ANASTROZOLE PHARMACENTER tbl flm 30x1 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

ná minerálna hustota denzitometrickým vyšetrením, napr. DEXA sken, a to pri začiatku liečby a následne v pravidelných intervaloch. Liečba alebo profylaxia osteoporózy sa má zahájiť podľa potreby a musí byť dôsledne monitorovaná.

Nie sú dostupné žiadne údaje o podávaní anastrozolu s LHRH analógmi. Táto kombinácia sa nesmie podávať mimo klinických skúšok.

Keďže anastrozol znižuje hladiny cirkulujúcich estrogénov, môže spôsobiť zníženie kostnej minerálnej hustoty. Primerané údaje, ktoré by ukázali vplyv bifosfonátov na stratu kostnej minerálnej hustoty v dôsledku používania anastrozolu, alebo ich prospešnosť pri preventívnom použití v súčasnosti nie sú dostupné.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorbcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Anastrozol inhiboval cytochróm P450 1A2, 2C8/9 a 3A4 in vitro, ale klinická interakčná štúdia s warfarínom ukázala, že anastrozol v dávke 1 mg výrazne nespomaľuje metabolizmus látok, ktoré sú metabolizované prostredníctvom cytochrómu P450.

Medzi anastrozolom a bisfosfonátmi neboli zistené žiadne klinicky významné interakcie.

Tamoxifén nemá byť podávaný súbežne s anastrozolom, keďže môže znížiť jeho farmakologický účinok. (pozri časť 4.3).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Neexistujú žiadne údaje o podávaní anastrozolu tehotným pacientkám. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Anastrozol je u tehotných žien kontraindikovaný.

Laktácia
Nie je známe, či sa anastrozol vylučuje do materského mlieka. Anastrozol je u dojčiacich žien kontraindikovaný.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje

Je nepravdepodobné, že anastrozol obmedzí schopnosť u pacientok viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Keďže sa však pri jeho podávaní zaznamenala telesná slabosť a ospalosť, v prípade, že tieto symptómy pretrvávajú, je pri vedení motorového vozidla alebo obsluhe strojov potrebná zvýšená opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledovné nežiaduce účinky môžu byť veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až ≤1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až ≤1 000), veľmi zriedkavé (≤1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy
Menej časté: ospalosť, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea a hnačka, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy
Menej časté: vracanie, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: rednutie vlasov a vyrážka, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy
Veľmi zriedkavé: erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm a alergické reakcie vrátane angioedému, urtikárie a anafylaxie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: bolesť kĺbov/stuhnutosť kĺbov, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy

Keďže anastrozol znižuje hladinu cirkulujúceho estrogénu, môže spôsobiť zníženie kostnej minerálnej hustoty, čím u niektorých pacientok zvyšuje riziko fraktúr (pozri časť 4.4).

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: anorexia, väčšinou miernej povahy a hypercholesterolémia, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy

Cievne poruchy
Veľmi časté: návaly tepla, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: asténia, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy

Ochorenia pečene a žlčových ciest
Menej časté: zvýšená hladina gama-GT a alkalickej fosfatázy. Nebol dokázaný príčinný vzťah týchto zmien.

Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Časté: suchosť pošvy, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy
Menej časté: vaginálne krvácanie, väčšinou miernej alebo stredne ťažkej povahy

Vaginálne krvácanie sa zaznamenalo menej často, najmä u pacientok s pokročilým štádiom rakoviny prsníka počas prvých týždňov po prechode z používanej hormonálnej liečby na terapiu anastrozolom. Ak krvácanie pretrváva, je potrebné zvážiť ďalšiu terapiu.

Nižšie uvedená tabuľka predstavuje frekvenciu vopred špecifikovaných nežiaducich účinkov podľa ATAC štúdie, bez ohľadu na príčinné súvislosti, zistené u pacientok v skúšobnej liečbe a do 14 dní od ukončenia liečby.

Nežiaduci účinok	anastrozol (n=3092)	tamoxifén (n=3094)
Návaly tepla	1104 (35,7%)	1264 (40,9%)
Bolesť kĺbov/stuhnutosť	1100 (35,6%)	911 (29,4%)
Zmeny nálad	597 (19,3%)	554 (17,9%)
Únava/asténia	575 (18,6%)	544 (17,6%)
Nauzea a vracanie	393 (12,7%)	384 (12,4%)
Zlomeniny	315 (10,2%)	209 (6,8%)
Fraktúry chrbtice, bedier alebo zápästia/Colles	133 (4,3%)	91 (2,9%)
Fraktúry zápästia/Collesova fraktúra	67 (2,2%)	50 (1,6%)
Fraktúry chrbtice	43 (1,4%)	22 (0,7%)
Fraktúry bedra	28 (0,9%)	26 (0,8%)
Katarakty	182 (5,9%)	213 (6,9)
Vaginálne krvácanie	167 (5,4%)	317 (10,2%)
Ischemické kardiovaskulárne ochorenie	127 (4,1%)	104 (3,4%)
Angina pectoris	71 (2,3%)	51 (1,6%)
Infarkt myokardu	37 (1,2%)	34 (1,1%)
Poruchy koronárnych artérií	25 (0,8%)	23 (0,7%)
Ischémia myokardu	22 (0,7%)	14 (0,5%)
Vaginálny výtok	109 (3,5%)	408 (13,2%)
Akákoľvek venózna tromboembolická príhoda	87 (2,8%)	140 (4,5%)
Rozsiahle venózne tromboembolické príhody, vrátane PE	48 (1,6%)	74 (2,4%)
Ischemické cerebrovaskulárne príhody	62 (2,0%)	88 (2,8%)
Rakovina endometria	4 (0,2%)	13 (0,6%)

Miera výskytu zlomenín v rozsahu 22 na 1000 pacient-rokov v skupine s anastrozolom a 15 na 1000 pacient-rokov v skupine s tamoxifénom bola zaznamenaná v mediáne sledovania 68 mesiacov. Zaznamenaná miera fraktúr pre anastrozol je podobná miere, ktorá sa vyskytuje u postmenopauzálnej populácie zodpovedajúceho veku. Nebolo určené, či miery fraktúr a osteoporózy zaznamenané v ATAC u pacientov v liečbe anastrozolom odrážajú ochranný účinok tamoxifénu, špecifický účinok anastrozolu, alebo oboje.

Výskyt osteoporózy bol 10,5% u pacientok liečených anastrozolom a 7,3% u pacientok liečených tamoxifénom.

4.9 Predávkovanie

S náhodným predávkovaním sú iba obmedzené klinické skúsenosti.
V štúdiách na zvieratách preukázal anastrozol nízku akútnu toxicitu.
V klinických štúdiách sa podávali rôzne dávky anastrozolu, zdravým mužom – dobrovoľníkom – v jednorazovej dávke až do 60 mg a postmenoupauzálnym ženám s pokročilým štádiom rakoviny prsníka až do 10 mg denne; tieto dávky boli dobre tolerované. Jednorazová dávka anastrozolu, ktorá by spôsobila život ohrozujúce symptómy nebola stanovená.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní a liečba musí byť symptomatická.
Pri liečbe predávkovania je potrebné zvážiť možnosť, že boli užité viaceré látky. Absorbcii môže zabrániť laváž žalúdka, s následným podaním aktivovaného uhlia (absorbent) alebo samotné podanie aktivovaného uhlia.
Prospešná môže byť dialýza, pretože väzba anastrozolu na bielkoviny nie je vysoká.
Indikujú sa všeobecné podporné opatrenia, vrátane častého monitorovania vitálnych funkcií a starostlivé pozorovanie pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmu.
ATC kód: L02B G03

Anastrozol je silný a vysoko selektívny nesteroidný inhibítor aromatázy. U postmenopauzálnych žien sa estradiol tvorí hlavne premenou androstendiónu na estrón prostredníctvom aromatázového enzýmového komplexu v periférnych tkanivách. Estrón sa následne premieňa na estradiol. Zistilo sa, že znížené cirkulujúce hladiny estradiolu sú prospešné u žien s rakovinou prsníka.

Vysoko senzitívny rozbor ukázal, že anastrozol v dennej dávke 1 mg spôsobuje u postmenopauzálnych žien viac ako 80%-nú supresiu estradiolu.
Anastrozol nemá žiadnu progestagénnu, androgénnu alebo estrogénnu aktivitu.

Anastrozol v dennej dávke do 10 mg nemá žiadny účinok na sekréciu kortizolu alebo aldosterónu stanovenú pred alebo po štandardnej ACTH stimulácii. Preto nie je potrebné pridávať kortikoidy.

Primárna adjuvantná liečba včasného štádia rakoviny prsníka
Rozsiahleho klinického skúšania fázy III sa zúčastnilo 9366 postmenopauzálnych žien s operabilným karcinómom prsníka, liečených počas 5 rokov, anastrozol v porovnaní s tamoxifénom štatisticky signifikantne predlžoval prežitie bez ochorenia. Pri podávaní anastrozolu populácii pacientok s vopred určenou hormónovou receptorovou pozitivitou bol v porovnaní s tamoxifénom ešte výraznejší pozitívny efekt na predĺženie obdobia prežívania bez ochorenia. Pri podávaní anastrozolu bolo v porovnaní s tamoxifénom štatisticky výrazne predĺžené obdobie do návratu ochorenia. Tento rozdiel bol ešte výraznejší ako v prežívaní bez ochorenia - tak u celej populácie („Intention to Treat-ITT“) pacientok, ako aj u populácie s hormónovou receptorovou pozitivitou. Anastrozol dosahoval štatisticky výrazne lepšie výsledky ako tamoxifén aj čo sa týka obdobia do vzniku vzdialenej recidívy. Incidencia kontralaterálneho karcinómu prsníka bola štatisticky znížená pri podávaní anastrozolu v porovnaní s tamoxifénom.
Po 5 ročnej liečbe sa ukázalo, že anastrozol je minimálne rovnako účinný pre celkové prežívanie ako tamoxifén.
Avšak z dôvodu nízkej úmrtnosti je potrebné ďalšie sledovanie na presnejšie určenie dlhodobého prežívania pre anastrozol v porovnaní s tamoxifénom. V mediáne sledovania 68 mesiacov neboli pacientky ATAC štúdie po 5 ročnej liečbe sledované dostatočne dlho, aby bolo možné porovnať dlhodobé post-liečebné účinky anastrozolu a tamoxifénu.

ATAC zhrnutie koncových ukazovateľov : analýza ukončenia 5-ročnej liečby

Koncové ukazovatele účinnosti	Počet príhod (frekvencia)
	ITT populácia			Status hormónovej receptorovej pozitivity nádoru
	anastrozol (n=3125)		tamoxifén (n=3116)	anastrozol (n=2618)		tamoxifén (n=2598)
Prežívanie bez ochorenia a	575 (18,4)		651 (20,9)	424 (16,2)	497 (19,1)
Pomer rizík	0,87			0,83
2-stranný 95% CI	0,78 až 0,97			0,73 až 0,94
Hodnota p	0,0127			0,0049
Vzdialené prežitie bez ochorenia b	500 (16,0)	530 (17,0)		370 (14,1)	394 (15,2)
Pomer rizík	0,94			0,93
2-stranný 95% CI	0,83 až 1,06			0,80 až 1,07
Hodnota p	0,2850			0,2838
Obdobie do recidívyc	402 (12,9)	498 (16,0)		282 (10,8)	370 (14,2)
Pomer rizík	0,79			0,74
2-stranný 95% CI	0,70 až 0,90			0,64 až 0,87
Hodnota p	0,0005			0,0002
Obdobie do vzdialenej recidívy d	324 (10,4)	375 (12,0)		226 (8,6)	265 (10,2)
Pomer rizík	0,86			0,84
2-stranný 95% CI	0,74 až 0,99			0,70 až 1,00
Hodnota p	0,0427			0,0559
Primárny kontralaterálny prsník	35 (1,1)	59 (1,9)		26 (1,0)	54 (2,1)
Ukazovateľ pravdepodobnosti	0,59			0,47
2-stranný 95% CI	0,39 až 0,89			0,30 až 0,76
Hodnota p	0,0131			0,0018
Celkové prežívanie	411 (13,2)	420 (13,5)		296 (11,3)	301 (11,6)
Pomer rizík	0,97			0,97
2-stranný 95% CI	0,85 až 1,12			0,83 až 1,14
Hodnota p	0,7142			0,7339

^a Prežívanie bez ochorenia zahŕňa všetky opakované príhody a je definované ako prvý výskyt lokoregionálnej recidívy, kontralaterálna nová rakovina prsníka, vzdialená recidíva alebo smrť (z akéhokoľvek dôvodu).
^b Vzdialené prežívanie bez ochorenia sa definuje ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrť (z akéhokoľvek dôvodu).
^c Obdobie do vzniku recidívy sa definuje ako prvý výskyt lokoregionálnej recidívy, kontralaterálnej novej rakoviny prsníka, vzdialenej recidívy alebo smrti z dôvodu rakoviny prsníka.
^d Obdobie do vzniku vzdialenej recidívy sa definuje ako prvý výskyt vzdialenej recidívy alebo smrti z dôvodu rakoviny prsníka.
^e Počet (%) pacientov, ktorí zomreli.'

Ako pri všetkých rozhodnutiach o liečbe, aj tu by ženy s rakovinou prsníka spolu so svojím lekárom mali posúdiť súvisiace prínosy a riziká liečby.

V prípadoch, kedy bol anastrozol podávaný spolu s tamoxifénom bola účinnosť a bezpečnosť podobná ako pri podávaní tamoxifénu samotného, bez ohľadu na hormónový receptorový status. Presný mechanizmus zatiaľ nie je jasný. Nepredpokladá sa, že by to bolo dôsledkom zníženia stupňa supresie estradiolu vyvolanej anastrozolom.

Adjuvantná liečba ranného štádia rakoviny prsníka u pacientok liečených adjuvantným tamoxifénom
Fázy III klinického skúšania (ABCSG 8) sa zúčastnilo 2579 postmenopauzálnych žien s ranným štádiom rakoviny prsníka s pozitívnymi hormonálnymi recetormi, ktoré podstúpili operáciu s alebo bez rádioterapie a bez chemoterapie, prechod na liečbu anastrozolom po 2 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom preukázal štatisticky lepšie výsledky v prežívaní bez ochorenia ako pokračovanie v liečbe tamoxifénom, v mediáne sledovania 24 mesiacov.

Obdobie do výskytu akejkoľvek recidívy, obdobie do výskytu lokálnej alebo vzdialenej recidívy a obdobie do vzdialenej recidívy potvrdilo štatistickú výhodu anastrozolu, v súlade s výsledkami prežívania bez ochorenia. Incidencia kontralaterálnej rakoviny prsníka bola veľmi nízka v dvoch liečebných ramenách s numerickou výhodou pre anastrozol. Celkové prežívanie bolo pre tieto dve liečebné skupiny podobné.

ABCSG 8 koncové ukazovatele štúdie a zhrnutie výsledkov
Koncové ukazovatele účinnosti	Počet výskytov (frekvencia)
	anastrozol (n= 1297)	tamoxifén (n=1282)
Prežívanie bez ochorenia	65 (5,0)	93 (7,3)
Pomer rizík	0,67
2-stranný 95%CI	0,49 až 0,92
Hodnota p	0,014
Obdobie do výskytu akejkoľvek recidívy	36 (2,8)	66 (5,1)
Pomer rizík	0,53
2-stranný 95%CI	0,35 až 0,79
Hodnota p	0,002
Obdobie do výskytu lokálnej alebo vzdialenej recidívy	29 (2,2)	51 (4,0)
Pomer rizík	0,55
2-stranný 95%CI	0,35 až 0,87
Hodnota p	0,011
Obdobie do vzdialenej recidívy	22 (1,7)	41 (3,2)
Pomer rizík	0,52
2-stranný 95%CI	0,31 až 0,88
Hodnota p	0,015
Nová kontralaterálna rakovina prsníka	7 (0,5)	15 (1,2)
Miera pravdepodobnosti	0,46
2-stranný 95%CI	0,19 až 1,13
Hodnota p	0,090
Celkové prežívanie	43 (3,3)	45 (3,5)
Pomer rizík	0,96
2-stranný 95%CI	0,63 až 1,46
Hodnota p	0,840

Ďalšie dve podobné štúdie (GABG/ARNO 95 a ITA), z ktorých v jednej pacientky absolvovali operáciu a chemoterapiu, ako aj kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO 95, tieto výsledky podporili. Profil bezpečnosti anastrozolu v týchto 3 štúdiách bol zhodný so známym profilom bezpečnosti, preukázaným u postmenopauzálnych žien s ranným štádiom rakoviny prsníka s pozitívnymi hormonálnymi recetormi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika anastrozolu u postmenopauzálnych žien je nezávislá od veku.

Farmakokinetika nebola sledovaná u detí.

Absorpcia
Anastrozol sa absorbuje rýchlo a maximálne plazmatické koncentrácie sa zvyčajne dosiahnu v priebehu dvoch hodín po podaní dávky (nalačno). Jedlo mierne znižuje rýchlosť, nie však rozsah absorpcie. Neočakáva sa, že by táto malá zmena rýchlosti absorpcie mala nejaký klinicky významný účinok na rovnovážne plazmatické koncentrácie počas podávania tabliet Anastrozol Pharmacenter jedenkrát denne. Približne 90 až 95% rovnovážnych plazmatických koncentrácií anastrozolu sa dosiahne po podaní 7 denných dávok. Nepreukázala sa závislosť farmakokinetických parametrov anastrozolu od času podania alebo od veľkosti dávky.

Distribúcia
Anastrozol sa viaže na plazmatické proteíny iba na 40%.

Biotransformácia
Anastrozol sa u postmenopauzálnych žien metabolizuje v rozsiahlej miere, pričom menej ako 10% dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme do 72 hodín po podaní dávky. Anastrozol sa metabolizuje N-dealkyláciou, hydroxyláciou a glukuronidáciou. Metabolity sa vylučujú prevažne močom. Triazol, hlavný metabolit anastrozolu v plazme, neinhibuje enzým aromatázu.

Eliminácia
Anastrozol sa eliminuje pomaly a jeho plazmatický polčas eliminácie je 40 až 50 hodín.
Zrejmý klírens anastrozolu po perorálnom podaní dobrovoľníkom so stabilnou cirhózou pečene alebo s poškodenou funkciou obličiek bol v rozmedzí pozorovanom u zdravých dobrovoľníkov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách sa toxicita súvisiaca s farmakodynamickým pôsobením preukázala iba pri vysokých dávkach.

Nežiaduce účinky boli pozorované v štúdiách reprodukčnej toxicity (znížený počet životaschopných tehotenstiev a reverzibilná neplodnosť). Tieto účinky súvisia s farmakologickým účinkom liečiva. Miera bezpečnosti je dostatočná vzhľadom na terapeutické dávky u ľudí.

Neboli zistené žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov.

Genetické toxikologické skúšky preukázali, že anastrozol nie je ani mutagén ani klastogén.

V štúdii na karcinogenitu u potkanov sa pozorovalo zvýšenie výskytu nádorov pečene a stromálnych polypov maternice u samíc a adenómov štítnej žľazy u samcov len po dávkach, ktoré predstavujú stonásobne vyššiu expozíciu ako je expozícia dosiahnutá po podaní terapeutických dávok u ľudí. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné.

V dvojročnej štúdii onkogenity anastrozolu uskutočnenej na myšiach došlo k vyvolaniu benígnych nádorov vaječníkov a k zmene frekvencie výskytu lymforetikulárnych novotvarov (menší počet histiocytových sarkómov u samíc a väčší počet úmrtí v dôsledku lymfómov). Tieto nálezy sa považujú za druhovo špecifické prejavy inhibície aromatázy u myší a nie sú klinicky významné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Monohydrát laktózy
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Povidón (K31) (E1201)
Magnéziumstearát (E572)

Obal tablety
Makrogol (PEG 400)
Hypromelóza (E464)
Dioxid titánu (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Papierové škatuľky, ktoré obsahujú PVC/PE/PVDC/Al blistre po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 alebo 300 tabliet a blistre pre nemocnice (PVC/PE/PVDC/Al) po 28, 50, 84, 98, 300 alebo 500 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmacenter Hungary Ltd.
Bartók Béla u. 15/A
1114 Budapešť, Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0386/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU