ALTFORALLE 0,03 MG/3 MG tbl flm 168(6x28)x0,03 mg/3 mg (21 akt.+ 7 plac.) (blis. PVC/PVDC/Al)

br />
1. Užívanie tabliet sa nikdy nesmie prerušiť na dobu dlhšiu ako 7 po sebe nasledujúcich dní,
2. Na dosiahnutie dostatočnej supresie osi hypotalamus – hypofýza – ováriá sa vyžaduje nepretržité 7-dňové užívanie tabliet.

V súlade s tým sa v bežnej praxi môžu poskytnúť nasledujúce odporúčania:

· 1. týždeň
Žena má užiť poslednú vynechanú tabletu hneď, ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Počas nasledujúcich 7 dní je navyše potrebné používať bariérovú metódu, akou je napr. kondóm. Ak došlo v predchádzajúcich 7 dňoch k pohlavnému styku, má sa zvážiť možnosť gravidity. Čím viac tabliet sa vynechalo a čím viac sa vynechané tablety blížia k fáze užívania placebo tabliet, tým vyššie je riziko gravidity.

· 2. týždeň
Žena má užiť poslednú vynechanú tabletu hneď, ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase. Ak žena užívala tablety počas 7 dní pred prvou vynechanou tabletou správne, ďalšie antikoncepčné opatrenia nie sú potrebné. Ak však vynechala viac ako 1 tabletu, má sa jej odporučiť použitie ďalšieho ochranného opatrenia počas 7 dní nasledujúcich po poslednej vynechanej tablete.

· 3. týždeň
Vzhľadom na blížiacu sa 7‑dňovú fázu užívania placebo tabliet hrozí riziko zníženia spoľahlivosti antikoncepcie. Upravením schémy užívania tabliet možno aj napriek tomu predísť zníženiu antikoncepčnej ochrany. Pri dodržaní niektorého z dvoch nasledujúcich postupov nie je potrebné používať ďalšie antikoncepčné opatrenia za predpokladu, že počas 7 dní pred vynechaním prvej tablety žena užila všetky tablety správne. Ak to tak nie je, žena má postupovať podľa prvej z týchto dvoch možností a počas nasledujúcich 7 dní navyše použiť ďalšie antikoncepčné opatrenia.

1. Žena má užiť poslednú vynechanú tabletu hneď, ako si spomenie, aj keby to znamenalo užitie dvoch tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní tabliet vo zvyčajnom čase, až kým nedoužíva aktívne tablety. 7 tabliet z posledného radu (placebo tablety) sa má zlikvidovať. Nasledujúce blistrové balenie sa musí začať užívať ihneď. Krvácanie z vysadenia sa pred využívaním aktívnych tabliet z druhého balenia pravdepodobne nedostaví, ale počas užívania tabliet môže nastať špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie.

2. Žene možno tiež poradiť, aby prerušila užívanie aktívnych tabliet zo súčasného blistrového balenia. Potom má užívať tablety z posledného radu (placebo tablety) – maximálne 7 dní, vrátane dní, kedy sa tablety vynechali, a následne pokračovala užívaním ďalšieho blistrového balenia.

Ak žena vynechala tablety a vo fáze užívania placebo tabliet sa krvácanie z vysadenia nedostavilo, má sa zvážiť možnosť gravidity.

Odporúčania v prípade gastrointestinálnych porúch

V prípade závažných gastrointestinálnych ťažkostí (napr. vracania alebo hnačky) nemusí byť vstrebávanie úplné a musia sa použiť ďalšie antikoncepčné opatrenia. Ak počas 3 ‑ 4 hodín po užití aktívnej tablety dôjde k vracaniu, má sa čo najskôr užiť nová tableta. Ak je to možné, tableta sa má užiť do 12 hodín od zvyčajného času užívania tablety. V prípade, že uplynulo viac ako 12 hodín, platí odporúčanie týkajúce sa vynechaných tabliet, uvedené v časti 4.2. „Postup pri vynechaní tabliet“. Ak žena nechce zmeniť zvyčajnú schému užívania tabliet, musí užiť dodatočnú tabletu (tablety) z ďalšieho blistrového balenia.

Ako posunúť krvácanie z vysadenia

Ak si žena želá oddialiť menštruáciu, má pokračovať v užívaní tabliet z ďalšieho blistrového balenia Altforalle bez toho, aby užívala placebo tablety zo súčasného balenia. Oddialiť menštruáciu je možné na tak dlhý čas, ako si žena želá, až do využívania aktívnych tabliet z druhého balenia. Počas tohto obdobia odďaľovania menštruácie sa u ženy môže objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Po fáze užívania placebo tabliet sa potom pravidelné užívanie Altforalle obnoví.

Ak si žena želá presunúť menštruáciu na iný deň v týždni, než na aký je zvyknutá v doterajšej schéme užívania, možno jej odporučiť, aby skrátila blížiacu sa fázu užívania placebo tabliet o toľko dní, o koľko si želá. Čím kratší bude tento interval, tým väčšie je riziko, že nedôjde ku krvácaniu z vysadenia a že počas užívania nasledujúceho balenia sa vyskytne medzimenštruačné krvácanie a špinenie (podobne ako pri oddialení menštruácie).

4.3 Kontraindikácie

Kombinovaná perorálna antikoncepcia (COC) sa nemá užívať, ak je prítomný niektorý z nižšie uvedených stavov. Ak sa niektorý z týchto stavov objaví prvý raz v priebehu užívania COC, užívanie sa má okamžite prerušiť:
· Venózna trombóza, prítomná alebo v anamnéze (hlboká žilová trombóza, pulmonálna embólia)
· Arteriálna trombóza, prítomná alebo v anamnéze (napr. infarkt myokardu) alebo jej prodrómy (napr. angína pektoris a prechodný ischemický záchvat).
· Cerebrovaskulárna príhoda, prítomná alebo v anamnéze
· Prítomnosť závažných alebo viacpočetných rizikových faktorov pre vznik arteriálnej trombózy
o Diabetes mellitus s cievnymi symptómami
o Závažná hypertenzia
o Závažná dyslipoproteinémia
· Vrodená alebo získaná predispozícia na venóznu alebo arteriálnu trombózu, ako je napríklad APC‑rezistencia, deficit antitrombínu III, deficit proteínu C a proteínu S, hyperhomocysteínémia a protilátky proti antifosfolipidom (protilátky proti kardiolipínu, lupus antikoagulans)
· Pankreatitída, prítomná alebo v anamnéze, ak je spojená so závažnou hypertriglyceridémiou
· Závažné ochorenie pečene, prítomné alebo v anamnéze, až do návratu pečeňových funkcií na normálne hodnoty
· Závažná obličková nedostatočnosť alebo akútne zlyhávanie obličiek
· Nádory pečene, prítomné alebo v anamnéze (benígne alebo malígne)
· Diagnostikované malignity závislé od pohlavných steroidov alebo podozrenie na ne (napr. pohlavných orgánov alebo prsníka)
· Vaginálne krvácanie s nediagnostikovanou príčinou
· Migréna s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze
· Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok Altforalle filmom obalených
tabliet.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Ak je niektorý zo stavov alebo rizikových faktorov uvedených nižšie prítomný, je potrebné zvážiť prínos COC v porovnaní s možným rizikom vyplývajúcim z jej užívania u každej ženy zvlášť a tieto riziká s ňou prediskutovať predtým, než sa rozhodne antikoncepciu užívať. Ak počas užívania dôjde k zhoršeniu, exacerbácii alebo prvému prejavu niektorého z týchto stavov alebo rizikových faktorov, žena má kontaktovať lekára. Lekár má potom rozhodnúť, či sa má užívanie COC prerušiť.

· Poruchy cirkulácie

Používanie akejkoľvek kombinovanej perorálnej antikoncepcie nesie so sebou zvýšené riziko výskytu venóznej tromboembólie (venous thromboembolism, VTE) v porovnaní so ženami, ktoré antikoncepciu neužívajú. Toto zvýšené riziko VTE je najvyššie počas prvého roka užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Epidemiologické štúdie ukázali, že výskyt VTE u žien s nezistenými rizikovými faktormi pre VTE užívajúcich perorálnu antikoncepciu s nízkym obsahom estrogénu (< 50 µg etinylestradiolu v COC) sa pohybuje v rozmedzí približne 20 prípadov na 100 000 pacientorokov (pri COC obsahujúcich levonorgestrel) až 40 prípadov na 100 000 pacientorokov (pri COC obsahujúcich desogestrel/gestodén). V porovnaní s tým je výskyt VTE u žien, ktoré neužívajú perorálnu antikoncepciu 5 až 10 prípadov na 100 000 pacientorokov a 60 prípadov na 100 000 gravidít. VTE je fatálna v 1-2 % prípadov.

Epidemiologické štúdie preukázali, že riziko VTE vyskytujúce sa u užívateliek kombinácie drospirenón/etinylestradiol je vyššie ako u užívateliek COC obsahujúcich levonorgestrel (nazývané tiež COC druhej generácie) a môže byť podobné riziku vyskytujúcemu sa u užívateliek COC obsahujúcich dezogestrel/gestodén (nazývané tretia generácia COC).

Epidemiologické štúdie taktiež spájajú užívanie COC so zvýšeným rizikom arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu, prechodný ischemický záchvat).

Mimoriadne zriedkavo sa u žien užívajúcich antikoncepčené tablety vyskytla trombóza v iných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, renálnych, cerebrálnych alebo retinálnych vénach a artériách. Nedospelo sa k jednotnému názoru, či sa tieto príhody vyskytujú v súvislosti s užívaním hormonálnej antikoncepcie.

Symptómami venóznej alebo arteriálnej trombotickej/tromboembolickej alebo cerebrovaskulárnej príhody môžu byť:
· nezvyčajná jednostranná bolesť a/alebo opuch nohy
· náhla silná bolesť na hrudníku, bez ohľadu na to, či vystreľuje do ľavej ruky alebo nie,
· náhla dýchavičnosť
· náhly záchvat kašľa
· akékoľvek nezvyčajné, závažné, pretrvávajúce bolesti hlavy
· náhla čiastočná alebo úplná strata videnia
· diplopia
· nezrozumiteľná reč alebo afázia
· vertigo
· kolaps s fokálnym záchvatom alebo bez neho
· slabosť alebo veľmi výrazné znecitlivenie náhle postihujúce jednu stranu alebo časť tela
· motorické poruchy
· „akútne“ brucho

Riziko venóznych tromboembolických komplikácií u žien užívajúcich COC zvyšuje:
· stúpajúci vek
· pozitívna rodinná anamnéza (výskyt venóznej trombembólie u súrodencov alebo u rodičov v pomerne mladom veku). Ak je podozrenie na hereditárnu predispozíciu, ženu má pred rozhodnutím o užívaní ktorejkoľvek COC vyšetriť špecialista.
· dlhšia imobilizácia, väčší chirurgický výkon, akýkoľvek chirurgický výkon na nohách alebo rozsiahlejšia trauma. V týchto prípadoch je vhodné prerušiť užívanie tabliet (pri plánovaných chirurgických výkonoch najmenej štyri týždne pred výkonom) a pokračovať v užívaní nie skôr ako dva týždne po úplnom obnovení mobility. Ak sa užívanie tabliet neprerušilo v predstihu, má sa zvážiť antitrombotická liečba.
· obezita (body mass index viac ako 30 kg/m²)
· o možnej úlohe varikóznych žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku alebo progresii venóznej trombózy nie je názorová zhoda.

Riziko arteriálnych trombembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej príhody u žien užívajúcich COC zvyšuje:
· stúpajúci vek
· fajčenie (ženám starším ako 35 rokov treba dôrazne odporučiť nefajčiť, ak chcú užívať COC)
· dyslipoproteinémia
· hypertenzia
· migréna
· obezita (body mass index viac ako 30 kg/m²)
· pozitívna rodinná anamnéza (výskyt arteriálnej trombembólie u súrodencov alebo u rodičov v
pomerne mladom veku). Ak je podozrenie na hereditárnu predispozíciu, ženu má pred
rozhodnutím o užívaní ktorejkoľvek COC vyšetriť špecialista.
· chyby srdcovej chlopne,
· atriálna fibrilácia.

Prítomnosť jedného závažného rizikového faktora alebo viacpočetných rizikových faktorov pre venózne resp. arteriálne ochorenie môžu byť tiež kontraindikáciou. Do úvahy je nutné vziať aj možnosť antikoagulačnej liečby. Ženám užívajúcim COC treba zvlášť zdôrazniť nutnosť kontaktu s lekárom v prípade výskytu možných symptómov trombózy. Pri podozrení na trombózu alebo pri potvrdenej trombóze sa má užívanie COC prerušiť. Z dôvodu teratogenity antikoagulačnej liečby (deriváty kumarínu) sa má použiť vhodná alternatívna antikoncepcia.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko trombembólie v šestonedelí (informácie o „Gravidite a laktácii“, pozri časť 4.6).

Medzi ďalšie ochorenia, ktoré sa spájajú s nežiaducimi vaskulárnymi príhodami, patrí diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) a kosáčikovitá anémia.

Dôvodom na okamžité prerušenie užívania COC môže byť zvýšenie frekvencie výskytu alebo závažnosti migrény (čo môže byť predzvesťou cerebrovaskulárnej príhody) v priebehu užívania COC.

· Nádory

V niektorých epidemiologických štúdiách bolo hlásené zvýšené riziko rakoviny krčka maternice u žien, ktoré dlhodobo (> 5 rokov) užívali COC. Pretrváva však rozdielnosť názorov na to, do akej miery sa dajú tieto nálezy pripísať následkom sexuálneho správania a iným faktorom, ako je napríklad ľudský papilomavírus (HPV).

Metaanalýza 54 epidemiologických štúdií uvádza, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR = 1,24) diagnostikovania rakoviny prsníka u žien počas užívania COC. Zvýšené riziko postupne klesá v priebehu 10 rokov po ukončení užívania COC. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet prípadov diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré užívajú alebo užívali COC, je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Kauzalitu tieto štúdie nedokazujú. Pozorované zvýšenie rizika môže byť zapríčinené skoršou diagnózou rakoviny prsníka u žien užívajúcich COC, biologickým účinkom COC alebo ich kombináciou. Rakovina prsníka diagnostikovaná u žien, ktoré v minulosti užívali COC, býva klinicky menej rozvinutá ako u žien, ktoré COC neužívali nikdy.

V zriedkavých prípadoch sa u žien užívajúcich COC vyskytli benígne a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu závažných bolestí v abdominálnej oblasti, zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich COC sa má v diferenciálnej diagnóze uvažovať o nádore pečene.

Riziko výskytu endometriálneho a ovariálneho karcinómu je znížené pri užívaní vysokodávkovej COC (50 µg etinylestradiolu). Zatiaľ sa nepotvrdilo, či sa to týka aj nízkodávkovej COC.

· Ostatné stavy

Gestagénová zložka Altforalle je antagonistom aldosterónu s vlastnosťami šetriacimi draslík. Vo väčšine prípadov sa nepredpokladá zvýšenie hladín draslíka. V klinickej štúdii sa však mierne, ale nevýznamne zvýšili hladiny draslíka v sére u niektorých pacientok s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek, ktoré počas užívania drospirenónu užívali aj lieky šetriace draslík. U pacientok s obličkovou nedostatočnosťou a hodnotami sérového draslíka pred liečbou blížiacimi sa k hornej hranici referenčného rozpätia, a najmä pri súbežnom užívaní liekov šetriacich draslík sa preto počas prvého liečebného cyklu odporúča sledovať sérové hodnoty draslíka. Pozri tiež časť 4.5.

U žien s hypertriglyceridémiou alebo u žien, ktoré majú toto ochorenie v rodinnej anamnéze, sa v priebehu užívania COC môže zvýšiť riziko pankreatitídy.

Aj keď sa u mnohých žien užívajúcich COC zaznamenalo malé zvýšenie krvného tlaku, klinicky významný vzostup je zriedkavý. Okamžité vysadenie COC je oprávnené iba v týchto zriedkavých prípadoch. Ak sa COC užíva v prípade existujúcej hypertenzie a konštantne zvýšené hodnoty krvného tlaku alebo signifikantne zvýšený krvný tlak neodpovedajú adekvátne v priebehu užívania COC na antihypertenznú liečbu, COC sa musí vysadiť. Ak sa to uzná za vhodné, užívanie COC je možné obnoviť po dosiahnutí normálnych hodnôt krvného tlaku antihypertenznou liečbou.

V súvislosti s graviditou a užívaním COC sa hlásil výskyt alebo zhoršenie nasledujúcich stavov, ale potvrdenie súvislosti s užívaním COC je nepreukázané: žltačka a/alebo svrbenie súvisiace s cholestázou, žlčové kamene, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, strata sluchu spôsobená otosklerózou.

U žien s hereditárnym angioedémom môžu exogénne estrogény vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

Pri akútnych a chronických poruchách pečeňových funkcií može byť nevyhnutné, aby sa užívanie COC prerušilo dovtedy, kým sa markery pečeňových funkcií vrátia na normálne hodnoty. Recidíva cholestatickej žltačky a/alebo svrbenia spojeného s cholestázou, ktoré sa predtým objavili v tehotenstve alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných steroidov, si vyžadujú prerušenie užívania COC.

Napriek tomu, že COC môže mať vplyv na periférnu rezistenciu na inzulín a na glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz o tom, že by bolo potrebné meniť terapeutický režim u diabetičiek užívajúcich nízkodávkovú COC (s obsahom etinylestradiolu < 0,05 mg) . Diabetičky užívajúce COC musia však byť starostlivo sledované, najmä na začiatku užívania COC.

Počas užívania COC sa hlásilo zhoršenie endogénnej depresie, epilepsie, Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

Niekedy sa môže objaviť chloazma a to najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasmu gravidarum. Ženy so sklonom ku chloazme sa majú počas užívania COC vyhýbať expozícii slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

Každá ružová tableta tohto lieku obsahuje 44 mg laktózy v tablete, každá biela tableta obsahuje 89,5 mg.
U pacientok so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, ktoré majú diétu bez obsahu laktózy, sa musí vziať do úvahy množstvo laktózy.

Lekárske vyšetrenia/konzultácie

Pred začatím alebo opakovaným začatím užívania Altforalle je potrebné odobrať od pacientky kompletnú medicínsku anamnézu (vrátane rodinnej) a vylúčiť graviditu. Má sa zmerať krvný tlak a vykonať lekárske vyšetrenie s ohľadom na kontraindikácie (pozri časť 4.3) a osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní (pozri časť 4.4). Žena má byť tiež poučená, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľa a dodržiavala pokyny v nej uvedené. Frekvencia a povaha vyšetrení majú byť založené na štandardných vyšetrovacích postupoch a individuálne prispôsobené každej žene.

Ženu je potrebné upozorniť, že perorálna antikoncepcia ju nechráni pred infekciou HIV (AIDS) ani ďalšími pohlavne prenosnými chorobami.

Zníženie účinnosti

Účinnosť COC sa môže znížiť napríklad v prípade vynechania aktívnych tabliet (pozri časť 4.2), gastrointestinálnych ťažkostí (pozri časť 4.2) počas užívania aktívnych tabliet alebo súbežneho užívania ďalších liekov (pozri časť 4.5).

Zníženie kontroly cyklu

Pri užívaní ktorejkoľvek COC sa môže objaviť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie), a to predovšetkým počas prvých mesiacov užívania. Z tohto dôvodu má posúdenie nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne troch cyklov.

Ak nepravidelné krvácanie pokračuje alebo sa objaví po období pravidelných cyklov, majú sa zvážiť nehormonálne príčiny a sú indikované zodpovedajúce diagnostické kroky na vylúčenie malignity alebo gravidity. Môžu zahŕňať aj kyretáž.

U niektorých žien nemusí dôjsť počas fázy užívania placebo tabliet ku krvácaniu z vysadenia. Ak sa COC užíva podľa pokynov opísaných v časti 4.2, je nepravdepodobné, že je žena gravidná. Ak sa však pred prvým vynechaným krvácaním z vysadenia COC neužívala podľa týchto pokynov alebo ak nedošlo ku krvácaniu z vysadenia dva razy, musí sa pred ďalším užívaním COC vylúčiť gravidita.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: V záujme zistenia potenciálnych interakcií si treba preštudovať odborné informácie súbežne užívaných liekov.

· Vplyv ďalších liekov na Altforalle
Interakcie medzi perorálnou antikoncepciou a inými liekmi môžu viesť k medzimenštruačnému krvácaniu a/alebo zlyhaniu antikoncepcie. V literatúre boli opísané nasledovné interakcie.

Metabolizmus pečene
Môžu sa vyskytnúť interakcie pri súbežnej liečbe liečivami indukujúcimi pečeňové enzýmy, ktoré môže viesť k zvýšenému klírensu pohlavných hormónov (napr. fenytoín, barbituráty, primidón, karbamazepín, rifampicín, bosentan a liečivá na liečbu HIV (napr. ritonavir, nevirapin) a prípadne aj oxkarbazepín, topiramát, felbamát, grizeofulvín a rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Maximálna enzýmová indukcia sa zvyčajne prejaví po približne 10 dňoch, ale potom môže pretrvávať minimálne 4 týždne po ukončení liečby.

Interakcia s enterohepatálnou cirkuláciou
Zlyhanie antikoncepcie sa hlásilo aj pri antibiotikách, ako sú ampicilíny a tetracyklíny. Mechanizmus tohto účinku sa nevysvetlil.

Manažment liečby
Ženy krátkodobo (do jedného týždňa) liečené niektorou z vyššie uvedených skupín liekov alebo jednotlivými liečivami majú dočasne, t. j. v priebehu súbežného podávania lieku a nasledujúcich 7 dní po ukončení podávania, používať okrem COC aj bariérovú metódu.

Ženy liečené rifampicínom majú počas podávania rifampicínu a 28 dní po jeho vysadení používať okrem COC aj bariérovú metódu.

Ženám dlhodobo liečeným liečivami indukujúcimi hepatálne enzýmy sa odporúča používať iné dostupné, nehormonálne metódy antikoncepcie.

Ženy liečené antibiotikami (s výnimkou rifampicínu, pozri vyššie) majú používať bariérovú metódu antikoncepcie počas 7 dní po ukončení liečby.

Ak súbežné podávanie lieku trvá aj po využívaní aktívnych tabliet z blistrového balenia COC, placebo tablety sa musia zlikvidovať a nasledujúce blistrové balenie sa má začať užívať ihneď.

Hlavné metabolity drospirenónu sa v ľudskej plazme vytvárajú bez účasti systému cytochrómu P450. Inhibítory tohto enzýmového systému preto pravdepodobne nemajú vplyv na metabolizmus drospirenónu.

· Vplyv Altforalle na iné lieky
Perorálna antikoncepcia môže ovplyvňovať metabolizmus niektorých iných liečiv. Ich koncentrácie v plazme a tkanivách môže teda buď zvyšovať (napr. cyklosporín) alebo znižovať (napr. lamotrigín).

Na základe inhibičných štúdií in vitro a interakčných štúdií in vivo s dobrovoľníčkami užívajúcimi omeprazol, simvastatín a midazolam ako označené substráty, interakcia drospirenónu v dávkach 3 mg s metabolizmom iných liečiv nie je pravdepodobná.

· Iné interakcie
U pacientok, ktoré nemajú obličkovú nedostatočnosť, súbežné užívanie drospirenónu a inhibítorov ACE alebo nesteroidných antiflogistík (NSAID) nepreukázalo signifikantný vplyv na hladinu draslíka v sére. Súbežné užívanie Altforalle a antagonistov aldosterónu alebo diuretík šetriacich draslík sa však neskúmalo. V tomto prípade sa má koncentrácia draslíka v sére stanoviť počas prvého liečebného cyklu. Pozri tiež časť 4.4.
 
· Laboratórne vyšetrenia
Užívanie antikoncepčných steroidov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a obličkových funkcií, plazmatických koncentrácií (transportných) proteínov, napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipidových/lipoproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí normálnych laboratórnych hodnôt. Drospirenón svojím miernym antimineralokortikoidným pôsobením zapríčiňuje zvýšenie aktivity renínu v plazme a aldosterónu v plazme.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Altforalle nie je indikovaný počas gravidity.

Ak v priebehu užívania Altforalle žena otehotnie, antikoncepcia sa má okamžite vysadiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie neodhalili zvýšené riziko vrodených chýb u detí narodených ženám, ktoré užívali COC pred otehotnením, ani teratogénny vplyv COC užívanej nedopatrením počas gravidity.

Štúdie na zvieratách preukázali nežiaduce účinky počas gravidity a laktácie (pozri časť 5.3). Nežiaduce účinky v dôsledku hormonálneho účinku týchto liečiv sa na základe výsledkov týchto štúdií na zvieratách nedajú vylúčiť. Celkové skúsenosti s použitím COC počas gravidity však neposkytujú dôkazy o konkrétnom nežiaducom pôsobení na ľudí.

Dostupné údaje o použití Altforalle počas gravidity sú príliš obmedzené na to, aby sa mohli vyvodiť závery týkajúce sa negatívneho pôsobenia Altforalle na graviditu, na zdravie plodu alebo novorodenca. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne významné epidemiologické údaje.

Laktácia

COC môže ovplyvniť laktáciu, pretože môže znižovať množstvo a meniť zloženie materského mlieka. Z tohto dôvodu sa užívanie COC vo všeobecnosti nemá odporúčať, až kým matka úplne neprestane dieťa dojčiť. V priebehu užívania COC sa do materského mlieka môžu vylučovať malé množstvá antikoncepčných steroidov alebo ich metabolitov. Tieto množstvá môžu mať vplyv na dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U žien užívajúcich COC sa nepozorovali žiadne vplyvy na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Závažné nežiaduce účinky u používateliek COC, pozri časť 4.4.

V priebehu užívania Altforalle sa hlásili nasledovné nežiaduce reakcie:

V nižšie uvedenej tabuľke sú hlásené nežiaduce reakcie zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA (MedDRA SOCs). Frekvencie výskytu vychádzajú z údajov z klinických štúdií.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií
	časté ≥1/100 až <1/10	menej časté ≥1/1 000 až <1/100	zriedkavé ≥10 000 až <1/1 000
Infekcie a nákazy		kandidóza Herpes simplex
Poruchy imunitného systému		alergická reakcia	astma
Poruchy metabolizmu a výživy		zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy a ochorenia	emocionálna labilita	depresia nervozita poruchy spánku znížené libido
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	parestézia vertigo
Poruchy ucha a labyrintu			hypakúzia
Poruchy oka		poruchy videnia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		extrasystoly tachykardia
Poruchy ciev		pulmonálna embólia hypertenzia migréna kŕčové žily	tromboembólia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		faryngytída
Poruchy gastrointestinálneho traktu'	bolesť brucha	nauzea vracanie gastroenteritída hnačka zápcha gastrointestinálna porucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	akné	angioedém alopécia ekzém pruritus vyrážka suchá koža seborea poruchy kože	nodózny erytém multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		bolesť šije bolesť končatín svalové kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest		cystitída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	bolesť prsníkov zväčšenie prsníkov dysmenorea metrorágia	neoplazmy prsníkov fibrocystické prsníky galaktorea ovariálne cysty návaly horúčavy menštruačné poruchy amenorea menorágia vaginálna kandidóza vaginitída výtok z pohlavných orgánov vulvovaginálne poruchy suchosť v pošve panvová bolesť podozrivý Papov test
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		edém asténia bolesť nadmerný smäd zvýšené potenie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	prírastok telesnej hmotnosti	úbytok telesnej hmotnosti

MedDRA terminológia je najvhodnejšia na popis jednotlivej reakcie a jej symptómov a súvisiacich stavov.

Nasledovné závažné nežiaduce udalosti, ktoré sa hlásili u žien užívajúcich COC, sú analyzované v časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní:
• venózne tromboembolické poruchy
• arteriálne tromboembolické poruchy
• hypertenzia
• nádory pečene
• výskyt alebo zhoršenie stavov, pri ktorých súvislosť s užívaním COC nie je presvedčivá: Crohnova
choroba, ulcerózna kolitída, epilepsia, migréna, endometrióza, maternicové myómy, porfýria,
systémový lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický
syndróm, cholestatická žltačka
• chloazma
• akútne alebo chronické poruchy funkcie pečene si môžu vyžadovať prerušenie užívania COC, až kým
sa markery funkcie pečene nevrátia do normálu.
• u žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť
jeho symptómy.

U žien, ktoré užívajú perorálnu antikoncepciu je veľmi mierne zvýšená frekvencia diagnózy rakoviny prsníka. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Kauzalita vzhľadom na užívanie COC nie je známa. Ďalšie informácie sa uvádzajú v častiach 4.3 a 4.4.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.


4.9 Predávkovanie

S predávkovaním Altforalle ešte nie sú skúsenosti. Na základe celkových skúseností s kombinovanou perorálnou antikoncepciou by sa mohli v prípade predávkovania aktívnymi tabletami vyskytnúť tieto príznaky: nauzea, vracanie a u mladých dievčat slabé vaginálne krvácanie. Antidotá neexistujú a ďalšia liečba má byť symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina (ATC): Gestagény a estrogény, fixné kombinácie
ATC kód: G03AA12
Pearlov index (zlyhanie antikoncepčnej metódy): 0,11 (95 % horná medza spoľahlivosti: 0,60).
Celkový Pearlov index (zlyhanie antikoncepčnej metódy + zlyhanie pacientky): 0,31 (95 % horná medza spoľahlivosti: 0,91).

Antikoncepčný účinok Altforalle je založený na spolupôsobení rôznych faktorov. Najdôležitejšie z nich sú inhibícia ovulácie a zmeny endometria.

Altforalle je kombinovaná perorálna antikoncepcia obsahujúca etinylestradiol a progestín drospirenón. V terapeutickom dávkovaní má drospirenón tiež antiandrogénne a mierne antimineralokortikoidné vlastnosti. Nemá estrogénny, glukokortikoidný ani antiglukokortikoidný účinok. Na základe toho je farmakologický profil drospirenónu veľmi podobný prirodzenému hormónu progesterónu.

Z klinických štúdií vyplýva, že mierne antimineralokortikoidné vlastnosti Altforalle vedú k miernemu antimineralokortikoidnému pôsobeniu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenón

Absorpcia
Drospirenón sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Maximálne koncentrácie liečiva v sére okolo 38 ng/ml sa dosiahnu asi za 1 ‑ 2 hodiny po jednorazovom užití. Biologická dostupnosť drospirenónu je od 76 do 85 %.
Súbežné požitie potravy nemá na biologickú dostupnosť drospirenónu žiadny vplyv.

Distribúcia
Po perorálnom podaní sérové hladiny drospirenónu klesajú s terminálnym polčasom 31 hod.
Drospirenón sa viaže na sérový albumín a neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (sex hormone binding globulin, SHBG) ani na globulín viažuci kortikoidy (corticoid binding globulin, CBG). Len 3 ‑ 5 % z celkovej sérovej koncentrácie liečiva je vo forme voľného steroidu. Zvýšenie SHBG indukované etinylestradiolom neovplyvňuje väzbu drospirenónu na sérové proteíny. Priemerný zdanlivý distribučný objem drospirenónu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformácia
Drospirenón sa po perorálnom podaní metabolizuje v rozsiahlej miere. Hlavnými metabolitmi v plazme sú kyslá forma drospirenónu, ktorá vzniká otvorením laktónového kruhu a 4,5-dihydrodrospirenón-3-sulfát Obidva metabolity vznikajú bez účasti systému P450. Drospirenón je v malom rozsahu metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a in vitro prejavil schopnosť inhibovať tento enzým a cytochróm P450 1A1, cytochróm P450 2C9 a cytochróm P450 2C19.

Eliminácia
Metabolický klírens drospirenónu v sére je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenón sa vylučuje v nezmenenej forme len v stopových množstvách. Metabolity drospirenónu sa vylučujú stolicou a močom s vylučovacím koeficientom približne 1,2 až 1,4. Polčas vylúčenia metabolitov močom a stolicou je asi 40 hod.

Rovnovážny stav
V priebehu liečebného cyklu sa maximálna rovnovážna koncentrácia drospirenónu v sére – asi 70 ng/ml –dosiahne po približne 8 dňoch liečby. V dôsledku pomeru terminálneho polčasu a dávkovacieho intervalu sa hladiny drospirenónu v sére zvýšli približne trojnásobne.

Osobitné skupiny pacientok

Účinok poruchy funkcie obličiek
U žien s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu Cl_cr 50 ‑ 80 ml/min) boli sérové koncentrácie drospirenónu v rovnovážnom stave porovnateľné s koncentráciami u žien s normálnou funkciou obličiek. Koncentrácie drospirenónu v sére boli v priemere o 37 % vyššie u žien so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (Cl_cr 30 ‑ 50 ml/min) v porovnaní s hladinami u žien s normálnou funkciou obličiek. Liečba drospirenónom bola dobre tolerovaná u žien s miernym a stredne závažným poškodením funkcie obličiek. Liečba drospirenónom nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv na koncentráciu draslíka v sére.

Účinok poruchy funkcie pečene
U dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene bol v štúdii s jednorazovou dávkou pozorovaný približne 50 % pokles v perorálnom klírense (Cl/F) v porovnaní s dobrovoľníčkami s normálnou funkciou pečene. Pozorované zníženie klírensu drospirenónu u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene nevyústilo do žiadnych zjavných rozdielov koncentrácií sérového draslíka. Zvýšenie koncentrácií sérového draslíka nad hornú hranicu referenčného rozpätia nebolo pozorované dokonca ani u diabetičiek a pri súbežnej liečbe spironolaktónom (dva predispozičné faktory hyperkaliémie). To vedie k záveru, že drospirenón je u pacientok s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie pečene (trieda B Childovho-Pughovho skóre) dobre tolerovaný.

Etnické skupiny
Neboli pozorované klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike drospirenónu a etinylestradiolu medzi Japonkami a Kaukazskými ženami.

Etinylestradiol

Absorpcia
Perorálne podaný etinylestradiol sa absorbuje rýchlo a úplne.
Maximálne plazmatické koncentrácie, približne 33 pg/ml, sa dosiahnu za 1 ‑ 2 hodiny po jednorazovom perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť ako výsledok presystémovej konjugácie a first-pass metabolizmus je približne 60 %. Súbežný prijem potravy znížil biologickú dostupnosť etinylestradiolu u asi 25 % skúmaných osôb, zatiaľ čo u ostatných sa nepozorovala žiadna zmena.

Distribúcia
Sérové koncentrácie etinylestradiolu klesajú v dvoch fázach, terminálna fáza je charakterizovaná polčasom približne 24 hodín. Etinylestradiol sa vysoko ale nešpecificky viaže na albumín v sére (približne 98,5 %) a indukuje zvýšenie plazmatických koncentrácií SHBG. Zdanlivý distribučný objem je asi 5 l/kg

Biotransformácia
Etinylestradiol podlieha presystémovej konjugácii na sliznici tenkého čreva a v pečeni.
Etinylestradiol sa metabolizuje prevažne prostredníctvom hydroxylácie aromatického kruhu, ale viacero vytvorených rozdielnych hydroxylovaných a metylovaných metabolitov sa nachádza v neviazanej forme a vo forme konjugátov s glukuronidmi a sulfátmi. Metabolický klírens etinylestradiolu je približne 5 ml/min/kg).

Eliminácia
Etinylestradiol sa v nezmenenej forme nevylučuje vo významnom množstve. Metabolity etinylestradiolu sa vylučujú močom a žlčou v pomere 4:6. Polčas vylučovania metabolitov je asi 1 deň.Polčas eliminácie etinylestradiolu je 20 hodín

Rovnovážny stav
Rovnovážny stav sa dosiahne v druhej polovici liečebného cyklu a sérové hladiny etinylestradiolu sa zvýšia 2,0 až 2,3-násobne.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U laboratórnych zvierat sa účinky drospirenónu a etinylestradiolu obmedzili na tie, ktoré sa spájajú so známym farmakologickým pôsobením. Najmä štúdie reprodukčnej toxicity preukázali u zvierat embryotoxické a fetotoxické účinky, ktoré sú považované za druhovo špecifické. Pri expozíciách drospirenónu prekračujúcich tie, ktoré sú prítomné u žien užívajúcich Altforalle sa pozorovali účinky na pohlavnú diferenciáciu u plodov krýs, ale nie u opíc.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Aktívne tablety (ružové tablety):
Jadro tablety:
monohydrát laktózy
predželatinizovaný škrob (kukuričný)
povidón
sodná soľ kroskarmelózy
polysorbát 80
magnéziumstearát
Filmový obal tablety:
polyvinylalkohol, čiastočne hydrolyzovaný
oxid titaničitý (E 171)
makrogol 3350
mastenec
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
čierny oxid železitý (E 172)

Placebo tablety (biele tablety):
Jadro tablety:
bezvodá laktóza
povidón
magnéziumstearát
Filmový obal tablety:
polyvinylalkohol, čiastočne hydrolyzovaný
oxid titaničitý (E 171)
makrogol 3350
mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pretlačovacie balenie z hliníkovej fólie, blister s filmom z PVC/PVDC.

Veľkosti balenia:
1 x 28 filmom obalených tabliet (21 aktívnych tabliet + 7 placebo tabliet)
2 x 28 filmom obalených tabliet (21 aktívnych tabliet + 7 placebo tabliet)
3 x 28 filmom obalených tabliet (21 aktívnych tabliet + 7 placebo tabliet)
6 x 28 filmom obalených tabliet (21 aktívnych tabliet + 7 placebo tabliet)
13 x 28 filmom obalených tabliet (21 aktívnych tabliet + 7 placebo tabliet)

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0296/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21.05.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2013