ARKVIMMA 100 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x100 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

dom sa môže začať aj jednorazovou nasycovacou dávkou 200 mg, po ktorej približne o 12 hodín neskôr nasleduje udržiavací dávkovací režim 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň). Následné úpravy dávkovania sa majú uskutočniť v súlade s individuálnou odpoveďou a znášanlivosťou, ako je uvedené vyššie. Nasycovacou dávkou sa môže začať u pacientov v situáciách, kedy lekár určí, že je nevyhnutné rýchlo dosiahnuť rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lakozamidu a terapeutický účinok. Liek sa má podávať pod lekárskym dohľadom s ohľadom na potenciálne zvýšený výskyt nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (pozri časť 4.8). Podávanie nasycovacej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus.

Ukončenie liečby
V súlade so súčasnou klinickou praxou, v prípade, že je nutné liečbu lakozamidom ukončiť, odporúča sa dávku znižovať postupne (napr. znižovanie dennej dávky o 200 mg/týždeň).

Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri nasledujúci odstavec „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (CLCR > 30 ml/min). U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť nasycovacia dávka 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má však postupovať opatrne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤30 ml/min) alebo u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča maximálna dávka 250 mg denne a pri titrácii dávky sa má postupovať opatrne. Ak je indikovaná nasycovacia dávka, má sa podať úvodná dávka 100 mg, po ktorej nasleduje dávkovanie 50 mg dvakrát denne v prvom týždni. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej dávky o 25 %. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).

Porucha funkcie pečene
U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne s ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie obličiek. U dospievajúcich a dospelých s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac sa môže zvážiť podanie nasycovacej dávky 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa však má postupovať opatrne. Na základe údajov u dospelých pacientov sa má maximálna dávka u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika lakozamidu nehodnotila (pozri časť 5.2). Lakozamid sa má podávať dospelým a pediatrickým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov pacienta môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia
Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu a silu podľa telesnej hmotnosti a dávky.

Dospievajúci a deti s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac
Dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých (pozri vyššie).

Deti (vo veku od 4 rokov) a dospievajúci s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg
Dávka sa stanoví na základe telesnej hmotnosti. Pre dávky nižšie ako 50 mg sú k dispozícii iné lieky s obsahom lakozamidu vo forme sirupu. Preto sa odporúča začať liečbu sirupom a podľa potreby prejsť na tablety.

Monoterapia
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne zvyšovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď. U detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa odporúča maximálna dávka najviac 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 40 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň.

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri monoterapii u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

Začiatočná dávka	2 mg/kg/deň
Jednorazová nasycovacia dávka	Neodporúča sa
Titrácia (postupné zvyšovanie)	2 mg/kg/deň každý týždeň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 40 kg	až do 12 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 40 kg až < 50 kg	až do 10 mg/kg/deň

Prídavná liečba
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4 mg/kg/deň po prvom týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne upravovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď. Z dôvodu zvýšeného klírensu v porovnaní s dospelými sa u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg odporúča maximálna dávka až do 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 20 kg do menej ako 30 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň a u detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 30 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna dávka 8 mg/kg/deň, hoci v otvorených štúdiách (pozri časti 4.8 a 5.2) sa u malého počtu týchto detí použila dávka až do 12 mg/kg/deň .

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri prídavnej liečbe u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

Začiatočná dávka	2 mg/kg/deň
Jednorazová nasycovacia dávka	Neodporúča sa
Titrácia (postupné zvyšovanie)	2 mg/kg/deň každý týždeň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 20 kg	až do 12 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 20 kg až < 30 kg	až do 10 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 30 kg až < 50 kg	až do 8 mg/kg/deň

Nasycovacia dávka
Podávanie nasycovacej dávky sa u detí neskúmalo. U dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa neodporúča použitie nasycovacej dávky.

Deti mladšie ako 4 roky
Bezpečnosť a účinnosť používania lakozamidu u detí vo veku menej ako 4 roky sa doteraz nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Filmom obalené tablety Arkvimma sú určené na perorálne použitie. Arkvimma sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.


4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražedné predstavy a správanie
U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakozamid.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať prejavy samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade, že sa u nich objavia prejavy samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).

Rytmus a vodivosť srdca
V klinických skúšaniach s lakozamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu. Lakozamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi poruchami vodivosti, so závažnými ochoreniami srdca (napr. infarkt myokardu v anamnéze alebo zlyhanie srdca), u starších pacientov, alebo ak sa lakozamid užíva v kombinácii s liekmi so známym účinkom na predĺženie PR intervalu.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakozamidu nad 400 mg/deň a potom, keď sa lakozamid vytitruje do rovnovážneho stavu.
V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda druhého alebo vyššieho stupňa. V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakozamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh (pozri časť 4.8).
Pacienti majú vedieť o príznakoch AV blokády druhého alebo vyššieho stupňa (napr. pomalý alebo nepravidelný pulz, pocit točenia hlavy a mdloba) a príznakoch atriálnej fibrilácie a fluttera (napr. palpitácie, rýchly alebo nepravidelný pulz, dýchavičnosť). Pacientom sa má odporučiť, aby v prípade výskytu ktoréhokoľvek z týchto príznakov, vyhľadali lekársku pomoc.

Závrat
Liečba lakozamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).

Možné elektroklinické zhoršenie špecifických epileptických syndrómov u detí
Bezpečnosť a účinnosť používania lakozamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie, u ktorých môžu koexistovať generalizované a fokálne záchvaty, sa nestanovila.


4.5 Liekové a iné interakcie

Lakozamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (napr. karbamazepín, lamotrigín, eslikarbazepín, pregabalín) a u pacientov liečených antiarytmikami triedy I. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.

Údaje in vitro
Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakozamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro ukazujú, že lakozamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických skúšaniach neindukoval enzýmy CYP1A2, 2B6, a 2C9 a neinhiboval enzýmy CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakozamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.

Údaje in vivo
Lakozamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a 3A4. Lakozamid neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakozamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakozamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a 3A4, lakozamid podávaný v dávke 300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii lakozamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakozamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom) a CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii lakozamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.

Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakozamidu. Vzhľadom k tomu je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.

Antiepileptiká
V klinických štúdiách liekových interakcií lakozamid nemal významný vplyv na plazmatické koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakozamidu neboli ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakozamidu o 25 %.

Perorálne kontraceptíva
V štúdiách liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi lakozamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.

Iné
Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakozamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakozamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakozamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakozamidu s alkoholom, farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakozamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny, považované za nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí matiek liečených na epilepsiu bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine liečených pacientiek bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.
Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom k tomu, že zhoršenie ochorenia predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.

Riziká spojené s lakozamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakozamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Lakozamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.

Dojčenie
Nie je známe, či lakozamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Štúdie na zvieratách dokázali vylučovanie lakozamidu do materského mlieka. Z preventívnych príčin sa má dojčenie počas užívania lakozamidu prerušiť.

Fertilita
U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose – MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lakozamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe lakozamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.
Vzhľadom na to majú byť pacienti upozornení, aby neviedli motorové vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakozamid na ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.


4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s prídavnou liečbou u 1308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakozamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (≥ 10 %) v súvislosti s liečbou lakozamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne mierna až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich reakcií obvykle po čase poklesla.

Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakozamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby lakozamidom, boli závraty. Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nasycovacej dávke.

Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakozamidu (≥ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakozamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky
Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému				agranulocytóza(1)
Poruchy imunitného systému			lieková hypersenzitivita(1)	lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (1,2)
Psychické poruchy		depresia stav zmätenosti insomnia (1)	agresivita agitácia(1) euforická nálada(1) psychotická porucha(1) pokus o samovraždu(1) samovražedná predstava halucinácia(1)
Poruchy nervového systému	závraty bolesti hlavy	poruchy rovnováhy, koordinácie poruchy pamäti poruchy kognitívnych funkcií somnolencia tremor nystagmus hypestézia dyzartria porucha pozornosti parestézia	synkopa(2)	kŕče(3)
Poruchy oka	diplopia	rozostrené videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo tinitus
rozostrené videnie			atrioventrikulárna blokáda(1,2) bradykardia(1,2) atriálna fibrilácia(1,2) atriálny flutter(1,2)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť	vracanie zápcha flatulencia dyspepsia sucho v ústach hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest			abnormálne testy pečeňovej funkcie (2) zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov (> 2x ULN) (1)
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus vyrážka(1)	angioedém(1) urtikária(1)	Stevens- Johnsonův syndróm(1), toxická epidermálna nekrolýza(1)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové spazmy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		poruchy chôdze asténia únava podráždenie pocit opitosti
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		pády lacerácia kože pomliaždenina

⁽¹⁾ Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh.
⁽²⁾ Pozri popis vybraných nežiaducich reakcií.
⁽³⁾ Hlásené v otvorených štúdiách.

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Užívanie lakozamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia).
U epileptických pacientov v adjuvantných klinických skúšaniach je incidencia hláseného AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakozamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace s liečbou lakozamidom. V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakozamidom a karbamazepínom porovnateľný.
Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických skúšaní prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakozamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364) liečených placebom (0,3 %). V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakozamidom a u 1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických skúšaniach sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

Abnormality laboratórnych vyšetrení
V kontrolovaných skúšaniach s lakozamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených Vimpatom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.

Multiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptikami sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sa však prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakozamid vysadiť.

Pediatrická populácia
Profil bezpečnosti lakozamidu v otvorených štúdiách prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov do menej ako 16 rokov zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v pediatrickej populácii boli vracanie (17,1 %), závrat (16,7 %), somnolencia (12,1 %), bolesť hlavy (11,7 %) a kŕče (10,1 %). Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili u detí, boli znížená chuť do jedla (6,6 %), letargia (4,3 %) a abnormálne správanie (1,9 %).

Populácia starších ľudí
V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakozamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov vo vzťahu k lakozamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakozamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakozamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Symptómy
Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakozamidom primárne súvisia s CNS a gastrointestinálnym systémom.

• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg až do 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakozamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakozamidu boli u pacientov hlásené úmrtia.

Liečba
Na predávkovanie lakozamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakozamidom má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18

Mechanizmus účinku
Liečivo, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakozamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol úplne objasnený. Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakozamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.'

Farmakodynamické účinky
Lakozamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakozamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dospelá populácia

Monoterapia
Účinnosť lakozamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších, u ktorých bola novo alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti museli vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakozamidom vo forme tabliet. Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí od 400 do 1200 mg/deň pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakozamid. Liečba trvala až 121 týždňov v závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených lakozamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera boli 77,8 % pre pacientov liečených lakozamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom CR.
Frekvencie stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62 pacientov s lakozamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej populácie bola udržiavacia dávka lakozamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6 pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvyšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).

Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakozamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo
veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakozamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3:1). U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99 v danom poradí), bola montoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105 dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.

Prídavná liečba
Účinnosť lakozamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými skúšaniami s 12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakozamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom k tomu sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické skúšania, zahrňujúce 1308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakozamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 – 3 antiepileptickými liekmi u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakozamid 200 mg/deň a lakozamid 400 mg/deň.
Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nasycovacej dávky intravenózneho lakozamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakozamidu jednorazovou intravenóznou nasycovacou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.

Pediatrická populácia
U detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých. Účinnosť používania lakozamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri časť 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Lakozamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť lakozamidu vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakozamidu, pričom C_max sa dosahuje približne 0,5 až 4 hodiny po podaní dávky. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.

Distribúcia
Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakozamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve menšom ako 15 %.

Biotransformácia
95 % dávky sa vylučuje močom ako lakozamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus lakozamidu nebol kompletne popísaný. Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakozamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých
pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v hladinách lakozamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov u extenzívne metabolizujúcich subjektov (extensive metabolisers - EMs, s funkčným CYP2C19) a slabo metabolizujúcich subjektov (poor metabolisers - PM, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakozamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O-desmetyl-lakozamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakozamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia
Lakozamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou. Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakozamidu bolo približne 95 % rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakozamidu je približne 13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne úrovne 2.

Jednorazová nasycovacia dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.

Farmakokinetické údaje u špeciálnych skupín pacientov
Pohlavie
Klinické skúšky ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie lakozamidu.

Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC u lakozamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom C_max zostala nezmenená.
Lakozamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakozamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24-hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.

Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakozamidu (približne o 50 % vyššia AUC_norm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakozamidu o 20 %. Farmakokinetika lakozamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Starší ľudia (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakozamidu bol len mierne znížený u starších ľudí v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej funkcii obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakozamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v dvoch otvorených štúdiách u 79 detí s epilepsiou vo veku 6 mesiacov až 17 rokov. Rozsah dávok lakozamidu podávaných dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 12 mg/kg/deň (bez ohľadu na hmotnostnú kategóriu dieťaťa), s maximálnou dávkou 400 mg/deň u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac.
Typický plazmatický klírens u detí s telesnou hmotnosťou 20 kg bol 1,08 l/hod, u detí s telesnou hmotnosťou 30 kg bol 1,40 l/hod a u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg bol 1,92 l/hod. Na porovnanie u dospelých pacientov sa plazmatický klírens odhadol na 1,92 l/hod (telesná hmotnosť 70 kg).


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakozamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakozamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. ľudí. U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15 – 60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu, hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej expozícii. Vzhľadom na to, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakozamidu nie je možné plne popísať.
Skúšky na potkanoch preukázali, že lakozamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú placentárnou bariérou.
Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza
hydroxypropylcelulóza, čiastočne substituovaná
krospovidón
hydroxypropylcelulóza
oxid kremičitý, koloidný bezvodý
stearan horečnatý

Obal tablety:
polyvinylalkohol (E1203)
makrogol 3350 (E1521)
oxid titaničitý (E171)
mastenec (E553b)
červený oxid železitý (E172) (Arkvimma 50 a 150 mg)
žltý oxid železitý (E172) (Arkvimma 100 a 150 mg)
čierny oxid železitý (E172) (Arkvimma 50, 100 a 150 mg)
hlinitý lak indigokarmínu (E132) (Arkvimma 50, 150, 200 mg)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti

2 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne upozornenie na uchovávanie.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek Arkvimma je dostupný v baleniach po 14, 28, 56 a 168 v priesvitných PVC/PVDC blistroch uzatvorených hliníkovou fóliou

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne špeciálne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SVUS Pharma a.s.
Smetanovo nábřeží 1238/20a, 500 02 Hradec Králové, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

50 mg: 21/0009/18-S
100 mg: 21/0010/18-S
150 mg: 21/0011/18-S
200 mg: 21/0012/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2018