log-Rank test; ER+ pozitívne estrogénové receptory;
a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny;
b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvej príčiny.
V ďalšej analýze podskupiny pacientiek s estrogén pozitívnymi alebo neznámymi receptormi bol neupravovaný pomer rizika pre celkové prežitie 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje klinicky i štatisticky významné 17% zníženie rizika úmrtia.
Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených exemestanom po 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastal mierny úbytok kostnej denzity. Celkove v štúdii po 30 mesiacoch liečby bol výskyt zlomenín vyšší u pacientok liečených Astexanou v porovnaní s tamoxifénom (4,5 % a 3,3% zodpovedajúci p=0,038).
Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby bol medián zmenšenia hrúbky endometria 33 % u pacientok liečených exemastanom v porovnaní s nevýznamnou zmenou u pacientok liečených tamoxifénom. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku podávania štúdiovej liečby sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54% pacientok liečených Astexanou.
Liečba pokročilého karcinómu prsníka
V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii exemastan pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrol acetátom u postmenopauzálnych pacientiek s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe, alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo ako prvolíniová liečba pokročilého ochorenia.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorbcia:
Po perorálnom podaní sa exemestan rýchle absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva, že je limitovaná metabolizáciou v rámci efektu prvého prechodu pečeňou. Výsledkom podobného efektu bola 5 % biologická dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednotlivej dávky 25 mg je vrchol plazmatickej hladiny 18 ng/ml dosiahnutý po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.
Distribúcia:
Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, s koncovým polčasom eliminácie 24 hodín. Väzba exemestanu na plazmatické proteíny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho metabolity sa neviažu na červené krvinky.
Pri opakovanom podávaní sa exemestan nekumuluje neočakávaným spôsobom.
Metabolizmus a exkrécia:
Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je cca 500 l/h.
Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii aromatázy ako pôvodný liek.
Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Pomocou 14C rádioaktívne značený exemestan sa vylúčil do jedného týždňa s približne rovnakým rozdelením vylúčenej dávky medzi močom a stolicou (40 %).
Osobitné skupiny pacientov
Vek: Nezaznamenala sa významná korelácia medzi vekom a systémovým pôsobením exemestanu.
Obličková nedostatočnosť:
U pacientov s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu £ 30 ml/min) bolo systémová expozícia pôsobeniu exemestanu približne dvojnásobné ako u zdravých dobrovoľníkov. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie s ohľadom na obličkovú nedostatočnosť.
Pečeňová nedostatočnosť:
U pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je expozícia exemestanu
2 -3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníkov.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebné meniť dávkovanie s ohľadom na pečeňovú nedostatočnosť.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxikologické štúdie: Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovaným podávaním exemestanu potkanom a psom sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestanu, ako napr. účinky na rozmnožovacie a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciach považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, z čoho vyplýva ich malá závažnosť pre klinické použitie.
Mutagenita: Exemestan nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), vo V79 bunkách Čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch alebo pri myšacej mikronukleárnej skúške. Hoci exemestan bol klastogenický v lymfocytoch in vitro, nebol klastogenický vo dvoch štúdiach in vivo.
Reprodukčná toxikológia: Exemestan bol embryotoxický u potkanov a králikov po systémovej expozícii hladinami podobnými tým, aké sa získajú u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. V týchto prípadoch sa teratogenita nezistila.
Karcinogenita: Vdvojročnej štúdii o karcinogenite u potkaních samíc neboli pozorované nijaké tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92. týždeň z dôvodu včasnéhu úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej štúdii karcinogenity u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň). Tento nález pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri ľudskej terapeutickej dávke. Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky významný pre liečbu pacientov exemestanom.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Manitol (E421)
Kopovidón
Krospovidón
Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karboxymetylškoru (Type A)
Magnéziumstearát (E470b)
Obalová vrstva:
Hypromelóza (E464)
Makrogol 400
Oxid titaničitý (E171)
6.2. Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3. Čas použiteľnosti
3 roky
6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Tento liek si nevyžaduje špeciálne podmienky na uchovávanie.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu
PVC-PVdC/ hliníkový blister
Veľkosť balenia: 30, 90 a 100 ( blistre po 10) filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
Poľsko
8. Registračné číslo
44/0481/10-S
9. Dátum registrácie/dátum predĺženia registrácie
8. 9. 2010
10. Dátum poslednej revízie textu
Marec 2014
|