AMMONAPS 940 MG/G GRANULY gra 1x266 g (fľ.HDPE+3 odm.lyžice)

vyvolalo lézie v kortikálnych pyramidálnych bunkách, dendritické spiny boli dlhšie a tenšie ako normálne a ich počet bol menší. Význam týchto údajov pre tehotné ženy nie je známy, takže podávanie AMMONAPS je počas tehotenstva kontraindikované (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia užívať účinné antikoncepčné prostriedky.

Laktácia
Keď boli mláďatám potkanov podkožne podané vysoké dávky fenylacetátu (190 - 474 mg/kg), bola pozorovaná menšia proliferácia a zvýšená strata neurónov ako aj redukcia myelínu v CNS.
Dozrievanie cerebrálnych synáps bolo spomalené a počet funkčných nervových zakončení v mozgu bol znížený, čo viedlo k narušeniu rastu mozgu. Nebolo určené, či sa fenylacetát vylučuje v ľudskom
mlieku, takže podávanie AMMONAPS je počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách AMMONAPSu sa u 56 % pacientov vyskytol najmenej jeden nežiaduci účinok a 78 % z týchto nežiaducich účinkov sa považuje za nesúvisiace s AMMONAPSom. Nežiaduce reakcie sa týkali najmä reprodukčného a gastrointestinálneho systému .

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú nižšie podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencia výskytu je definovaná takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa
stanoviť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: anémia, trombocytopénia, leukopénia, leukocytóza, trombocytóza
Menej časté: aplastická anémia, ekchymóza

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: metabolická acidóza, alkalóza, znížená chuť do jedla

Psychické poruchy
Časté: depresia, podráždenosť

Poruchy nervového systému
Časté: synkopa, bolesti hlavy

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: opuch
Menej časté: arytmia

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesti brucha, vracanie, nevoľnosť, zápcha, poruchy chuti
Menej časté: pankreatitída, peptický vred, krvácanie z konečníka, gastritída

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, abnormálny zápach kože

Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: renálna tubulárna acidóza

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté: amenorea, nepravidelná menštruácia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: znížené hladiny draslíka, albumínu, celkových bielkovín a fosfátov v krvi. Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy, transamináz, bilirubínu, kyseliny močovej, chloridov, fosfátov a sodíka v krvi.
Zvýšená telesná hmotnosť.

Bol popísaný prípad pravdepodobnej toxickej reakcie na prípravok AMMONAPS (450 mg/kg/deň) u 18ročnej pacientky, u ktorej sa vyvinula metabolická encefalopatia s laktátovou acidózou, ťažkou hypokalémiou, pancytopéniou, periférnou neuropatiou a pankreatitídou. Po znížení dávky sa pacientka uzdravila s výnimkou epizód recidivujúcej pankreatitídy, ktorá nakoniec urýchlila vysadenie liečby.

4.9 Predávkovanie

Objavil sa jeden prípad predávkovania u 5-mesačného dieťaťa s náhodným podaním 10 g
(1370 mg/kg) v jednorazovej dávke. U pacienta sa objavila hnačka, podráždenosť a metabolická acidóza s hypokalémiou. Pacient sa zotavil po 48 hodinách symptomatickej liečby.

Tieto symptómy zodpovedajú nahromadeniu fenylacetátu, čo viedlo k prejavom neurotoxicity limitovanej dávkou pri intravenóznom podaní v dávkach do 400 mg/kg/deň. Prejavmi neurotoxicity boli predovšetkým spavosť, únava a závraty. K menej častým prejavom patrili: zmätenosť, bolesti hlavy, dysgeúzia, hypakúzia, dezorientácia, poruchy pamäti a exacerbácia už existujúcej neuropatie. V prípade predávkovania prerušiť liečbu a zaviesť podporné opatrenia. Hemodialýza alebo peritoneálna dialýza môžu byť prospešné.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: rôzne produkty tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16A X03. Nátriumfenylbutyrát je proliečivo a rýchlo sa metabolizuje na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky
aktívna zlúčenina, ktorá konjuguje s glutamínom formou acetylácie, čím vzniká fenylacetylglutamín,
ktorý sa potom vylučuje obličkami. Z molárneho hľadiska je fenylacetylglutamín porovnateľný
s ureou (každá z látok obsahuje 2 móly dusíka) a poskytuje teda alternatívny vehikul pre vylúčenie odpadového dusíka. Na základe štúdií vylučovania fenylacetylglutamínu u pacientov s poruchami
močovinového cyklu je možné odhadovať, že na každý gram podaného nátriumfenylbutyrátu sa
vyprodukuje od 0,12 do 0,15 g fenylacetylglutamín dusíka.

V dôsledku toho nátriumfenylbutyrát znižuje zvýšené hladiny plazmového amónia a glutamínu u pacientov s poruchami močovinového cyklu.

Je dôležité, aby sa diagnóza určila včas a aby sa okamžite začala liečba s cieľom zvýšiť šance na prežitie a klinický výsledok.

V minulosti boli poruchy močovinového cyklu s neonatálnym nástupom takmer univerzálne smrteľné do prvého roku života, a to aj vtedy, ak boli liečené peritoneálnou dialýzou a esenciálnymi aminokyselinami alebo ich analógmi bez obsahu dusíka. S hemodialýzou, použitím alternatívnych ciest vylúčenia odpadového dusíka (nátriumfenylbutyrát, benzoan sodný a fenylacetát sodný), obmedzením príjmu bielkovín v strave a v niektorých prípadoch aj so suplementáciou esenciálnych aminokyselín sa miera prežitia u novorodencov diagnostikovaných po pôrode (ale v prvom mesiaci života) zvýšila na takmer 80 %, keď sa najvyšší počet úmrtí vyskytol počas záchvatu akútnej hyperamonemickej encefalopatie. Pacienti s neonatálnym nástupom ochorenia mali vysokú incidenciu mentálnej retardácie.

U pacientok diagnostikovaných počas gravidity a liečených ešte pred vypuknutím záchvatu hyperamonemickej encefalopatie bolo prežitie 100 %, avšak aj u týchto pacientok sa u mnohých následne prejavili kognitívne poruchy alebo iné neurologické deficity.

U pacientov s neskorým nástupom deficiencie vrátane heterozygotných žien pre deficit ornitín transkarbamylázy, ktorí sa zotavili po hyperamonemickej encefalopatii a potom boli chronicky liečení reštrikciou proteínu v potrave a nátriumfenylbutyrátom, bola miera prežitia 98 %. Väčšina z týchto pacientov, ktorá bola testovaná, mala IQ v rozsahu od priemerného až po nízky priemer/hranicu mentálnej retardácie. Ich kognitívna výkonnosť zostala behom liečby fenylbutyrátom relatívne nemenná.

Nie je pravdepodobné, že liečbou dôjde k zvráteniu už existujúcej neurologickej poruchy a u niektorých pacientov môže neurologické zhoršenie pokračovať.

Liečba AMMONAPSom môže byť potrebná po celý život, pokiaľ sa nezvolí možnosť ortotopickej transplantácie pečene.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Je známe, že fenylbutyrát sa oxiduje na fenylacetát, ktorý enzymaticky konjuguje s glutamínom, čím v pečeni a obličkách vzniká fenylacetylglutamín. Fenylacetát sa hydrolyzuje esterázami v pečeni
a krvi.

Koncentrácie fenylbutyrátu a jeho metabolitov v plazme a moči sa získali nalačno od zdravých dospelých, ktorí dostali jednu dávku 5 g nátriumfenylbutyrátu, a od pacientov s poruchami močovinového cyklu, s hemoglobínopatiami a cirhózou, ktorí perorálne dostali jednorazové
a opakované dávky až do 20 g/deň (nekontrolované štúdie). Dispozícia fenylbutyrátu a jeho metabolitov sa skúmala aj u pacientov s rakovinou po intravenóznej infúzii nátriumfenylbutyrátu (do
2 g/m²) fenylacetátu.

Absorpcia
Fenylbutyrát sa nalačno rýchlo absorbuje. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 g nátriumfenylbutyrátu, vo forme tabliet, sa 15 minút po podaní zistia merateľné hladiny fenylbutyrátu v plazme. Stredný čas
k maximálnej koncentrácii je 1,35 hodiny a stredná maximálna koncentrácia 218 µg/ml. Polčas
eliminácie bol odhadnutý na 0,8 hodiny. Účinok jedla na absorpciu nie je známy.

Distribúcia
Distribučný objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.

Metabolizmus
Po jednorazovej 5 g dávke nátriumfenylbutyrátu vo forme tablety sa 30, respektíve 60 minút po podaní zistia príslušné merateľné hladiny fenylacetátu a fenylacetylglutamínu. Stredný čas potrebný
pre maximálnu koncentráciu je príslušne 3,74 a 3,43 hodiny a stredná maximálna koncentrácia je
príslušne 48,5 a 68,5 µg/ml. Polčas eliminácie bol odhadnutý príslušne na 1,2 a 2,4 hodiny.

Štúdie s vysokými intravenóznymi dávkami fenylacetátu dokázali nelineárnu farmakokinetiku charakterizovanú saturovateľným metabolizmom na fenylacetylglutamín. Opakované dávkovanie fenylacetátu preukázalo dôkaz o indukcii klírens.
U väčšiny pacientov s poruchami cyklu močoviny alebo hemoglobinopatiami dostávajúcimi rôzne dávky fenylbutyrátu (300 - 650 mg/kg/deň až 20 g/deň) by sa po pôste počas noci nedali zistiť žiadne
plazmatické hladiny fenylacetátu. U pacientov s poškodenou funkciou pečene premena fenylacetátu na
fenylacetylglutamín môže byť relatívne pomalšia. U troch cirhotických pacientov (zo 6), ktorí opakovane perorálne prijímali nátriumfenylbutyrát (20 g/deň v troch dávkach), sa na tretí deň prejavili udržané hladiny fenylacetátu v plazme, ktoré boli päťkrát vyššie ako hladiny dosiahnuté po prvej dávke.

U zdravých dobrovoľníkov boli zistené rozdiely vo farmakokinetických parametroch fenylbutyrátu
a fenylacetátu (AUC a Cmax vyššia cca o 30 – 50 % u žien), ale nie fenylacetylglutamínu. To môže byť spôsobené lipofíliou nátriumfenylbutyrátu a následnými rozdielmi distribučného objemu.

Vylučovanie
Okolo 80 – 100 % lieku sa vylúči obličkami do 24 hodín ako konjugovaný produkt, fenylacetylglutamín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nátriumfenylbutyrát bol negatívny v 2 skúškach mutagenity, napr. v Amesovom teste
a mikronukleovom teste. Výsledky ukazujú, že nátriumfenylbutyrát nevyvolal žiadne mutagénne účinky pri Amesovom teste s metabolickou aktiváciou alebo bez nej.
Výsledky mikronukleového testu ukazujú, že sa uvažovalo, že nátriumfenylbutyrát nevyvolá žiadny klastogénny účinok u potkanov liečených toxickými alebo netoxickými hladinami dávok (skúmané 24
a 48 hodín po perorálnom podaní jednorazovej dávky 878 až 2800 mg/kg). Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity a fertility s nátriumfenylbutyrátom.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý bezvodý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaše s uzáverom bezpečným pred deťmi, obsahujúce 250 alebo 500 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm
Švédsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/99/120/001 (250 tabliet) EU/1/99/120/002 (500 tabliet)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08/12/1999
Dátum predĺženia registrácie: 08/12/2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

AMMONAPS 940 mg/g granuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý gram granúl obsahuje 940 mg nátriumfenylbutyrátu.

Jedna malá lyžica AMMONAPS granúl obsahuje 149 mg sodíka.
Jedna stredne veľká lyžica AMMONAPS granúl obsahuje 408 mg sodíka. Jedna veľká lyžica AMMONAPS granúl obsahuje 1200 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Granulát

Sivobiele granuly



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

AMMONAPS sa indikuje ako prídavná liečba pri chronickom manažmente porúch močovinového cyklu, vrátane deficitu karbamylfosfátsyntetázy, ornitíntranskarbamylázy alebo arginínosukcinátsyntetázy.
Indikuje sa u všetkých pacientov s prejavmi neonatálneho nástupu (úplné deficity enzýmov prejavujúce sa počas prvých 28 dní života). Indikuje sa aj u pacientov s neskorším nástupom ochorenia
(čiastočné deficity enzýmov prejavujúce sa po prvom mesiaci života), ktorí majú v anamnéze hyperamonemickú encefalopatiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na terapiu liekom AMMONAPS musí dohliadať lekár so skúsenosťami s liečbou porúch močovinového cyklu.

Granuly AMMONAPS sa podávajú perorálne (dojčatám a deťom, ktoré nedokážu prehltnúť tablety a pacientom s dysfágiou) alebo pomocou gastrostomickej alebo nasogastrickej rúrky.

Denná dávka má byť nastavenáindividuálne podľa toho, ako pacient toleruje proteín, a podľa denného príjmu bielkovín v strave potrebného pre rast a vývoj.

Obvyklá celková denná dávka nátriumfenylbutyrátu v klinickej praxi je:
• 450 - 600 mg/kg/deň u novorodencov, dojčiat a detí s hmotnosťou menšou ako 20 kg,
• 9,9 – 13,0 g/m2/deň u detí s hmotnosťou väčšou ako 20 kg, dospievajúcich a dospelých. Bezpečnosť a účinnosť dávok prevyšujúcich 20 g denne nebola stanovená.



Terapeutické sledovanie: Hladiny amónia, arginínu, esenciálnych aminokyselín v plazme (najmä aminokyselín s rozvetveným reťazcom), karnitínu a sérových bielkovín v sére sa musia udržať
v normálnych medziach. Glutamín v plazme sa musí udržiavať pod hodnotou 1 000 µmol/l.

D i etetická starostlivosť: AMMONAPS sa musí kombinovať s obmedzením príjmu bielkovín v potrave a v niektorých prípadoch aj s náhradou esenciálnych aminokyselín a karnitínu.

Suplementácia citrulínu alebo arginínu sa vyžaduje u pacientov s diagnostikovaným deficitom karbamylfosfátsyntetázy alebo ornitíntranskarbamylázy vo forme ochorenia s formou neonatálneho nástupu, a to v dávke 0,17 g/kg/deň alebo 3,8 g/m2/deň.
Suplementácia arginínu sa vyžaduje u pacientov s diagnostikovaným deficitom arginínosukcinátsyntetázy v dávke 0,4 – 0,7 g/kg/deň alebo 8,8 – 15,4 g/m2/deň.

Ak sa indikuje kalorická suplementácia, odporúča sa výrobok neobsahujúci proteíny.

Celková denná dávka sa musí rozdeliť na rovnaké množstvá a podávať pri každom jedle alebo kŕmení
(napr. 4 až 6-krát denne u malých detí). Pri perorálnom podávaní sa granuly zmiešajú s jedlom
v pevnej forme (napr. zemiaková kaša alebo jablkové pyré) alebo s tekutinami (napr. voda, jablkový džús, pomarančový džús alebo dojčenské formuly bez obsahu bielkovín).

K dispozícii sú tri odmerné lyžičky, ktorými sa podá 1,2 g, 3,3 g alebo 9,7 g nátriumfenylbutyrátu. Pred podaním fľaštičku zľahka potriasť.

4.3 Kontraindikácie

− Tehotenstvo.
− Dojčenie.
− Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Granuly AMMONAPS obsahujú 124 mg (5,4 mmol) sodíka na gram nátriumfenylbutyrátu, čo zodpovedá 2,5 g (108 mmol) sodíka na 20 g nátriumfenylbutyrátu, čo je maximálna denná dávka. AMMONAPS sa má teda podávať opatrne u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo ťažkou renálnou nedostatočnosťou a pri klinických ochoreniach, kde dochádza k zadržiavaniu sodíka s edémom.

Keďže metabolizmus a vylučovanie nátriumfenylbutyrátu prebieha v pečeni a obličkách, AMMONAPS sa má pri pečeňovej alebo obličkovej nedostatočnosti podávať opatrne.

Počas liečby sa majú monitorovať hladiny kália v sére, pretože vylučovanie fenylacetylglutamínu obličkami môže indukovať straty kália močom.
U radu pacientov sa môže objaviť akútna hyperamonemická encefalopatia, aj keď sú liečení. AMMONAPS sa neodporúča na liečbu akútnej hyperamonémie, ktorá predstavuje naliehavý
zdravotný stav.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie probenecidu môže mať vplyv na obličkové vylúčenie produktu konjugácie nátriumfenylbutyrátu.

Boli publikované hlásenia hyperamonémie, ktorá bola vyvolaná haloperidolom a valproátom. Kortikosteroidy môžu spôsobovať rozklad telesného proteínu a tak zvyšovať hladiny amónia v plazme. Pri potrebe podávania týchto liečiv sa odporúča častejšie sledovanie hladín amónia v plazme.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť použitia tohto lieku v tehotenstve u ľudí nebola určená. Vyhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, t.j. vplyv na vývoj embrya alebo plodu. Prenatálne vystavenie mláďat potkanov účinkom fenylacetátu (aktívny metabolit fenylbutyrátu) vyvolalo lézie v kortikálnych pyramidálnych bunkách, dendritické spiny boli dlhšie a tenšie ako normálne a ich počet bol menší. Význam týchto údajov pre tehotné ženy nie je známy, takže podávanie AMMONAPS je počas tehotenstva kontraindikované (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia užívať účinné antikoncepčné prostriedky.

Laktácia
Keď boli mláďatám potkanov podkožne podané vysoké dávky fenylacetátu (190 - 474 mg/kg), bola pozorovaná menšia proliferácia a zvýšená strata neurónov ako aj redukcia myelínu v CNS.
Dozrievanie cerebrálnych synáps bolo spomalené a počet funkčných nervových zakončení v mozgu
bol znížený, čo viedlo k narušeniu rastu mozgu. Nebolo určené, či sa fenylacetát vylučuje v ľudskom mlieku, takže podávanie AMMONAPS je počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Pri klinických skúškach s liekom AMMONAPS sa u 56 % pacientov vyskytol najmenej jeden nežiaduci účinok a 78 % z týchto nežiaducich účinkov sa považuje za nesúvisiace s AMMONAPSom. Nežiaduce reakcie sa týkali najmä reprodukčného a gastrointestinálneho systému .

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú nižšie podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencia výskytu je definovaná takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa stanoviť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: anémia, trombocytopénia, leukopénia, leukocytóza, trombocytóza
Menej časté: aplastická anémia, ekchymóza

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: metabolická acidóza, alkalóza, znížená chuť do jedla

Psychické poruchy
Časté: depresia, podráždenosť

Poruchy nervového systému
Časté: synkopa, bolesti hlavy

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: edém
Menej časté: arytmia
'
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesti brucha, dávenie, nevoľnosť, zápcha, dysgeúzia
Menej časté: pankreatitída, peptický vred žalúdka, krvácanie z konečníka, gastritída

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, abnormálny zápach kože

Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: renálna tubulárna acidóza

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté: amenorea, nepravidelná menštruácia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: znížené hladiny draslíka, albumínu, celkových bielkovín a fosfátov v krvi. Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy, transamináz, bilirubínu, kyseliny močovej, chloridov, fosfátov a sodíka v krvi. Zvýšená telesná hmotnosť.

Bol popísaný prípad pravdepodobnej toxickej reakcie na prípravok AMMONAPS (450 mg/kg/deň) u 18ročnej pacientky, u ktorej sa vyvinula metabolická encefalopatia s laktátovou acidózou, ťažkou hypokalémiou, pancytopéniou, periférnou neuropatiou a pankreatitídou. Po znížení dávky sa pacientka uzdravila s výnimkou epizód recidivujúcej pankreatitídy, ktorá nakoniec urýchlila vysadenie liečby.

4.9 Predávkovanie

Objavil sa jeden prípad predávkovania u 5-mesačného dieťaťa s náhodným podaním 10 g
(1370 mg/kg) v jednorazovej dávke. U pacienta sa objavila hnačka, podráždenosť a metabolická acidóza s hypokalémiou. Pacient sa zotavil po 48 hodinách symptomatickej liečby.

Tieto symptómy zodpovedajú nahromadeniu fenylacetátu, čo viedlo k prejavom neurotoxicity limitovanej dávkou pri intravenóznom podaní v dávkach do 400 mg/kg/deň. Prejavmi neurotoxicity boli predovšetkým spavosť, únava a závraty. K menej častým prejavom patrili: zmätenosť, bolesti hlavy, dysgeúzia, hypakúzia, dezorientácia, poruchy pamäti a exacerbácia už existujúcej neuropatie. V prípade predávkovania prerušiť liečbu a zaviesť podporné opatrenia. Hemodialýza alebo peritoneálna dialýza môžu byť prospešné.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: rôzne produkty tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16A X03. Nátriumfenylbutyrát je proliečivo a rýchlo sa metabolizuje na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky
aktívna zlúčenina, ktorá konjuguje s glutamínom formou acetylácie, čím vzniká fenylacetylglutamín,
ktorý sa potom vylučuje obličkami. Z molárneho hľadiska je fenylacetylglutamín porovnateľný
s ureou (každá z látok obsahuje 2 móly dusíka) a poskytuje teda alternatívny vehikul pre vylúčenie odpadového dusíka. Na základe štúdií vylučovania fenylacetylglutamínu u pacientov s poruchami močovinového cyklu je možné odhadovať, že na každý gram podaného nátriumfenylbutyrátu sa vyprodukuje od 0,12 do 0,15 g fenylacetylglutamín dusíka.

V dôsledku toho nátriumfenylbutyrát znižuje zvýšené hladiny plazmového amónia a glutamínu u pacientov s poruchami močovinového cyklu.

Je dôležité, aby sa diagnóza určila včas a aby sa okamžite začala liečba s cieľom zvýšiť šance na prežitie a klinický výsledok.

V minulosti boli poruchy močovinového cyklu s neonatálnym nástupom takmer univerzálne smrteľné do prvého roku života, a to aj vtedy, ak boli liečené peritoneálnou dialýzou a esenciálnymi aminokyselinami alebo ich analógmi bez obsahu dusíka. S hemodialýzou, použitím alternatívnych ciest vylúčenia odpadového dusíka (nátriumfenylbutyrát, benzoan sodný a fenylacetát sodný), obmedzením príjmu bielkovín v strave a v niektorých prípadoch aj so suplementáciou esenciálnych aminokyselín sa miera prežitia u novorodencov diagnostikovaných po pôrode (ale v prvom mesiaci života) zvýšila na takmer 80 %, keď sa najvyšší počet úmrtí vyskytol počas záchvatu akútnej hyperamonemickej encefalopatie. Pacienti s neonatálnym nástupom ochorenia mali vysokú incidenciu mentálnej retardácie.

U pacientok diagnostikovaných počas gravidity a liečených ešte pred vypuknutím záchvatu hyperamonemickej encefalopatie bolo prežitie 100 %, avšak aj u týchto pacientok sa u mnohých následne prejavili kognitívne poruchy alebo iné neurologické deficity.

U pacientov s neskorým nástupom deficiencie vrátane heterozygotných žien pre deficit ornitín transkarbamylázy, ktorí sa zotavili po hyperamonemickej encefalopatii a potom boli chronicky liečení reštrikciou proteínu v potrave a nátriumfenylbutyrátom, bola miera prežitia 98 %. Väčšina z týchto pacientov, ktorá bola testovaná, mala IQ v rozsahu od priemerného až po nízky priemer/hranicu mentálnej retardácie. Ich kognitívna výkonnosť zostala behom liečby fenylbutyrátom relatívne nemenná.

Nie je pravdepodobné, že liečbou dôjde k zvráteniu už existujúcej neurologickej poruchy a u niektorých pacientov môže neurologické zhoršenie pokračovať.

Liečba AMMONAPSom môže byť potrebná po celý život, pokiaľ sa nezvolí možnosť ortotopickej transplantácie pečene.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Je známe, že fenylbutyrát sa oxiduje na fenylacetát, ktorý enzymaticky konjuguje s glutamínom, čím v pečeni a obličkách vzniká fenylacetylglutamín. Fenylacetát sa hydrolyzuje esterázami v pečeni
a krvi.

Koncentrácie fenylbutyrátu a jeho metabolitov v plazme a moči sa získali nalačno od zdravých dospelých, ktorí dostali jednu dávku 5 g nátriumfenylbutyrátu, a od pacientov s poruchami močovinového cyklu, s hemoglobínopatiami a cirhózou, ktorí perorálne dostali jednorazové
a opakované dávky až do 20 g/deň (nekontrolované štúdie). Dispozícia fenylbutyrátu a jeho metabolitov sa skúmala aj u pacientov s rakovinou po intravenóznej infúzii nátriumfenylbutyrátu (do
2 g/m²) fenylacetátu.

Absorpcia
Fenylbutyrát sa nalačno rýchlo absorbuje. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 g nátriumfenylbutyrátu, vo forme granúl, sa 15 minút po podaní zistia merateľné hladiny fenylbutyrátu v plazme. Stredný čas
k maximálnej koncentrácii je 1 hodina a stredná maximálna koncentrácia 195 µg/ml. Polčas eliminácie
bol odhadnutý na 0,8 hodiny.
Účinok jedla na absorpciu nie je známy.

Distribúcia
Distribučný objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.

Metabolizmus
Po jednorazovej 5 g dávke nátriumfenylbutyrátu vo forme granúl sa 30, respektíve 60 minút po podaní zistia príslušné merateľné hladiny fenylacetátu a fenylacetylglutamínu. Stredný čas potrebný pre maximálnu koncentráciu je príslušne 3,55 a 3, 23 hodiny a stredná maximálna koncentrácia je
príslušne 45,3 a 62,8 µg/ml. Polčas eliminácie bol odhadnutý príslušne na 1,3 a 2,4 hodiny.

Štúdie s vysokými intravenóznymi dávkami fenylacetátu dokázali nelineárnu farmakokinetiku charakterizovanú saturovateľným metabolizmom na fenylacetylglutamín. Opakované dávkovanie fenylacetátu preukázalo dôkaz o indukcii klírens.
U väčšiny pacientov s poruchami cyklu močoviny alebo hemoglobinopatiami dostávajúcimi rôzne dávky fenylbutyrátu (300 - 650 mg/kg/deň až 20 g/deň) by sa po pôste počas noci nedali zistiť žiadne
plazmatické hladiny fenylacetátu. U pacientov s poškodenou funkciou pečene premena fenylacetátu na fenylacetylglutamín môže byť relatívne pomalšia. U troch cirhotických pacientov (zo 6), ktorí
opakovane perorálne prijímali nátriumfenylbutyrát (20 g/deň v troch dávkach), sa na tretí deň prejavili udržané hladiny fenylacetátu v plazme, ktoré boli päťkrát vyššie ako hladiny dosiahnuté po prvej dávke.

U zdravých dobrovoľníkov boli zistené rozdiely vo farmakokinetických parametroch fenylbutyrátu
a fenylacetátu (AUC a Cmax vyššia cca o 30 – 50 % u žien), ale nie fenylacetylglutamínu. To môže byť spôsobené lipofíliou nátriumfenylbutyrátu a následnými rozdielmi distribučného objemu.

Vylučovanie
Okolo 80 – 100 % lieku sa vylúči obličkami do 24 hodín ako konjugovaný produkt, fenylacetylglutamín.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nátriumfenylbutyrát bol negatívny v 2 skúškach mutagenity, napr. v Amesovom teste
a mikronukleovom teste. Výsledky ukazujú, že nátriumfenylbutyrát nevyvolal žiadne mutagénne účinky pri Amesovom teste s metabolickou aktiváciou alebo bez nej.
Výsledky mikronukleového testu ukazujú, že sa uvažovalo, že nátriumfenylbutyrát nevyvolá žiadny klastogénny účinok u potkanov liečených toxickými alebo netoxickými hladinami dávok (skúmané 24
a 48 hodín po perorálnom podaní jednorazovej dávky 878 až 2800 mg/kg). Neuskutočnili sa žiadne štúdie karcinogenity a fertility s nátriumfenylbutyrátom.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kalcium stearát
Koloidný oxid kremičitý bezvodý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Počas času použiteľnosti môže pacient uchovávať hotový liek počas jedného obdobia 3 mesiacov pri teplote neprevyšujúcej 25 °C, po tomto období sa liek musí zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE fľaše s uzáverom bezpečným pred deťmi, obsahujúce 266 g alebo 532 g granúl. Priložené sú tri odmerné lyžice rôzneho obsahu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Odporúča sa vybrať z nádoby vrchovato naplnenú lyžičku a prejsť rovnou plochou, napr. ostrím noža cez vrch odmernej lyžice. Týmto sa dosiahnu nasledujúce dávky: malá odmerka 1,2 g, stredná veľkosť odmerky 3,3 g a veľká odmerka 9,7 g nátriumfenylbutyrátu.

Ak si pacient vyžaduje podávanie trubičkou, je možné pred podaním rekonštituovať liek AMMONAPS vo vode (rozpustnosť nátriumfenylbutyrátu je až 5 g v 10 ml vody). Všimnite si, že rekonštituované granuly obvykle vytvoria mliečnobielu suspenziu.

Ak je potrebné pridať granuly AMMONAPS do jedla, tekutiny alebo vody, je dôležité dbať na to, aby sa podali okamžite po zamiešaní.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Swedish Orphan Biovitrum International AB SE-112 76 Stockholm
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/99/120/003 (266 g granúl) EU/1/99/120/004 (532 g granúl)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08/12/1999
Dátum predĺženia registrácie: 08/12/2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.