ALOXI 500 MIKROGRAMOV MÄKKÉ KAPSULY cps mol 5x500 µg (blis.PA/Al/PVC)

Trieda orgánových systémov	Časté NR (≥1/100 až <1/10)	Menej časté NR (≥1/1 000 až < 1/100)	Ve ľmi zriedkavé NR° (<1/10 000)
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyperkaliémia, metabolické poruchy, hypokalciémia, hypokaliémia, anorexia, hyperglykémia, zníženie chuti do jedla	Hypersenzitivita
Psychické poruchy		Úzkosť, euforická nálada
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy Závraty	Ospalosť, nespavosť, parestézia, nadmerná spavosť, periférna senzorická neuropatia
Ochorenia oka		Podráždenie očí, amblyopia
Poruchy ucha a vnútorného ucha		Kinetóza, tinnitus
Poruchy srdca		Tachykardia, bradykardia, extrasystoly, myokardiálna ischémia, sínusová tachykardia sínusová arytmia, supraventrikulárne extrasystoly
Cievne poruchy		Hypotenzia, hypertenzia, zmena farby a rozšírenie žíl
Poruchy dýchacej sústavy hrudníka a mediastína		Čkanie
Gastrointestinálne poruchy	Zápcha Hnačka	Dyspepsia, bolesti brucha a nadbruška, sucho v ústach, plynatosť
Poruchy pečene a žlčových ciest		Hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alergická dermatitída, svrbiaca vyrážka
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí		Bolesti kĺbov
Poruchy obličiek a močových ciest		Retencia moču, glykozúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia, pyrexia, únava, pocit tepla, chrípke podobné ochorenie	Reakcie v mieste podania*
Vyšetrenia		Zvýšené transaminázy, predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme

° Z postmarketingových skúseností.
* Zahŕňajú nasledovné: pálenie, stvrdnutie, nepríjemné pocity a bolesť.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.
V klinických štúdiach boli použité dávky do 6 mg. Skupina používajúca najvyššiu dávku vykázala podobný rozsah nežiaducich účinkov v porovnaní so skupinami používajúcimi iné dávky a neboli pozorované žiade reakcie závislé na dávke. Nepravdepodobný prípad predávkovania je nutné riešiť podpornou starostlivosťou. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili, ale kvôli vysokému distribučnému objemu Aloxi nie je pravdepodobné, že by bola dialýza účinnou liečbou predávkovania Aloxi.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonista serotonínu (5HT3). ATC kód: A04AA05.

Palonosetron je selektívny vysokoafinitný antagonista 5HT3 receptoru. V dvoch randomizovaných, dvojito-slepých štúdiach, s celkovým počtom 1132 pacientov, ktorí dostali mierne emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid ≤1 500 mg/m2 a doxorubicín
>25 mg/m2, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetronu porovnané s použitím
32 mg ondasetronu (eliminačný polčas 4 hodiny) alebo 100 mg dolasetronu (eliminačný polčas 7,3 hodín)
podanými intravenózne v deň 1, bez podania dexametazónu.
V randomizovanej dvojito-slepej štúdii s celkovým počtom 667 pacientov, ktorí dostali vysoko emetogénnu chemoterapiu zahŕňajúcu cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1 500 mg/m2 a dakarbazín, bolo podanie 250 mikrogramov a 750 mikrogramov palonosetronu porovnané s použitím 32 mg ondasteromu podaného intravenózne v deň 1. Dexametazón bol profylakticky podaný 67 % pacientom pred začatím chemoterapie.

Pivotné štúdie neboli navrhnuté tak, aby hodnotili účinnosť palonosetronu v prípadoch oneskoreného nástupu nauzey a dávenia. Antiemetická aktivita bola pozorovaná počas 0 – 24 hod, 24 – 120 hod
a 0 – 120 hod. Výsledky štúdií s mierne emetogénnou chemoterapiou a štúdií s vysoko emetogénnou chemoterapiou sú zhrnuté v nasledujúcich tabuľkách.

Palonosetron nevykazoval neinferioritu oproti porovnávaným liekom v akútnej fáze zvracania u stredne i vysoko emetogénneho súboru.

Aj keď v kontrolovaných klinických štúdiach nebola preukázaná porovnateľná účinnosť palonosetronu vo viacerých cykloch chemoterapie, 875 pacientov zaradených vo fáze 3 troch štúdií pokračovalo v
otvorenej bezpečnostnej štúdii a bolo liečených 750 mikrogramami palonosetronu až do ďalších deviatich cyklov chemoterapie. Celková bezpečnosť bola zachovávaná počas všetkých cyklov.

Tabuľka 1: Percentuálne zastúpenie pacientov a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetronom.

Aloxi
250 mikrogramov
(n= 189)

Ondansetron
32 miligramov
(n= 185) Rozdiel

% % %
Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne dávenie a žiadna záchranná medikácia) 97,5 % CI b

0 – 24 hodín	81,0	68,6	12,4	[1,8 %, 22,8 %]
24 – 120 hodín	74,1	55,1	19,0	[7,5 %, 30,3 %]
0 – 120 hodín	69,3	50,3	19,0	[7,4 %, 30,7 %]

Úplna kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc

0 – 24 hodín 76,2 65,4 10,8 24 – 120 hodín 66,7 50,3 16,4 0 – 120 hodín 63,0 44,9 18,1

neuvádza sa

0,001

0,001
Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc

0 – 24 hodín 60,3 56,8 3,5 neuvádza sa 24 – 120 hodín 51,9 39,5 12,4 neuvádza sa 0 – 120 hodín 45,0 36,2 8,8 neuvádza sa

a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť (Intent-to-treat cohort)
b Štúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15 % demonštruje neinferioritu medzi Aloxi a porovnávanou terapiou.
c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 2: Percentuálne zastúpenie pacientov a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s mierne emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s dolasetronom.

Aloxi
250 mikrogramov
(n= 185)

Dolasetron
100 miligramov
(n= 191) Rozdiel

% % %
Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne dávenie a žiadna záchranná medikácia) 97,5 % CI b

0 – 24 hodín	63,0	52,9	10,1	[-1,7 %, 21,9 %]
24 – 120 hodín	54,0	38,7	15,3	[3,4 %, 27,1 %]
0 – 120 hodín	46,0	34,0	12,0	[0,3 %, 23,7 %]

Úplna kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc

0 – 24 hodín	57,1	47,6	9,5	neuvádza sa
24 – 120 hodín	48,1	36,1	12,0	0,018
0 – 120 hodín	41,8	30,9	10,9	0,027

Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc

0 – 24 hodín 48,7 41,4 7,3 neuvádza sa 24 – 120 hodín 41,8 26,2 15,6 0,001 0 – 120 hodín 33,9 22,5 11,4 0,014

a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť
b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať, že Aloxi nemá menší účinok než porovnávaná terapia. Spodná hranica vyššia než –15 % demonštruje, že liečba Aloxi nie je horšia ako porovnávaná terapia.
c Chi-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Tabuľka 3: Percentuálne zastúpenie pacientov a reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy v štúdii s vysoko emetogénnou chemoterapiou v porovnaní s ondansetronom.

Aloxi
250 mikrogramov
(n= 223)

Ondansetron
32 miligramov
(n= 221) Rozdiel

% % %
Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne dávenie a žiadna záchranná medikácia) 97,5 % CI b

0 – 24 hodín	59,2	57,0	2,2	[-8,8 %, 13,1 %]
24 – 120 hodín	45,3	38,9	6,4	[-4,6 %, 17,3 %]
0 – 120 hodín	40,8	33,0	7,8	[-2,9 %, 18,5 %]

Úplna kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc

0 – 24 hodín	56,5	51,6	4,9	neuvádza sa
24 – 120 hodín	40,8	35,3	5,5	neuvádza sa
0 – 120 hodín	37,7	29,0	8,7	neuvádza sa

Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc

0 – 24 hodín 53,8 49,3 4,5 neuvádza sa 24 – 120 hodín 35,4 32,1 3,3 neuvádza sa 0 – 120 hodín 33,6 32,1 1,5 neuvádza sa

a skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť
b Štúdie boli navrhnuté so zámerom ukázať, že Aloxi nemá menší účinok než porovnávaná terapia. Spodná hranica vyššia než –15 % demonštruje, že liečba Aloxi nie je horšia ako porovnávaná terapia.
c Chí-kvadrát test. Hranica významnosti pri α=0,05.

Účinok palonosetronu na krvný tlak, srdcový rytmus a parametre EKG, vrátane QTc, boli porovnateľné s ondasetronom a dolasetronom v CINV klinických štúdiách. V predklinických štúdiách vykazoval palonosetron schopnosť blokovať iónové kanály, ktoré sa zúčastňujú ventrikulárnej depolarizácie
a repolarizácie a schopnosť predlžovať trvanie akčného potenciálu.
Účinok palonosetronu na QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, paralelnej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii u dospelých mužov a žien. Cieľom bolo zhodnotiť EKG účinky intravenózne podaného palonosetronu v jednorazových dávkach 0,25, 0,75 alebo
2,25 mg 221 zdravým jedincom. Štúdia nepreukázala žiadny účinok na trvanie QT/QTc intervalu, rovnako ako na žiadny iný EKG interval v dávkach až do 2,25 mg. Žiadne klinicky významné zmeny na srdcový rytmus, atrioventrikulárne (AV) vedenie a repolarizáciu srdca sa nepreukázali.

Deti a dospievajúci
Prevencia nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou (Chemoterapy Induced Nausea and Vomiting -CINV):
Bezpečnosť a účinnosť Palonosetronu i.v. v jednorazových dávkach 3 µg/kg a 10 µg/kg sa skúmali
v klinickej štúdii u 72 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (12 pacientov), 2 až 11 rokov (31 pacientov) a 12 až 17 rokov (29 pacientov), ktorí dostávali vysoko alebo stredne emetogénnu chemoterapiu. Pri žiadnej dávkovej hladine sa nezväčšili obavy o bezpečnosť. Primárnou premennou účinnosti bol podiel pacientov s úplnou odpoveďou (complete response - CR, definovaná ako žiadna emetogénna epizóda a žiadny záchranný liek) počas prvých 24 hodín po začatí podávania chemoterapie. Účinnosť po podaní 10 µg/kg palonosetronu bola 54,1 % v porovnaní s 37,1 % pri 3 µg/kg palonosetronu. Farmakokinetické informácie sú uvedené v časti 5.2.

Prevencia pooperačnej nauzey a vracania (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV): Bezpečnosť a účinnosť Palonosetronu i.v. v jednorazových dávkach 1 µg/kg a 3 µg/kg sa porovnávali
v klinickej štúdii u 150 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (7 pacientov), 2 až 11 rokov (96 pacientov) a 12 až 16 rokov (47 pacientov), ktorí podstúpili elektívny chirurgický zákrok. Ani v jednej liečebnej skupine sa nezvýšili obavy o bezpečnosť. Podiel pacientov bez emézy počas 0-72 hodín po operácii bol podobný po podaní 1 µg/kg palonosetronu alebo 3 µg/kg (88 % oproti 84 %).

Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intravenóznom podaní je začiatočný pokles plazmatickej koncentrácie nasledovaný pomalou elimináciou z tela s priemerným terminálnym eliminačným polčasom približne 40 hodín. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácia-čas (AUC0-∞) sú spravidla úmerné dávke v rozsahu 0,3-90 µg/kg u zdravých ľudí a u pacientov s rakovinou.

Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetronu jedenkrát každý druhý deň počas 3 dávok u 11 pacientov s testikulárnym karcinómom bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie od 1. dňa do 5.
dňa 42 ± 34 %. Po intravenóznom podaní 0,25 mg palonosetronu jedenkrát denne počas 3 dní u 12
zdravých jedincov bolo priemerné (± SD) zvýšenie plazmatickej koncentrácie palonosetronu od 1. dňa do
3. dňa 110 ± 45 %.

Farmakokinetické simulácie naznačujú, že celková expozícia (AUC-∞) 0,25 mg intravenózne podaného palonosetronu jedenkrát denne počas 3 po sebe nasledujúcich dní bola rovnaká ako po podaní jednorazovej intravenóznej dávky 0,75 mg, hoci Cmax jednorazovej dávky 0,75 mg bolo vyššie.

Distribúcia
Palonosetron je pri odporúčanej dávke široko distribuovaný do tela s distribučným objemom približne
6,9 až 7,9 l/kg. Približne 62 % palonosetronu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia
Palonosetron je eliminovaný dvomi spôsobmi, asi 40 % sa eliminuje obličkami a približne 50 % sa metabolizuje za vzniku 2 primárnych metabolitov, ktoré majú menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetronu na receptor 5HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetronu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6. Palonoseteron v klinicky významných koncentráciach neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy cytochrómu P450.

Eliminácia
Po podaní jednej intravenóznej dávky 10 mikrogramov/kg [14C ]-palonosetronu sa približne 80 % dávky vylúčilo do moču počas 144 hodín, pričom približne 40 % predstavovalo nezmenenú aktívnu látku
palonosetron. Po jednom intravenóznom bolusovom podaní zdravým jedincom bol celkový telesný klírens
palonosetronu 173 + 73 ml/min a renálny klírens 53 + 29 ml/min. Nízky celkový telesný klírens a veľký distribučný objem viedli k terminálnemu eliminačnému polčasu v plazme asi 40 hodín. U desiatich percent pacientov je priemerný terminálny eliminačný polčas viac ako 100 hodín.

Farmakokinetika v špecifických populáciach

Starší pacienti
Vek nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetronu. Úprava dávky nie je u starších pacientov nutná.

Pohlavie
Pohlavie nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetronu. Úprava dávky s ohľadom na pohlavie nie je nutná.

Deti a dospievajúci
Vo všetkých vekových skupinách (vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (11 pacientov), 2 až 11 rokov (30 pacientov) a 12 až 17 rokov (29 pacientov) pediatrických pacientov s CINV bola expozícia palonosetronu zvyčajne úmerná dávke pri dávkových hladinách 3 μg/kg a 10 μg/kg. Zdá sa, že klírens aj distribučný
objem sa zvyšujú so zvyšujúcim sa vekom prevažne z dôvodu predpokladaného nárastu telesnej hmotnosti
medzi vekovými skupinami. Priemerné hodnoty terminálneho polčasu eliminácie sa pohybovali od 21-37 hodín a nemenili sa s dávkou ani s vekom. Pohlavie nemalo žiadny vplyv na klírens, distribučný objem ani polčas. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

Poškodenie funkcie obličiek
Mierne až stredné poškodenie funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetronu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou . Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov.

Poškodenie funkcie pečene
V porovnaní so zdravými jedincami poškodenie funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetronu. Zatiaľčo u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo svedčí o malom význame pre klinické použitie.

Neklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetron blokovať
iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej de- a re-polarizácie a predlžovať trvanie akčného potenciálu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo študií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6) .

Palonosetron nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetronu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň
30 násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia), podávané denne počas dvoch rokov, zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší . Základné mechanizmy nie sú úplne objasnené, ale keďže boli použité veľmi vysoké dávky a Aloxi je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol
Dinátriumedetát

Trinátriumcitrát
Monohydrát kyseliny citrónovej
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.
Po otvorení injekčnej liekovky ihneď spotrebujte a nepoužitý roztok zlikvidujte.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s chlorobutylovou silikónovanou gumovou zátkou a hliníkovým uzáverom.
Dostupné v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku s objemom 5 ml roztoku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Na jedno použitie, nepoužitý roztok má byť zlikvidovaný.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/306/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22 marec 2005/23. marec 2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMA)  http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

Aloxi 500 mikrogramov mäkké kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje 500 mikrogramov palonosetronu (ako hydrochlorid). Pomocná látka (Pomocné látky):
Každá kapsula obsahuje 14,21 miligramov sorbitolu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Bledo béžové, nepriehľadné, podlhovasté, mäkké želatínové kapsuly potlačené čiernym logom „AlO“, naplnené čírym žltkastým roztokom.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Aloxi je určený na prevenciu nauzey a dávenia spojených so stredne emetogénnou chemoterapiou rakoviny u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Aloxi sa má používať len pred podaním chemoterapie. Dávkovanie

Dospelí

500 mikrogramov podaných perorálne približne jednu hodinu pred začiatkom chemoterapie.

Starší pacienti

Úprava dávky pre starších pacientov nie je nutná.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť u detí neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1 a časti
5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Porucha funkcie pečene

Úprava dávky pre pacientov s poškodenou funkciou pečene nie je nutná.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky pre pacientov s poškodenou funkciou obličiek nie je nutná.
Nie sú známe údaje od pacientov s konečným štádiom zlyhania obličiek, ktorí sa podrobujú hemodialýze.

Spôsob podania

Na perorálne použitie.
Aloxi sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keďže palonosetron môže predlžovať dobu prechodu hrubým črevom, pacienti so zápchou alebo príznakmi subakútnej črevnej obštrukcie musia byť po jeho podaní sledovaní. V spojitosti s používaním
750 mikrogramov palonosetronu boli zaznamenané dva prípady zápchy s nahromadením stolice vyžadujúce hospitalizáciu.

Pri všetkých testovaných dávkach neindukoval palonosetron klinicky významné predĺženie korigovaného QT (QTc) intervalu. U zdravých dobrovoľníkov sa uskutočnila špecifická QT/QTc štúdia na zistenie definitívnych údajov, ktoré preukazujú účinok palonosetronu na QT/QTc (pozri časť 5.1).

Avšak, ako aj v prípade iných 5-HT3 antagonistov, sa musí pri súbežnom používaní palonosetronu s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, alebo u pacientov, ktorí majú, alebo sa u nich pravdepodobne rozvinie predĺženie QT intervalu, postupovať opatrne.

Aloxi sa nemá používať na prevenciu alebo liečbu nauzey a vracania v nasledujúcich dňoch po chemoterapii, ak nesúvisí s podávaním inej chemoterapie.

Aloxi obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať tento liek. Aloxi kapsuly môžu tiež obsahovať stopy lecitínu pochádzajúceho zo sóje. Preto sa majú u pacientov so známou precitlivenosťou na arašidy alebo sóju starostlivo sledovať znaky alergickej
reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Palonosetron je prevažne metabolizovaný enzýmom CYP2D6, v menšej miere aj izoenzýmami CYP3A4 a CYP1A2. Na základe in vitro štúdií palonosetron v klinicky účinných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje cytochróm P450.

Chemoterapeutiká
V predklinických štúdiách neinhiboval palonosetron protinádorovú aktivitu piatich testovaných chemoterapeutík (cisplatina, cyklofosfamid, cytarabín, doxorubicín a mitomycín C).

Metoklopramid
V klinickej štúdii sa nepreukázala žiadna významná farmakokinetická interakcia medzi jednou intravenóznou dávkou palonosetronu a ustálenou koncentráciou perorálne podávaného metoklopramidu, ktorý je inhibítorom CYP2D6.

Induktory a inhibítory CYP2D6
Vo farmakokinetickej analýze populácie sa nepreukázal významný účinok na klírens palonosetronu, ak bol podaný spolu s induktormi CYP2D6 (dexametazón a rifampicín) a inhibítormi CYP2D6 (amiodarón, celekoxib, chlórpromazín, cimetidín, doxorubicín, fluoxetín, haloperidol, paroxetín, quinidín, ranitidín, ritonavir, sertralín či terbinafín).

Kortikosteroidy
Palonosetron bol bezpečne podávaný spoločne s kortikosteroidmi.

Iné lieky
Palonosetron bol bezpečne podávaný spoločne s analgetikami, antiemetikami/ liekmi proti nauzee, antispazmotikami a anticholinergikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku palonosetronu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo štúdii na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o prestupe placentou (pozri časť 5.3). Nie sú žiadne skúsenosti s používaním palonosetronu u ľudí počas gravidity, preto gravidné ženy nesmú palonosetron používať, pokiaľ to ich lekár nepovažuje za nevyhnutné.

Keďže nie sú známe údaje o vylučovaní palonosetronu do materského mlieka, musí sa dojčenie počas liečby prerušiť.

Žiadne údaje týkajúce sa účinku palonosetronu na fertilitu nie sú k dispozícii.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Keďže palonosetron môže vyvolať závrat, ospalosť alebo únavu, pacient musí byť na tieto účinky upozornený, ak vedie vozidlo alebo obsluhuje stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách s dávkou 500 mikrogramov (celkom 161 pacientov) bola najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia, ktorú možno prinajmenšom spájať s Aloxi, bolesť hlavy (3,7 %).

V klinických štúdiách boli pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie (NR), ktoré možno považovať za prípadne alebo pravdepodobne spojené s používaním Aloxi. Tieto boli klasifikované ako časté (≥1/100 až
<1/10) alebo menej časté (≥1/1 000 až <1/100).

Trieda orgánových systémov	Časté NR	Menej časté NR
Psychické poruchy		Insomnia
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy
Poruchy oka	'	Opuch očí
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Atrioventrikulárna blokáda prvého stupňa, atrioventrikulárna blokáda druhého stupňa
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Zápcha, nauzea
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšená hladina bilirubínu

Po uvedení na trh sa vo veľmi zriedkavých prípadoch (< 1/10 000) vyskytovali hypersenzitívne reakcie
v súvislosti s injekčným roztokom palonosetronu na intravenózne použitie.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.
V klinických štúdiách boli použité dávky do 6 mg. Skupina používajúca najvyššiu dávku vykázala podobný výskyt nežiaducich reakcií v porovnaní so skupinami používajúcimi iné dávky a neboli pozorované žiadne reakcie závislé na dávke. Nepravdepodobný prípad predávkovania je nutné riešiť podpornou starostlivosťou. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili, ale kvôli vysokému distribučnému objemu Aloxi nie je pravdepodobné, že by bola dialýza účinnou liečbou predávkovania Aloxi.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, Antagonisty serotonínu (5HT3), ATC
kód: A04AA05.

Palonosetron je selektívny vysokoafinitný antagonista 5HT3 receptoru.
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito-slepej klinickej štúdii s aktívnou kontrolou 635 pacientov
dostávalo mierne emetogénnu protirakovinovú chemoterapiu. Jednorazová dávka 250 mikrogramov,
500 mikrogramov alebo 750 mikrogramov palonosetronu podávaného perorálne vo forme kapsúl jednu hodinu pred podaním mierne emetogénnej chemoterapie sa porovnávala s jednorazovou dávkou
250 mikrogramov Aloxi podanej intravenózne 30 minút pred chemoterapiou. Pacienti boli náhodne vybraní na prídavnú liečbu dexametazónom alebo placebom k svojej predpísanej liečbe. Väčšina pacientov v štúdii boli ženy (73 %), belosi (69 %) a bez predchádzajúcej chemoterapie (59 %). Antiemetická účinnosť sa pozorovala počas 0-24 hodín, 24-120 hodín a 0-120 hodín.
Účinnosť bola založená na dokázaní neinferiority perorálnych dávok palonosetronu v porovnaní so
schválenou intravenóznou liekovou formou. Kritériá neinferiority boli splnené, pokiaľ spodná hranica dvojstranného intervalu spoľahlivosti 98,3 % pre rozdiel v mierach úplnej odpovede perorálnej dávky palonosetronu mínus schválená intravenózna lieková forma bola väčšia ako -15 %. Hranica neinferiority bola 15 %.

Perorálne kapsuly Aloxi 500 mikrogramov preukázali, tak ako je to uvedené v tabuľke 1, neinferioritu aktívnej porovnávacej látky počas časových intervalov 0 až 24 hodín a 0 až 120 hodín; pre časový interval
24 až 120 hodín sa však neinferiorita nepreukázala.

Aj keď v kontrolovaných klinických štúdiách nebola preukázaná porovnateľná účinnosť palonosetronu vo viacerých cykloch chemoterapie, 217 pacientov bolo zaradených do multicentrickej, nezaslepenej bezpečnostnej štúdie a bolo liečených 750 mikrogramami palonosetronu vo forme kapsúl až po dobu 4 cyklov chemoterapie celkovo 654 cyklov chemoterapie. Približne 74 % dostávalo aj jednorazovú perorálnu alebo intravenóznu dávku dexametazónu 30 minút pred chemoterapiou. Úplná odpoveď sa oficiálne nehodnotila pri opakovaných cykloch aplikácie. Vo všeobecnosti bol však antiemetický účinok počas intervalu 0-24 hodín podobný počas následných opakovaných cyklov a celková bezpečnosť bola zachovávaná počas všetkých cyklov.


Tabuľka 1: Podiel pacientova reagujúcich na liečbu podľa liečebnej skupiny a fázy

Aloxi perorálne 500 mikrogramov (n= 160) Aloxi intravenózne 250 miligramov (n= 162) Rozdiel % % % Úplná odpoveď na liečbu (Žiadne dávenie a žiadna záchranná medikácia) 98,3 % IS b 0 – 24 hodín 76,3 70,4 5,9 [-6,5 %, 18,2 %] 24 – 120 hodín 62,5 65,4 -2,9 [-16,3 %, 10,5 %] 0 – 120 hodín 58,8 59,3 -0,5 [-14,2 %, 13,2 %] Úplná kontrola (Úplná odpoveď a nie viac ako mierna nauzea) hodnota pc 0 – 24 hodín 74,4 68,5 5,9 neuvádza sa 24 – 120 hodín 56,3 62,3 -6,0 neuvádza sa 0 – 120 hodín 52,5 56,2 -3,7 neuvádza sa Žiadna nauzea (Likertova stupnica) hodnota pc 0 – 24 hodín 58,8 57,4 1,4 neuvádza sa 24 – 120 hodín 49,4 47,5 1,9 neuvádza sa 0 – 120 hodín 45,6 42,6 3,0 neuvádza sa

a  skupina pacientov, ktorú je zámer liečiť (Intent-to-treat cohort)
b  Štúdie boli navrhnuté so zámerom preukázať neinferioritu. Dolná hranica vyššia než –15 % demonštruje neinferioritu medzi perorálnym Aloxi a porovnávanou terapiou intravenóznym Aloxi.
c  Chi-kvadrát test. Hranice významnosti pri alfa 0,0167 (upravené pre viaceré porovnávania).

V predklinických štúdiách vykazoval palonosetron schopnosť blokovať iónové kanály, ktoré sa zúčastňujú ventrikulárnej depolarizácie a repolarizácie a schopnosť predlžovať trvanie akčného potenciálu.
Účinok palonosetronu na QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, paralelnej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii u dospelých mužov a žien. Cieľom bolo zhodnotiť EKG účinky intravenózne podaného palonosetronu v jednorazových dávkach 0,25, 0,75 alebo
2,25 mg 221 zdravým jedincom. Štúdia nepreukázala žiadny účinok na trvanie QT/QTc intervalu, rovnako ako na žiadny iný EKG interval v dávkach až do 2,25 mg. Žiadne klinicky významné zmeny na srdcový rytmus, atrioventrikulárne (AV) vedenie a repolarizáciu srdca sa nepreukázali.

Deti a dospievajúci
Prevencia nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou (Chemoterapy Induced Nausea and Vomiting -CINV):
Bezpečnosť a účinnosť Palonosetronu i.v. v jednorazových dávkach 3 µg/kg a 10 µg/kg sa skúmali
v klinickej štúdii u 72 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov
(12 pacientov), 2 až 11 rokov (31 pacientov) a 12 až 17 rokov (29 pacientov), ktorí dostávali vysoko alebo

stredne emetogénnu chemoterapiu. Pri žiadnej dávkovej hladine sa nezväčšili obavy o bezpečnosť. Primárnou premennou účinnosti bol podiel pacientov s úplnou odpoveďou (complete response - CR, definovaná ako žiadna emetogénna epizóda a žiadny záchranný liek) počas prvých 24 hodín po začatí podávania chemoterapie. Účinnosť po podaní 10 µg/kg palonosetronu bola 54,1 % v porovnaní s 37,1 % pri 3 µg/kg palonosetronu. Farmakokinetické informácie sú uvedené v časti 5.2.

Prevencia pooperačnej nauzey a vracania (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV): Bezpečnosť a účinnosť Palonosetronu i.v. v jednorazových dávkach 1 µg/kg a 3 µg/kg sa porovnávali
v klinickej štúdii u 150 pacientov v nasledujúcich vekových skupinách, vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (7 pacientov), 2 až 11 rokov (96 pacientov) a 12 až 16 rokov (47 pacientov), ktorí podstúpili elektívny chirurgický zákrok. Ani v jednej liečebnej skupine sa nezvýšili obavy o bezpečnosť. Podiel pacientov bez emézy počas 0-72 hodín po operácii bol podobný po podaní 1 µg/kg palonosetronu alebo 3 µg/kg (88 % oproti 84 %).

Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa palonosetron dobre absorbuje s absolútnou biologickou dostupnosťou 97 %. Po jednorazových perorálnych dávkach pomocou tlmivého roztoku boli priemerné maximálne koncentrácie palonosetronu (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC-∞) priamo úmerné dávke v dávkovacom rozmedzí 3,0 až 80 µg/kg u zdravých dobrovoľníkov.

U 36 zdravých mužov a žien, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka kapsúl palonosetronu
500 mikrogramov, bola maximálna plazmatická koncentrácia palonosetronu (Cmax) 0,81 ± 0,17 ng/ml (priemer ± SD) a čas do maximálnej koncentrácie (Tmax) bol 5,1 ± 1,7 hodín. U žien (n=18) bolo priemerné AUC o 35 % vyššie a priemerné Cmax o 26 % vyššie ako u mužov (n=18).
U 12 pacientov s rakovinou, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka kapsúl palonosetronu
500 mikrogramov jednu hodinu pred chemoterapiou, bolo Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodín. AUC bolo o 30 % vyššie u pacientov s rakovinou ako u zdravých jedincov.

Jedlo s vysokým obsahom tukov neovplyvňovalo Cmax a AUC perorálneho palonosetronu. Preto sa kapsuly Aloxi môžu užívať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia
Palonosetron je pri odporúčanej dávke široko distribuovaný do tela s distribučným objemom približne
6,9 až 7,9 l/kg. Približne 62 % palonosetronu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia
Palonosetron je eliminovaný dvomi spôsobmi, asi 40 % sa eliminuje obličkami a približne 50 % sa metabolizuje za vzniku 2 primárnych metabolitov, ktoré majú menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetronu na receptor 5HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetronu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6. Palonosetron v klinicky významných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje izoenzýmy cytochrómu P450.

Eliminácia
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 750 mikrogramov [14C ]-palonosetronu šiestim zdravým jedincom sa 85 % až 93 % celkovej rádioaktivity vylúčilo do moču a 5 % až 8 % sa vylúčilo stolicou. Množstvo nezmeneného palonosetronu vylúčeného močom predstavovalo približne 40 % podanej dávky.
U zdravých jedincov, ktorým sa podávali kapsuly palonosetronu 500 mikrogramov, bol terminálny polčas

eliminácie (t½) palonosetronu 37 ± 12 hodín (priemer ± SD) a u pacientov s rakovinou bol t½ palonosetronu 48 ± 19 hodín. Po jednorazovej dávke približne 0,75 mg intravenózneho palonosetronu bol celkový telový klírens palonosetronu u zdravých jedincov 160 ± 35 ml/hod/kg (priemer ± SD) a renálny klírens 66,5 ± 18,2 ml/hod/kg.

Farmakokinetika v špecifických populáciách

Starší pacienti
Vek nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetronu. Úprava dávky nie je u starších pacientov nutná.

Pohlavie
Pohlavie nemá vplyv na farmakokinetiku palonosetronu. Úprava dávky s ohľadom na pohlavie nie je nutná.

Deti a dospievajúci
Vo všetkých vekových skupinách (vo veku > 28 dní až 23 mesiacov (11 pacientov), 2 až 11 rokov (30 pacientov) a 12 až 17 rokov (29 pacientov) pediatrických pacientov s CINV bola expozícia palonosetronu zvyčajne úmerná dávke pri dávkových hladinách 3 μg/kg a 10 μg/kg. Zdá sa, že klírens aj distribučný objem sa zvyšujú so zvyšujúcim sa vekom prevažne z dôvodu predpokladaného nárastu telesnej hmotnosti
medzi vekovými skupinami. Priemerné hodnoty terminálneho polčasu eliminácie sa pohybovali od 21-37
hodín a nemenili sa s dávkou ani s vekom. Pohlavie nemalo žiadny vplyv na klírens, distribučný objem ani polčas. Pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití.

Poškodenie funkcie obličiek
Mierne až stredné poškodenie funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetronu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je
podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou . Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov.

Poškodenie funkcie pečene
V porovnaní so zdravými jedincami poškodenie funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetronu. Zatiaľ čo u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo svedčí o malom význame pre klinické použitie.

Neklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetron blokovať
iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej de- a re-polarizácie a predlžovať trvanie akčného potenciálu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo študií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6) .

Palonosetron nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetronu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň
15-násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia), podávané denne počas dvoch rokov, zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší.

Základné mechanizmy nie sú úplne objasnené, ale keďže boli použité veľmi vysoké dávky a Aloxi je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Mono/diglyceridy kyseliny kaprylovej/kaprónovej
Polyglycerololeát
Glycerol Čistená voda Butylhydroxyanizol (BHA)

Obal kapsúl: Želatína Sorbitol (E420) Glycerol
Oxid titaničitý (E171)

Atrament na potlač:
Čierny oxid železitý (E172) Polyvinylacetátftalát Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyamid/hliník/PVC blister, ktorý obsahuje jednu alebo päť mäkkých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited
Damastown

Mulhuddart
Dublin 15
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/04/306/002
EU/1/04/306/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

22. marca 2005/23. marec 2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/