ARSENIC TRIOXIDE MYLAN 1 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 10x10 ml/10 mg (liek.inj.skl.)

U jedného novodiagnostikovaného pacienta bola indukčná liečba ukončená z dôvodu závažného predĺženia QTc intervalu a abnormalít elektrolytov na 3. deň indukčnej liečby.

OdporúčanianasledovanieEKGaelektrolytu
Pred začiatkom liečby oxidom arzenitým sa musí vykonať 12-zvodové EKG a musia byť stanovené elektrolyty séra (draslík, vápnik a horčík) a kreatinín; musia byť korigované už existujúce abnormality elektrolytu a, podľa možnosti, musí byť ukončené podávanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT. Pacienti s rizikovými faktormi predĺženia QTc alebo rizikovými faktormi arytmie torsade de pointes musia mať kontinuálne sledovanú činnosť srdca (EKG). Pri QTc dlhšom ako 500 ms sa
musia dokončiť korektívne opatrenia a pred zvažovaním použitia oxidu arzenitého sa musí QTc znova
vyhodnotiť sériou EKG a možno sa poradiť aj s odborníkom, ak je k dispozícii. Počas liečby oxidom arzenitým sa musia koncentrácie draslíka udržiavať nad úrovňou 4 mEq/l a koncentrácie horčíka sa musia udržiavať nad úrovňou 1,8 mg/dl. Pacienti, u ktorých absolútna hodnota intervalu QT je
> 500 ms, sa musia znovu vyšetriť a musia sa podniknúť okamžité opatrenia na korekciu sprievodných rizikových faktorov, ak takéto faktory existujú, pričom sa musí zvážiť riziko/prínos pokračovania
alebo ukončenia liečby oxidom arzenitým. Ak sa vyskytne synkopa, zrýchlený alebo nepravidelný srdcový tep, pacient musí byť hospitalizovaný a nepretržite sledovaný, musia byť stanovené elektrolyty v sére, a musí sa dočasne prerušiť liečba oxidom arzenitým, až kým interval QTc neklesne pod 460 ms, kým nebudú korigované abnormality elektrolytov a kým neskončí synkopa
a nepravidelný srdcový tep. Po zotavení sa má liečba obnoviť na úrovni 50 % predchádzajúcej dennej dávky. Ak sa predĺženie QTc nevráti do 7 dní po opätovnom začatí liečby v zníženej dávke, liečba
oxidom arzenitým sa môže obnoviť v dávke 0,11 mg/kg telesnej hmotnosti denne počas druhého týždňa. Denná dávka sa môže v prípade, že nedôjde k predĺženiu, zvyšovať späť na 100 % pôvodnej dávky. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve oxidu arzenitého na interval QTc počas infúzie. Počas indukcie a konsolidácie sa musia dvakrát týždenne získať elektrokardiogramy, a v prípade klinicky nestabilných pacientov aj častejšie.

Hepatotoxicita(stupeň3alebovyšší)
U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa počas indukčnej alebo konsolidačnej liečby oxidom arzenitým v kombinácii s ATRA v 63,2 % prípadoch vyvinuli hepatálne toxické účinky 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8). Toxické účinky však po dočasnom vysadení oxidu arzenitého, ATRA alebo oboch ustúpili. Vždy, keď sa pozoruje hepatotoxicita
3. stupňa alebo vyššia podľa všeobecných kritérií toxicity NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), liečba oxidom arzenitým sa musí vysadiť pred plánovaným ukončením terapie. Hneď ako sa hladina bilirubínu a/alebo SGOT a/alebo alkalickej fosfatázy zníži na úroveň nižšiu ako 4-násobok normálnej hornej úrovne, liečba oxidom arzenitým sa má počas prvých 7 dní obnoviť na úrovni 50 % predchádzajúcej dávky. Následne, ak nedôjde k zhoršeniu predchádzajúcej toxicity, sa má obnoviť podávanie oxidu arzenitého v plnej dávke. V prípade opätovného výskytu hepatotoxicity sa musí oxid arzenitý trvale vysadiť.

Oddialenieaúpravadávky
Liečba oxidom arzenitým sa musí dočasne prerušiť pred plánovaným ukončením terapie vždy, keď sa zistí toxicita tretieho alebo vyššieho stupňa podľa všeobecných kritérií toxicity NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), a ak bude posúdená ako potenciálne súvisiaca s liečbou oxidom arzenitým. (pozri časť 4.2).

Laboratórnevyšetrenia
Hladiny elektrolytov a glykémia ako aj vyšetrenia hematologických, hepatálnych, renálnych
a koagulačných parametrov pacienta sa musia počas indukčnej fázy sledovať najmenej dvakrát týždenne, u klinicky nestabilných pacientov častejšie a počas fázy konsolidácie najmenej raz týždenne.

Poškodeniefunkcieobličiek
Keďže pre všetky skupiny s poškodením funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje, pri používaní oxidu arzenitého u pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť. Skúsenosť u pacientov so závažnou poruchou obličiek je nedostatočná na to, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky.
Použitie oxidu arzenitého u pacientov na dialýze sa neskúmalo.

Poškodenie f unkcie pe čene
Keďže pre všetky skupiny s poškodením funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje a počas liečby oxidom arzenitým sa môžu vyskytnúť hepatotoxické účinky, pri používaní oxidu arzenitého
u pacientov s poškodením funkcie pečene sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4 o hepatotoxicite
a časť 4.8). Skúsenosť u pacientov so závažnou poruchou pečene je nedostatočná na to, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky.

Staršieosoby
O použití oxidu arzenitého u staršej populácie sú k dispozícii obmedzené klinické údaje. U týchto pacientov je potrebná opatrnosť.

Hyperleukocytóza
U niektorých pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL bola liečba oxidom arzenitým spojená so vznikom hyperleukocytózy (≥ 10 × 103/µl). Zdá sa, že neexistuje súvislosť medzi počiatočnými počtami bielych krviniek (WBC) a vznikom hyperleukocytózy, nezistila sa ani korelácia medzi východiskovým počtom leukocytov a maximálnymi počtami leukocytov. Hyperleukocytóza nebola nikdy liečená ďalšou chemoterapiou a vyriešila sa pri ďalšom podávaní oxidu arzenitého. Počty leukocytov (WBC) počas konsolidácie neboli také vysoké ako počas indukčnej liečby a dosahovali hodnoty < 10 × 103/µl. Výnimkou bol jeden pacient, ktorý mal počas konsolidácie počet leukocytov
22 × 103/µl. U dvadsiatich pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL (50 %) bola pozorovaná leukocytóza; u všetkých týchto pacientov však počet leukocytov klesal alebo sa do času remisie kostnej drene postupne normalizoval a nebola potrebná cytotoxická chemoterapia ani leukoferéza.
U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa počas indukčnej terapie u 35 zo 74 (47 %) pacientov vyvinula leukocytóza (pozri časť 4.8). Všetky prípady však boli úspešne liečené hydroxyureou.

U novodiagnostikovaných pacientov a pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL, u ktorých sa po začatí liečby vyvinie trvalá leukocytóza, sa má podať hydroxurea. Hydroxyurea sa má naďalej podávať v danej dávke na udržanie počtu leukocytov na úrovni ≤ 10 × 103/μl a následne sa má znižovať.

Tabuľka 1: Odporúčanie pre nasadenie hydroxyurey

Počet leukocytov	Hydroxyurea
10 – 50 × 103/μl	500 mg štyrikrát denne
> 50 × 103/μl	1000 mg štyrikrát denne

Vznikdruhýchprimárnychmalignít
Účinná látka lieku Arsenic trioxide Mylan, oxid arzenitý, je ľudský karcinogén. U pacientov sledujte vznik druhých primárnych malignít.

Encefalopatia
Pri liečbe oxidom arzenitým boli hlásené prípady encefalopatie. Wernickeho encefalopatia po liečbe oxidom arzenitým bola hlásená u pacientov s nedostatkom vitamínu B1. Pacienti s rizikom nedostatku vitamínu B1 majú byť po začatí liečby oxidom arzenitým dôkladne sledovaní, pokiaľ ide o prejavy
a príznaky encefalopatie. V niektorých prípadoch došlo k zlepšeniu po suplementácii vitamínu B1.

Pomocnálátkasoznámymúčinkom
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne hodnotenia farmakokinetických interakcií medzi oxidom arzenitým a inými terapeutickými liekmi.

Lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie intervalu QT/QTc, hypokaliémiu alebo hypomagnéziémiu
Počas liečby oxidom arzenitým sa očakáva predĺženie QT/QTc a hlásila sa arytmia torsade de pointes a úplná srdcová blokáda. Riziko arytmie torsade de pointes je vyššie u pacientov, ktorí užívajú alebo užívali lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, ako sú diuretiká alebo amfotericín B. Opatrnosť sa odporúča pri podávaní lieku Arsenic trioxide Mylan súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie intervalu QT/QTc, ako sú makrolidové antibiotiká, antipsychotikum tioridazín, alebo lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu. Ďalšie informácie o liečivách predlžujúcich QT sa uvádzajú
v časti 4.4.

Lieky,oktorýchjeznáme,žespôsobujúhepatotoxickéúčinky
Počas liečby oxidom arzenitým sa môžu vyskytnúť hepatotoxické účinky. Pri súbežnom podávaní lieku Arsenic trioxide Mylan s inými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hepatotoxické účinky, sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4. a 4.8).

Inéantileukemickélieky
Vplyv lieku Arsenic trioxide Mylan na účinnosť iných antileukemických liekov nie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepciaumužovažien
Ženy vo fertilnom veku a muži musia počas liečby liekom Arsenic trioxide Mylan používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali embryotoxicitu a teratogenicitu oxidu arzenitého (pozri časť 5.3). Neuskutočnili sa žiadne štúdie u gravidných žien týkajúce sa používania lieku Arsenic trioxide Mylan. Ak sa tento liek používa počas gravidity alebo ak pacientka počas aplikácie tohto lieku otehotnie, musí byť informovaná o potenciálnej škodlivosti na plod.

Dojčenie
Arzén sa vylučuje do ľudského mlieka. Na obdobie pred podávaním a počas podávania lieku Arsenic trioxide Mylan sa musí dojčenie ukončiť z dôvodu možnosti vzniku závažných nežiaducich reakcií
u dojčených detí.

Fertilita
S liekom Arsenic trioxide Mylan sa neuskutočnili žiadne klinické ani neklinické skúšania týkajúce sa fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Arsenic trioxide Mylan nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa súvisiace s chlórtetracyklínom sa v klinických skúšaniach vyskytli u 37 % pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL. Najčastejšie hlásenými reakciami boli hyperglykémia, hypokaliémia, neutropénia a zvýšená alanínaminotransferáza (ALT). Leukocytóza sa vyskytla u 50 % pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL a bola stanovená na základe hematologických hodnotení.

Závažné nežiaduce reakcie boli časté (1 – 10 %) a v populácii s relapsujúcou/refraktérnou APL neboli neočakávané. Medzi závažné nežiaduce reakcie pripisované oxidu arzenitému patril diferenciačný syndróm APL (3), leukocytóza (3), predĺžený interval QT (4, 1 vrátane torsade de pointes), fibrilácia

predsiení/flutter predsiení (1), hyperglykémia (2) a rôznorodé závažné nežiaduce reakcie súvisiace s hemorágiou, infekciami, bolesťou, hnačkou, nauzeou.

Vo všeobecnosti nežiaduce reakcie vyžadujúce naliehavú liečbu mali tendenciu postupom času ustupovať, pričom u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL to bolo pravdepodobne z dôvodu zlepšenia priebehu základného ochorenia. Pacienti mali tendenciu tolerovať konsolidačnú
a udržiavaciu liečbu s nižšou toxicitou ako pri indukčnej liečbe. Spôsobilo to pravdepodobne nezvládnutie nežiaducich reakcií pri nekontrolovanom procese ochorenia na začiatku alebo v priebehu liečby a nespočetné množstvo liekov potrebných na potlačenie symptómov a morbidity.

V multicentrickom skúšaní neinferiority fázy 3 porovnávajúcom kyselinu all-trans-retinovú (ATRA)
v kombinácii s chemoterapiou oproti ATRA v kombinácii s oxidom arzenitým u pacientov
s novodiagnostikovanou APL s nízkym až stredne vysokým rizikom (štúdia APL0406, pozri tiež časť 5.1) sa u pacientov liečených oxidom arzenitým pozorovali závažné nežiaduce reakcie vrátane pečeňovej toxicity, trombocytopénie, neutropénie a predĺženia intervalu QTc.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
V štúdii APL0406 u novodiagnostikovaných pacientov a počas klinických skúšaní a/alebo po uvedení lieku na trh u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky. V tabuľke 2 nižšie uvádzame zoznam nežiaducich účinkov počas klinických skúšaní oxidu arzenitého s 52 pacientmi s refraktérnou/relapsovanou APL zoradených podľa klasifikácie triedy orgánových systémov a frekvencií MedRA. Frekvencie sú definované nasledovne: (veľmi časté ≥ 1/10), (časté
≥ 1/100 až < 1/10), (menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine sa nežiaduce účinky uvádzajú podľa klesajúcej závažnosti.

Všetky stupne Stupne ≥ 3 Infekcie a nákazy Herpes zoster časté neznáme Sepsa neznáme neznáme Pneumónia neznáme neznáme Poruchy krvi a lymfatického systému Febrilná neutropénia časté časté Leukocytóza časté časté Neutropénia časté časté Pancytopénia časté časté Trombocytopénia časté časté Anémia časté neznáme Leukopénia neznáme neznáme Lymfopénia neznáme neznáme Poruchy metabolizmu a výživy Hyperglykémia veľmi časté veľmi časté Hypokaliémia veľmi časté veľmi časté Hypomagneziémia veľmi časté časté Hypernatriémia časté časté Ketoacidóza časté časté Hypermagneziémia časté neznáme Dehydratácia neznáme neznáme Hromadenie tekutín neznáme neznáme Psychické poruchy Stav zmätenosti neznáme neznáme

Tabuľka 2

	Všetky stupne	Stupne ≥ 3
Poruchy nervového systému Parestézia veľmi časté časté Závrat veľmi časté neznáme Bolesť hlavy veľmi časté neznáme Konvulzia časté neznáme Encefalopatia, Wernickeho encefalopatia neznáme neznáme
Poruchy oka Neostré videnie časté neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti Tachykardia veľmi časté časté Perikardiálna efúzia časté časté Ventrikulárne extrasystoly časté neznáme Zlyhanie srdca neznáme neznáme Ventrikulárna tachykardia neznáme neznáme
Poruchy ciev Vaskulitída časté časté Hypotenzia časté neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Diferenciačný syndróm veľmi časté veľmi časté Dyspnoe veľmi časté časté Hypoxia časté časté Pleurálna efúzia časté časté Pleuritická bolesť časté časté Pulmonálna alveolárna hemorágia časté časté Pneumonitída neznáme neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu Hnačka veľmi časté časté Vracanie veľmi časté neznáme Nauzea veľmi časté neznáme Bolesti brucha časté časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva Svrbenie veľmi časté neznáme Vyrážky veľmi časté neznáme Erytém časté časté Opuch tváre časté neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Myalgia veľmi časté časté Artralgia časté časté Bolesti kostí časté časté
Poruchy obličiek a močových ciest Zlyhanie obličiek časté neznáme
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Pyrexia veľmi časté časté Bolesť veľmi časté časté Únava veľmi časté neznáme Edém veľmi časté neznáme Bolesti na hrudníku časté časté Triaška časté neznáme

	Všetky stupne	Stupne ≥ 3
Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená alanín aminotransferáza veľmi časté časté Zvýšená aspartát aminotransferáza veľmi časté časté Elektrokardiogram predĺžený QT veľmi časté časté Hyperbilirubinémia časté časté Zvýšený kreatinín v krvi časté neznáme Zvýšená telesná hmotnosť časté neznáme Zvýšená gama-glutamyltransferáza* neznáme* neznáme*

* V štúdií CALGB C9710 boli hlásené 2 prípady stupňa zvýšenej gama-glutamyltransferázy u ≥ 3 z 200
pacientov, ktorí dostávali cyklus konsolidačnej liečby oxidom arzenitým (cyklus 1 a cyklus 2)
v porovnaní s kontrolnou vetvou, v ktorej ju pacienti nedostávali.

Popis niektorých nežiaducich reakcií

Diferenciačný syndróm
Počas liečby oxidom arzenitým malo 14 z 52 pacientov s APL v štúdiách v situácii s relapsom jeden alebo viaceré symptómy diferenciačného syndrómu APL charakterizovaného horúčkou, dyspnoe, prírastkom telesnej hmotnosti, pulmonárnymi infiltrátmi a pleurálnou alebo perikardiálnou efúziou
s leukocytózou alebo bez nej (pozri časť 4.4). Dvadsaťsedem pacientov malo počas indukcie leukocytózu (WBC ≥ 10 × 103/µl), z toho 4 s hodnotami nad 100 000/µl. Východiskové počty leukocytov (WBC) nekorelujú s vývojom leukocytózy v priebehu štúdie a počty WBC počas konsolidačnej terapie neboli také vysoké ako počas indukčnej terapie. V týchto štúdiách sa leukocytóza neliečila chemoterapeutikami. Lieky používané na zníženie počtu leukocytov často
zhoršujú toxicitu spojenú s leukocytózou a žiadny štandardný prístup sa neukázal ako efektívny. Jeden pacient liečený v rámci programu humanitárneho použitia zomrel na mozgovú mŕtvicu v dôsledku leukocytózy po liečbe chemoterapeutikami na zníženie počtu leukocytov. Odporúčaný prístup je pozorovanie a zákrok iba vo vybraných prípadoch.

Mortalita na hemorágiu súvisiacu s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou (DIC) bola
v kľúčových štúdiách v situácii s relapsom veľmi častá (> 10 %), čo zodpovedá mortalite v ranej fáze uvádzanej v literatúre.

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa diferenciačný syndróm pozoroval u 19 % pacientov vrátane 5 závažných prípadov.

Po uvedení lieku na trh bol pri použití oxidu arzenitého v liečbe malignít iných ako APL hlásený aj diferenciačný syndróm, ako napríklad syndróm kyseliny retinovej.

Predĺženie intervalu QT
Oxid arzenitý môže spôsobiť predĺženie intervalu QT (pozri časť 4.4). Predĺženie QT môže viesť
k ventrikulárnej arytmii typu torsade de pointes, ktorá môže byť fatálna. Riziko torsade de pointes je závislé od stupňa predĺženia QT, súbežného podávania liekov predlžujúcich QT a anamnézy arytmie torsade de pointes, od preexistujúceho predĺženia intervalu QT, kongestívneho zlyhania srdca, podávania diuretík spôsobujúcich stratu draslíka alebo od iných stavov, ktorých dôsledkom je hypokaliémia alebo hypomagneziémia. U jedného pacienta (súbežne užívajúceho viaceré lieky vrátane amfotericínu B) sa počas indukčnej terapie relapsu APL oxidom arzenitým vyskytla asymptomatická arytmia torsade de pointes. Prešla na konsolidáciu bez ďalších príznakov predĺženia QT.

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa predĺženie intervalu QTc pozorovalo v 15,6 % prípadoch. U jedného pacienta sa indukčná liečba ukončila z dôvodu závažného predĺženia intervalu QTc a abnormalít elektrolytov na 3. deň.

Periférna neuropatia
Periférna neuropatia charakterizovaná parestéziou/dysestéziou je častý a všeobecne známy následok pôsobenia environmentálneho arzénu. Iba 2 pacienti s relapsujúcou/refraktérnou APL predčasne

ukončili liečbu z dôvodu tejto nežiaducej reakcie a jeden pokračoval v používaní ďalšieho oxidu arzenitého podľa následného protokolu. Štyridsaťštyri percent pacientov s relapsujúcou/refkraktérnou APL pociťovalo symptómy, ktoré mohli súvisieť s neuropatiou; väčšinou boli mierne až stredné a boli reverzibilné po skončení liečby oxidom arzenitým.

Hepatotoxicita (stupeň 3 – 4)
U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa počas indukčnej alebo konsolidačnej liečby oxidom arzenitým v kombinácii s ATRA v 63,2 % prípadoch vyvinuli hepatálne toxické účinky 3. alebo 4. stupňa. Toxické účinky však po dočasnom vysadení oxidu arzenitého, ATRA alebo oboch ustúpili (pozri časť 4.4).

Hematologická a gastrointestinálna toxicita
U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa vyskytla gastrointestinálna toxicita, neutropénia 3. – 4. stupňa a trombocytopénia 3. – 4. stupňa, ktoré však
boli 2,2-krát menej časté u pacientov liečených oxidom arzenitým v kombinácii s ATRA v porovnaní s pacientmi liečenými ATRA a chemoterapiou.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak sa prejavia symptómy poukazujúce na závažnú akútnu toxicitu arzénu (napr. kŕče, svalová slabosť a zmätenosť), podávanie lieku Arsenic trioxide Mylan sa musí okamžite ukončiť a môže sa zvážiť nasadenie chelatačnej terapie pomocou penicilamínu pri dennej dávke ≤ 1 gram denne. Dĺžka liečby penicilamínom sa musí zhodnotiť berúc do úvahy laboratórne hodnoty arzénu v moči. U pacientov, ktorí nemôžu užívať liek perorálne, sa môže uvažovať o podaní dimerkaprolu v dávke 3 mg/kg intramuskulárne každé 4 hodiny, až dokiaľ neustúpi akákoľvek toxicita bezprostredne ohrozujúca život. Potom možno podávať penicilamín v dennej dávke ≤ 1 gramu denne. Pri koagulopatii sa odporúča perorálne podávanie chelatačného lieku Dimercaptosuccinic Acid Succimer (DCI) 10 mg/kg alebo 350 mg/m² každých 8 hodín počas 5 dní a potom každých 12 hodín počas 2 týždňov.
U pacientov so závažným akútnym predávkovaním arzénom treba zvážiť dialýzu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastiká, ATC kód: L01XX27

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku lieku Arsenic trioxide Mylan nie je úplne známy. Oxid arzenitý spôsobuje
morfologické zmeny a fragmentáciu dezoxyribonukleovej kyseliny (DNA) charakteristickú pre apoptózu ľudských promyelocytových leukemických buniek NB4 in vitro. Oxid arzenitý spôsobuje aj poškodenie alebo rozklad fúzneho proteínu génov promyelocytovej leukémie/alfa-receptoru kyseliny retinovej (PML/RAR alfa).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

NovodiagnostikovanípacientisAPLbezvysokéhorizika
Oxid arzenitý bol skúmaný u 77 novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL v kontrolovanom randomizovanom neinferiórnom klinickom skúšaní fázy 3, v ktorom sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť oxidu arzenitého kombinovaného s kyselinou all-trans-retinovou (ATRA) s účinnosťou a bezpečnosťou ATRA + chemoterapie (napr. idarubicín a mitoxantrón)

(skúšanie APL0406). Zahrnutí boli pacienti s novodiagnostikovanou APL potvrdenou prítomnosťou t(15; 17) alebo PML-RARα prostredníctvom RT-PCR, alebo mikroškvrnitou nukleárnou distribúciou PML v leukemických bunkách. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s variantnými translokáciami ako t(11;17) (PLZF/RARα). Pacienti so závažnými arytmiami, s abnormalitami EKG (vrodeným syndrómom dlhého QT, výraznou komorovou alebo predsieňovou tachyarytmiou
v anamnéze alebo aktuálnou, klinicky významnou pokojovou bradykardiou [< 50 úderov za minútu], QTc > 450 ms pri vyšetrení EKG, blokom pravého ramienka a ľavým predným hemiblokom, bifascikulárnou blokádou) alebo neuropatiou boli zo skúšania vylúčení. Pacienti v liečebnej skupine
s ATRA+ oxidom arzenitým dostávali perorálne ATRA v dávke 45 mg/m² denne a i.v. oxid arzenitý v dávke 0,15 mg/kg denne až do úplnej remisie. Počas konsolidácie bol ATRA podávaný v rovnakej dávke počas obdobia 2 týždňov s liekom a 2 týždňov bez lieku po dobu celkovo 7 cyklov a oxid arzenitý bol podávaný v rovnakej dávke 5 dní v týždni so striedaním 4 týždňov s liekom a 4 týždňov bez lieku počas celkovo 4 cyklov. Pacienti v liečebnej skupine s ATRA + chemoterapiou dostávali až do úplnej remisie i.v. idarubicín v dávke 12 mg/m² na 2., 4., 6. a 8. deň a perorálnu ATRA v dávke
45 mg/m² denne. Počas konsolidácie dostávali pacienti idarubicín v dávke 5 mg/m² v 1. až 4. deň
a ATRA v dávke 45 mg/m² denne po dobu 15 dní, potom i.v. mitoxantrón v dávke 10 mg/m² v 1. až
5. deň a ATRA znovu v dávke 45 mg/m² denne počas 15 dní a napokon jednorazovú dávku idarubicínu v dávke 12 mg/m² a ATRA v dávke 45 mg/m² denne počas 15 dní. Každý cyklus konsolidácie bol iniciovaný po hematologickom zotavení z predchádzajúceho cyklu definovanom ako absolútny počet neutrofilov > 1,5 × 109/l a trombocytov > 100 × 109/l. Pacienti v liečebnej skupine
s ATRA + chemoterapiou dostávali po dobu dvoch rokov udržiavaciu liečbu, ktorá pozostávala
z perorálneho 6-merkaptopurínu v dávke 50 mg/m² denne, intramuskulárneho metotrexátu v dávke
15 mg/m² týždenne a ATRA v dávke 45 mg/m² denne po dobu 15 dní každé 3 mesiace. Kľúčové výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 3 nižšie.
Tabuľka 3

Koncový ukazovateľ	ATRA + oxid arzenitý (n = 77) [%]	ATRA + chemoterapia (n = 79) [%]	Interval spoľahlivosti (IS)	Hodnota P
2-ročné prežívanie bez udalosti (EFS)	97	86	95 % IS pre rozdiel, 2 – 22 percentuálnych bodov	p < 0,001 pre neinferioritu p = 0,02 pre superioritu ATRA + oxidu arzenitého
Kompletná hematologická remisia (HCR)	100	95		p = 0,12
2-ročné celkové prežívanie (OS)	99	91		p = 0,02
2-ročné prežívanie bez ochorenia (DFS)	97	90		p = 0,11
Kumulatívna incidencia relapsu po 2 rokoch (CIR)	1	6		p = 0,24

APL = akútna promyelocytová leukémia; ATRA = kyselina all-trans-retinová

Relapsujúca/refraktérnaAPL
Oxid arzenitý bol skúmaný na 52 pacientoch s APL, ktorí sa predtým liečili použitím dávkovacej schémy s antracyklínom a retinoidom, v dvoch otvorených jednoramenných nekomparatívnych štúdiách. Jednou bolo klinické skúšanie s jediným skúšajúcim (n = 12) a druhou multicentrické

skúšanie v 9 inštitúciách (n = 40). Pacienti v prvom skúšaní dostávali priemernú dávku
0,16 mg/kg/deň oxidu arzenitého (v rozsahu od 0,06 do 0,20 mg/kg/deň) a pacienti v multicentrickom skúšaní dostávali fixnú dávku 0,15 mg/kg/deň. Oxid arzenitý sa podával intravenózne od 1 až 2 hodín dovtedy, kým sa kostná dreň nezbavila leukemických buniek, maximálne do 60 dní. Pacienti s úplnou remisiou absolvovali konsolidačnú liečbu oxidom arzenitým vo forme 25 ďalších dávok počas
5 týždňov. Konsolidačná liečba začala 6 týždňov (v rozsahu 3 – 8) po indukcii v skúšaní s jedinou inštitúciou a 4 týždne (v rozsahu 3 – 6) v multicentrickom skúšaní. Úplná remisia (CR) bola definovaná ako neprítomnosť viditeľných leukemických buniek v kostnej dreni a periférne obnovenie krvných doštičiek a bielych krviniek.
U pacientov s jedným centrom skúšania došlo k relapsu po 1 – 6 predchádzajúcich terapeutických režimoch a u 2 pacientov po transplantácii kmeňových buniek. U pacientov v multicentrickom skúšaní došlo k relapsu po 1 – 4 predchádzajúcich terapeutických režimoch a u 5 pacientov po transplantácii kmeňových buniek. Medián veku v skúšaní s jedným centrom bol 33 rokov (vekový rozsah od 9 po
75). Medián veku v multicentrickom skúšaní bol 40 rokov (vekový rozsah od 5 po 73).

Skúšanie s jedným centrom N = 12 Multicentrické skúšanie N = 40 Dávka oxidu arzenitého, mg/kg/deň (medián, rozsah) 0,16 (0,06 – 0,20) 0,15 Úplná remisia 11 (92 %) 34 (85 %) Čas do remisie kostnej drene (medián) 32 dní 35 dní Čas do úplnej remisie (medián) 54 dní 59 dní 18-mesačné prežitie 67 % 66 %

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4 nižšie. Tabuľka 4















V skúšaní s jednou inštitúciou boli 2 pediatrickí pacienti (< 18 rokov), z ktorých obaja dosiahli úplnú
remisiu. V multicentrickom skúšaní bolo 5 pediatrických pacientov (< 18 rokov), z ktorých 3 dosiahli úplnú remisiu. Neboli liečené žiadne deti mladšie ako 5 rokov.

V rámci následnej liečby po konsolidácii dostávali 7 pacienti v skúšaní s jednou inštitúciou a 18 pacientov v multicentrickom skúšaní ďalšiu udržiavaciu liečbu oxidom arzenitým. Trom pacientom zo skúšania s jednou inštitúciou a 15 pacientom z multicentrického skúšania boli po dokončení liečby oxidom arzenitým transplantované kmeňové bunky. Priemerná dĺžka úplnej remisie podľa Kaplana- Meiera v skúšaní s jednou inštitúciou je 14 mesiacov; v multicentrickom skúšaní nebola dosiahnutá. Pri poslednej kontrole bolo 6 z 12 pacientov v štúdii s jednou inštitúciou stále nažive, s mediánom
času následnej kontroly 28 mesiacov (v rozsahu od 25 po 29). V multicentrickom skúšaní bolo 27 z 40
pacientov stále nažive, pričom medián času následnej kontroly bol 16 mesiacov (v rozsahu od 9 po
25). Dolu sa uvádzajú odhady 18-mesačného prežitia podľa Kaplana-Meiera pre každé skúšanie.

	Riziko	Úmrtia	18-mesačné
– jediné centrum	12	6	6 7 %
··· Multicentrické skúšanie	40	13	6 6 %

Mesiace


V tabuľke 5 nižšie sa uvádza cytogenetické potvrdenie konverzie na normálny genotyp a detekcia
konverzie PML/RARα na normál prostredníctvom reverznej transkriptázovej polymerázovej reťazovej reakcie (RT-PCR).

Cytogenetika po liečbe oxidom arzenitým

Tabuľka 5

	Kľúčové skúšanie s jedným centrom N s CR = 11	Multicentrické skúšanie N s CR = 34
Konvenčná cytogenetika [t(15;17)] Neprítomná Prítomná Nestanoviteľná	8 (73 %) 1 (9 %) 2 (18 %)	31 (91 %) 0 % 3 (9 %)
RT-PCR pre PML/ RARα Negatívna Pozitívna Nestanoviteľná	8 (73 %) 3 (27 %) 0	27 (79 %) 4 (12 %) 3 (9 %)

Reakcie boli pozorované vo všetkých testovaných vekových skupinách, v rozsahu od 6 do 75 rokov.
Pomer odpovedí bol podobný u oboch pohlaví. Neexistujú žiadne skúsenosti s účinkom oxidu arzenitého na variant APL obsahujúci chromozómové translokácie t(11;17) a t(5;17).

Pediatrickápopulácia
Skúsenosti s podávaním u detí sú obmedzené. Zo 7 pacientov vo veku menej ako 18 rokov (vekový rozsah 5 až 16 rokov) liečených oxidom arzenitým s odporúčanou dávkou 0,15 mg/kg/deň 5 pacientov dosiahlo úplnú odpoveď (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arzenitého vo forme roztoku ihneď formuje hydrolyzovaný produkt, kyselinu arzenitú (AsIII). AsIII je farmakologicky aktívna látka oxidu arzenitého.

Distribúcia
Objem distribúcie (Vd) pre AsIII je veľký (> 400 l), čo naznačuje značnú distribúciu do tkanív so zanedbateľnou väzbou na proteíny. Vd tiež závisí od telesnej hmotnosti a zvyšuje sa s narastajúcou telesnou hmotnosťou. Celkovo sa arzén akumuluje hlavne v pečeni, obličkách a srdci a v menšej miere
v pľúcach, vlasoch a nechtoch.

Biotransformácia
Metabolizmus oxidu arzenitého zahŕňa oxidáciu kyseliny arzenitej (AsIII), aktívnej súčasti oxidu arzenitého, na kyselinu arzeničnú (AsV) ako aj oxidatívnu metyláciu na kyselinu mono-metylarzonová
(MMAV) a kyselinu di-metylarzonová (DMAV) pomocou metyltransferáz hlavne v pečeni.
Pentavalentné metabolity MMAV a DMAV sa v plazme objavujú pomaly (približne 10 – 24 hodín po prvom podaní oxidu arzenitého), ale vďaka dlhému polčasu sa po mnohonásobnom podaní akumulujú viac ako AsIII. Rozsah akumulácie týchto metabolitov závisí na dávkovacom režime. Približná akumulácia bola v rozpätí 1,4- až 8-násobku po podaní viacnásobných dávok v porovnaní s jednou dávkou. AsV sa v plazme nachádza len v relatívne nízkych hladinách.

In vitro enzymatické štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami odhalili, že oxid arzenitý nemá inhibičný vlyv na substráty hlavných enzýmov cytochrómu P450 ako 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Neočakáva sa, že látky, ktoré sú pre tieto P450 enzýmy substrátmi, budú interagovať s liekom Arsenic trioxide Mylan.

Eliminácia
Približne 15 % podanej dávky lieku Arsenic trioxide Mylan sa v moči vylučuje ako nezmenená AsIII. Metylované metabolity AsIII (MMAV, DMAV) sú primárne vylučované močom. Plazmatická koncentrácia AsIII klesá z maximálnej plazmatickej koncentrácie dvojfázovo s priemerným terminálnym eliminačným polčasom 10 až 14 hodín. Celkový klírens AsIII počas rozpätia jednej dávky
7 – 32 mg (podanej ako 0,15 mg/kg) je 49 l/h a renálny klírens je 9 l/h. Klírens nezávisí od telesnej
hmotnosti jedinca alebo od dávky podanej v študovanom dávkovacom režime. Priemerný predpokladaný terminálny eliminačný polčas metabolitov MMAV je 32 hodín a DMAV 70 hodín.

Poškodeniefunkcieobličiek
Plazmatický klírens AsIII sa nezmenil u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min) alebo so strednou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 –
49 ml/min). Plazmatický klírens AsIII u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) bol o 40 % nižší v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.4).

Systémová expozícia MMAV a DMAV sa zdala byť vyššia u pacientov s poškodenou poruchou obličiek; klinické dôsledky tohto javu sú neznáme, ale nepozorovala sa zvýšená toxicita.

Poškodeniefunkciepečene
Farmakokinetické údaje od pacientov s hepatocelulárnym karcinómom s miernou alebo strednou poruchou funkcie pečene naznačujú, že AsIII ani AsV po dvojtýždňových infúziách neakumulujú. Nepozoroval sa žiadny jasný trend k zvýšeniu systémovej expozície AsIII, AsV, MMAV ani DMAV s klesajúcou hladinou pečeňových funkcií, ako sa zhodnotili pomocou AUC normalizovaného na dávku (per mg dávky).

Linearita/nelinearita
V celkovom dávkovacom rozpätí jednej dávky 7 až 32 mg (podanej ako 0,15 mg/kg) sa systémová expozícia (AUC) zdá byť lineárna. Pokles z maximálnej koncentrácie AsIII sa objavuje dvojfázovo a je charakterizovaný iniciálnou rýchlou distribučnou fázou, po ktorej nasleduje pomalá terminálna eliminačná fáza. Po podaní 0,15 mg/kg v dennom (n = 6) alebo dvojtýždňovom (n = 3) režime sa pozorovala približne 2-násobná akumulácia AsIII v porovnaní s jednorazovou infúziou. Táto akumulácia bola mierne vyššia, ako sa očakávalo podľa výsledkov z podania jednej dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obmedzené štúdie reprodukčnej toxicity oxidu arzenitého na zvieratách svedčia o embryotoxicite a teratogenicite (defekty nervovej rúrky, anoftalmia a mikroftalmia) pri podávaní 1 – 10 násobku odporúčanej klinickej dávky (mg/m²). Štúdie plodnosti s liekom Arsenic trioxide Mylan neboli uskutočňované. Zlúčeniny arzénu vyvolávajú chromozómové aberácie a morfologické transformácie buniek cicavcov in vitro a in vivo. Neuskutočnili sa žiadne oficiálne štúdie karcinogenity oxidu arzenitého. Oxid arzenitý a ďalšie anorganické zlúčeniny arzénu sa však považujú za ľudské karcinogény.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie inkompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
2 roky

Poprvomotvorení
Výrobok sa musí okamžite použiť.

Ponariedení
Chemická a fyzikálna stabilita lieku pred použitím sa pri teplote 15−25 °C preukázala po dobu
24 hodín a pri teplote 2 °C – 8 °C po dobu 48 hodín. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, pokiaľ sa však nariedenie neuskutočňuje za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I uzatvorená so zátkami z bromobutylu a hliníkovým otváracím viečkom obsahuje 10 ml koncentrátu. Jedno balenie obsahuje 1 alebo 10 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

PrípravaliekuArsenictrioxideMylan
Počas celého času manipulácie s liekom Arsenic trioxide Mylan musia byť striktne dodržiavané aseptické podmienky, pretože neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.

Arsenic trioxide Mylan sa musí nariediť použitím 100 až 250 ml inječného roztoku glukózy
s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) alebo s injekčným roztokom chloridu sodného s koncentráciou
9 mg/ml (0,9 %) okamžite po vytiahnutí z injekčnej liekovky.

Arsenic trioxide Mylan sa nesmie miešať ani súčasne podávať rovnakou infúznou hadičkou s inými liekmi.

Nariedený roztok musí byť číry a bezfarebný. Všetky parenterálne roztoky sa musia pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Liek nepoužívajte, ak obsahuje cudzie častice.

Správnypostuplikvidácie
Arsenic trioxide Mylan je určený iba na jednorazové použitie a akékoľvek nespotrebované zvyšky každej injekčnej liekovky sa musia vhodným spôsobom zlikvidovať. Neodkladajte si žiadne nepoužité zvyšky na neskoršie podanie.

Všetok nepoužitý liek, všetky predmety, ktoré sa dostali do kontaktu s liekom, alebo odpad vzniknutý z lieku sa majú zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited Unit 35/36 grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1427/001
EU/1/20/1427/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD mesiac RRRR}
Dátum posledného predĺženia registrácie: {DD mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

PRÍLOHA II

A. VÝROBCA (VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ(ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

B. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA

C. ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE

D. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU

A. VÝROBCA (VÝROBCOVIA) ZODPOVEDNÝ(ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE

Názov a adresavýrobcu(výrobcov)zodpovedného(zodpovedných)zauvoľneniešarže

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH
Pfaffenrieder Straße 5
82515 Wolfratshausen
Nemecko



B. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA

Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).



C. ĎALŠIE PODMIENKY A POŽIADAVKY REGISTRÁCIE

• Periodicky aktualizované správy o bezpečnosti (Periodic safety update reports, PSUR)

Požiadavky na predloženie PSUR tohto lieku sú stanovené v zozname referenčných dátumov Únie (zoznam EURD) v súlade s článkom 107c ods. 7 smernice 2001/83/ES a všetkých následných aktualizácií uverejnených na európskom internetovom portáli pre lieky.



D. PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA BEZPEČNÉHO A ÚČINNÉHO POUŽÍVANIA LIEKU

• Plán riadenia rizík (RMP)

Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná požadované činnosti a zásahy v rámci dohľadu nad liekmi, ktoré sú podrobne opísané v odsúhlasenom RMP predloženom v module 1.8.2 registračnej dokumentácie a vo všetkých ďalších odsúhlasených aktualizáciách RMP.

Aktualizovaný RMP je potrebné predložiť:
• na žiadosť Európskej agentúry pre lieky,
• vždy v prípade zmeny systému riadenia rizík, predovšetkým v dôsledku získania nových informácií, ktoré môžu viesť k výraznej zmene pomeru prínosu a rizika, alebo v dôsledku
dosiahnutia dôležitého medzníka (v rámci dohľadu nad liekmi alebo minimalizácie rizika).

PRÍLOHA III

OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

A. OZNAČENIE OBALU

ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE

ŠKATUĽKA



1 . NÁZOV LIEKU


Arsenic trioxide Mylan 1 mg/ml infúzny koncentrát
oxid arzenitý



2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)


Jeden ml koncentrátu obsahuje 1 mg oxidu arzenitého.



3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Okrem toho obsahuje: hydroxid sodný, kyselinu chlorovodíkovu (na úpravu pH) a vodu na injekcie.'



4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH


Infúzny koncentrát.

1 injekčná liekovka
10 injekčných liekoviek

10 mg/10 ml



5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODÁVANIA


Na intravenózne použitie po nariedení
Iba na jednorazové použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľa.



6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU A DOSAHU DETÍ


Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.



7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ


Cytotoxické: zaobchádzajte opatrne.



8. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP
Informácie o čase použiteľnosti nariedeného lieku si prečítajte v písomnej informácii pre používateľa.

9 . ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE


Neuchovávajte v mrazničke.



10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ




11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13
Írsko



12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)


EU/1/20/1427/001 1 injekčná liekovka
EU/1/20/1427/002 10 injekčných liekoviek



13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Lot



14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA




15. POKYNY NA POUŽITIE




16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME


Zdôvodnenie neuvádzať informáciu v Braillovom písme sa akceptuje.



17. ŠPECIFICKÝ IDENTIFIKÁTOR – DVOJROZMERNÝ ČIAROVÝ KÓD


Dvojrozmerný čiarový kód so špecifickým identifikátorom.



18. ŠPECIFICKÝ IDENTIFIKÁTOR – ÚDAJE ČITATEĽNÉ ĽUDSKÝM OKOM


PC
SN NN

MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE

INJEKČNÁ LIEKOVKA



1 . NÁZOV LIEKU A CESTA (CESTY) PODÁVANIA


Arsenic trioxide Mylan 1 mg/ml sterilný koncentrát
oxid arzenitý
Intravenózne použitie po nariedení



2. SPÔSOB PODÁVANIA




3. DÁTUM EXSPIRÁCIE


EXP



4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE


Lot



5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH


10 mg/10 ml



6. INÉ

B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA

Písomná informácia pre používateľa: Informácie pre pacienta

Arsenic trioxide Mylan 1 mg/ml infúzny koncentrát
oxid arzenitý

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako vám bude podaný tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
– Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
– Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.
– Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Pozri časť 4.

V tejto písomnej informácii sa dozviete:

1. Čo je Arsenic trioxide Mylan a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám bude podaný Arsenic trioxide Mylan
3. Ako používať Arsenic trioxide Mylan
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Arsenic trioxide Mylan
6. Obsah balenia a ďalšie informácie



1. Čo je Arsenic trioxide Mylan a na čo sa používa

Arsenic trioxide Mylan sa používa u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou akútnou promyelocytovou leukémiou (APL) s nízkym až stredne vysokým rizikom a u dospelých pacientov, ktorých ochorenie nereagovalo na iné liečby. APL je osobitný typ myeloidnej leukémie, choroby, pri ktorej sa vyskytuje tvorba abnormálnych bielych krviniek, abnormálne krvácanie a podliatiny.



2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako vám bude podaný Arsenic trioxide Mylan

Arsenic trioxide Mylan sa musí podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe akútnych leukémií.

Arsenic trioxide Mylan vám nesmie byť podaný
Ak ste alergický na oxid arzenitý alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).

Upozornenia a opatrenia
Predtým, ako vám bude podaný Arsenic trioxide Mylan, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru, ak:
– máte poškodenú funkciu obličiek,
– máte problémy s pečeňou.

Váš lekár urobí nasledovné opatrenia:
– Vykonajú sa vyšetrenia na kontrolu hladín draslíka, horčíka, vápnika a kreatinínu vo vašej krvi pred prvým podaním lieku Arsenic trioxide Mylan.
– Pred prvým podaním vám musí byť urobený aj elektrický záznam srdca (elektrokardiogram
EKG).
– Počas liečby liekom Arsenic trioxide Mylan sa musia opakovať krvné vyšetrenia (draslík, horčík, vápnik a funkcia pečene).
– Okrem toho vám dvakrát týždenne spravia elektrokardiogram.
– Ak vám hrozí riziko vzniku určitého druhu abnormálneho srdcového rytmu (napr. torsade de pointes alebo predĺženie QTc), vaše srdce bude sledované nepretržite.

– Váš lekár môže monitorovať vaše zdravie počas liečby a po nej, pretože oxid arzenitý, liečivo
v lieku Arsenic trioxide Mylan, môže spôsobiť iné druhy rakoviny. Vždy, keď navštívite svojho lekára, je potrebné nahlásiť všetky nové a výnimočné príznaky a okolnosti.
– Ak u vás existuje riziko nedostatku vitamínu B1, sledujte svoje kognitívne (týkajúce sa vnímania a myslenia) a pohybové funkcie.

Deti a dospievajúci
Arsenic trioxide Mylan sa neodporúča u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov.

Iné lieky a Arsenic trioxide Mylan
Ak teraz užívate, alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Predovšetkým povedzte svojmu lekárovi
– Ak teraz užívate niektorý typ liekov, ktoré môžu spôsobovať zmeny srdcového rytmu. Medzi ne patria:
• niektoré druhy antiarytmík (lieky používané na úpravu nepravidelného srdcového rytmu, napr. chinidín, amiodarón, sotalol, dofetilid),
• lieky na liečbu psychózy (strata kontaktu s realitou, napr. tioridazín),
• lieky na liečbu depresie (napr. amitriptylín),
• niektoré druhy liekov na liečbu bakteriálnych infekcií (napr. erytromycín a sparfloxacín),
• niektoré lieky na liečbu alergií, ako napríklad sennej nádchy, nazývané antihistaminiká
(napr. terfenadín a astemizol),
• akékoľvek lieky, ktoré spôsobujú zníženie horčíka alebo draslíka vo vašej krvi (napr. amfotericín B),
• cisaprid (liek používaný na zmiernenie určitých žalúdočných problémov).
Účinok týchto liekov na váš srdcový rytmus môže Arsenic trioxide Mylan zhoršiť. Určite musíte povedať svojmu lekárovi o všetkých liekoch, ktoré užívate.
– Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali liek, ktorý môže ovplyvňovať pečeň. Ak si nie ste istí, ukážte fľaštičku alebo obal svojmu lekárovi.

Arsenic trioxide Mylan a jedlo a nápoje
Aj je vám podávaný Arsenic trioxide Mylan, nemáte žiadne obmedzenia týkajúce sa jedál a nápojov.

Gravidita
Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek. Ak Arsenic trioxide Mylan používajú tehotné ženy, môže spôsobiť poškodenie plodu.
Ak by ste mohli otehotnieť, musíte pri používaní lieku Arsenic trioxide Mylan používať účinné antikoncepčné prostriedky.
Ak ste tehotná alebo ak otehotniete počas liečby liekom Arsenic trioxide Mylan, musíte sa poradiť s lekárom.
Počas liečby liekom Arsenic trioxide Mylan musia účinnú antikoncepciu používať aj muži.

Dojčenie
Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať akýkoľvek liek. Arzén v lieku Arsenic trioxide Mylan prechádza do ľudského mlieka.
Dojčenie je počas používania lieku Arsenic trioxide Mylan zakázané, pretože Arsenic trioxide Mylan môže mať škodlivý účinok na dojčatá.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Pre Arsenic trioxide Mylan sa neočakáva žiadny alebo sa očakáva zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Ak po injekcii lieku Arsenic trioxide Mylan pocítite nevoľnosť alebo ak sa necítite dobre, pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov musíte počkať, kým príznaky neustúpia.

Arsenic trioxide Mylan obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.



3. Ako používať Arsenic trioxide Mylan

Trvanie a frekvencia podávania liečby

Pacientisnovodiagnostikovanouakútnoupromyelocytovouleukémiou
Váš lekár vám bude podávať Arsenic trioxide Mylan každý deň formou infúzie. Počas vášho prvého liečebného cyklu môžete dostávať liečbu najdlhšie 60 dní alebo pokiaľ váš lekár rozhodne, že sa vaša choroba zlepšila. Ak vaše ochorenie zareaguje na liečbu liekom Arsenic trioxide Mylan, dostanete
4 ďalšie liečebné cykly. Každý cyklus pozostáva z 20 dávok podávaných 5 dní v týždni (po ktorých nasleduje 2 dni prestávka) po dobu 4 týždňov, po ktorých nasleduje 4 týždne prestávka. Váš lekár presne určí, ako dlho musíte pokračovať v liečbe liekom Arsenic trioxide Mylan.

Pacientisakútnoupromyelocytovouleukémiou,ktorýchochorenienereagovalonainéterapie Váš lekár vám bude podávať Arsenic trioxide Mylan raz každý deň formou infúzie. Počas vášho prvého liečebného cyklu môžete dostávať liečbu najdlhšie 50 dní alebo pokiaľ váš lekár rozhodne, že sa vaša choroba zlepšila. Ak vaše ochorenie zareaguje na liečbu liekom Arsenic trioxide Mylan, dostanete druhý liečebný cyklus pozostávajúci z 25 dávok podávaných 5 dní v týždni (po ktorých nasleduje 2 dni prestávka) po dobu 5 týždňov. Váš lekár presne určí, ako dlho musí pokračovať vaša liečba liekom Arsenic trioxide Mylan.

Spôsob a cesta podávania

Arsenic trioxide Mylan sa musí nariediť roztokom s obsahom glukózy alebo roztokom s obsahom chloridu sodného.

Arsenic trioxide Mylan bežne podáva lekár alebo zdravotná sestra. Podáva sa vo forme kvapkania (infúzia) do žily v priebehu 1 – 2 hodín, no infúzia môže trvať aj dlhšie, ak sa vyskytnú vedľajšie účinky, ako sú návaly horúčavy a závrat.

Arsenic trioxide Mylan sa nesmie miešať ani súčasne podávať rovnakou hadičkou s inými liekmi.

Ak vám lekár alebo zdravotná sestra podá viac lieku Arsenic trioxide Mylan, ako by mal
Môžete mať kŕče, svalovú slabosť a zmätenosť. Ak sa tak stane, liečba liekom Arsenic trioxide Mylan sa musí okamžite ukončiť a váš lekár vás bude liečiť na predávkovanie arzénom.

Ak máte akúkoľvek ďalšiu otázku týkajúcu sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.



4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite informujte svojho lekára alebo zdravotnú sestru, ak by ste pociťovali nasledujúce vedľajšie účinky, pretože by mohli predstavovať príznaky závažného zdravotného stavu nazývaného „diferenciačný syndróm“, ktorý môže mať fatálne následky:
– problémy pri dýchaní,
– kašeľ,
– bolesti na hrudníku,
– horúčka.

Okamžite informujte svojho lekára alebo zdravotnú sestru, ak by ste pociťovali jeden alebo viacero z nasledujúcich vedľajších účinkov, pretože by mohli predstavovať príznaky alergickej reakcie:
– problémy pri dýchaní,
– horúčka,
– náhly prírastok na váhe,
– hromadenie vody,
– mdloby,
– palpitácie (silný srdcový tep v hrudníku).

Počas liečby liekom Arsenic trioxide Mylan môžete mať niektoré z nasledovných reakcií:

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb):
– únava (ustatosť), bolesť, horúčka, bolesť hlavy,
– nauzea, vracanie, hnačka,
– závrat, bolesť svalov, znížená citlivosť alebo tŕpnutie,
– vyrážka alebo svrbenie, zvýšená hladina cukru v krvi, edém (opuch spôsobený nadmerným hromadením tekutín),
– dýchavičnosť, zrýchlený srdcový tep, abnormálny EKG,
– znížený draslík alebo horčík v krvi, abnormálne pečeňové funkčné testy, vrátane prítomnosti nadmerného množstva bilirubínu alebo gama-glutamyltransferázy v krvi.

Časté (môžu postihovaťmenej ako 1 z 10 osôb):
– zníženie počtu krviniek (krvné doštičky, červené alebo biele krvinky), zvýšené biele krvinky,
– triaška, zvýšená telesná hmotnosť,
– horúčka spôsobená infekciou a nízkymi hladinami bielych krviniek, infekcia herpes zoster,
– bolesti na hrudníku, krvácanie do pľúc, hypoxia (nízka hladina kyslíka), hromadenie tekutín okolo srdca alebo pľúc, nízky krvný tlak, abnormálny srdcový rytmus,
– bolesti úponov, kĺbov alebo kostí, zápal krvných ciev,
– zvýšený sodík alebo horčík, ketóny v krvi a moči (ketoacidóza), abnormálne funkčné testy obličky, zlyhanie obličky,
– žalúdočné (abdominálne) bolesti,
– sčervenanie kože, opuchnutá tvár, neostré videnie.

Neznáme (častosť výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov):
– pľúcna infekcia, infekcia v krvi,
– zápal pľúc spôsobujúci bolesti hrudníka a dýchavičnosť, zlyhanie srdca,
– dehydratácia, zmätenosť,
– ochorenie mozgu (encefalopatia, Wernickeho encefalopatia) s rôznymi prejavmi vrátane ťažkostí s pohybom rúk a nôh, rečových porúch a zmätenosti.

Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené
v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.



5. Ako uchovávať Arsenic trioxide Mylan

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení injekčnej liekovky a na škatuli.

Neuchovávajte v mrazničke.

Ak sa po nariedení nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá váš lekár, lekárnik alebo zdravotná sestra a spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri teplote
2 až 8 °C, pokiaľ sa však nariedenie neuskutočňuje v sterilnom prostredí.

Tento liek sa nesmie používať, ak spozorujete prítomnosť cudzích častíc alebo zmenu sfarbenia roztoku.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.



6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Arsenic trioxide Mylan obsahuje
– Liečivo je oxid arzenitý. Jeden ml koncentrátu obsahuje 1 mg oxidu arzenitého. Jedna injekčná liekovka s objemom 10 ml obsahuje 10 mg oxidu arzenitého.
– Ďalšie zložky sú hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na injekcie. Pozri časť 2,
„Arsenic trioxide Mylan obsahuje sodík“.

Ako vyzerá Arsenic trioxide Mylan a obsah balenia
Arsenic trioxide Mylan je infúzny koncentrát (sterilný koncentrát). Arsenic trioxide Mylan sa dodáva
v sklenených injekčných liekovkách ako koncentrovaný číry, bezfarebný vodný roztok. Jedna škatuľka obsahuje 1 alebo 10 sklenených injekčných liekoviek na jednorazové použitie.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Mylan Ireland Limited Unit 35/36 grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13
Írsko

Výrobca
Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH Pfaffenrieder Straße 5
82515 Wolfratshausen
Nemecko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:

België/Belgique/Belgien Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00	Lietuva BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288
България Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400	Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika Mylan Healthcare CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400	Magyarország Mylan EPD Kft Tel: + 36 1 465 2100

Danmark Mylan Denmark ApS Tlf: +45 28 11 69 32	Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland Mylan Healthcare GmbH Tel: + 49-800 0700 800	Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052	Norge Mylan Healthcare Norge AS Tel: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410	Österreich Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418
España Mylan Pharmaceuticals, S.L Tel: + 34 900 102 712	Polska Mylan Healthcare Sp. z o.o. Tel: + 48 22 546 64 00
France Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00	Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 21 412 72 56
Hrvatska Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599	România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Ireland Mylan Ireland Limited Tel: +353 (0) 87 1694982	Slovenija Mylan Healthcare d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland Icepharma hf Tel: +354 540 8000	Slovenská republika Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100
Italia Mylan Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921	Suomi/Finland Mylan Finland OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Κύπρος Varnavas Hadjipanayis Ltd Τηλ: +357 2220 7700	Sverige Mylan AB Tel: + 46 855 522 750
Latvija Mylan Healthcare SIA Tel: +371 676 055 80	United Kingdom Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000

Táto písomná informácia bola naposledy aktualizovaná v



Ďalšie zdroje informácií

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky:
http://www.ema.europa.eu.

Táto písomná informácia je dostupná vo všetkých jazykoch EÚ/EHP na webovej stránke Európskej agentúry pre lieky.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre zdravotníckych pracovníkov

POČAS CELÉHO ČASU MANIPULÁCIE S LIEKOM Arsenic trioxide Mylan MUSIA BYŤ STRIKTNE DODRŽIAVANÉ ASEPTICKÉ PODMIENKY, PRETOŽE NEOBSAHUJE ŽIADNU KONZERVAČNÚ LÁTKU.

Riedenie lieku Arsenic trioxide Mylan
Arsenic trioxide Mylan sa musí pred podaním nariediť.
Personál musí byť vyškolený na manipuláciu a riedenie oxidu arzenitého a musí používať vhodné ochranné oblečenie.

Riedenie: Opatrne vložte ihlu striekačky do injekčnej liekovky a natiahnite jej celý obsah. Arsenic trioxide Mylan musí byť následne okamžite nariedený použitím 100 až 250 ml injekčného roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Arsenic trioxide Mylan je určený iba na jednorazové použitie. Nepoužitézvyškyzkaždejinjekčnejliekovky sa musia vhodným spôsobom znehodnotiť. Neodkladajte si žiadne nepoužité zvyšky na neskoršie podanie

Použitie lieku Arsenic trioxide Mylan
Arsenic trioxide Mylan sa nesmie miešať ani súbežne podávať rovnakou infúznou hadičkou s inými liekmi.

Arsenic trioxide Mylan sa musí podávať intravenózne po dobu 1 – 2 hodín. Ak spozorujete vazomotorické reakcie, dĺžka trvania infúzie sa môže predĺžiť na 4 hodiny. Centrálny žilový katéter nie je potrebný.

Nariedený roztok musí byť číry a bezfarebný. Všetky parenterálne roztoky sa musia pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Liek nepoužívajte, ak obsahuje cudzie častice.

Arsenic trioxide Mylan je po nariedení na intravenózny roztok chemicky a fyzikálne stály 24 hodín pri teplote 15 – 25 °C a 48 hodín pri ochladení na 2 – 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím
zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, pokiaľ sa nariedenie neuskutočňuje za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Správny postup likvidácie
Všetok nepoužitý liek, všetky predmety, ktoré sa dostali do kontaktu s liekom, a odpad vzniknutý z lieku sa majú zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.