ARSENIC TRIOXIDE MEDAC 1 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 10x10 ml/10 mg (liek.inj.skl.)

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné riziko predstavujú pacienti s klinicky nestabilnou APL a vyžiadajú si častejšie sledovanie hladín elektrolytu a glykémie, ako aj častejšie vyšetrenia hematologických, hepatálnych, renálnych a koagulačných parametrov.

Syndróm leukocytovej aktivácie (diferenciačný syndróm APL)

27 % percent pacientov s APL v relapse/refraktérnom stave liečených oxidom arzenitým pociťovalo
symptómy podobné syndrómu nazývanému retinoicko-kyselinová akútna promyelocytová leukémia
(RA-APL) alebo diferenciačný syndróm APL, charakterizovaných horúčkou, dyspnoe, prírastkom telesnej hmotnosti, pulmonárnymi infiltrátmi a pleurálnou alebo perikardiálnou efúziou
s leukocytózou alebo bez nej. Tento syndróm môže byť fatálny. U pacientov s novodiagnostikovanou APL liečených oxidom arzenitým a ATRA sa pozoroval diferenciačný syndróm APL u 19 % pacientov vrátane 5 vážnych prípadov. Pri prvých znakoch, ktoré by mohli poukázať na syndróm
(nevysvetliteľná horúčka, dyspnoe a/alebo prírastok telesnej hmotnosti, abnormálne auskultačné nálezy na hrudníku alebo rádiografické abnormality) sa musí dočasne prerušiť liečba liekom Arsenic
trioxide medac a okamžite sa musia podať steroidy vo vysokých dávkach (dexametazón 10 mg
intravenózne dvakrát denne), nezávisle od počtu leukocytov, a pokračovať v ich podávaní najmenej
3 dni alebo dlhšie, až kým sa znaky a symptómy nezmiernia. V klinicky odôvodnených/požadovaných prípadoch sa tiež odporúča súbežná liečba diuretikami. U väčšiny pacientov nie je nutné počas liečby
diferenciačného syndrómu APL trvalé ukončenie terapie liekom Arsenic trioxide medac Po ustúpení
prejavov a príznakov sa môže počas prvých 7 dní liečba liekom Arsenic trioxide medac obnoviť na úrovni 50 % predchádzajúcej dávky. Následne, ak nedôjde k zhoršeniu predchádzajúcej toxicity, je možné obnoviť podávanie lieku Arsenic trioxide medac v plnej dávke. V prípade opätovného výskytu symptómov sa má dávkovanie lieku Arsenic trioxide medac znížiť na predchádzajúcu dávku. Aby sa zabránilo rozvoju diferenciačného syndrómu APL počas indukčnej liečby, je možné od 1. dňa aplikácie lieku Arsenic trioxide medac, až po koniec indukčnej terapie u APL pacientov, podávať
prednizón (0,5 mg/kg telesnej hmotnosti denne počas indukčnej liečby). Neodporúča sa dopĺňať liečbu steroidmi chemoterapiou, pretože nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s podávaním steroidov aj
chemoterapiou počas liečby syndrómu leukocytovej aktivácie, spôsobeného liekom Arsenic trioxide
medac Skúsenosti po uvedení lieku na trh naznačujú, že podobný syndróm sa môže vyskytnúť u pacientov s inými typmi zhubného nádoru. Sledovanie a manažment týchto pacientov majú
prebiehať tak, ako je to opísané vyššie.

A bnormality EKG

Oxid arzenitý môže spôsobovať predĺženie intervalu QT a úplnú atrioventrikulárnu blokádu.
Predĺženie QT môže viesť k ventrikulárnej dysrytmii typu torsade de pointes, ktorá môže byť fatálna. Predchádzajúca liečba antracyklínmi môže zvyšovať riziko predĺženia QT. Riziko torsade de pointes závisí od rozsahu predĺženia QT, súbežného podávania liekov predlžujúcich QT (ako sú antidysrytmiká triedy Ia a III (napr. chinidín, amiodarón, sotalol, dofetilid), antipsychotiká (napr. tioridazín), antidepresíva (napr. amitriptylín), niektoré makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín), niektoré antihistaminiká (napr. terfinadín a astemizol), niektoré chinolónové antibiotiká (napr. sparfloxacín), a ďalšie jednotlivé lieky, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT (napr. cisaprid)), ako aj od anamnézy torsade de pointes, už existujúceho predĺženia intervalu QT, kongestívneho zlyhania srdca, podávania diuretík spôsobujúcich stratu draslíka, amfotericínu B alebo od iných stavov, ktoré spôsobujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu. U 40 % pacientov
v relapse/refraktérnom stave, liečených oxidom arzenitým, bolo v klinických štúdiách zaznamenané najmenej jedno predĺženie korigovaného intervalu QT (QTc) väčšie ako 500 ms. Predĺženie QTc sa pozorovalo v období medzi 1. a 5. týždňom po začiatku infúzií oxidu arzenitého, potom sa do konca
8. týždňa od začiatku infúzie oxidu arzenitého vrátilo na východiskové hodnoty. U jedného pacienta
(súbežne užívajúceho viaceré lieky vrátane amfotericínu B) sa počas indukčnej terapie relapsu APL
oxidom arzenitým vyskytla asymptomatická torsade de pointes. U pacientov s novodiagnostikovanou
APL sa v 15,6 % prípadoch vyskytlo predĺženie QTc pri podaní oxidu arzenitého v kombinácii
s ATRA (pozri časť 4.8). U jedného novodiagnostikovaného pacienta bola indukčná liečba ukončená
z dôvodu závažného predĺženia QTc intervalu a abnormalít elektrolytov na 3. deň indukčnej liečby.

Odporúčania na sledovanie EKG a elektrolytu

Pred začiatkom liečby liekom Arsenic trioxide medac sa musí vykonať 12-zvodové EKG a musia byť
stanovené elektrolyty séra (draslík, vápnik a horčík) a kreatinín; musia byť korigované už existujúce abnormality elektrolytu a, podľa možnosti, musí byť ukončené podávanie liekov, o ktorých je známe,
že predlžujú interval QT. Pacienti s rizikovými faktormi predĺženia QTc alebo rizikovými faktormi
torsade de pointes musia mať kontinuálne sledovanú činnosť srdca (EKG). Pri QTc dlhšom ako
500 ms sa musia dokončiť korektívne opatrenia a pred tým, ako sa zvažuje použitie lieku Arsenic trioxide medac, sa musí QTc znova vyhodnotiť sériou EKG a, ak je k dispozícii, treba vyhľadať radu odborníka. Počas liečby liekom Arsenic trioxide medac sa musia koncentrácie draslíka udržiavať nad úrovňou 4 mEq/l a koncentrácie horčíka sa musia udržiavať nad 1,8 mg/dl. Pacienti, u ktorých absolútna hodnota intervalu QT presiahne > 500 ms, sa musia znovu vyšetriť a musia sa podniknúť okamžité opatrenia na korekciu sprievodných rizikových faktorov, ak takéto faktory existujú, pričom sa musí zvážiť riziko/prínos pokračovania alebo ukončenia liečby liekom Arsenic trioxide medac. Ak sa vyskytne synkopa, zrýchlený alebo nepravidelný srdcový tep, pacient musí byť hospitalizovaný a nepretržite sledovaný, musia byť stanovené elektrolyty v sére, a liečba liekom Arsenic trioxide medac sa musí dočasne prerušiť, až kým interval QTc neklesne pod 460 ms, kým nebudú korigované abnormality elektrolytov, a kým neskončí synkopa a nepravidelný srdcový tep. Po zotavení sa má liečba obnoviť na úrovni 50 % predchádzajúcej dennej dávky. Ak sa predĺženie QTc nevráti do 7 dní po opätovnom začatí liečby v zníženej dávke, liečba liekom Arsenic trioxide medac sa môže obnoviť
v dávke 0,11 mg/kg telesnej hmotnosti denne počas druhého týždňa. Denná dávka sa môže v prípade, že nedôjde k predĺženiu, zvyšovať späť na 100 % pôvodnej dávky. Nie sú k dispozícii žiadne údaje
o vplyve oxidu arzenitého na interval QTc počas infúzie. Počas indukcie a konsolidácie sa musia dvakrát týždenne získať EKG, a v prípade klinicky nestabilných pacientov aj častejšie.

H epatotoxicita (stupeň 3 alebovyšší)

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa počas indukčnej
alebo konsolidačnej liečby oxidom arzenitým v kombinácii s ATRA v 63,2 % prípadoch vyvinuli hepatálne toxické účinky 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.8). Toxické účinky však po dočasnom vysadení oxidu arzenitého, ATRA alebo oboch ustúpili. Vždy, keď sa pozoruje hepatotoxicita
3. stupňa alebo vyššia podľa CTC, liečba liekom Arsenic trioxide medac sa musí vysadiť pred plánovaným ukončením terapie. Hneď ako sa hladina bilirubínu a/alebo SGOT a/alebo alkalickej
fosfatázy zníži na úroveň nižšiu ako 4-násobok normálnej hornej úrovne, liečba liekom Arsenic trioxide medac sa má počas prvých 7 dní obnoviť na úrovni 50 % predchádzajúcej dávky. Následne,
ak nedôjde k zhoršeniu predchádzajúcej toxicity, má sa obnoviť podávanie lieku Arsenic trioxide medac v plnej dávke. V prípade opätovného výskytu hepatotoxicity sa musí Arsenic trioxide medac trvale vysadiť.

Oddialenie a úprava dávky

Liečba liekom Arsenic trioxide medac sa musí dočasne prerušiť pred plánovaným ukončením terapie
vždy, keď bude spozorovaná toxicita tretieho alebo vyššieho stupňa podľa CTC Národného onkologického inštitútu, a ak bude posúdená ako potenciálne súvisiaca s liekom Arsenic trioxide
medac (pozri časť 4.2).

Laboratórne vyšetrenia

Hladiny elektrolytov a glykémia, ako aj vyšetrenia hematologických, hepatálnych, renálnych
a koagulačných parametrov pacienta, sa musia počas indukčnej fázy sledovať najmenej dvakrát týždenne, u klinicky nestabilných pacientov častejšie a počas fázy konsolidácie najmenej raz týždenne.

Porucha funkcie obličiek

Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje pre všetky skupiny s poruchou funkcie obličiek, pri používaní
lieku Arsenic trioxide medac u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť. Skúsenosť u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je nedostatočná na to, aby sa zistilo, či je potrebná úprava dávky. Použitie lieku Arsenic trioxide medac u pacientov na dialýze sa neskúmalo.

Porucha funkcie pečene

Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje pre všetky skupiny s poruchou funkcie pečene a počas liečby
oxidom arzenitým sa môžu vyskytnúť hepatotoxické účinky, pri používaní lieku Arsenic trioxide medac u pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4 o hepatotoxicite
a časť 4.8). Skúsenosť u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je nedostatočná na to, aby sa
zistilo, či je potrebná úprava dávky.

Staršie osoby

O použití lieku Arsenic trioxide medac v staršej populácii sú k dispozícii obmedzené klinické údaje.
U týchto pacientov je potrebná opatrnosť.

H y perleukocytóza

U niektorých pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL bola liečba oxidom arzenitým spojená so
vznikom hyperleukocytózy (≥ 10 x 10³/µl). Zdá sa, že súvislosť medzi počiatočnými počtami bielych krviniek a vznikom hyperleukocytózy neexistuje; ani korelácia medzi východiskovým počtom leukocytov a maximálnymi počtami leukocytov. Hyperleukocytóza nebola nikdy liečená ďalšou chemoterapiou a vyriešila sa pri ďalšom podávaní oxidu arzenitého. Počty leukocytov počas konsolidácie neboli také vysoké, ako počas indukčnej liečby a boli < 10 x 10³/µl, okrem jedného pacienta, ktorý mal počas konsolidácie počet leukocytov 22 x 10³/µl. U dvadsiatich pacientov
s relapsujúcou/refraktérnou APL (50 %) bola pozorovaná leukocytóza; u všetkých týchto pacientov však počet leukocytov klesal alebo sa do času remisie kostnej drene postupne normalizoval a nebola
potrebná cytotoxická chemoterapia ani leukoferéza. U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až
stredne vysokým rizikom APL sa počas indukčnej terapie u 35 zo 74 (47 %) pacientov vyvinula leukocytóza (pozri časť 4.8). Všetky prípady však boli úspešne liečené hydroxyureou.

U novodiagnostikovaných pacientov a pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL, u ktorých sa po začatí liečby vyvinie trvalá leukocytóza, sa má podať hydroxurea. Hydroxyurea sa má naďalej podávať v danej dávke na udržanie počtu leukocytov na úrovni ≤ 10 x 10³/μl a následne sa má znižovať.

Tabuľka 1: Odporúčanie pre nasadenie hydroxyurey

Počet leukocytov	hydroxyurea
10 – 50 x 103/µl	500 mg štyrikrát denne
> 50 x 103/µl	1 000 mg štyrikrát denne

Vznikdruhýchprimárnychmalignít

Účinná látka lieku Arsenic trioxide medac, oxid arzenitý, je ľudský karcinogén. U pacientov sledujte
vznik druhých primárnych malignít.

Encefalopatia

Pri liečbe oxidom arzenitým boli hlásené prípady encefalopatie. Wernickeho encefalopatia po liečbe
oxidom arzenitým bola hlásená u pacientov s nedostatkom vitamínu B1. Pacienti s rizikom nedostatku vitamínu B1 majú byť po začatí liečby oxidom arzenitým dôkladne sledovaní ohľadne prejavov
a príznakov encefalopatie. V niektorých prípadoch došlo k zlepšeniu po suplementácii vitamínu B1.

Pomocná látka so známymúčinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne oficiálne hodnotenia farmakokinetických interakcií medzi liekom Arsenic trioxide medac a inými terapeutickými liekmi.

Lieky,oktorýchjeznáme,žespôsobujúpredĺženieintervaluQT/QTc,hypokaliémiualebohypomagnéziémiu

Počas liečby oxidom arzenitým sa očakáva predĺženie QT/QTc a hlásila sa torsade de pointes a úplná
srdcová blokáda. Riziko torsade de pointes je vyššie u pacientov, ktorí užívajú alebo užívali lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu, ako sú diuretiká alebo amfotericín B. Opatrnosť sa odporúča pri podávaní lieku Arsenic trioxide medac súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie intervalu QT/QTc, ako sú makrolidové antibiotiká, antipsychotikum tioridazín alebo lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú hypokaliémiu alebo hypomagneziémiu. Ďalšie informácie o liečivách predlžujúcich QT sa uvádzajú v časti 4.4.

L i eky, o ktorýchjeznáme,žespôsobujúhepatotoxickéúčinky

Počas liečby oxidom arzenitým sa môžu vyskytnúť hepatotoxické účinky, opatrnosť sa odporúča pri
súbežnom podávaní lieku Arsenic trioxide medac s inými liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú hepatotoxické účinky (pozri časť 4.4. a 4.8).

Iné antileukemické lieky

Vplyv lieku Arsenic trioxide medac na účinnosť iných antileukemických liekov nie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužovažien

Ženy vo fertilnom veku a muži musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby liekom Arsenic
trioxide medac.

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali embryotoxicitu a teratogenicitu oxidu arzenitého (pozri časť 5.3).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie u gravidných žien používajúcich Arsenic trioxide medac Ak sa tento
liek používa počas gravidity alebo ak pacientka, zatiaľ čo používa tento liek otehotnie, musí byť informovaná o potenciálnej škodlivosti na plod.

Dojčenie

Arzén sa vylučuje do ľudského mlieka. Pred a počas podávania lieku Arsenic trioxide medac sa musí
dojčenie kvôli možnosti závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí ukončiť.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne klinické ani neklinické štúdie fertility s liekom Arsenic trioxide medac.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Arsenic trioxide medac nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa súvisiace s chlórtetracyklínom sa v klinických skúšaniach vyskytli
u 37 % pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL. Najčastejšie hlásenými reakciami boli hyperglykémia, hypokaliémia, neutropénia a zvýšená alanínaminotransferáza (ALT). Leukocytóza sa
vyskytla u 50 % pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL, bola stanovená skôr na základe
hematologických hodnotení.

Závažné nežiaduce reakcie boli časté (1-10 %) a v populácii s relapsujúcou/refraktérnou APL neboli neočakávané. Medzi závažné nežiaduce reakcie pripisované oxidu arzenitému patril diferenciačný syndróm APL (3), leukocytóza (3), predĺžený interval QT (4, 1 vrátane torsade de pointes), fibrilácia predsiení/flutter predsiení (1), hyperglykémia(2) a rôznorodé závažné nežiaduce reakcie súvisiace
s hemorágiou, infekciami, bolesťou, hnačkou, nauzeou.

Nežiaduce udalosti vyžadujúce naliehavú liečbu mali všeobecne tendenciu postupom času ustupovať, u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL možno z dôvodu zlepšenia priebehu základného ochorenia. Pacienti mali tendenciu tolerovať konsolidačnú a udržiavaciu liečbu s nižšou toxicitou ako pri indukčnej liečbe. To je pravdepodobne kvôli nezvládnutiu nežiaducich udalostí pri nekontrolovanom procese ochorenia na začiatku alebo v priebehu liečby a nespočetnému množstvu liekov potrebných na potlačenie symptómov a morbidity.

V multicentrickom skúšaní neinferiority fázy 3 porovnávajúcom ATRA v kombinácii
s chemoterapiou, oproti ATRA v kombinácii s oxidom arzenitým u pacientov s novodiagnostikovanou APL s nízkym až stredne vysokým rizikom (štúdia APL0406, pozri tiež časť 5.1), sa u pacientov liečených oxidom arzenitým pozorovali závažné nežiaduce reakcie vrátane pečeňovej toxicity, trombocytopénie, neutropénie a predĺženia intervalu QTc.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

V štúdii APL0406 u novodiagnostikovaných pacientov a počas klinických skúšaní a/alebo po uvedení
lieku na trh u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou APL boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky. V tabuľke 2 nižšie uvádzame zoznam nežiaducich účinkov počas klinických skúšaní oxidu arzenitého
s 52 pacientmi s refraktérnou/relapsovanou APL, zoradené podľa klasifikácie triedy orgánových systémov a frekvencie MedRA. Frekvencie sú definované nasledovne: (veľmi časté ≥ 1/10), (časté
≥ 1/100 až < 1/10), (menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100), neznáme (z dostupných údajov).

Všetky stupne Stupne ≥ 3 Infekcie a nákazy Herpes zoster časté neznáme Sepsa neznáme neznáme Pneumónia neznáme neznáme Poruchy krvi a lymfatického systému Febrilná neutropénia časté časté Leukocytóza časté časté Neutropénia časté časté Pancytopénia časté časté Trombocytopénia časté časté Anémia časté neznáme Leukopénia neznáme neznáme Lymfopénia neznáme neznáme Poruchy metabolizmu a výživy Hyperglykémia veľmi časté veľmi časté Hypokaliémia veľmi časté veľmi časté Hypomagneziémia veľmi časté časté Hypernatriémia časté časté Ketoacidóza časté časté Hypermagneziémia časté neznáme Dehydratácia neznáme neznáme Hromadenie tekutín neznáme neznáme Psychické poruchy Stav zmätenosti neznáme neznáme Poruchy nervového systému Parestézia veľmi časté časté Závrat veľmi časté neznáme Bolesť hlavy veľmi časté neznáme Konvulzia časté neznáme Encefalopatia, Wernickeho encefalopatia neznáme neznáme

V každej skupine sa nežiaduce účinky uvádzajú podľa klesajúcej závažnosti. Tabuľka 2

P oruchy oka Neostré videnie časté neznáme

P oruchy srdca a srdcovej činnosti Tachykardia veľmi časté časté Perikardiálna efúzia časté časté Ventrikulárne extrasystoly časté neznáme Zlyhanie srdca neznáme neznáme Ventrikulárna tachykardia neznáme neznáme

P oruchy ciev Vaskulitída časté časté Hypotenzia časté neznáme

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Diferenciačný syndróm veľmi časté veľmi časté Dyspnoe veľmi časté časté Hypoxia časté časté Pleurálna efúzia časté časté Pleuritická bolesť časté časté Pulmonálna alveolárna hemorágia časté časté Pneumonitída neznáme neznáme

P oruchy gastrointestinálneho traktu Vracanie veľmi časté neznáme Hnačka veľmi časté časté Nauzea veľmi časté neznáme Bolesti brucha časté časté

P oruchy kože a podkožného tkaniva Svrbenie veľmi časté neznáme Vyrážky veľmi časté neznáme Erytém časté časté Opuch tváre časté neznáme

P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Myalgia veľmi časté časté Artralgia časté časté Bolesti kostí časté časté

P oruchy obličiek a močových ciest Zlyhanie obličiek časté neznáme

C elkové poruchy a reakcie v mieste podania Pyrexia veľmi časté časté Bolesť veľmi časté časté Únava veľmi časté neznáme Edém veľmi časté neznáme Bolesti na hrudníku časté časté Triaška časté neznáme

L aboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšená alanín aminotransferáza veľmi časté časté Zvýšená aspartát aminotransferáza veľmi časté časté Elektrokardiogram predĺžený QT veľmi časté časté Hyperbilirubinémia časté časté Zvýšený kreatinín v krvi časté neznáme Zvýšená telesná hmotnosť časté neznáme Zvýšená gama-glutamyltransferáza* neznáme* neznáme*

*V štúdií CALGB C9710 boli hlásené 2 prípady stupňa zvýšenej gama-glutamyltransferázy ≥ 3 z 200
pacientov, ktorí dostávali cyklus konsolidačnej liečby oxidom arzenitým (cyklus 1 a cyklus 2)
v porovnaní s kontrolnou vetvou, v ktorej ju pacienti nedostávali.

Popis niektorých nežiaducichreakcií

Diferenciačnýsyndróm

Počas liečby oxidom arzenitým malo 14 z 52 pacientov s APL v štúdiách v situácii s relapsom jeden
alebo viaceré symptómy diferenciačného syndrómu APL, charakterizované horúčkou, dyspnoe, prírastkom telesnej hmotnosti, pulmonárnymi infiltrátmi a pleurálnou alebo perikardiálnou efúziou s leukocytózou alebo bez nej (pozri časť 4.4). Dvadsaťsedem pacientov malo počas indukcie
leukocytózu (WBC ≥ 10 x 10³/μl), z toho 4 s hodnotami nad 100 000/μl. Východiskové počty bielych krviniek (WBC) nekorelujú s vývojom leukocytózy v priebehu štúdie a počty WBC počas
konsolidačnej terapie neboli také vysoké ako počas indukčnej terapie. V týchto štúdiách sa leukocytóza neliečila chemoterapeutikami. Lieky používané na zníženie počtu bielych krviniek často zhoršujú toxicitu spojenú s leukocytózou a žiadny štandardný prístup sa neukázal ako efektívny. Jeden
pacient liečený v rámci programu humanitárneho použitia zomrel na mozgovú mŕtvicu v dôsledku leukocytózy po liečbe chemoterapeutikami na zníženie počtu leukocytov. Odporúčaný prístup je
pozorovanie a zákrok iba vo vybraných prípadoch.

Mortalita na hemorágiu súvisiacu s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou (DIC) bola
v kľúčových štúdiách v situácii s relapsom veľmi častá (> 10 %), čo zodpovedá mortalite v ranej
fáze uvádzanej v literatúre.

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne  vysokým rizikom APL sa diferenciačný syndróm pozoroval u 19 % pacientov vrátane 5 závažných prípadov.

Po uvedení lieku na trh bol pri použití oxidu arzenitého v liečbe malignít iných ako APL hlásený aj diferenciačný syndróm, ako napríklad syndróm kyseliny retinovej.

Predĺženie intervalu QT

Oxid arzenitý môže spôsobiť predĺženie intervalu QT (pozri časť 4.4). Predĺženie QT môže viesť
k ventrikulárnej dysrytmii typu torsade de pointes, ktorá môže byť fatálna. Riziko torsade de pointes je závislé od stupňa predĺženia QT, súbežného podávania liekov predlžujúcich QT a anamnézy torsade
de pointes, od preexistujúceho predĺženia intervalu QT, kongestívneho zlyhania srdca, podávania diuretík spôsobujúcich stratu draslíka alebo od iných stavov, ktorých dôsledkom je hypokaliémia alebo hypomagneziémia. Jedna pacientka (užívajúca súbežne viaceré lieky vrátane amfotericínu B)
mala počas indukčnej terapie relapsu APL oxidom arzenitým asymptomatickú torsade de pointes. Prešla na konsolidáciu bez ďalších príznakov predĺženia QT.

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa predĺženie intervalu QTc pozorovalo v 15,6 % prípadoch. U jedného pacienta sa indukčná liečba ukončila z dôvodu závažného predĺženia intervalu QTc a abnormalít elektrolytov na 3. deň.

Periférna neuropatia

Periférna neuropatia charakterizovaná parestéziou/dysestéziou je častý a všeobecne známy účinok
environmentálneho arzénu. Iba 2 pacienti s relapsujúcou/refraktérnou APL predčasne ukončili liečbu kvôli tejto nežiaducej reakcii a jeden naďalej používal ďalší oxid arzenitý podľa následného protokolu. Štyridsaťštyri percent pacientov s relapsujúcou/refkraktérnou APL pociťovalo symptómy, ktoré mohli súvisieť s neuropatiou; väčšinou boli mierne až stredné a boli reverzibilné po skončení liečby oxidom arzenitým.

H epatotoxicita  (stupeň3 – 4)

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa počas indukčnej
alebo konsolidačnej liečby oxidom arzenitým v kombinácii s ATRA v 63,2 % prípadoch vyvinuli hepatálne toxické účinky 3. alebo 4. stupňa. Toxické účinky však po dočasnom vysadení oxidu arzenitého, ATRA alebo oboch ustúpili (pozri časť 4.4).

Hematologická agastrointestinálnatoxicita

U novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým rizikom APL sa vyskytla
gastrointestinálna toxicita, neutropénia 3. – 4. stupňa a trombocytopénia 3. – 4. stupňa, ktoré však
boli 2,2-krát menej časté u pacientov liečených oxidom arzenitým v kombinácii s ATRA v porovnaní
s pacientmi liečenými ATRA a chemoterapiou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak sa prejavia symptómy poukazujúce na závažnú akútnu toxicitu arzénu (napr. kŕče, svalová slabosť a zmätenosť), podávanie lieku Arsenic trioxide medac sa musí okamžite ukončiť a môže sa uvážiť nasadenie chelatačnej terapie pomocou penicilamínu pri dennej dávke ≤ 1 gram denne. Dĺžka liečby penicilamínom sa musí zhodnotiť berúc do úvahy laboratórne hodnoty arzénu v moči. U pacientov, ktorí nemôžu užívať liek perorálne, sa môže uvažovať o podaní dimerkaprolu v dávke 3 mg/kg intramuskulárne každé 4 hodiny, až dokiaľ neustúpi akákoľvek toxicita bezprostredne ohrozujúca život. Potom možno podávať penicilamín v dennej dávke ≤ 1 gramu denne. Pri koagulopatii sa odporúča perorálne podávanie chelatačného lieku Dimercaptosuccinic Acid Succimer (DCI) 10 mg/kg alebo 350 mg/m² každých 8 hodín počas 5 dní a potom každých 12 hodín počas 2 týždňov.
U pacientov so závažným akútnym predávkovaním arzénom sa má uvažovať o dialýze.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastiká, ATC kód: L01XX27

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku lieku Arsenic trioxide medac nie je úplne pochopený. Oxid arzenitý spôsobuje
morfologické zmeny a fragmentáciu dezoxyribonukleovej kyseliny (DNA) charakteristickú pre apoptózu ľudských promyelocytových leukemických buniek NB4 in vitro. Oxid arzenitý spôsobuje aj poškodenie alebo rozklad fúzneho proteínu PML/RARα.

K l i n i cká účinnosť abezpečnosť

NovodiagnostikovanípacientisAPLbezvysokéhorizika

Oxid arzenitý bol skúmaný u 77 novodiagnostikovaných pacientov s nízkym až stredne vysokým
rizikom APL v kontrolovanej, randomizovanej, neinferiórnej klinickej štúdii fázy 3, v ktorej sa porovnávala účinnosť a bezpečnosť oxidu arzenitého kombinovaného s ATRA s účinnosťou
a bezpečnosťou ATRA+chemoterapia (napr. idarubicín a mitoxantrón) (štúdia APL0406). Zahrnutí
boli pacienti s novodiagnostikovanou APL potvrdenou prítomnosťou t(15; 17) alebo PML/RARα prostredníctvom RT-PCR alebo mikroškvrnitou nukleárnou distribúciou PML v leukemických bunkách. K dispozícii nie sú žiadne údaje o pacientoch s variantnými translokáciami ako t(11;17) (PLZF/RARα). Pacienti so závažnými arytmiami, s abnormalitami EKG (vrodeným syndrómom dlhého QT, výraznou komorovou alebo predsieňovou tachyarytmiou v anamnéze alebo aktuálnou, klinicky významnou pokojovou bradykardiou (< 50 úderov za minútu), QTc > 450 ms pri vyšetrení EKG, blokom pravého ramienka a ľavým predným hemiblokom, bifascikulárnou blokádou) alebo neuropatiou boli zo štúdie vylúčení. Pacienti v liečebnej skupine s ATRA+ oxidom arzenitým dostávali perorálne ATRA v dávke 45 mg/m² denne a i.v. oxid arzenitý v dávke 0,15 mg/kg denne až
do úplnej remisie. Počas konsolidácie bol ATRA podávaný v rovnakej dávke počas obdobia 2 týždňov
s liekom a 2 týždne bez lieku počas celkovo 7 cyklov a oxid arzenitý bol podávaný v rovnakej dávke
5 dní v týždni v striedaní 4 týždne s liekom a 4 týždne bez lieku počas celkovo 4 cyklov. Pacienti
v liečebnej skupine s ATRA + chemoterapiou dostávali až do úplnej remisie i.v. idarubicín v dávke
12 mg/m² na 2., 4., 6. a 8. deň a perorálnu ATRA na v dávke 45 mg/m² denne. Počas konsolidácie dostávali pacienti idarubicín v dávke 5 mg/m² v 1. až 4. deň a ATRA v dávke 45 mg/m² denne počas
15 dní, potom i.v. mitoxantrón v dávke 10 mg/m² v 1. až 5. deň a ATRA znovu v dávke 45 mg/m²
denne počas 15 dní a napokon jednorazovú dávku idarubicínu v dávke 12 mg/m² a ATRA v dávke
45 mg/m² denne počas 15 dní. Každý cyklus konsolidácie bol iniciovaný pri hematologickom zotavení
z predchádzajúceho cyklu definovanom ako absolútny počet neutrofilov > 1,5 x 109/l a trombocytov
> 100 x 109/l. Pacienti v liečebnej skupine s ATRA + chemoterapiou takisto až 2 roky dostávali udržiavaciu liečbu, ktorá pozostávala z perorálneho 6-merkaptopurínu v dávke 50 mg/m² denne, intramuskulárneho metotrexátu v dávke 15 mg/m² týždenne a ATRA v dávke 45 mg/m² denne počas
15 dní každé 3 mesiace.
Kľúčové výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 3 nižšie. Tabuľka 3

Koncový ukazovateľ	ATRA + oxid arzenitý (n = 77) [%]	ATRA + chemoterapia (n = 79) [%]	Interval spoľahlivosti (IS)	Hodnota p
2-ročné prežívanie bez udalosti (EFS)'	97	86	95 % IS pre rozdiel, 2-22 percentuálnych bodov	p < 0,001 pre podradenosť p = 0,02 pre nadradenosť ATRA + oxid arzenitý
Kompletná hematologická remisia (HCR)	100	95		p = 0,12
2-ročné celkové prežívanie (OS)	99	91		p = 0,02
2-ročné prežívanie bez ochorenia (DFS)	97	90		p = 0,11
Kumulatívna incidencia relapsu po 2 rokoch (CIR)	1	6		p = 0,24

APL = akútna promyelocytová leukémia; ATRA = kyselina all-trans-retinová.

Relapsujúca/refraktérna  APL

Oxid arzenitý bol skúmaný na 52 pacientoch s APL, ktorí sa predtým liečili použitím dávkovacej
schémy s antracyklínom a retinoidom, v dvoch otvorených, jednoramenných, nekomparatívnych štúdiách. Jednou bola klinická štúdia s jediným skúšajúcim (n = 12) a druhou multicentrická štúdia
v 9 inštitúciách (n = 40). Pacienti v prvej štúdii dostávali priemernú dávku 0,16 mg/kg/deň oxidu
arzenitého (v rozsahu od 0,06 do 0,20 mg/kg/deň) a pacienti v multicentrickej štúdii dostávali fixnú dávku 0,15 mg/kg/deň. Oxid arzenitý sa podával intravenózne od 1 až 2 hodín dovtedy, kým sa kostná
dreň nezbavila leukemických buniek, maximálne do 60 dní. Pacienti s CR absolvovali konsolidačnú
liečbu oxidom arzenitým vo forme 25 ďalších dávok počas 5 týždňov. Konsolidačná liečba začala
6 týždňov (v rozsahu 3-8) po indukcii v štúdii s jedinou inštitúciou a 4 týždne (v rozsahu 3-6)
v multicentrickej štúdii. CR bola definovaná ako neprítomnosť viditeľných leukemických buniek v kostnej dreni a periférne obnovenie krvných doštičiek a bielych krviniek.

U pacientov s jedným centrom štúdie došlo k relapsu po 1-6 predchádzajúcich terapeutických režimoch a u 2 pacientov po transplantácii kmeňových buniek. U pacientov v multicentrickej štúdii došlo k relapsu po 1-4 predchádzajúcich terapeutických režimoch a u 5 pacientov po transplantácii kmeňových buniek. Medián veku v štúdii s jedným centrom bol 33 rokov (vekový rozsah od 9 po 75). Medián veku v multicentrickej štúdii bol 40 rokov (vekový rozsah od 5 po 73).
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4 nižšie. Tabuľka 4

	Štúdia s jedným centrom N = 12	Multicentrická štúdia N = 40
Dávka oxidu arzenitého, mg/kg/deň (medián, rozsah)	0,16 (0,06 – 0,20)	0,15
Úplná remisia	11 (92 %)	34 (85 %)
Čas do remisie kostnej drene (medián)	32 dní	35 dní
Čas do úplnej remisie (medián)	54 dní	59 dní
18-mesačné prežitie	67 %	66 %

V štúdii s jednou inštitúciou boli 2 pediatrickí pacienti (< 18 rokov), z ktorých obaja dosiahli úplnú
remisiu. V multicentrickej štúdii bolo 5 pediatrických pacientov (< 18 rokov), z ktorých 3 dosiahli úplnú remisiu. Neboli liečené žiadne deti mladšie ako 5 rokov.

V rámci následnej liečby po konsolidácii dostávali 7 pacienti v štúdii s jednou inštitúciou a 18 pacientov v multicentrickej štúdii ďalšiu udržiavaciu liečbu oxidom arzenitým. Trom pacientom zo štúdie s jednou inštitúciou a 15 pacientom z multicentrickej štúdie boli po dokončení liečby oxidom arzenitým transplantované kmeňové bunky. Priemerná dĺžka úplnej remisie podľa Kaplana-Meiera
v štúdii s jednou inštitúciou je 14 mesiacov; v multicentrickej štúdii nebola dosiahnutá. Pri poslednej kontrole bolo 6 z 12 pacientov v štúdii s jednou inštitúciou stále nažive, s mediánom času následnej kontroly 28 mesiacov (v rozsahu od 25 po 29).

V multicentrickej štúdii bolo 27 z 40 pacientov stále nažive, s mediánom času následnej kontroly
16 mesiacov (v rozsahu od 9 po 25). Dolu sa uvádzajú odhady 18-mesačného prežitia podľa Kaplana-
Meiera pre každú štúdiu.




100 %



80 %



60 %

40 %



20 %



0 %




V jedinom centre Multicentrická štúdia



rizikoví
12
40



úmrtia
6
13



18 mesiacov
67 %
66 %

0 6 12 18 24 30 36
mesiac





V tabuľke 5 nižšie sa uvádza cytogenetické potvrdenie konverzie na normálny genotyp a reverzná
transkriptázová polymerázová reťazová reakcia (RT-PCR) na detekciu konverzie PML/RARα na
normál.

Cytogenetika po liečbe oxidom arzenitým

Tabuľka 5

	Kľúčová štúdia s jedným centrom N s CR = 11	Multicentrická štúdia N s CR = 34
Konvenčná cytogenetika [t(15;17)] Neprítomná Prítomná Nestanoviteľná	8 (73 %) 1 (9 %) 2 (18 %)	31 (91 %) 0 % 3 (9 %)
RT-PCR pre PML/ RARα Negatívna Pozitívna Nestanoviteľná	8 (73 %) 3 (27 %) 0	27 (79 %) 4 (12 %) 3 (9 %)

Reakcie boli pozorované vo všetkých testovaných vekových skupinách, v rozsahu od 6 do 75 rokov.
Pomer odpovedí bol podobný u oboch pohlaví. Neexistujú žiadne skúsenosti s účinkom oxidu arzenitého na variant APL obsahujúci chromozómové translokácie t(11;17) a t(5;17).

Pediatrickápopulácia

Skúsenosti s podávaním u detí sú obmedzené. Zo 7 pacientov vo veku menej ako 18 (vekový rozsah
5 až 16 rokov) liečených oxidom arzenitým s odporúčanou dávkou 0,15 mg/kg/deň, 5 pacientov dosiahlo úplnú odpoveď (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Anorganická lyofilizovaná forma oxidu arzenitého vo forme roztoku ihneď formuje hydrolyzovaný produkt kyselinu arzenitú (AsIII). AsIII je farmakologicky účinná forma oxidu arzenitého.

Distribúcia

Distribučný objem (Vd) pre AsIII je veľký (> 400 l), čo naznačuje značnú distribúciu do tkanív so zanedbateľnou väzbou na proteíny. Vd tiež závisí od telesnej hmotnosti a zvyšuje sa s narastajúcou telesnou hmotnosťou. Celkovo sa arzén akumuluje hlavne v pečeni, obličkách a srdci a v menšej miere v pľúcach, vlasoch a nechtoch.

Biotransformácia

Metabolizmus oxidu arzenitého zahŕňa oxidáciu kyseliny arzenitej (AsIII), aktívnej formy oxidu arzenitého, na kyselinu arzeničnú (AsV) ako aj oxidatívnu metyláciu na kyselinu monometylarzónu (MMAV) a kyselinu dimetylarzónu (DMAV) pomocou metyltransferáz hlavne v pečeni. Pentavalentné metabolity MMAV a DMAV sa v plazme objavujú pomaly (približne 10-24 hodín po prvom podaní oxidu arzenitého), ale sa po mnohonásobnom podaní vďaka dlhému polčasu akumulujú viac ako AsIII. Rozsah akumulácie týchto metabolitov závisí na dávkovacom režime. Približná akumulácia bola
v rozpätí 1,4- až 8-násobok po podaní viacnásobných dávok v porovnaní s jednou dávkou. AsV sa
v plazme nachádza len v relatívne nízkych hladinách.

In vitro enzymatické štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami odhalili, že oxid arzenitý nemá
inhibičnú aktivitu na substráty hlavných enzýmov cytochrómu P450 ako 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Neočakáva sa, že látky, ktoré sú pre tieto P450 enzýmy substrátmi, budú interagovať s liekom Arsenic trioxide medac.

Eliminácia
Približne 15 % podanej dávky oxidu arzenitého sa v moči vylučuje ako nezmenený AsIII. Metylované metabolity AsIII (MMAV, DMAV) sú primárne vylučované močom. Plazmatická koncentrácia AsIII
klesá z maximálnej plazmatickej koncentrácie dvojfázovo s priemerným terminálnym eliminačným polčasom 10 až 14 hodín. Celkový klírens AsIII počas rozpätia jednorazovej dávky 7-32 mg (podanej ako 0,15 mg/kg) je 49 l/h a renálny klírens je 9 l/h. Klírens nezávisí od telesnej hmotnosti jedinca alebo od dávky podanej v študovanom dávkovacom rozsahu. Priemerný predpokladaný terminálny eliminačný polčas metabolitov MMAV je 32 hodín, a DMAV 70 hodín.

Poruchafunkcieobličiek

Plazmatický klírens AsIII sa nezmenil u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens
kreatinínu 50-80 ml/min) alebo so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
30-49 ml/min). Plazmatický klírens AsIII u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) bol o 40 % nižší v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.4).

Systémová expozícia MMAV a DMAV sa zdala byť vyššia u pacientov s poruchou funkcie obličiek;
klinické dôsledky tohto javu sú neznáme, ale nepozorovala sa zvýšená toxicita. Poruchafunkciepečene

Farmakokinetické údaje od pacientov s hepatocelulárnym karcinómom s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene naznačujú, že AsIII alebo AsV po dvojtýždňových infúziách neakumulujú. Nepozoroval sa žiadny jasný trend voči zvýšeniu systémovej expozície AsIII, AsV, MMAV alebo
DMAV s klesajúcou hladinou pečeňových funkcií, ako sa zhodnotili pomocou plochy pod krivkou
(AUC) (na mg dávky) normalizovanej na dávku.

Linearita/nelinearita

V celkovom dávkovacom rozpätí jednej dávky 7 až 32 mg (podanej ako 0,15 mg/kg) sa systémová
expozícia (AUC) zdá byť lineárna. Pokles z maximálnej koncentrácie AsIII sa objavuje dvojfázovo a je charakterizovaný iniciálnou rýchlou distribučnou fázou, po ktorej nasleduje pomalá terminálna
eliminačná fáza. Po podaní 0,15 mg/kg v dennom (n = 6) alebo dvojtýždňovom (n = 3) režime sa pozorovala približne 2-násobná akumulácia AsIII v porovnaní s jednorazovou infúziou. Táto akumulácia bola mierne vyššia, ako sa očakávalo podľa výsledkov z podania jednej dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obmedzené štúdie reprodukčnej toxicity oxidu arzenitého na zvieratách svedčia o embryotoxicite a teratogenicite (defekty nervovej rúrky, anoftalmia a mikroftalmia) pri podávaní 1-10 násobku odporúčanej klinickej dávky (mg/m²). Štúdie plodnosti s liekom Arsenic trioxide medac neboli uskutočňované. Zlúčeniny arzénu vyvolávajú chromozómové aberácie a morfologické transformácie buniek cicavcov in vitro a in vivo. Neuskutočnili sa žiadne oficiálne štúdie karcinogenity oxidu arzenitého. Oxid arzenitý a ďalšie anorganické zlúčeniny arzénu sa však považujú za ľudské karcinogény.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

hydroxid sodný
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

2 roky.

Po prvomotvorení

Po otvorení sa liek musí okamžite použiť.

Po zriedení

Chemická a fyzikálna stabilita používaného lieku bola preukázaná počas 48 hodín pri teplote 30 °C
a počas 72 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C-8 °C, pokiaľ sa však nariedenie neuskutočňuje za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml koncentrátu v čírej injekčnej liekovke zo skla typu I s chlórobutylovou gumenou zátkou, hliníkovým krytom a plastovým vyklápacím tlačidlom. Každé balenie obsahuje 10 injekčných liekoviek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava lieku  Arsenic trioxide medac

Počas celého času manipulácie s liekom Arsenic trioxide medac musia byť striktne dodržiavané
aseptické podmienky, pretože neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.

Arsenic trioxide medac sa musí nariediť so 100 až 250 ml injekčného roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) alebo s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), okamžite po vytiahnutí z injekčnej liekovky.

Arsenic trioxide medac sa nesmie miešať ani súčasne podávať rovnakou infúznou hadičkou s inými liekmi.

Nariedený roztok musí byť číry a bezfarebný. Všetky parenterálne roztoky sa pred podávaním musia vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Liek nepoužívajte, ak obsahuje cudzie častice.

Správny postup likvidácie

Arsenic trioxide medac je určený iba na jednorazové použitie a akékoľvek nespotrebované zvyšky
každej injekčnej liekovky sa musia vhodným spôsobom zlikvidovať. Akékoľvek nespotrebované zvyšky si neodkladajte na neskoršie podanie.

Všetok nepoužitý liek, všetky predmety, ktoré sa dostali do kontaktu s liekom alebo odpad vzniknutý z lieku sa majú zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6
22880 Wedel
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/20/1475/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.