a: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 30 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 30 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
0,3 ml (100 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín
treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6.75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny
podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
U Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním
jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním
jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom Aranespu,
30 µg v 0,3 ml (100 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/007 blistrové balenie (1 striekačka) EU/1/01/185/008 blistrové balenie (4 striekačky) EU/1/01/185/036 neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 40 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 40 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
0,4 ml (100 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň.
Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom Aranespu,
40 µg v 0,4 ml (100 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/009 blistrové balenie (1 striekačka) EU/1/01/185/010 blistrové balenie (4 striekačky) EU/1/01/185/037 neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 50 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 50 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
0,5 ml (100 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň.
Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom Aranespu,
50 µg v 0,5 ml (100 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/011 blistrové balenie (1 striekačka) EU/1/01/185/012 blistrové balenie (4 striekačky) EU/1/01/185/038 neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 60 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 60 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
0,3 ml (200 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň.
Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom Aranespu,
60 µg v 0,3 ml (200 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/013 blistrové balenie (1 striekačka) EU/1/01/185/014 blistrové balenie (4 striekačky) EU/1/01/185/039 neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 80 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 80 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
0,4 ml (200 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň.
Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom Aranespu,
80 µg v 0,4 ml (200 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/015 blistrové balenie (1 striekačka) EU/1/01/185/016 blistrové balenie (4 striekačky) EU/1/01/185/040 neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 100 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 100 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
0,5 ml (200 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň.
Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom Aranespu,
100 µg v 0,5 ml (200 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/017 blistrové balenie (1 striekačka) EU/1/01/185/018 blistrové balenie (4 striekačky) EU/1/01/185/041 neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 130 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 130 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
0,65 ml (200 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň.
Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom
Aranespu,130 µg v 0,65 ml (200 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/XXX (1 striekačka) EU/1/01/185/XXX (4 striekačky)
EU/1/01/185/XXX neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 150 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 150 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
0,3 ml (500 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň.
Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom Aranespu,
150 µg v 0,3 ml (500 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/019 blistrové balenie (1 striekačka) EU/1/01/185/020 blistrové balenie (4 striekačky) EU/1/01/185/042 neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 300 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 300 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
0,6 ml (500 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň.
Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom Aranespu,
300 µg v 0,6 ml (500 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/021 blistrové balenie (1 striekačka) EU/1/01/185/022 blistrové balenie (4 striekačky) EU/1/01/185/043 neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 500 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 500 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v
1 ml (500 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenej injekčnej striekačke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenej injekčnej striekačke. Pokyny na použitie,
zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň.
Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky.Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne a tí, ktorí užívajú r-HuEPO raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom
200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne..
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 20 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto
zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25ºC). Ak sa raz injekčná striekačka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri naplnené injekčné striekačky s injekčným roztokom Aranespu,
500 µg v 1 ml (500 µg/ml).
Injekčné striekačky môžu byť poskytnuté buď v blistrovom balení (1 alebo 4 kusy) alebo neblistrovom balení (len 1 kus).
Injekčné striekačky sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly predplnenej striekačky obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jednou injekčnou striekačkou. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnená injekčná striekačka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/031 blistrové balenie (1 striekačka) EU/1/01/185/032 blistrové balenie (4 striekačky) EU/1/01/185/044 neblistrové balenie (1 striekačka)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 15 mikrogramov, injekčný roztok v injekčnej liekovke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 15 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 1ml
(15 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v injekčnej liekovke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorvovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v injekčnej liekovke. Pokyny na použitie, zaobchádzanie a
likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorázovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny
hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivelosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy sa má hodnotiť hladina železa u všetkých pacientov pred a počas terapie môže byť potrebá dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza,
ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť
odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorení
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých
rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny
podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti od dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa
prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatnénežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždennebez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním
jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním
jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka
r-HuEPO-čo dovoľujena dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz injekčná liekovka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri injekčné liekovky z priesvitného skla s gumovými zátkami s injekčným roztokom Aranespu, 15 µg v 1 ml (15 µg/ml).
Injekčné liekovky sú vyrobené zo skla typu 1 s gumovými, fluoropolymérom potiahnutými zátkami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný, ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku z jednej injekčnej liekovky. Všetok liek, ktorý zostal v injekčnej liekovke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby injekčná liekovka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/023 1 injekčná liekovka
EU/1/01/185/024 4 injekčné liekovky
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 25 mikrogramov, injekčný roztok v injekčnej liekovke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 25 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 1ml
(25 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v injekčnej liekovke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorvovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v injekčnej liekovke. Pokyny na použitie, zaobchádzanie a
likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorázovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny
hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivelosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy sa má hodnotiť hladina železa u všetkých pacientov pred a počas terapie môže byť potrebá dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza,
ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť
odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorení
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých
rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny
podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti od dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa
prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatnénežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždennebez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním
jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním
jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka
r-HuEPO-čo dovoľujena dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz injekčná liekovka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri injekčné liekovky z priesvitného skla s gumovými zátkami s injekčným roztokom Aranespu, 25 µg v 1 ml (25 µg/ml).
Injekčné liekovky sú vyrobené zo skla typu 1 s gumovými, fluoropolymérom potiahnutými zátkami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný, ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku z jednej injekčnej liekovky. Všetok liek, ktorý zostal v injekčnej liekovke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby injekčná liekovka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/025 1 injekčná liekovka
EU/1/01/185/026 4 injekčné liekovky
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 40 mikrogramov, injekčný roztok v injekčnej liekovke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 40 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 1ml
(40 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v injekčnej liekovke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorvovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v injekčnej liekovke. Pokyny na použitie, zaobchádzanie a
likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorázovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny
hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivelosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy sa má hodnotiť hladina železa u všetkých pacientov pred a počas terapie môže byť potrebá dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza,
ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť
odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorení
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých
rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny
podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti od dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa
prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatnénežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždennebez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním
jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním
jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka
r-HuEPO-čo dovoľujena dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz injekčná liekovka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri injekčné liekovky z priesvitného skla s gumovými zátkami s injekčným roztokom Aranespu, 25 µg v 1 ml (25 µg/ml).
Injekčné liekovky sú vyrobené zo skla typu 1 s gumovými, fluoropolymérom potiahnutými zátkami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný, ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku z jednej injekčnej liekovky. Všetok liek, ktorý zostal v injekčnej liekovke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby injekčná liekovka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/027 1 injekčná liekovka
EU/1/01/185/028 4 injekčné liekovky
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 60 mikrogramov, injekčný roztok v injekčnej liekovke.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 60 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 1ml
(60 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v injekčnej liekovke.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorvovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp je dodávaný pre priamu spotrebu v injekčnej liekovke. Pokyny na použitie, zaobchádzanie a
likvidáciu sú uvedené v časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorázovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny
hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200. Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6.75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivelosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy sa má hodnotiť hladina železa u všetkých pacientov pred a počas terapie môže byť potrebá dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza,
ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť
odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorení
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých
rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny
podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti od dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa
prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatnénežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždennebez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním
jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním
jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka
r-HuEPO-čo dovoľujena dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz injekčná liekovka vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahujúce jednu alebo štyri injekčné liekovky z priesvitného skla s gumovými zátkami s injekčným roztokom Aranespu, 60 µg v 1 ml (60 µg/ml).
Injekčné liekovky sú vyrobené zo skla typu 1 s gumovými, fluoropolymérom potiahnutými zátkami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Aranesp je sterilný, ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku z jednej injekčnej liekovky. Všetok liek, ktorý zostal v injekčnej liekovke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby injekčná liekovka dosiahla izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto a podávajte pomaly, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/029 1 injekčná liekovka
EU/1/01/185/030 4 injekčné liekovky
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 10 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 10 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,4 ml
(25 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 10 µg v 0,4 ml
(25 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/045 1 kus
EU/1/01/185/057 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 15 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 15 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,375 ml
(40 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg) podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 15 µg v 0,375 ml
(40 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/046 1 kus
EU/1/01/185/058 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 20 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 20 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,5 ml
(40 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny
hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 20 µg v 0,5 ml
(40 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/047 1 kus
EU/1/01/185/059 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 30 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 30 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,3 ml
(100 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 30 µg v 0,3 ml
(100 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/048 1 kus
EU/1/01/185/060 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 40 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere'
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 40 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,4 ml
(100 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 40 µg v 0,4 ml
(100 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/049 1 kus
EU/1/01/185/061 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 50 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 50 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,5 ml
(100 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 50 µg v 0,5 ml
(100 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/050 1 kus
EU/1/01/185/062 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 60 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 60 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,3 ml
(200 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 60 µg v 0,3 ml
(200 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/051 1 kus
EU/1/01/185/063 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 80 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 80 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,4 ml
(200 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 80 µg v 0,4 ml
(200 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/052 1 kus
EU/1/01/185/064 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 100 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 100 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,5 ml
(200 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 100 µg v 0,5 ml
(200 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/053 1 kus
EU/1/01/185/065 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 130 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 130 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,65 ml
(200 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 130 µg v 0,65 ml
(200 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/XXX 1 kus
EU/1/01/185/XXX 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 150 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 150 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,3 ml
(500 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 150 µg v 0,3 ml
(500 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/0541 kus
EU/1/01/185/066 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 300 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 300 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 0,6 ml
(500 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 300 µg v 0,6 ml
(500 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/055 1 kus
EU/1/01/185/067 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Aranesp 500 mikrogramov, injekčný roztok v naplnenom pere
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé naplnené pero obsahuje 500 mikrogramov darbepoetínu alfa (darbepoetin alfa) v 1 ml
(500 µg/ml).
Darbepoetín alfa je vyrábaný génovou technológiou v ovariálnych bunkách čínskeho škrečka (CHO- K1).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok (injekcia) v naplnenom pere (SureClick).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba anémie spojenej s chronickým zlyhaním obličiek u dospelých a pediatrických pacientov. Liečba symptomatickej anémie u dospelých pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú
liečení chemoterapiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Aranespom má byť iniciovaná lekármi skúsenými v oblasti indikácií uvedených vyššie. Aranesp (SureClick) je dodávaný pre priamu spotrebu v naplnenom pere. Predplneným perom je
možné Aranesp podávať len subkutánne.Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sú uvedené v
časti 6.6.
Liečba anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
Aranesp možno podávať subkutánne alebo intravenózne. Subkutánne použitie je uprednostňované u pacientov, ktorí nie sú liečení haemodialýzou, aby sa zabránilo punktúre periférnych žíl. Cieľom liečby je zvýšenie hladiny hemoglobínu na viac ako 11 g/dl (6,8 mmol/l). Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre jednotlivých pacientov. Zvýšeniu hemoglobínu o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov alebo dosiahnutiu hladiny hemoglobínu vyššej ako 14 g/dl (8,7 mmol/l) sa má predísť. Klinické štúdie ukázali, že odpoveď jednotlivých pacientov na liečbu je rôzna. Predsa však by dolu uvedené odporúčania mali byť nasledované u oboch, dospelých i pediatrických pacientov, a neskôr upravené podľa klinickej indikácie.
Liečba Aranespom je rozdelená do dvoch stupňov – na fázu korektívnu a fázu udržovania. Návod na užívanie je uvedený osobitne pre dospelých a pre pediatrických pacientov. Liečba pediatrických pacientov mladších ako 1 rok sa neskúmala:
Dospelí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je 0,45 µg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom,
môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak
je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako 1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Zvyšovanie dávok sa nesmie uskutočniť častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hladiny hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o 25 až 50%, v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca. Hemoglobín sa má merať každý jeden alebo dva týždne, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Fáza udržovania
V udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jeden krát týždenne nebo jeden krát za dva týždne. Dialyzovaní pacienti, prestavovaní z dávkovania Aranespu raz týždenne na jeden krát za dva týždne, by mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku týždennej dávky. Pokiaľ sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne požadovaná koncentrácia hemoglobínu dávkou jeden krát za dva týždne, môže byť Aranesp podávaný subkutánne jeden krát mesačne pri použití počiatočnej dávky, ktorá odpovedá dvojnásobku predošlej dávky podávanej jeden krát za dva týždne.
Dávkovanie by malo byť upravované tak, aby sa dosiahla požadovaná koncentrácia hemoglobínu. Presná cieľová hodnota koncentrácie hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) musí byť stanovená pre
jednotlivých pacientov. Ak je nutná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu, odporúča sa upraviť dávku približne o 25%.
Ak je vzostup hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) počas štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% , v závislosti od intenzity nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl
(8,7 mmol/l), prerušte terapiu kým poklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l), a potom opäť začnite liečbu s dávkou približne o 25% nižšou ako predchádzajúca.
Po akejkoľvek úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý jeden alebo dva týždne. Zmena dávkovania v udržovacej fáze liečby sa nemá uskutočňovať častejšie ako každé dva týždne.
Ak sa mení cesta podávania, je nutné použiť rovnakú dávku a monitorovať hemoglobín každý jeden alebo dva týždne tak, aby sa mohla uskutočniť patričná úprava dávky za účelom udržania požadovanej hladiny hemoglobínu.
Klinické štúdie ukázali, že dospelí pacienti užívajúci r-HuEPO raz, dva alebo tri krát týždenne, môžu byť prestavení na Aranesp raz týždenne alebo raz za dva týždne. Počiatočnú týždennú dávku Aranespu (µg/týždeň) možno určiť vydelením celkovej týždennej dávky r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 200. Počiatočná dávka Aranespu raz za dva týždne (μg/2 týždne) môže byť určená vydelením celkovej kumulatívnej dávky r-HuEPO podanej počas 2 týždňov číslom 200.Kvôli individuálnej variabilite sa pre jednotlivých pacientov predpokladá titrácia na optimálne terapeutické dávky. Keď sa Aranesp nahrádza liekom r-HuEPO, odporúča sa použiť rovnakú cestu podania a hladina hemoglobínu sa má monitorovať každý jeden alebo dva týždne.
Pediatrickí pacienti s chronickým renálnym zlyhaním
Korektívna fáza
Pre pacientov vo veku ≥ 11 rokov počiatočná dávka pri subkutánnom alebo intravenóznom podaní je
0,45 µg/kg telesnej hmotnosti vo forme jednorazovej injekcie raz týždenne. V prípade, že je liek podávaný nedialyzovaným pacientom, môže byť počiatočná dávka 0,75 µg/kg subkutánne podávaná v jednej injekcii každý druhý týždeň. Ak je nárast hladiny hemoglobínu neprimeraný (menej ako
1 g/dl (0,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov), zvýšte dávku o približne 25%. Dávka sa nesmie zvyšovať častejšie ako raz za štyri týždne.
Ak je zvýšenie hemoglobínu viac ako 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25% až 50%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hladina hemoglobínu presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu, kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke. Hemoglobín sa má merať každý alebo každý druhý týždeň, kým sa ustáli. Následne možno hemoglobín stanoviť v pravidelných intervaloch.
Nie je dostupný žiadny návod na korekciu hemoglobínu u pediatrických pacientov vo veku 1-10
rokov.
Fáza udržovania
U pediatrických pacientov vo veku ≥ 11 rokov, v udržiavacej fáze je možné pokračovať s dávkami Aranespu v jednej injekcii jedenkrát týždenne alebo jedenkrát každé dva týždne. Dialyzovaní pacienti, ktorí prechádzajú z dávkovania Aranespu jedenkrát týždenne na jedenkrát každý druhý týždeň, by
mali na úvod dostať dávku rovnajúcu sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát týždenne. Akonáhle sa u nedialyzovaných pacientov dosiahne cieľová koncentrácia hemoglobínu dávkovaním jedenkrát každé dva týždne, môže sa podať Aranesp subkutánne jedenkrát mesačne a to v počiatočnej dávke rovnajúcej sa dvojnásobku predchádzajúcej dávky podávanej jedenkrát každý druhý týždeň.
U pediatrických pacientov vo veku 1-18 rokov, klinické údaje u pediatrických pacientov ukázali, že pacienti, ktorí dostávajú r-HuEPO dva alebo trikrát týždenne môžu prejsť na Aranesp jedenkrát týždenne a tí, ktorí dostávajú r-HuEPO jedenkrát týždenne môžu prejsť na Aranesp podávaný jedenkrát každý druhý týždeň. Počiatočná pediatrická dávka Aranespu podávaná týždenne alebo jedenkrát každý druhý týždeň (µg/týždeň) sa môže určiť vydelením celkovej týždennej dávky
r-HuEPO (IU/týždeň) číslom 240. Z dôvodu individuálnej variability je potrebná titrácia na optimálnu terapeutickú dávku u jednotlivých pacientov. Keď sa nahradzuje r-HuEPO Aranespom, hemoglobín treba monitorovať každý týždeň alebo každé dva týždne a treba použiť rovnaký spôsob aplikácie.
Dávkovanie sa má titrovať podľa potreby, aby sa udržala cieľová koncentrácia hemoglobínu.
Presnú cieľovú koncentráciu hemoglobínu nad 11 g/dl (6,8 mmol/l) je potrebné určiť pre jednotlivých pacientov. Ak sa vyžaduje úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii, odporúča sa úprava dávky o približne 25%.
Ak je nárast hemoglobínu väčší ako 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) v priebehu štyroch týždňov, znížte dávku o približne 25%, v závislosti na rýchlosti nárastu. Ak hemoglobín presiahne 14 g/dl (8,7 mmol/l), prerušte liečbu , kým neklesne pod 13 g/dl (8,1 mmol/l) a potom znovu začnite liečbu dávkou zníženou o približne 25% oproti predchádzajúcej dávke.
Po každej úprave dávky alebo dávkovacieho režimu sa má hladina hemoglobínu monitorovať každý alebo každý druhý týždeň. Dávka sa nemá meniť v udržiavacej fáze liečby častejšie ako každé dva týždne.
Pri zmene spôsobu aplikácie sa musí podávať rovnaká dávka a hemoglobín monitorovať každý týždeň
alebo každé dva týždne, aby sa mohla previesť vhodná úprava dávky na udržanie hemoglobínu v požadovanej koncentrácii.
Liečba symptomatickej anémie u pacientov s malígnym nádorovým ochorením
Aranesp sa má podávať subkutánne pacientom trpiacim na anémiu (napr. koncentrácia hemoglobínu
≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l).
Odporúčaná počiatočná dávka je 500 μg (6,75μg/kg)podávaná jeden krát za tri týždne. Ak nie je klinická odpoveď pacienta (únava, koncentrácia hemoglobínu) po 9 týždňoch liečby dostatočná, nebude pravdepodobne ďalšia liečba účinná.
Možné je tiež podať dávku 2,25 µg/kg jeden krát týždenne.
Liečba Aranespom by mala byť prerušená približne štyri týždne po ukončení chemoterapie. Hladina hemoglobínu by nemala prekročiť hodnotu 13 g/dl (8,1 mmol/l) (viď časť 5.1.).
Po dosiahnutí terapeutického cieľa u individuálneho pacienta je potrebné dávku znížiť o 25-50% kvôli
udržaniu hladiny hemoglobínu na tejto hodnote. V prípade potreby je možné dávku ďalej znižovať tak, aby hladina hemoglobínu neprekročila hodnotu 13 g/dl.
Ak v priebehu 4 týždňov hladina hemoglobínu stúpne viac ako o 2 g/dl (1,3 mmol/l), je potrebné dávku znížiť o 25-50%.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na darbepoetín alfa, r-HuEPO alebo na niektorú z pomocných látok. Nedostatočne kontrolovaná hypertenzia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Za účelom zaistenia efektívnej erytropoézy u všetkých pacientov sa má hodnotiť hladina železa pred a počas terapie a môže byť potrebná dodatočná liečba železom.
Absencia odozvy na terapiu Aranespom má okamžite viesť k hľadaniu príčin. Nedostatok kyseliny listovej, železa alebo vitamínu B12 znižuje efektívnosť látok stimulujúcich erytropoézu a má byť preto upravený. Opakované infekcie, zápalové alebo traumatické epizódy, okultné straty krvi, hemolýza, ťažká otrava hliníkom, základné krvné ochorenia alebo fibróza kostnej drene môžu taktiež ovplyvniť odpoveď na erytropoetíny. Ako súčasť hodnotenia, má byť stanovený počet retikulocytov. Ak sa vylúčia typické prípady bez odpovede a pacient má retikulocytopéniu, musí sa zvážiť vyšetrenie kostnej drene. Ak je kostná dreň konzistentná s PRCA, musí sa vykonať testovanie na
anti-erytropoetínové protilátky.
V súvislosti s rekombinantnými erytropoézu stimulujúcimi proteínmi, vrátane darbepoetínu alfa, bola hlásená aplázia červených krviniek spôsobená neutralizáciou anti-erytropoetínových protilátok. Ukázalo sa, že tieto protilátky krížovo reagujú so všetkými erytropoetickými proteínmi a pacienti podozriví alebo diagnostikovaní ako nosiči protilátok neutralizujúcich erytropoetín by nemali prejsť na darbepoetín alfa (pozri časť 4.8).
Vo všetkých štúdiách s Aranespom bola aktívna choroba pečene vylučovacím kritériom a preto nie sú k dispozícii žiadne údaje od pacientov trpiacich zníženou funkciou pečene. Keďže pečeň je pre Aranesp a r-HuEPO považovaná za hlavný eliminačný orgán, Aranesp sa má u pacientov s chorobou pečene používať opatrne.
Aranesp sa tiež má užívať opatrne u pacientov trpiacich na epilepsiu a kosáčikovitú anémiu.
Zneužitie Aranespu zdravými osobami môže viesť k nadmernému zvýšeniu hematokritu, čo môže byť
spojené so život ohrozujúcimi komplikáciami kardiovaskulárneho systému.
Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu), ktorá môže spôsobovať
alergické reakcie.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
Doplnková terapia železom sa odporúča u všetkých pacientov so sérovými hodnotami feritínu pod
100 µg/l, alebo u tých, u ktorých je saturácia transferínu pod 20%.
Krvný tlak má byť monitorovaný u všetkých pacientov, obzvlášť v začiatočnej fáze liečby Aranespom. Pacientov je nutné poučiť ohľadom dôležitosti dodržania liečby antihypertenzívami a stravovacích obmedzení. Ak je krvný tlak ťažké kontrolovať aj po začatí príslušných opatrení, je pokles hemoglobínu možné dosiahnuť znížením alebo vynechaním dávky Aranespu (pozri časť 4.2).
U pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a klinickou evidenciou ischemickej choroby srdca, alebo kongestívnym zlyhaním srdca sa odporúča stanoviť cieľovú hladinu hemoglobínu individuálne. U týchto pacientov sa za cieľovú hornú hranicu považuje 12 g/dl, ak to závažné symptómy (napr. angína) neurčujú inak.
Sérové hladiny draslíka je počas liečby Aranespom nutné pravidelne monitorovať. Zvýšenie hladiny draslíka bolo hlásené u niekoľkých pacientov liečených Aranespom, aj keď nebola preukázaná príčinná súvislosť. Ak sa pozoruje zvýšená alebo rastúca hladina draslíka, odporúča sa zvážiť prerušenie podávania Aranespu, kým sa hladina draslíka upraví.
Aranesp sa má u pacientov s epilepsiou používať so zvýšenou opatrnosťou. Bol hlásený výskyt kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek dostávajúcich Aranesp.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
Vplyv na rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. Ako pri všetkých rastových faktoroch aj pri epoetínoch existuje riziko, že môžu podporovať rast ľubovoľného druhu zhubného nádorového ochorenia. V dvoch kontrolovaných štúdiách, v rámci ktorých sa epoetíny podávali pacientom s rozličnými druhmi nádorových ochorení vrátane nádorov v hlave, na krku
a nádorov prsníka, sa pozorovalo neobjasnené zvýšenie mortality.
Ak u pacientov so solídnymi tumormi alebo lymfoproliferatívnymi malignitami hladina hemoglobínu prevýši 13 g/dl, je nutné presne nasledovať úpravu dávkovania popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo potenciálne riziko tromboembolických príhod. V pravidelných intervaloch je nutné monitorovať počet krvných doštičiek a hladinu hemoglobínu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Zatiaľ dosiahnuté klinické výsledky neindikujú žiadne interakcie medzi Aranespom a inými látkami. Napriek tomu existuje možnosť interakcií s inými liečivami, ktoré sa intenzívne viažu na červené krvinky, napr. cyklosporín, takrolimus. Ak sa darbepoetín alfa podáva súčasne s hociktorými z týchto liečiv, ich krvné hladiny majú byť monitorované a dávkovanie upravené v závislosti od rastúcej koncentrácie hemoglobínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Aranespu.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Keďže nie sú k dispozícii klinické skúsenosti u dojčiacich žien, Aranesp im nemá byť podávaný. Ak je terapia Aranespom absolútne indikovaná, dojčiace matky musia dojčenie ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeU Aranespu nebol pozorovaný žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť Aranespu bola hodnotená na základe integrovanej bezpečnostnej databázy približne
1800 pacientov s chronickým zlyhaním obličiek, ktorí boli liečení po dobu 24 mesiacov,
a 1200 pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí boli liečení po dobu štyroch mesiacov.
VšeobecnéV súvislosti s darbepoetínom alfa boli zriedkavo hlásené potenciálne závažné alergické reakcie vrátane dyspnoe, kožných vyrážok a urtikárie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiekPrezentované údaje pochádzajú z kontrolovaných štúdií 1578 pacientov, ktorým bol podávaný Aranesp a 591 pacientov, ktorí dostávali r-HuEPO. Celkový podiel pacientov, ktorí prerušili liečbu kvôli nežiaducim účinkom bol 2% v prípade Aranespu a 4% v prípade r-HuEPO.
Nežiaduce účinky, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom zahŕňajú hypertenziu a trombózu ciev. Avšak podľa integrovanej bezpečnostnej databázy nesúvisel ani jeden z pozorovaných účinkov s hladinou hemoglobínu (< 12 oproti > 12 g/dl) alebo intenzitou nárastu hemoglobínu (< 1, 1 až < 2, 2 až < 3 a ≥ 3 g/dl hemoglobínu po dobu 4 týždňov).
V štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánnou injekčnou cestou, bola hlásená bolesť v oblasti vpichu súvisiaca s touto liečbou. Tento účinok bol pozorovaný častejšie ako v prípade liečby s
r-HuEPO. Nepríjemný pocit v oblasti vpichu bol spravidla mierny a prechodnej povahy a objavoval sa prevažne po prvej injekcii.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Centrálny nervový systém/
Periférny nervový systém
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť hlavy
|
Kardiovaskulárny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Hypertenzia
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Trombóza ciev
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady kŕčov u pacientov s chronickým ochorením obličiek
dostávajúcich Aranesp.
V ojedinelých prípadoch bola v súvislosti s liečbou Aranespom hlásená čistá aplázia červených krviniek (PRCA) spôsobená anti-erytropoetínovými protilátkami. V prípade potvrdenia diagnózy PRCA musí byť prerušená liečba Aranespom a pacienti by nemali byť prestavení na iný rekombinantný erytropoézu stimulujúci proteín. (pozri časť 4.4).
Všetky ostatné nežiaduce účinky spojené s liečbou boli pozorované na úrovni 1% alebo nižšej (menej časté alebo zriedkavé), väčšina z nich bola mierna až slabá a tieto účinky boli v súlade s ďalšími ochoreniami predpokladanými v tejto populačnej skupine.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením
V klinických štúdiách, kde bol Aranesp podávaný subkutánne, bol zaznamenaný výskyt hypertenzie and kardiovaskulárnych príhod porovnateľný s pacientami s malígnym nádorovým ochorením, ktorým bolo podávané placebo, r-HuEPO alebo Aranesp. Okrem toho, tieto nežiaduce účinky nesúviseli s koncentráciou hemoglobínu (< 13 oproti > 13 g/dl) alebo jeho prudkým zvýšením (> 2 g/dl za štyri týždne). V klinických štúdiách u pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí dostávali liečbu Aranespom sa v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali placebo ukázala vyššia frekvencia tromboembolických reakcií vrátane hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embolizácie.
Vo všeobecnosti boli nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách s Aranespom u pacientov
s malígnym nádorovým ochorením súčasne liečených chemoterapiou v súlade s pôvodným ochorením a jeho chemoterapeutickou liečbou.
Incidencia nežiaducich účinkov z kontrolovaných klinických štúdií, ktoré sa považujú za súvisiace s liečbou Aranespom:
Telový systém
| Výskyt
| Nežiaduci účinok lieku
|
Muskulo-skeletálny
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesti kĺbov
|
Telo/všeobecne
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Periférny edém
|
Miesto podania
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Bolesť v mieste vpichu
|
Cievne poruchy
| Časté (> 1%, ≤ 10%)
| Tromboembolické reakcie
|
Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom v súvislosti s liečbou Aranespom bola bolesť v oblasti
vpichu (< 5%). Tento nepríjemný pocit v mieste vpichu bol všeobecne mierny a prechodnej povahy.
4.9 PredávkovanieTerapeutické rozmedzie Aranespu je veľmi široké. Ani pri veľmi vysokých sérových hladinách neboli pozorované príznaky predávkovania.
V prípade polycytémie sa má podávanie Aranespu dočasne zastaviť (pozri 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania). Ak je to klinicky indikované, možno previesť flebotómiu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Antianemikum, ATC kód: B03XA02.
Ľudský erytropoetín je endogénny glykoproteínový hormón, ktorý cestou špecifických interakcií s erytropoetínovým receptorom na erytroidných progenitorových bunkách kostnej drene primárne reguluje erytropoézu. Tvorba erytropoetínu sa uskutočňuje a je regulovaná najmä v obličkách ako odpoveď na zmeny v oxygenácii tkaniva. Produkcia endogénneho erytropoetínu je poškodená u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a hlavnou príčinou ich anémie je deficit erytropoetínu. U pacientov s malígnym nádorovým ochorením, ktorí sú liečení chemoterapiou, je etiológia anémie multifaktoriálna. U týchto pacientov k anémii výrazne prispievajú oboje, deficit erytropoetínu a redukovaná odpoveď erytroidných progenitorových buniek na endogénny erytropoetín.
Darbepoetín alfa stimuluje erytropoézu tým istým mechanizmom ako endogénny hormón. Darbepoetín alfa obsahuje päť N-prepojených uhľovodíkových reťazcov, kým endogénny hormón a rekombinantný ľudský erytropoetín (r-HuEPO) majú tri reťazce. Dodatočné cukrové zvyšky sa molekulárne neodlišujú od tých v molekule endogénneho hormónu. Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov má darbepoetín alfa dlhší eliminačný polčas ako r-HuEPO a následne aj väčšiu
in vivo
aktivitu. Napriek týmto molekulárnym zmenám si darbepoetín alfa zachováva veľmi úzku špecificitu pre erytropoetínový receptor.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 314 pacientami s rakovinovým ochorením pľúc liečených chemoterapiou s obsahom platiny bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie (p < 0,001).
Klinické štúdie určujúce dávku dokázali, že darbepoetín alfa má podobnú účinnosť, keď je podávaný ako jedna injekcia jeden krát za tri týždne, jeden krát za dva týždne alebo jeden krát týždenne bez akéhokoľvek zvýšenia celkovej dávky.
Bezpečnosť a účinnosť liečby Aranespom (s dávkovaním jedenkrát za tri týždne) v znížení požiadavky transfúzie erytrocytov u pacientov podstupujúcich chemoterapiu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, mnohonárodnej štúdii. Štúdia zahŕňala 705 anemických pacientov
s nemyeloidnými malignitami, ktorí dostávali multicyklickú chemoterapiu. Pacientom bola pridelená dávka buď 500 μg Aranespu jedenkrát za tri týždne alebo 2,25 μg /kg jedenkrát týždenne. U oboch skupín bola dávka znížená o 40% v porovnaní s predchádzajúcou dávkou (napr. prvé zníženie dávky na 300 μg v skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne a 1,35 μg /kg v skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne), ak sa hemoglobín zvýšil o viac ako 1 g/dl počas 14 dní. V skupine s dávkovaním jedenkrát za tri týždne 72% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. V skupine s dávkovaním jedenkrát týždenne 75% pacientov si vyžadovalo zníženie dávky. Štúdia podporuje skutočnosť, že dávkovanie 500 μg jedenkrát za tri týždne je porovnateľné s podávaním jedenkrát týždenne čo sa týka počtu pacientov, ktorí dostali aspoň jednu transfúziu erytrocytov od týždňa 5 do konca liečby.
V prospektívnej, randomizovanej, dvojite slepej, placebom kontrolovanej štúdii s 344 anemickými pacientami s lymfoproliferatívnymi malignitami liečenými chemoterapiou bol pozorovaný značný pokles potreby transfúzie a zlepšenie hemoglobínovej odpovede (p < 0,001). Taktiež bolo zaznamenané zlepšenie v únavnosti, merané podľa rebríčka funkčného hodnotenia únavnosti počas terapie rakoviny (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue)).
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré v prvom rade podporujú tvorbu červených krviniek. Na povrchu rôznych nádorových buniek sa môžu nachádzať receptory pre erytropoetín. K dispozícii nie je dostatok informácií o tom, či používanie epoetínových produktov nepriaznivo ovplyvňuje čas do progresie nádorového ochorenia resp. dĺžku prežívania bez progresie nádorového ochorenia.
V dvoch štúdiách sa skúmal vplyv epoetínov na dĺžku prežívania resp. na progresiu nádorového ochorenia u osôb s vysokými cieľovými hodnotami hemoglobínu.
V randomizovanej, placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu alfa
u 939 pacientiek s metastázujúcim nádorom prsníka sa skúšaný liek podával s cieľom udržať hladiny hemoglobínu v rozmedzí 12-14 g/dl. Počas 4-mesačného sledovania sa zistila vyššia mortalita
v súvislosti s progresiou ochorenia u žien dostávajúcich epoetín alfa (6% vs. 3%).Celková mortalita bola významne vyššia v skupine pacientiek dostávajúcich epoetín alfa.
V druhej placebom-kontrolovanej štúdii skúmajúcej podávanie epoetínu beta u 351 pacientov
s nádorom v hlave alebo na krku sa skúšaný liek podával kvôli udržaniu hladiny hemoglobínu nad
14 g/dl u žien a 15 g/dl u mužov. Miestna dĺžka prežívania bez progresie nádorového ochorenia bola významne kratšia u pacientov dostávajúcich epoetín beta. Avšak výsledky tejto štúdie mohli byť ovplyvnené rozdielmi medzi liečebnými skupinami z hľadiska lokalizácie nádoru, fajčenia/nefajčenia a rôznorodosti sledovanej populácie pacientov.
Okrem toho sa v niekoľkých ďalších štúdiách pozoroval sklon k dlhšiemu prežívaniu, čo naznačuje, že epoetín nemá negatívny vplyv na progresiu nádorových ochorení.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vzhľadom na zvýšený obsah uhľovodíkov ostáva hladina darbepoetínu alfa v krvnom obehu nad minimálnou, erytropoézu stimulujúcou koncentráciou dlhšie ako ekvivalentná mólová dávka r-HuEPO čo dovoľuje na dosiahnutie tej istej biologickej odozvy podávať darbepoetín alfa zriedkavejšie.
Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Farmakokinetika darbepoetínu alfa bola klinicky študovaná u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek po jeho intravenóznom a subkutánnom podaní. Eliminačný polčas darbepoetínu alfa je
21 hodín (štandard. odchýlka 7,5) po intravenóznom podaní. Klírens darbepoetínu alfa je 1,9 ml/hr/kg (štandard. odchýlka 0,56) a distribučný objem (Vss) sa približne rovná objemu plazmy (50 ml/kg). Biologická dostupnosť činí 37% po subkutánnom podaní. Po mesačnom subkutánnom podávaní darbepoetinu alfa v dávkach od 0,6 do 2,1 µg/kg bol jeho terminálny polčas 73 hodín (SD 24). Dlhší terminálny plazmatický polčas darbepoetínu alfa podaného subkutánne v porovnaní s intravenóznym
podaním je spôsobený odlišnou kinetikou subkutánnej absorbcie. Počas klinických štúdií bola pozorovaná minimálna kumulácia liečiva v prípade oboch spôsoboch podania. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že renálny klírens je minimálny (do 2% celkového klírensu) a neovplyvňuje sérový eliminačný polčas.
Za účelom zistenia dávky požadovanej na udržanie hemoglobínu boli analyzované údaje od
809 pacientov liečených Aranespom v európskych klinických štúdiách; neboli pozorované žiadne rozdiely medzi priemernou týždennou dávkou podanou cestou intravenóznej alebo subkutánnej injekcie.
Zhodnotenie farmakokinetiky darbepoetínu alfa u pediatrických pacientov (vo veku 3-16 rokov) s chronickou chorobou obličiek (CKD), ktorí buď dostávali alebo nedostávali dialýzu, stanovilo farmakokinetické profily na základe vzoriek odoberaných počas 1 týždňa (168 hodín) po jednorazovej subkutánnej alebo intravenóznej dávke. Pri porovnaní s farmakokinetickými údajmi získanými od dospelých s CKD, keď bol dodržaný rovnaký čas odoberania vzoriek, porovnanie ukázalo, že farmakokinetika darbepoetínu alfa bola rovnaká u pediatrických aj u dospelých pacientov s CKD. Po intravenóznej aplikácii sa pozoroval približne 25%-ný rozdiel v ploche pod krivkou od času 0 do nekonečna (AUC[0-∞]) medzi pediatrickými a dospelými pacientmi; avšak tento rozdiel bol nižší ako dvojnásobný rozsah AUC(0-∞) pozorovaný u pediatrických pacientov. AUC(0-∞) bolo rovnaké
u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po subkutánnom podaní. Polčas bol tiež rovnaký u dospelých aj u pediatrických pacientov s CKD po intravenóznej i subkutánnej aplikácii.
Pacienti s malígnym nádorovým ochorením liečení chemoterapiou
Po subkutánnom podaní 2,25 µg/kg dospelým pacientom s malígnym nádorovým ochorením dosiahla priemerná maximálna koncentrácia darbepoetínu alfa 10,6 ng/ml (štandard. odchýlka 5,9) v priemernom čase 91 hodín (štandard. odchýlka 19,7). Tieto parametre boli v súlade s lineárnou farmakokinetikou v rámci širokého rozpätia dávok (0,5 až 8 µg/kg týždenne a 3 až 9 µg/kg každé dva týždne). Farmakokinetické parametere sa nezmenili počas opakovaného podávania po dobu
12 týždňov (dávkovanie každý týždeň alebo každé dva týždne). Pozoroval sa predpokladaný mierny (< 2-násobný) nárast sérovej koncentrácie v čase približujúcom sa steady state, ale neočakávaná kumulácia v súvislosti s opakovaným podávaním nebola zaznamenaná. PK štúdia, ktorá bola robená u pacientov s anémiou indukovanou chemoterapiou s dávkou 6,75 µg/kg darbepoetinu alfa podávaného subkutánne 1 krát za 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou umožnila sledovanie terminálneho polčasu.V tejto štúdii priemer (SD) terminálneho polčasu bol 74 hodín (SD 27).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vo všetkých štúdiách na potkanoch a psoch spôsobil Aranesp značný nárast hemoglobínu, hematokritu, počtu červených krviniek a retikulocytov, ktoré sa zhodujú s očakávanými farmakologickými účinkami.
Nežiaduce účinky pozorované pri vysokých dávkach boli považované za súvisiace s nadsadeným farmakologickým efektom (znížená perfúzia tkanív spôsobená zvýšenou viskozitou krvi). Tieto zahŕňajú myelofibrózu a hypertrofiu sleziny, ako aj rozširovanie EKG-QRS komplexu u psov. Arytmia a vplyv na QT interval sa nepozorovali.
Aranesp neukázal genotoxický potenciál a liek taktiež nemal vplyv na proliferáciu nehematologických buniek in vitro alebo in vivo. V štúdiách chronickej toxicity neboli pozorované tumorogénne alebo neočakávané mitogénne odpovede v žiadnom type tkaniva. Karcinogénny potenciál darbepoetínu alfa nebol v dlhodobých štúdiách na zvieratách hodnotený.
V štúdiách na potkanoch a zajacoch nebol pozorovaný žiadny klinicky závažný výskyt škodlivých účinkov vzhľadom na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrodný alebo popôrodný vývoj. Prienik placentou bol minimálny. Neboli zaznamenané žiadne zmeny v plodnosti.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Chlorid sodný
Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa Aranesp nesmie miešať s inými liekmi alebo podávať s inými liekmi vo forme infúzie.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Pre účely ambulantného použitia môže byť Aranesp vyňatý zo skladovacieho miesta jedenkrát na maximálnu dobu siedmych dní a skladovaný pri izbovej teplote (do 25°C). Ak sa raz naplnené pero vytiahne z chladničky a dosiahne izbovú teplotu (do 25°C), musí sa buď použiť do 7 dní alebo zlikvidovať.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenie obsahuje jedno alebo štyri naplnené perá s injekčným roztokom Aranespu, 500 µg v 1 ml
(500 µg/ml).
Injekčné striekačky v pere sú vyrobené zo skla typu 1 s ihlami veľkosti 27 z nehrdzavejúcej ocele. Kryt ihly naplneného pera obsahuje suchú prírodnú gumu (derivát latexu). Pozri časť 4.4.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Skladačka obsahuje písomnú informáciu pre používateľov s pokynmi na použitie a zaobchádzanie. Predplneným perom Aranesp (SureClick) je aplikovaná úplná dávka každej prezentácie.
Aranesp je sterilný ale nekonzervovaný produkt. Nepodávajte viac ako jednu dávku jedným perom. Každé pero môže byť použité len jeden krát. Všetok liek, ktorý zostal v naplnenej injekčnej striekačke, je nutné zlikvidovať.
Pred podávaním je nutné skontrolovať, či roztok Aranespu neobsahuje viditeľné častice. Iba bezfarebné, číre alebo jemne opaleskujúce roztoky je možné podať. Netrepte. Pred podaním nechajte, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu.
Striedajte injekčné miesto, aby sa zabránilo nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAmgen Europe B.V. Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/01/185/056 1 kus
EU/1/01/185/068 4 kusy
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 8 Jún 2001
Dátum posledného predĺženia: 19 Máj 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUddmmyy
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.