ARUPSAN 800 MG TABLETY tbl 30x800 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

eozinofíliou (DRESS) alebo menej závažnej akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy
(AGEP) a makulopapulárnej vyrážky u ľudí európskeho pôvodu a u Japoncov.
Výskyt alely HLA-A*3101 sa výrazne líši medzi etnickými populáciami. Alela HLA-A*3101 má v európskej populácii prevalenciu 2-–5 % a v japonskej populácii okolo 10 %.
Prítomnosť alely HLA-A*3101 môže zvýšiť riziko karbamazepínom vyvolaných kožných reakcií
(väčšinou menej závažných) u počínajúc 5 % všeobecnej populácie až po 26 % subjektov európskeho pôvodu, hoci jej absencia môže toto riziko znížiť z 5,0 % na 3,8 %.
Zatiaľ nie je dostatok údajov, ktoré by podporili odporúčanie skríningu na HLA-A*3101 pred
začiatkom liečby karbamazepínom alebo chemicky príbuznými látkami.
Ak sa u pacientov európskeho alebo japonského pôvodu zistí pozitívny výsledok testu na alelu HLA-
A*3101, je nutné uvážiť, či bude mäť použitie karbamazepínu alebo chemicky príbuzných látok väčší prínos ako riziko.

Hyponatriémia

U 1,5 % pacientov liečených liekom Arupsan bola ako nežiaduci účinok hlásená hyponatriémia.
Hyponatriémia je vo väčšine prípadov asymptomatická, môžu ju však sprevádzať klinické príznaky,
ako je zhoršenie záchvatov, zmätenosť, oslabenie vedomia. Frekvencia hyponatriémie sa zvyšovala so zvyšovaním dávky eslikarbazepíniu-acetátu. U pacientov s pre-existujúcim ochorením obličiek vedúcim k hyponatriémii alebo u pacientov súbežne liečených liekmi, ktoré samotné môžu spôsobovať hyponatriémiu (napr. diuretiká, dezmopresín, karbamazepín), sa musia vyšetriť hladina sodíka v sére pred terapiou a počas terapie eslikarbazepínium-acetátom. Hladinu sodíka v sére je takisto potrebné merať pri výskyte klinických príznakov hyponatriémie. Okrem toho treba hladinu sodíka stanovovať
aj pri bežných laboratórnych vyšetreniach. Ak sa rozvinie klinicky závažná hyponatriémia, musí sa užívanie eslikarbazepín acetátu ukončiť.

Interval PR

V klinických skúšaniach s eslikarbazepín acetátom bolo pozorované predĺženie intervalu PR.
Opatrnosť je potrebná u pacientov s rôznymi ochoreniami (napr. nízka hladina tyroxínu, abnormality prenosu nervových impulzov cez srdce) alebo pri súbežnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že súvisia s predĺžením PR.

Porucha funkcieobličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je nutné podávať liek opatrne a jeho dávka sa musí upraviť
podľa klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2). U pacientov s CLCR < 30 ml/min sa užívanie neodporúča s ohľadom na nedostatočné údaje.

Porucha funkciepečene

S ohľadom na obmedzené klinické údaje u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie
pečene a chýbajúce farmakokinetické a klinické údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je pri užívaní eslikarbazepínium-acetátu potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou až
stredne závažnou poruchou funkcie pečene a užívanie eslikarbazepín acetátu u pacientov so závažnou
poruchou funkcie pečene sa neodporúča.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Eslikarbazepínium-acetát  sa  extenzívne  transformuje  na  eslikarbazepín,  ktorý  sa  eliminuje predovšetkým glukuronidáciou. Eslikarbazepín in vitro je slabý induktor CYP3A4 a UDP-glukuronyl transferáz. Eslikarbazepín in vivo preukázal indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú hlavne metabolizmom prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín).  Preto je v prípade súbežného podávania liekov metabolizovaných najmä prostredníctvom CYP3A4 s eslikarbazepínium-acetátom nutné zvýšiť ich dávkovanie.  Eslikarbazepín in vivo môže mať indukčný účinok na metabolizmus liekov, ktoré sa eliminujú konjugáciou prostredníctvom UDP-glukuronyltransferázy. Na začiatku liečby alebo pri ukončovaní liečby liekom Arupsan alebo pri zmene dávky môže trvať 2 až 3 týždne, kým sa dosiahne nová hladina enzýmovej aktivity. Toto časové zdržanie sa musí zohľadňovať pri používaní lieku Arupsan tesne pred alebo v kombinácii s inými liekmi, ktoré si vyžadujú úpravu dávky pri súbežom podávaní  s  liekom  Arupsan.  Eslikarbazepín  má  inhibičné  vlastnosti  voči  CYP2C19.  Preto  môže dochádzať k interakciám pri súbežnom podávaní vysokých dávok eslikarbazepín acetátu s liekmi, ktoré sa metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP2C19 (napr. fenytoín).

Interakcie sinýmiantiepileptikami

Karbamazepín
V štúdiách u zdravých jedincoch malo súbežné podávanie 800 mg eslikarbazepín acetátu raz denne a
400 mg karbamazepínu dva razy denne za následok priemerné zníženie expozície aktívnemu metabolitu eslikarbazepínu o 32 %, ktoré s veľkou pravdepodobnosťou spôsobila indukcia
glukuronidácie. V expozícii karbamazepínu alebo jeho metabolitu karbamazepín-epoxidu neboli
zaznamenané žiadne zmeny.

Pri súbežnom podávaní eslikarbazepín acetátu s karbamazepínom môže byť nutné v závislosti od individuálnej reakcie zvýšiť dávkovanie eslikarbazepínium-acetátu. Výsledky skúšaní u pacientov ukázali, že súbežná liečba zvyšuje riziko nasledujúcich nežiaducich reakcií: diplopia, abnormálna koordinácia a závrat. Nemožno vylúčiť ani riziko ďalších špecifických nežiaducich reakcií spôsobených súbežným podávaním karbamazepínu a eslikarbazepín acetátu.

Fenytoín
Výsledky klinického skúšania u zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávaný eslikarbazepínium-acetát v dávke 1 200 mg jedenkrát denne a fenytoín, poukazujú na priemerné
zníženie expozície aktívnemu metabolitu eslikarbazepínu o 31–33 %, ktoré je pravdepodobne spôsobené indukciou glukoronidácie, a priemerné zvýšenie expozície fenytoínu o 31–35 %, ktoré je
pravdepodobne spôsobené inhibíciou CYP2C19. V závislosti na individuálnej odpovedi bude možno potrebné dávku eslikarbazepín acetátu zvýšiť a dávku fenytoínu znížiť.

Lamotrigín
Hlavnou metabolickou dráhou pre eslikarbazepín a lamotrigín je glukuronidácia, a preto sa predpokladajú interakcie. Počas klinického skúšania u zdravých jedincoch s eslikarbazepín acetátom v
dávke 1 200 mg jedenkrát denne sa medzi eslikarbazepín acetátom a lamotrigínom preukázala len
minimálna priemerná farmakokinetická interakcia (expozícia lamotrigínu sa znížila o 15 %), a preto nie je potrebná úprava dávky. S ohľadom na interindividuálne rozdiely však tento účinok môže byť u niektorých jedincov klinicky významný.

Topiramát
Počas klinického skúšania u zdravých jedincoch, ktorým bol súbežne podávané eslikarbazepín acetát v dávke 1 200 mg jedenkrát denne a topiramát, sa nezistila signifikantná zmena expozície eslikarbazepínu, ale zistilo sa zníženie expozície topiramátu o 18 %, ktoré bolo pravdepodobne spôsobené zníženou biologickou dostupnosťou topiramátu. Nie je potrebná zmena dávky.

Valproát a levetiracetam
Farmakokinetická analýza súboru pacientov v rámci štúdie III. fázy u epileptických dospelých pacientov naznačila, že súbežné podávanie s valproátom a levetiracetamom neovplyvnilo expozíciu
eslikarbazepínu, ale toto pozorovanie nebolo verifikované konvenčnými interakčnými štúdiami.

O xkarbazepín
Súbežné podávanie eslikarbazepín acetátu s oxkarbazepínom sa neodporúča, pretože to môže spôsobiť nadmernú expozíciu aktívnych metabolitov.

Iné lieky

Perorálne antikoncepčné prípravky
Podávanie eslikarbazepín acetátu v dávke 1 200 mg jedenkrát denne ženám, ktoré zároveň používali kombinovanú perorálnu antikoncepciu, poukázalo na zníženie systémovej expozície levonorgestrelu priemerne o 37 % a etinylestradiolu priemerne o 42 %, čo bolo pravdepodobne spôsobené indukciou CYP3A4. Preto musia ženy vo fertilnom veku počas liečby liekom Arupsan a ďalej až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Simvastatín
Štúdia u zdravých jedincoch ukázala, že v prípade súbežného podávania simvastatínu

a eslikarbazepínium-acetátu v dávke 800 mg raz denne došlo k priemernému poklesu systémovej expozície simvastatínu o 50 %, ktorá bola pravdepodobne spôsobená indukciou CYP3A4. V prípade súbežného užívania simvastatínu a eslikarbazepínium-acetátu môže byť nutné zvýšiť dávkovanie simvastatínu.

Rosuvastatín
Pri súbežnom podávaní s eslikarbazepínium-acetátom v dávke 1 200 mg raz denne došlo k zníženiu systémovej expozície u zdravých jedincov priemerne o 36–39 %. Mechanizmus tohto zníženia nie je známy, môže byť však dôsledkom rušenia transportnej aktivity rosuvastatínu samotného alebo v kombinácii s indukciou jeho metabolizmu. Keďže je vzťah medzi expozíciou a aktivitou liečiva nejasný, odporúča sa monitorovať odpoveď na liečbu (napr. hladinu cholesterolu).

Warfarín
Súbežné podávanie eslikarbazepínium-acetátu v dávkce 1 200 mg jedenkrát denne a warfarínu poukázalo na malé (23 %), ale štatisticky významné zníženie expozície S-warfarínu. Nezistil sa žiaden vplyv na farmakokinetiku R-warfarínu ani na koaguláciu. S ohľadom na interindividuálne rozdiely v interakcii si však osobitnú pozornosť vyžaduje monitorovanie INR v prvých týždňoch po nasadení alebo ukončení súbežnej terapie s warfarínom a eslikarbazepínium-acetátom.

Digoxín
Počas klinického skúšania u zdravých jedincoch nebol dokázaný vplyv eslikarbazepínium-acetátu v dávke 1 200 mg jedenkrát denne na farmakokinetiku digoxínu, čo poukazuje na fakt, že
eslikarbazepínium-acetát nemá vplyv na transportný P-glykoproteín.

Inhibítory monoamínooxidázy (IMAO)
Na základe štrukturálnej podobnosti eslikarbazepínium-acetátu s tricyklickými antidepresívami je
interakcia medzi eslikarbazepínium-acetátom a IMAO teoreticky možná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Rizikosúvisiacesepilepsiouaantiepileptikamivovšeobecnosti
Zistilo sa, že u potomstva žien s epilepsiou je výskyt malformácií dvoj- až trojnásobne vyšší, ako je približne 3 % výskyt v celkovej populácii. Najčastejšie je hlásený rázštep pery, srdcovocievne
malformácie a poruchy vývinu chrbtice. Terapia viacerými antiepileptikami môže súvisieť so zvýšením rizika kongenitálnych malformácií v porovnaní s monoterapiou, preto je dôležité vždy podľa
možnosti praktizovať monoterapiu. Ženy, u ktorých je pravdepodobnosť, že otehotnejú, a ženy vo fertilnom veku majú byť poučené špecialistom. Keď žena plánuje otehotnieť, potrebu antiepileptickej terapie treba prehodnotiť. Prerušenie antiepileptickej terapie nemá byť náhle, pretože to môže
spôsobiť záchvaty, ktoré by mohli mať závažné následky pre matku i pre dieťa.

Ž eny vo fertilnom veku / antikoncepcia
Eslikarbazepínium-acetát nepriaznivo ovplyvňuje pôsobenie perorálnej antikoncepcie. Preto je potrebné počas liečby a až do konca aktuálneho menštruačného cyklu po ukončení liečby používať inú
možnú, efektívnu a bezpečnú metódu antikoncepcie.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití eslikarbazepínium-acetátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri Fertilita). Ak ženy dostávajúce eslikarbazepínium-
acetát otehotnejú alebo plánujú otehotnieť, použitie lieku Arupsan treba starostlivo prehodnotiť. Treba
podávať minimálne účinné dávky a vždy, ak je to možné, treba preferovať monoterapiu, aspoň počas prvých troch mesiacov gravidity. Pacientky treba poučiť o možnosti zvýšenia rizika malformácií a
ponúknuť im možnosť predpôrodného skríningu.

Monitorovanie a prevencia
Antiepileptiká môžu prispievať k nedostatku kyseliny listovej, jednej z možných príčin abnormalít plodu. Pred graviditou a počas nej sa odporúča prijímať výživové doplnky s kyselinou listovou. Pretože účinnosť takýchto výživových doplnkov nie je potvrdená, špecifickú predpôrodnú diagnostiku možno ponúknuť aj ženám prijímajúcim výživové doplnky s kyselinou listovou.

U novorodenca
U novorodencov boli hlásené poruchy krvácania spôsobené antiepileptikami. Ako preventívne opatrenie treba podávať vitamín K1 v posledných týždňoch gravidity a tiež novorodencovi.

Dojčenie
Nie je známe, či sa eslikarbazepínium-acetát vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie eslikarbazepínu do materského mlieka. Pretože riziko pre dojčené dieťa sa nedá vylúčiť, dojčenie sa má počas liečby eslikarbazepín acetátom prerušiť.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch eslikarbazepín acetátu na ľudskú fertilitu. Štúdie na zvieratách ukázali poruchy fertility po podaní eslikarbazepín acetátu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Arupsan má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektorí pacienti môžu mať príznaky ako závraty, ospalosť alebo poruchy zraku, najmä na začiatku liečby. Preto je potrebné upozorniť pacientov, že ich fyzické a/alebo psychické schopnosti, ktoré sú potrebné pri obsluhe strojov alebo vedení motorových vozidiel, môžu byť ovplyvnené, a odporučiť im nevykonávať takéto činnosti, kým sa nedokáže, že ich schopnosť vykonávať tieto aktivity nie je obmedzená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách (prídavnej liečby a monoterapie) sa eslikarbazepín acetátom liečilo 2 434
pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi (1 983 dospelých pacientov a 451 pediatrických pacientov) a u 51 % z týchto pacientov sa vyskytli nežiaduce reakcie.

Nežiaduce reakcie mali zvyčajne miernu až stredne závažnú intenzitu a vyskytovali sa najmä počas prvých týždňov liečby eslikarbazepín acetátom.

Riziká zistené u lieku Arupsan boli prevažne skupinovo špecifické a od dávky závislé nežiaduce účinky. Najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovaných klinických štúdiách prídavnej liečby s dospelými epileptickými pacientmi a v aktívne kontrolovanej štúdii monoterapie porovnávajúcej eslikarbazepín acetát s karbamezepínom s riadeným uvoľňovaním boli závraty, ospalosť, bolesť hlavy a nauzea. Väčšina nežiaducich reakcií bola zaznamenaná u < 3 % jedincov v každej liečebnej skupine.

V rámci skúseností s liečbou liekom Arupsan po uvedení lieku na trh sa hlásili závažné kožné nežiaduce reakcie (SCARS) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) / toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) (pozri časť 4.4).

Zoznamnežiaducichreakciízoradenýchdotabuľky
Nežiaduce reakcie súvisiace s eslikarbazepín acetátom zistené v klinických štúdiách a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke nižšie.

Na zoradenie nežiaducich reakcií bola použitá nasledujúca konvencia: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥
1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1:  Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa počas liečby a súvisiace s liekom Arupsan zaznamenané počas klinických štúdií a v rámci sledovania po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia	Trombocytopénia, leukopénia
Poruchy imunitného			Hypersenzitivita
Poruchy endokrinného			Hypotyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyponatriémia, znížená chuť do jedla	Nerovnováha elektrolytov, dehydratácia, hypochlorémia
Psychické poruchy		Nespavosť	Psychotické poruchy, apatia, depresia, nervozita, nepokoj, podráždenosť, poruchy pozornosti / hyperaktivita, zmätenosť, zmeny nálady, plač, psychomotorick é spomalenie, úzkosť

P oruchy nervového systému	Závrat, ospanlivosť	Bolesť hlavy, poruchy pozornosti, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy	Zhoršenie koordinácie pohybov, poruchy pamäte, amnézia, hypersomnia, sedácia, afázia, dyzestézia, dystónia, letargia, poruchy čuchu, cerebelárny syndróm, kŕče, periférna neuropatia, nystagmus, poruchy reči, dysartria, pocity pálenia, parestézia, migréna
P oruchy oka		Diplopia, rozmazané videnie	Poruchy zraku, oscilopsia, binokulárne poruchy pohybu očí, hyperémia očí
P oruchy ucha a l abyrintu		Vertigo	Hypoakúzia, tinitus
P oruchy srdca a srdcovej			Palpitácie, bradykardia
P oruchy ciev			Hypertenzia (vrátane hypertenznej krízy), hypotenzia, ortostatická hypotenzia, sčervenanie, periférny chlad
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Epistaxa, bolesť v hrudi

P oruchy gastrointestinálne ho traktu	Nauzea, Vracanie, hnačka	Zápcha, dyspepsia, gastritída, abdominálne bolesti, sucho v ústach, abdominálny dyskomfort, nafúknutie brucha, gingivitída, meléna, bolesti zubov	Pankreatitída
P oruchy pečene a žlčových ciest		Ochorenia pečene
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka	Alopécia, suchá pokožka, hyperhydróza, erytém, ochorenia pokožky, pruritus, alergická dermatitída	Toxická epidermálna Nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, reakcia na liečivo s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), angioedém, urtikária
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia, poruchy metabolizmu kostí, svalová slabosť, bolesť v končatinách
P oruchy obličiek a m očových ciest		Infekcia močových ciest
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava, poruchy chôdze, asténia	Malátnosť, pocit chladu, periférny edém

L aboratórne a funkčné vyšetrenia			Zníženie krvného tlaku, pokles hmotnosti, zvýšenie krvného tlaku, zníženie sodíku v krvi, zníženie hladiny chloridu v krvi, zvýšenie hladiny osteokalcínu, zníženie hematokritu, zníženie hemoglobínu, zvýšenie transamináz
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu			Lieková toxicita, pád, tepelné popáleniny

Popis vy bratých nežiaducich reakcií

Poruchy oka a nervového systému
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u pacientov súbežne liečených karbamazepínom a eslikarbazepínium-acetátom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: diplopia (11,4 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,4 % pacientov bez súbežnej liečby
karbamazepínom), abnormality koordinácie (6,7 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 2,7
% pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom) a závraty (30,0 % pacientov súbežne liečených karbamazepínom, 11,5 % pacientov bez súbežnej liečby karbamazepínom), pozri časť 4.5.

Interval PR
Užívanie eslikarbazepínium-acetátu súvisí s predĺžením intervalu PR. Môže to spôsobovať nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením intervalu PR (napr. AV blokáda, synkopa, bradykardia).

Skupinovo špecifické nežiaduce reakcie
Počas placebom kontrolovaných skúšaní v programe na liečbu epilepsie eslikarbazepínium-acetátom
sa nevyskytli žiadne zriedkavé nežiaduce reakcie, ako je depresia kostnej drene, anafylaktické reakcie, systémový lupus erythematosus alebo závažné srdcové arytmie. Pri liečbe oxkarbazepínom však boli
hlásené. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť ich výskyt pri liečbe eslikarbazepínium-acetátom.

U pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili štrukturálne podobnými antiepileptickými liekmi karbamazepínom a oxkarbazepínom, bol hlásený pokles minerálnej hustoty kostí, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny. Mechanizmus, ktorým je kostný metabolizmus ovplyvnený, nebol identifikovaný.

Pediatrická populácia

V placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov vo veku od 2 do 18 rokov s parciálnymi
epileptickými záchvatmi (238 pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 189 placebom) sa u 35,7
% pacientov liečených eslikarbazepín acetátom a 19 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo, vyskytli nežiaduce reakcie.
Najčastejšími nežiaducimi reakciami v skupine liečenej eslikarbazepín acetátom boli diplopia (5,0 %),
ospanlivosť (8,0 %) a vracanie (4,6 %).

Profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný u všetkých vekových skupín. Vo vekovej skupine od 6 do 11 rokov boli najčastejšími nežiaducimi reakciami pozorovanými u viac než dvoch pacientov liečených eslikarbazepín acetátom diplopia (9,5 %), ospanlivosť (7,4 %), závrat (6,3 %), kŕče (6,3 %) a nauzea (3,2 %); vo vekovej skupine od 12 do 18 rokov ospanlivosť (7,4 %), vracanie (4,2 %), diplopia (3,2 %) a únava (3,2 %). Bezpečnosť lieku Arupsan u detí vo veku 6 rokov a mladších nebola doteraz stanovená.

Profil bezpečnosti eslikarbazepín acetátu bol medzi dospelými a pediatrickými pacientami vo všeobecnosti podobný, s výnimkou nepokoja (časté, 1,3 %) a abdominálnych bolestí (časté, 2,1 %), ktoré sa vyskytovali častejšie u detí ako u dospelých. Závrat, ospanlivosť, vertigo, asténia, poruchy chôdze, tremor, ataxia, poruchy rovnováhy, rozmazané videnie, hnačka, vyrážka a hyponatriémia boli menej časté u detí ako u dospelých. Alergická dermatitída (menej časté, 0,8 %) sa hlásila iba v pediatrickej populácii.

Údaje o dlhodobej bezpečnosti u pediatrickej populácie získané z otvorených predĺžených období štúdie fázy III boli v súlade so známym profilom bezpečnosti lieku a nenašli sa žiadne nové riziká.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky pozorované  po predávkovaní  eslikarbazepín acetátom sa  primárne spájajú s  centrálnym nervovým systémom (napr. záchvaty všetkých typov, status epilepticus) a poruchami srdca (napr. srdcová arytmia). Nie je známe špecifické antidotum. Je potrebné podávať vhodnú symptomatickú a podpornú liečbu. V prípade potreby odstránenia metabolitov eslikarbazepínium-acetátu je účinným prostriedkom hemodialýza (pozri časť 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF04

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus účinku eslikarbazepínium-acetátu nie je známy. Avšak elektrofyziologické
štúdie in vitro naznačujú, že eslikarbazepínium-acetát a jeho metabolity stabilizujú inaktivovaný stav napäťovo riadených sodíkových kanálov a bránia tak návratu do aktivovaného stavu, pričom sa
zabráni opakovaným neuronálnym impulzom.

Farmakodynamické účinky

Eslikarbazepínium-acetát a jeho aktívne metabolity zabránili vzniku záchvatov u neklinických
modeloch, preto sa predpokladá antikonvulzívna účinnosť u ľudí. Farmakologická aktivita eslikarbazepínium-acetátu sa u ľudí primárne realizuje prostredníctvom jeho aktívneho metabolitu.

K l i n i cká účinnosť

Dospelí
Účinnosť eslikarbazepínium-acetátu ako prídavnej liečby sa preukázala vo fáze III v štyroch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u 1 703 randomizovaných dospelých
pacientov s čiastočnou epilepsiou, ktorá nereagovala na liečbu jedným až tromi súbežne podávanými antiepileptikami. Počas týchto skúšaní sa oxkarbazepín a felbamát nemohli používať súčasne.
Eslikarbazepínium-acetát sa skúmal v dávke 400 mg (iba v skúšaniach -301 a -302), 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne. Počas udržiavacieho 12 týždňov trvajúceho obdobia bol eslikarbazepínium-acetát v dávke 800 mg a 1 200 mg jedenkrát denne oveľa účinnejší ako placebo v
znížení frekvencie epileptických záchvatov. Percentuálny podiel jedincov s ≥ 50 % znížením frekvencie záchvatov (1 581 analyzovaných pacientov) vo fáze III skúšania bol 19,3 % u placeba, 20,8
% u eslikarbazepínium-acetátu v dávke 400 mg, 30,5 % u eslikarbazepínium-acetátu v dávke 800 mg a
35,3 % u eslikarbazepínium-acetátu v dávke 1 200 mg denne.

Účinnosť eslikarbazepínium-acetátu ako monoterapie sa preukázala v dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej (karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním) štúdii, ktorá zahŕňala 815 randomizovaných dospelých pacientov s novo diagnostikovanými parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepínium-acetát sa skúmal v dávke 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Dávky aktívneho komparátora, karbamezepínu s riadeným uvoľňovaním, boli 200 mg, 400 mg a 600 mg dvakrát denne. Všetci jedinci boli randomizovaní na najnižšiu úroveň dávky a len
pri výskyte epileptického záchvatu sa dávka zvýšila na ďalšiu úroveň. Z 815 randomizovaných pacientov sa 401 pacientov liečilo eslikarbazepínium-acetátom jedenkrát denne [271 pacientov (67,6
%) zostalo na dávke 800 mg, 70 pacientov (17,5 %) zostalo na dávke 1 200 mg a 60 pacientov (15,0'
%) sa liečilo 1 600 mg]. V analýze primárnej účinnosti, v ktorej sa pacienti, ktorí prerušili liečbu, považovali za neodpovedajúcich na liečbu, sa počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania klasifikovalo ako bez epileptických záchvatov 71,1 % jedincov v skupine s eslikarbazepínium- acetátom a 75,6 % v skupine s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (priemerný rozdiel rizika -
4,28 %, 95 % interval spoľahlivosti: [-10,30; 1,74]. Účinok liečby pozorovaný počas 26-týždňového obdobia vyhodnocovania sa udržal počas 1 roku liečby u 64,7 % jedincov s eslikarbazepínium-
acetátom a 70,3 % jedincov s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním klasifikovaných ako bez
epileptických záchvatov (priemerný rozdiel rizika -5,46 %, 95 % interval spoľahlivosti: [-11,88; 0,97].
V analýze zlyhania liečby (riziko výskytu epileptického záchvatu) zakladajúcej sa na analýze času do vzniku príhody (Kaplanova-Meierova analýza a Coxova regresia) bol Kaplanov-Meierov odhad rizika výskytu epileptického záchvatu na konci vyhodnocovacieho obdobia 0,06 pre karbamazepín a 0,12 pre eslikarbazepínium-acetát a na konci 1. roka s dodatočne zvýšeným rizikom na 0,11 pre karbamazepín
a 0,19 pre eslikarbazepínium-acetát (p = 0,0002).

Po 1 roku bola pravdepodobnosť prerušenia liečby buď z dôvodu výskytu nežiaducich reakcií alebo chýbajúcej účinnosti 0,26 pre eslikarbazepínium-acetát a 0,21 pre karbamazepín s riadeným uvoľňovaním.
Účinnosť eslikarbazepínium-acetátu pri prechode na monoterapiu sa vyhodnocovala v 2 dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách u 365 dospelých pacientov s parciálnymi epileptickými záchvatmi. Eslikarbazepínium-acetát sa skúmal v dávke 1 200 mg a 1 600 mg jedenkrát denne. Miery stavu bez epileptických záchvatov počas celej 10-týždňovej monoterapie boli 7,6 % (1
600 mg) a 8,3 % (1 200 mg) v jednej štúdii a 10,0 % (1 600 mg) a 7,4 % (1 200 mg) v druhej štúdii.

Populácia starších ľudí
Bezpečnosť a účinnosť eslikarbazepínium-acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u starších pacientov sa hodnotili v jednej nekontrolovanej štúdii trvajúcej 26 týždňov, zahrňujúcej 72
starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov). Údaje ukazujú, že výskyt nežiaducich reakcií je u tejto
populácie (65,3 %) podobný ako u celkovej populácie zahrnutej v dvojito zaslepených štúdiách epilepsie (66,8 %). Najčastejšie jednotlivé nežiaduce reakcie boli závrat (12,5 % jedincov), ospalosť (9,7 %), únava (8,3 %), kŕče (8,3 %) a hyponatriémia (8,3 %), nazofaryngitída (6,9 %) a infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %). Celkom 50 z týchto 72 jedincov, ktorí začali štúdiu, dokončilo 26- týždňové obdobie liečby, čo zodpovedá miere retencie 69,4 % (pozri časť 4.2, kde sú uvedené

informácie o použití u starších pacientov). K dispozícii sú iba obmedzené údaje o režime monoterapie u populácie starších pacientov. Eslikarbazepínium-acetátom v monoterapii sa liečilo len niekoľko jedincov (N = 27) vo veku nad 65 rokov.

Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť eslikarbazepínium-acetátu ako prídavnej liečby pri parciálnej epilepsii u detí sa hodnotili v jednej štúdii II. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 6 do 16 rokov (N = 123) a v jednej štúdii III. fázy zahrňujúcej deti vo veku od 2 do 18 rokov (N = 304). Obe štúdie boli dvojito zaslepené
a placebom kontrolované štúdie s udržiavacím obdobím trvajúcom 8 týždňov (štúdia 208) a 12
týždňov (štúdia 305). Štúdia 208 zahŕňala 2 ďalšie, pokračujúce, dlhodobé, otvorené predĺžené obdobia (1 rok v II. časti a 2 roky v III. časti) a štúdia 305 zahŕňala 4 ďalšie, pokračujúce, dlhodobé,
otvorené predĺžené obdobia (1 rok v II., III. a IV. časti a 2 roky v V. časti). Eslikarbazepínium-acetát
sa skúmal v dávke 20 a 30 mg/kg denne až do maximálnej dávky 1 200 mg denne. Cieľová dávka bola
30 mg/kg denne v štúdii 208 a 20 mg/kg denne v štúdii 305. Dávky sa mohli upraviť v závislosti od znášanlivosti a odpovede na liečbu.

V dvojito zaslepenom období štúdie II. fázy bolo vyhodnotenie účinnosti sekundárnym cieľom. Priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov od východiskového stavu do udržiavacieho obdobia bolo významne (p < 0,001) vyššie
s eslikarbazepínium-acetátom (-34,8 %) v porovnaní s placebom (-13,8 %). Štyridsaťdva pacientov (50,6 %) v skupine s eslikarbazepín acetátom v porovnaní s 10 pacientami (25,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za následok významný rozdiel (p = 0,009).

V dvojito zaslepenom období štúdie III. fázy sa priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov s eslikarbazepínium-acetátom (-18,1 % oproti začiatočnej hodnote) odlišovali od placeba (-8,6 % oproti východiskovej hodnote), avšak rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,2490). Štyridsaťjeden pacientov (30,6 %) v skupine s eslikarbazepínium- acetátom v porovnaní so 40 pacientami (31,0 %) v skupine s placebom odpovedalo na liečbu (≥ 50 % zníženie štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov), čo malo za následok nevýznamný rozdiel (p = 0,9017). Post-hoc analýzy podskupín pre štúdiu III. fázy sa previedli podľa vekových skupín a nad 6 rokov ako aj podľa dávok. U detí starších ako 6 rokov odpovedalo na liečbu 36 pacientov (35,0 %) v skupine s eslikarbazepínium-acetátom v porovnaní s 29 pacientami (30,2 %) v skupine s placebom (p = 0,4759) a priemerné zníženie najmenších štvorcov štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bolo vyššie v skupine s eslikarbazepínium-acetátom v porovnaní s placebom (-24,4 % oproti -10,5 %), avšak rozdiel 13,9 % nebol štatisticky významný (p = 0,1040). V štúdii 305 bolo celkom 39 % pacientov titrovaných až na maximálnu možnú dávku (30 mg/kg denne). Spomedzi týchto pacientov a pri vylúčení pacientov vo veku 6 rokov a mladších odpovedalo na liečbu
14 (48,3 %) a 11 (30,6 %) pacientov v skupine s eslikarbazepín acetátom a s placebom (p = 0,1514). Aj keď je robustnosť týchto post-hoc analýz podskupín obmedzená, údaje naznačujú zvýšenie sily
účinku závislé od veku a dávky.

V pokračujúcom 1-ročnom otvorenom predĺženom období (II. časť) štúdie III. fázy (súbor ITT N =
225) bola celková miera pacientov odpovedajúcich na liečbu 46,7 % (stabilne zvyšujúca sa z 44,9 %
[1. -4. týždeň] na 57,5 % [> 40. týždeň]). Celkový medián štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bol 6,1 (znižujúci sa zo 7,0 (1. -4. týždeň) na 4,0 (> 40. týždeň), ktorý viedol k mediánu relatívnej zmeny v porovnaní s východiskovým obdobím -46,7 %). Medián relatívnej zmeny bol vyšší v predchádzajúcej skupine s placebom (-51,4 %) ako v prechádzajúcej skupine s ESL (-40,4 %). Podiel pacientov s exacerbáciou (zvýšenie o ≥ 25 %) v porovnaní s východiskovým obdobím bol
14,2 %.

V pokračujúcich 3 otvorených predĺžených obdobiach (súbor ITT N = 148) bola celková miera pacientov odpovedajúcich na liečbu 26,6 % pri porovnaní s východiskovou hodnotou III.–V. časti (t.j. posledné 4 týždne II. časti). Celkový medián štandardizovanej frekvencie epileptických záchvatov bol
2,4 (vedúci k mediánu relatívnej zmeny v porovnaní s východiskovým obdobím III.–V. časti -22,9 %).
Celkový medián relatívneho zníženia v I. časti bol vyšší u pacientov liečených ESL (-25,8 %) v

porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení placebom (-16,4 %). Celkový podiel pacientov s exacerbáciou (zvýšenie o ≥ 25 %) v porovnaní s východiskovými hodnotami III.–V. časti bol 25,7 %.

Zo 183 pacientov, ktorí dokončili I. a II. časť štúdie, bolo 152 pacientov zaradených do III. časti. Z týchto pacientov dostávalo počas dvojito zaslepeného obdobia štúdie 65 pacientov ESL a 87 pacientov dostávalo placebo. Štrnásť pacientov (9,2 %) dokončilo otvorené obdobie liečby s ESL až do V. časti. Najčastejším dôvodom odstúpenia počas ktorejkoľvek časti štúdie bola požiadavka sponzora štúdie
(30 pacientov v III. časti [19,7 % pacientov, ktorí vstúpili do III. časti], 9 vo IV. časti [9,6 %
pacientov, ktorí vstúpili do IV. časti] a 43 v V. časti [64,2 % pacientov, ktorí vstúpili do V. časti]).

S ohľadom na obmedzenia otvorených, nekontrolovaných údajov sa v otvorených častiach štúdie dlhodobá odpoveď na eslikarbazepín acetát celkovo udržala.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Arupsan v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe epilepsie s parciálnymi záchvatmi (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Eslikarbazepínium-acetát sa extenzívne transformuje na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne zostáva hladina eslikarbazepínium-acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 hodiny po dávke (tmax). Biologická dostupnosť sa považuje za vysokú, pretože množstvo metabolitov získaných z moču je viac ako 90 % dávky eslikarbazepínium- acetátu.

Distribúcia
Väzba eslikarbazepínu na proteíny je relatívne nízka (< 40 %) a nezávislá na koncentrácii. Štúdie in vitro poukázali na fakt, že väzba na plazmatické proteíny nebola relevantne ovplyvnená prítomnosťou
warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu. Väzba warfarínu, diazepamu, digoxínu, fenytoínu a tolbutamidu nebola signifikantne ovplyvnená prítomnosťou eslikarbazepínu.

Biotransformácia
Eslikarbazepínium-acetát sa pri prvom prechode rýchlo a extenzívne transformuje hydrolytickým metabolizmom na svoj hlavný aktívny metabolit eslikarbazepín. Rovnovážnu koncentráciu v plazme
dosiahne 4 až 5 dní pri dávkovaní jedenkrát denne v súlade s efektívnym polčasom 20–24 hodín. V
skúšaniach so zdravými jedincami bol polčas eslikarbazepínu 10–20 hodín a u epileptických dospelých pacientov 13–20 hodín. Menej významnými metabolitmi v plazme sú R-likarbazepín a oxkarbazepín, ktoré vykazujú aktivitu, a konjugáty kyseliny glukurónovej s eslikarbazepínium- acetátom, eslikarbazepínom, R-likarbazepínom a oxkarbazepínom.

Eslikarbazepínium-acetát neovplyvňuje svoj vlastný metabolizmus ani klírens.

Eslikarbazepín je slabý induktor CYP3A4 a má inhibičné vlastnosti voči CYP2C19 (ako je uvedené v časti 4.5).

Pri štúdiách s eslikarbazepínom na čerstvých ľudských hepatocytoch bola pozorovaná mierna indukcia glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A1.

Eliminácia
Metabolity eslikarbazepínium-acetátu sa eliminujú zo systémového obehu primárne renálnym vylučovaním v nezmenenej forme alebo vo forme glukuronidovaných konjugátov. Celkovo
eslikarbazepín a jeho glukuronid tvoria viac ako 90 % celkových metabolitov vylúčených močom, a to
približne dve tretiny v nezmenenej forme a jednu tretinu vo forme konjugátu glukuronidu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika eslikarbazepín acetátu u zdravých jedincov a pacientov je lineárna a závislá na dávke v rozmedzí 400–1 200 mg.

Staršíľudia(vo veku 65 rokov a viac)
Farmakokinetický profil eslikarbazepínium-acetátu u starších pacientov s klírens kreatinínu > 60
ml/min nie je ovplyvnený (pozri časť 4.2).

Poruchafunkcieobličiek
Metabolity eslikarbazepínium-acetátu sa eliminujú zo systémového obehu primárne obličkami. Klinické skúšanie u dospelých pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek
preukázalo, že klírens závisí od funkcie obličiek. Dospelým pacientom a deťom starším ako 6 rokov s
klírensom kreatinínu < 60 ml/min sa počas liečby liekom Arupsan odporúča úprava dávky (pozri časť
4.2).
U detí vo veku od 2 do 6 rokov sa používanie eslikarbazepínium-acetátu neodporúča. V tomto veku vnútorná aktivita eliminačného procesu ešte nedozrela.
Hemodialýza odstraňuje z plazmy metabolity eslikarbazepín acetátu.

Porucha funkcie pečene
Po viacnásobných perorálnych dávkach sa u zdravých jedincov a u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene vyhodnocovala farmakokinetika a metabolizmus eslikarbazepínium-acetátu. Mierna porucha funkcie pečene neovplyvnila farmakokinetiku eslikarbazepínium-acetátu. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 4.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa vyhodnotenie farmakokinetiky eslikarbazepínium-acetátu neuskutočnilo.

Pohlavie
Štúdie u zdravých jedincoch a pacientoch ukázali, že pohlavie jedincov neovplyvňuje farmakokinetiku
eslikarbazepínium-acetátu.

Pediatrická populácia

Podobne ako u dospelých sa eslikarbazepínium-acetát extenzívne premieňa na eslikarbazepín. Po perorálnom podaní zvyčajne zostáva hladina eslikarbazepínium-acetátu v plazme pod limitom kvantifikácie. Cmax eslikarbazepínu sa dosiahne 2 až 3 hodiny po dávke (tmax). Ukázalo sa, že telesná hmotnosť má vplyv na distribučný objem a klírens. Okrem toho nebolo možné vylúčiť vplyv veku nezávisle od telesnej hmotnosti na klírens eslikarbazepínium-acetátu, a to hlavne u najmladšej vekovej skupiny (2–6 rokov).

Detivoveku6rokovamladšie
Populačné farmakokinetické údaje vykazujú, že v podskupine detí vo veku od 2 do 6 rokov sú na dosiahnutie expozícií zodpovedajúcich terapeutickým dávkam 20 a 30 mg/kg denne u detí starších ako
6 rokov potrebné dávky 27,5 mg/kg denne a 40 mg/kg denne.

Detistaršieako6rokov
Populačné farmakokinetické údaje vykazujú podobnú expozíciu eslikarbazepínium-acetátu pri dávke 20 a 30 mg/kg denne u detí starších ako 6 rokov a 30 mg/kg denne u dospelých s dávkou 800 a 1 200 mg eslikarbazepínium-acetátu raz denne (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách na zvieratách sa vyskytovali pri expozíciach výrazne nižších, ako sú klinické expozície eslikarbazepínu (hlavný a farmakologicky aktívny metabolit eslikarbazepínium-acetátu). Preto nebolo na základe komparatívnej expozície stanovené bezpečnostné rozpätie.

V skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach na potkanoch sa pozorovali známky nefrotoxicity, nepozorovali sa však v skúšaniach s myšami alebo psami, čo je v súlade s exacerbáciou spontánnej chronickej progresívnej nefropatie u týchto druhov.

V klinických skúšaniach toxicity po opakovaných dávkach u myší a potkanov sa pozorovala centrilobulárna hypertrofia pečene a zvýšený výskyt nádorov pečene u myší, pričom tieto nálezy sú v súlade s indukciou hepatálnych mikrozomálnych enzýmov, čo je efekt, ktorý sa nepozoroval u pacientov, ktorí dostávali eslikarbazepínium-acetát.

Štúdienamladýchzvieratách
V štúdii toxicity po opakovanom podávaní u mladých psov bol profil toxicity porovnateľný s profilom pozorovaným u dospelých zvierat. V 10-mesačnej štúdii sa u samíc dostávajúcich vysoké dávky a pri hladinách expozície nižších, ako sú klinické hladiny expozície eslikarbazepínu u detí, pozorovali zníženia minerálnej hustoty kostí, veľkosti kostí a/alebo minerálnej hustoty kostí lumbárnych stavcov a/alebo femuru.
Štúdie genotoxicity s eslikarbazepínium-acetátom nepoukazujú na žiadne osobitné riziká pre ľudí.

U  samíc  potkanov  sa  pozorovali  poruchy  fertility;  zníženia  počtu  implantácií  a  živých  plodov pozorované v štúdii fertility u myší môžu tiež naznačovať účinky na samičiu fertilitu, avšak počty žltých teliesok sa nevyhodnocovali. Eslikarbazepínium-acetát nebol teratogénny u potkanov ani králikov, ale spôsoboval kostrové abnormality u myší. Pri dávkach toxických pre matku v štúdiách embryotoxicity u myší, potkanov a králikov sa pozorovala oneskorená osifikácia, znížená hmotnosť plodov a zvýšenie výskytu menších kostrových a viscerálnych anomalít. V perinatálnych a postnatálnych štúdiách u myší a potkanov sa pozorovalo oneskorenie sexuálneho vývoja generácie F1.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kroskarmelóza, sodná soľ (E468) Stearát horečnatý (E572)
Povidón (E1201)
Celulóza, mikrokryštalická (E460)
Oxid kremičitý, koloidný bezvodý (E551)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/ALU/PVC/hliníkový blister v kartónových škatuliach obsahujúcich 20,30, alebo 60 tabliet.

HDPE fľaše s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom v kartónovej škatuli obsahujúcej
30 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok  nepoužitý  liek  alebo  odpad  vzniknutý  z  lieku  sa  má  zlikvidovať  v  súlade  s  národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Taśmowa 7
02-677 Varšava
Poľsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Reg. číslo: 21/0121/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2021