AMVERSIO 1 G PERORÁLNY PRÁŠOK plv por 1x180 g (fľ.HDPE + 3 odm.lyž.)

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Fľaša sa má pred otvorením jemne potrepať. Priložené sú tri odmerné lyžice, ktoré umožňujú odmerať buď 100 mg, 150 mg alebo 1 g bezvodého betaínu. Odporúča sa odobrať z fľaše kopcovito naplnenú odmernú lyžicu a zarovnať ju s okrajom pomocou predmetu s rovným povrchom, napr. tupou stranou noža. Takto sa odmerajú nasledujúce dávky: zelená odmerná lyžica odmeria 100 mg; modrá odmerná lyžica odmeria 150 mg a fialová odmerná lyžica odmeria 1 g bezvodého betaínu.

Prášok sa má miešať s vodou, džúsom, mliekom, dojčenskou výživou alebo jedlom, kým sa celkom nerozpustí, a požiť ihneď po zmiešaní.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Menej časté prípady závažného edému mozgu spojeného s hypermetioninémiou boli hlásené po  liečbe bezvodným betaínom u pacientov s nedostatkom CBS (pozri časť 4.8). Celkové uzdravenie sa pozorovalo po prerušení liečby:
- Koncentrácie metionínu v plazme sa majú udržiavať  pod 1 000 µmol/l. Odporúča  sa zmerať
hladinu metionínu v plazme na zači atku liečby a potom približne raz ročne alebo raz za pol roka.Ak dôjde k mimoriadnemu zvýšeniu metionínu nad prvú bezpečnost nú hranicu 700 µmol/l,pacienta je nutné častej šie monitorovať a skontrolovať dodrži avanie diéty. Na zníženie hladiny  metionínu je potrebné zvážiť úpravu diéty a zní že nie dávky Amversia alebo dočasné  prerušenie  liečby Amversiom
- Ak sa objavia akékoľvek symptómy edému mozgu ako sú ranné bolesti hlavy  s vracaním a/alebo zmenami videnia, musia sa skontrolovať hladiny metionínu a dodržiavanie  diéty a liečba
Amversiom sa má prerušiť.
- Ak sa po obnovení liečby symptómy edému mozgu opäť objavia, terapia bezvodným betaínom musí byť definitívne ukončená.

Za  účelom minimalizácie  rizika potenciálnych  liekových  interakcií  sa  odporúča  počkať  30 minút medzi požitím bezvodného betaínu a zmesmi aminokyselín a/alebo liekov obsahujúcich vigabatrin  a analógy GABA (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Podľa in vitro údajov môže bezvodný betaín interagovať so zmesami aminokyselín a liekmi obsahujúcimi vigabatrin a analógy GABA.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Údaje o obmedzenom počte gravidných žien užívajúcich bezvodný betaín nepreukázali žiadne
nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Neboli vykonané žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách. Počas gravidity by podávanie bezvodného  betaínu spolu s pyridoxínom, folátom, antikoagulanciami a dodržiavaním diéty za starostlivého monitorovania  hladín homocysteínu v plazme bolo kompatibilné s dobrými výsledkami u matky a plodu. Avšak Amversio sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných  prípadoch.

D o j čen i e

Nie je známe, či sa bezvodný betaín vylučuje do ľudského mlieka (aj keď jeho metabolický prekurzor,
cholín, sa v materskom mlieku vyskytuje vo vysokých hladinách). Vzhľadom  na nedostatok údajov je potrebná opatrnosť pri predpisovaní Amversia dojčiacim ženám.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Amversio nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Vo všeobecnosti sa nežiaduce účinky pozorované pri liečbe bezvodným betaínom nejavili závažné  a
zväčša  súvisia  s  gastrointestinálnym  systémom.  Gatrointestinálne  poruchy  ako  hnačka,  glositída, nauzea, žalúdočné ťažkosti, vracanie a  poruchy zubov sa môžu objaviť menej často. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou počas liečby je zvýšená hladina metionínu v krvi. Po ukončení liečby sa pozorovalo plné uzdravenie (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa systému orgánových tried a frekvencie výskytu.
Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až< 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci každej skupiny výskytu sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté: anorexia
Psychické poruchy	Menej časté: agitácia, podráždenosť
Poruchy nervového systému	Menej časté: edém mozgu*
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté: hnačka, glositída, nauzea, žalúdočné ťažkosti, dávanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté: vypadávanie vlasov, žihlavka, abnormálny zápach kože
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté: inkontinencia moču
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia	Veľmi časté: zvýšená hladina metionínu v krvi*

Opis vybraných nežiaducichreakcií

*Menej časté prípady závažného edému mozgu a hypermetioninémie boli hlásené od 2 týždňov do
6  mesiacov po začatí liečby bezvodným betaínom u pacientov s nedostatkom CBS, s celkovým uzdravením po prerušení liečby.
Symptómy edému mozgu zahŕňajú ranné bolesti hlavy s vracaním a/alebo zmenami vo videní.
U týchto pacientov sa zaznamenalo významné zvýšenie hladín metionínu v plazme v rozpätí od 1 000 do 3 000 µmol/l. Keďže bol edém mozgu hlásený aj u pacientov s hypermetioninémiou, sekundárna hypermetioninémia spôsobená liečbou bezvodným betaínom sa pokladá za možný mechanizmus účinku.
Pre špecifické odporúčania pozri časť4.4.

Hl á senie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné produkty výživového traktu a metabolizmu, aminokyseliny a deriváty, ATC kód: A16A A06.

Mechanizmus účinku

Bezvodný betaín znižoval hladiny homocysteínu v plazme pri troch typoch homocystinúrie,  t.j.
nedostatok CBS; nedostatok MTHFR a porucha kbl. Miera tohto účinku závisela od absolútneho
stupňa hyperhomocyteinémie, ktorý je vyšší pri závažnej hyperhomocysteinémii.

Farmakodynamické účinky

Bezvodný betaín účinkuje u pacientov s homocystinúriou ako donor metylovej skupiny pri remetylácii
homocysteínu na metionín. Následkom toho by sa  hladiny homocysteínu v plazme mali u týchto pacientov znížiť na 20 – 30 % hladín pred liečbou.
Ukázalo sa, že bezvodný betaín tiež zvyšuje hladiny metionínu a S-adenozylmetionínu (SAM)
v plazme u pacientov s nedostatkom MTHFR a poruchou kbl. U pacientov s nedostatkom CBS bez diétnych obmedzení metionínu sa pozorovalo jeho nadmerné hromadenie. Ukázalo sa, že doplnenie
bezvodného betaínu zlepšuje stavy metabolických anomálií v mozgovomiechovej tekutine u pacientov s homocystinúriou.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Zvýšené hladiny homocysteínu v plazme súvisia s kardiovaskulárnymi príhodami (ako je trombóza),
osteoporózou, anomáliami kostry a dislokáciou očnej šošovky. V pozorovacích štúdiách bolo lekárom vedúcim liečbu hlásené klinické zlepšenie (kardiovaskulárne a súvisiace s vývojom nervového
systému) u 75 % pacientov užívajúcich bezvodný betaín. Väčšina týchto pacientov užívala tiež iné
lieky, ako sú vitamín B6 (pyridoxín), vitamín B12 (kobalamín) a folát s rôznymi biochemickými
odpoveďami. Vo väčšine prípadov viedol prídavok bezvodného betaínu k ďalšiemu poklesu hladín homocysteínu v plazme. Je pravdepodobné, že vzhľadom na komplexný charakter terapie  (výživný, farmaceutický, podporný) u týchto pacientov, sa môže objaviť element precenenia  klinických účinkov liečby bezvodným betaínom. Neskoré zistenie homocystinúrie v symptomatickom  štádiu je zodpovedné za zvyškovú morbiditu spôsobenú ireverzibilným poškodením spojivového  tkaniva (oftalmologické, kostrové), ktoré nemožno ďalšou terapiou vyliečiť. Dostupné klinické údaje neumožňujú koreláciu dávkovania a klinickej účinnosti. Neexistujú dôkazy o vývoji tolerancie.'

V niekoľkých prípadoch súviseli zvýšené hladiny metionínu v plazme s edémom mozgu (pozri časti
4.4 a 4.8).

Monitorovanie plazmatických hladín homocysteínu dokázalo, že začiatok účinku bezvodného betaínu nastal do  niekoľkých dní, a že sa odpoveď v ustálenom stave dosiahla do jedného mesiaca.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov mladších ako 10 rokov je obvyklá účinná dávka 100 mg/kg/deň podávaná
v 2 dávkach denne; zvyšenie frekvencie podávania nad dvakrát denne a/alebo zvyšovanie dávky nad
150 mg/kg/deň nezlepšuje účinok znižovania hladiny homocysteínu.

Monitorovanie hladín betaínu v plazme nepomôže definovať účinnosť liečby, keďže tieto koncentrácie priamo nezodpovedajú jeho prítoku cez dráhu cytozolickej betaín-homocysteín-metyltransferázy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje pacientov s homocystinúriou dlhodobo užívajúcich bezvodý betaín sú veľmi podobné ako u zdravých dobrovoľníkov. To dokazuje, že rozdiely v kinetike bezvodého betaínu sú spôsobené pravdepodobne stratou betaínu v prípade neliečenej homocystinúrie a sú významné len pre začiatočnú liečbu.

Absorpcia

Absolútna biodostupnosť bezvodného betaínu nebola stanovená. Absorpcia bola u zdravých dospelých
dobrovoľníkov (vo veku od 21 do 49 rokov) po podaní jednej perorálnej dávky bezvodného betaínu
(50 mg/kg) rýchla (tmax  = 0,9 ± 0,3 hod a Cmax= 0,9 ± 0,2 mM).
Po podaní opakovaných dávok 100 mg/kg/deň počas 5 dní sa absorpčná kinetika nezmenila.

Distribúcia

Bezvodný betaín sa distribuoval do relatívne veľkého objemu (V/F = 1,3 l/kg).
Po podaní  opakovaných dávok 100 mg/kg/deň počas 5 dní sa distribučný polčas významne predĺžil (až
do  36 hod), čo naznačuje nasýtiteľnosť procesov transportu a redistribúcie.

Biotransformácia

Bezvodný betaín je donorom metylovej skupiny.

Eliminácia

Pri pomalej eliminačnej rýchlosti (priemerný eliminačný polčas = 14 hod, priemerný celkový telový
klírens, CL/F = 84 ml/hod/kg) je obličkový klírens nepatrný (5 % celkového telového klírens), za predpokladu 100 % biodostupnosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pri vysokých dávkach sa u potkanov pozoroval tlmivý účinok na CNS a dráždenie gastrointestinálneho traktu. Dlhodobé štúdie karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neboli  s bezvodným betaínom vykonané. Štandardná skupina testov genotoxicity nevykázala žiadne osobitné  riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené fľaše: 3 roky
Po prvom otvorení: 3 mesiace

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkom.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela nepriehľadná HDPE fľaša s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom s indukčným
tesnením.  Každé balenie obsahuje 1 fľašu so 180 g prášku a tri odmerné lyžice.
Zelená odmerná lyžica odmeria 100 mg. Modrá odmerná lyžica odmeria 150 mg. Fialová odmerná lyžica odmeria 1 g.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má byť zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Brusel
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1640/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.