ALIMTA 100 MG PRÁŠOK NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc ifc 1x100 mg (liek.inj.skl.)

h="90" valign="top">Všetky stupne
toxicity
(%)
Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
Všetky stupne
toxicity
(%)
Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
Poruchy krvi a
lymfatického systému
Veľmi časté
Pokles
neutrofilov/
granulocytov
56,0
23,2
13,5
3,1
Pokles
leukocytov
53,0
14,9
16,6
0,6
Pokles
hemoglobínu
26,2
4,2
10,4
0,0
Pokles
trombocytov
23,2
5,4
8,6
0,0
Poruchy
metabolizmu a výživy
Časté
Dehydratácia
6,5
4,2
0,6
0,6
Poruchy
nervového systému
Veľmi časté
Neuropatia -
senzorická
10,1
0,0
9,8
0,6
Časté
Porucha chuti
7,7
0,0***
6,1
0,0***
Poruchy oka
Časté
Konjunktivitída
5,4
0,0
0,6
0,0
Poruchy
gastrointestinál- neho traktu
Veľmi časté
Hnačka
16,7
3,6
8,0
0,0
Vracanie
56,5
10,7
49,7
4,3
Stomatitída/
Faryngitída
23,2
3,0
6,1
0,0
Nauzea
82,1
11,9
76,7
5,5
Anorexia
20,2
1,2
14,1
0,6
Zápcha
11,9
0,6
7,4
0,6
Časté
Dyspepsia
5,4
0,6
0,6
0,0














Poruchy kože a
podkožného tkaniva
Veľmi časté
Vyrážka
16,1
0,6
4,9
0,0
Alopécia
11,3
0,0***
5,5
0,0***
Poruchy
obličiek a močových ciest
Veľmi časté
Vzostup
kreatinínu
10,7
0,6
9,8
1,2
Znížený klírens kreatinínu*
16,1
0,6
17,8
1,8

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi časté

Únava

47,6

10,1

42,3

9,2

* pozri „National Cancer Institute” CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity s výnimkou termínu „znížený klírens
kreatinínu”**, ktorý je odvodený z termínu „obličkové/urogenitálne iné”.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2.stupeň.

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali
podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u - ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli náhodne vybratí (randomizovaní) na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: renálne zlyhanie, infekcia, pyrexia, febrilná neutropénia, zvýšené AST, ALT a GMT, urtikária a bolesť na hrudi.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní
na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: arytmia a motorická neuropatia.

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u > 5 % z
265 pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom v monoterapii so suplementáciou kyselinou listovou a vitamínom B12 a u 276 pacientov randomizovaných na liečbu docetaxelom v monoterapii. Všetci pacienti mali stanovenú diagnózu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc a predtým boli liečení chemoterapiou.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť*	Pemetrexed N = 265		Docetaxel N = 276
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles neutrofilov/ granulocytov	10,9	5,3	45,3	40,2
		Pokles leukocytov	12,1	4,2	34,1	27,2
		Pokles hemoglobínu	19,2	4,2	22,1	4,3
	Časté	Pokles trombocytov	8,3	1,9	1,1	0,4
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Hnačka	12,8	0,4	24,3	2,5
		Vracanie	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatitída/ Faryngitída	14,7	1,1	17,4	1,1
		Nauzea	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anorexia	21,9	1,9	23,9	2,5
	Časté	Zápcha	5,7	0,0	4,0	0,0
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Vzostup SGPT (ALT)	7,9	1,9	1,4	0,0
		Vzostup SGOT (AST)	6,8	1,1	0,7	0,0

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť*	Pemetrexed N = 265		Docetaxel N = 276
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka/ Deskvamácia	14,0	0,0	6,2	0,0
	Časté	Pruritus	6,8	0,4	1,8	0,0

			Časté		Horúčka		8,3		0,0		7,6		0,0
				Alopécia		6,4		0,4**		37,7		2,2**
Celkové		Veľmi		Únava		34,0		5,3		35,9		5,4
poruchy		časté
a reakcie
v mieste
podania

* pozri "National Cancer Institute" CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity.
** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) alopécia sa má hlásiť len ako 1. alebo 2.stupeň


Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali
podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u - ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s pemetrexedom, sú: infekcia bez neutropénie, febrilná neutropénia, alergická reakcia/precitlivenosť, zvýšený kreatinín, motorická neuropatia, senzorická neuropatia, erythema multiforme a abdominálna bolesť.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u <1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní
na liečbu pemetrexedom, sú: supraventrikulárne arytmie.

Klinicky relevantné laboratórne toxicity 3. a 4. stupňa boli podobné pri hodnotení integrovaných
výsledkov troch štúdií fázy 2 sledujúcich pemetrexed v monoterapii (n = 164) a štúdie fázy 3
s pemetrexedom v monoterapii ( popisovanej vyššie), s výnimkou neutropénie (12,8 % oproti 5,3 % ) a zvýšenia alanín aminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tieto rozdiely boli pravdepodobne spôsobené rozdielmi v populácii pacientov, pretože štúdie fázy 2 zahŕňali aj pacientov dovtedy neliečených aj ťažko predliečených pacientov s rakovinou prsníka s už existujúcimi pečeňovými metastázami a/alebo abnormálnymi pečeňovými testami pred liečbou.

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré môžu súvisieť so skúmaným liekom a ktoré boli zaznamenané u > 5 % z 839 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a z 830 pacientov s NSCLC randomizovaných na liečbu cisplatinou a gemcitabínom. Všetci pacienti dostávali skúmanú liečbu ako inicálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC a pacienti v oboch liečebných skupinách boli plne suplementovaní kyselinou listovou a vitamínom B12.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť**	Pemetrexed/cisplatina (N = 839)		Gemcitabín/cisplatina (N = 830)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles hemoglobínu	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		Pokles neutrofilov/ Granulocytov	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Pokles leukocytov	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Pokles trombocytov	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*

	Poruchy gastrointestinál- neho traktu			Veľmi časté		Nauzea		56,1		7,2*		53,4		3,9*
						Vracanie		39,7		6,1		35,5		6,1
						Anorexia		26,6		2,4*		24,2		0,7*
						Zápcha		21,0		0,8		19,5		0,4
						Stomatitída/ Faryngitída		13,5		0,8		12,4		0,1
						Hnačka bez kolostómie		12,4		1,3		12,8		1,6
				Časté		Dyspepsia/ Pálenie záhy		5,2		0,1		5,9		0,0
	Poruchy kože a podkožného			Veľmi časté		Alopécia		11,9*		0***		21,4*		0,5***
Poruchy			Časté		Neuropatia-		8,5*		0,0*		12,4*		0,6*
nervového					zmyslová
systému					Porucha chuti		8,1		0,0***		8,9		0,0***

tkaniva
Časté  Vyrážka/
Deskvamácia

Celkové	Veľmi	Únava	42,7	6,7	44,9	4,9
poruchy a	časté
reakcie v mieste
podania

6,6  0,1  8,0  0,5

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi časté

Zvýšenie kreatinínu

10,1*

0,8

6,9*

0,5

* P-hodnoty <0,05 v porovnaní pemetrexedu/cisplatiny s gemcitabínom/cisplatinou, použitím Fisher Exact testu
** pozri "National Cancer Institute" CTC (v2.0; NCI 1998) pre každý stupeň toxicity.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2. stupeň.

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali
podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie AST, zvýšenie ALT, infekciu, febrilnú neutropéniu, renálne zlyhanie, pyrexiu, dehydratáciu, konjunktivitídu a pokles klírensu kreatinínu. Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u <1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie GMT, bolesť na hrudi, arytmiu a motorickú neuropatiu. Klinicky významné prejavy toxicity s ohľadom na pohlavie boli rovnaké ako v celkovej populácii
u pacientov užívajúcich pemetrexed s cisplatinou.

Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov pravdepodobne súvisiacich so skúmaným liekom, ktoré boli zaznamenané v klinickej štúdii udržiavacej liečby monoterapiou pemetrexedom (Štúdia JMEN) u viac ako 5% zo 441 pacientov randomizovaných na liečbu samotným pemetrexedom a 222 pacientov randomizovaných na liečbu placebom. Všetkým pacientom pred podaním chemoterapie na báze platiny diagnostikovali štádium IIIB alebo IV NSCLC. Pacienti

			Pokles neutrofilov	5,9	2,9	0,0	0,0
Poruchy		Časté	Neuropatia –	8,8	0,7	4,1	0,0
nervového			zmyslová
systému
Poruchy		Veľmi časté	Nauzea	18,8	0,9	5,4	0,5

v obidvoch študijných ramenách dostávali plnú náhradu kyseliny listovej a vitamínu B12.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia*	Udalosť**	Pemetrexed (N = 441)		Docetaxel (N = 222)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita  3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Infekcie a nákazy	Časté	Infekcia	5,2	1,6	1,8	0,0
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles hemoglobínu	15,2	2,7	5,4	0,5
	Časté	Pokles leukocytov	6,1	1,6	1,4	0,5

gastrointestinál- neho traktu		Anorexia	18,6	1,8	5,0	0,0
	Časté	Vracanie	8,6	0,2	1,4	0,0
		Mukozitída / stomatitída	7,0	0,7	1,8	0,0
	Časté	Hnačka	5,2	0,5	2,7	0,0
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	ALT (SGPT)	9,5	0,2	3,6	0,0
		AST (SGOT)	8,2	0,0	3,6	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka/ Deskvamácia	10,0	0,0	3,2	0,0
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	24,5	5,0	10,4	0,5

Skratky: ALT = alaníntransamináza, AST = aspartáttransamináza; CTCAE = Comon Terminology Criteria for
Adverse Event (Všeobecná terminológia nežiaducich reakcií); NCI = National Cancer Institute; SGOT = sérová glutámovooxalooctová transamináza; SGPT = sérová glutámovopyrohroznová transamináza
* Definícia frekvencií: Veľmi časté - ≥ 10%; Časté - > 5% a < 10%. Pre účely tejto tabuľky bola použitá 5 %
hranica pre zaradenie všetkých účinkov, ktoré zaznamenávajúci považoval za súvisiace s pemetrexedom.
** Pre každý stupeň toxicity pozri NCI CTCAE Criteria (verzia 3.0; NCI 2003)

Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u ≥ 1 % a ≤ 5 % pacientov randomizovaných na pemetrexed zahŕňa: pokles krvných doštičiek, znížený klírens kreatinínu, zápchu, edém, alopéciu, zvýšenie hladiny kreatinínu, pruritus/svrbenie, horúčky (bez neutropénie), očné
opuchy (vrátane konjunktivitídy), zvýšené slzenie a spomalenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u < 1 % pacientov randomizovaných na pemetrexed zahŕňa: febrilnú neutropéniu, alergické reakcie/ hypersenzitivitu, motorickú neuropatiu, multiformný erytém, zlyhanie obličiek a supraventikulárnu arytmiu.

Výskyt nežiaducich reakcií bol vyhodnotený u pacientov, ktorí dostali liečbu pemetrexedom ≤ 6 cyklov v porovnaní s výskytom u pacientov, ktorí dostali liečbu pemetrexedom > 6 cyklov. Nárast nežiaducich reakcií (všetkých stupňov) sa pozoroval pri dlhodobej expozícii avšak neboli zaznamenané žiadne štatisticky významné rozdiely medzi stupňami 3/4.

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, angíny pectoris, mozgovej príhody
a prechodného ischemického ataku, obyčajne pri podaní v kombinácii s iným cytostatikom. Väčšina
pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli hlásené potenciálne závažné, zriedkavé prípady hepatitídy.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená pancytopénia.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady kolitídy (vrátane intestinálneho a rektálneho krvácania, niekedy fatálneho, intestinálnej perforácie, intestinálnej nekrózy a zápalu slepého čreva).

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady
intersticiálnej pneumonitídy s respiračnou insuficienciou, niekedy fatálne.

U pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady edému

Počas klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená ezofagitída/radiačná ezofagitída. V priebehu postmarketingového pozorovania boli u pacientov liečených pemetrexedom hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené
prípady akútneho renálneho zlyhania (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom boli hlásené prípady radiačnej pneumonitídy (pozri časť 4.4).

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu v minulosti, boli zaznamenané prípady radiačného poškodenia typu „recall fenomén“ (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady periférnej ischémie vedúce v krajnom prípade až k nekrózam.

4.9  Predávkovanie

K popísaným symptómom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm kostnej drene manifestujúci sa neutropéniou, trombocytopéniou a anémiou. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na
predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podpornú liečbu podľa
potreby. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí vziať do úvahy podávanie
kalciumfolinátu / kyseliny folinovej.



5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04

ALIMTA (pemetrexed) je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením rozhodujúcich metabolických procesov závislých na folátoch, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.

Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR) a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), ktoré sú kľúčovými enzýmami závislými na foláte pre de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukletidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek redukovaným folátovým nosičom aj membránovým folátovým väzbovým proteínovým transportným systémom .V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zdržujú v bunkách a sú ešte účinnejšie inhibítory TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku
v malígnych bunkách.
Klinickáúčinnosť: Mezotelióm:

EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy 3 s liekom ALIMTA
plus cisplatina verzus cisplatina u pacientov dovtedy neliečených chemoterapiou s malígnym mezoteliómom pleury ukázala, že pacienti liečený ALIMTOU a cisplatinou mali klinické 2,8 mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

Počas štúdie bola pridaná dlhodobá suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou
listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke:

	Randomizovaní a liečení Pacienti		Plne suplementovaní pacienti
Parameter účinnosti	ALIMTA/ cisplatina (N = 226)	Cisplatina (N = 222)	ALIMTA/ cisplatina (N = 168)	Cisplatina (N = 163)
Medián celkového prežívania(mesiace) (95 % CI)	12,1 (10,0 – 14,4)	9,3 (7,8 – 10,7)	13,3 (11,4 – 14,9)	10,0 (8,4 – 11,9)
Log Rank hodnota p*	0,020		0,051
Medián času do progresie tumoru (mesiace) (95 % CI)	5,7 (4,9 – 6,5)	3,9 (2,8 – 4,4)	6,1 (5,3 – 7,0)	3,9 (2,8 – 4,5)
Log Rank hodnota p*	0,001		0,008
Čas do zlyhania liečby (mesiace) (95 % CI)	4,5 (3,9 – 4,9)	2,7 (2,1 – 2,9)	4,7 (4,3 – 5,6)	2,7 (2,2 – 3,1)
Log Rank hodnota p*	0,001		0,001
Pomer celkovej odpovede** (95 % CI)	41,3 % (34,8 – 48,1)	16,7 % (12,0 – 22,2)	45,5 % (37,8 – 53,4)	19,6 % (13,8 – 26,6)
Fisherova presná hodnota p*	< 0,001		< 0,001

Účinnosť ALIMTY v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine u malígneho mezoteliómu pleury

























Skratky: CI = interval spoľahlivosti
* hodnota p odkazuje na porovnanie medzi liečebnými ramenami.
**Rameno ALIMTA/cisplatina, randomizovaní a liečení (N = 225) a plne suplementovaní (N = 167)

Štatisticky signifikantné zlepšenie klinicky závažných symptómov (bolesť a dušnosť) spojených
s malígnym mezoteliómom pleury v ramene ALIMTA/cisplatina (212 pacientov) oproti ramenu s cisplatinou (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung Cancer Symptom Scale). Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch. Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý zlepšením pľúcnej funkcie v ramene ALIMTA/cisplatina a zhoršením pľúcnej funkcie v čase v kontrolnom ramene.

Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených ALIMTOU v monoterapii. ALIMTA v dávke 500 mg/m2 bola študovaná ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.

NSCLC, liečbavdruhejlínii:

V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s ALIMTOU a docetaxelom u pacientov
s lokálne pokročilým a metastatickým NSCLC po primárnej chemoterapii bol preukázaný medián
prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených ALIMTOU (populácia so zámerom byť liečená
n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená
n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala ALIMTU. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech ALIMTY oproti docetaxelu vo všetkých okrem prevažne skvamóznych histológií (n = 399, 9,3 verzus 8,0 mesiacov, dosiahnuté HR = 0,78;
95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu karcinómu (n = 172, 6,2 verzus 7,4 mesiacov, dosiahnuté HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018).
V rámci histologických podskupín sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu ALIMTY.

Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3 predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú rovnaké medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).
Účinnosť ALIMTY a docetaxelu u pacientov
s nemalobunkovým karcinómom pľúc – ITT populácia

	ALIMTA	Docetaxel
Čas prežívania (mesiace) § Medián (m) § 95 % CI pre medián § HR § 95 % CI pre HR § hodnota p pre neinferioritu (HR)	(n = 283) 8,3 (7,0 – 9,4)	(n = 288) 7,9 (6,3 – 9,2)
	0,99 (0,82 – 1,20) 0,226
Čas prežívania bez progresie (mesiace) § Medián § HR (95 % CI)	(n = 283)  (n = 288) 2,9  2,9 0,97 (0,82 – 1,16)
Čas do zlyhania liečby (TTTF – mesiace) § Medián § HR (95 % CI)	(n = 283)  (n = 288) 2,3  2,1 0,84 (0,71 – 0,997)
Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď) § Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI) § Stabilizácia ochorenia (%)	(n = 264) 9,1 (5,9 – 13,2) 45,8	(n = 274) 8,8 (5,7 – 12,8) 46,4

Skratky:  CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť
celej populácie.

NSCLC, liečbavprvejlínii:

Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s ALIMTOU a cisplatinou verzus
gemcitabínom a cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne pokročilým alebo metastatickým (stupeň IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že ALIMTA spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnila primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT
n=863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Všetci pacienti
zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli hodnotené na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti
pre PQ populáciu boli zhodné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu AC verzus
GC.
Prežívanie bez progresie (PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre ALIMTU s cisplatinou verzus 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95% CI = 0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) pre ALIMTU s cisplatinou verzus 28,2% (95% CI = 25,0-
31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na
preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).
Analýza vplyvu histológie NSCLC na celkové prežitie ukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní podľa histológie, pozri tabuľku nižšie.
Účinnosť ALIMTY + cisplatina vs. gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového
karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.

ITT populácia a histologické podskupiny	Medián celkového prežitia v mesiacoch (95% CI)				Adjustovaný pomer rizík (HR) (95% CI)	p-hodnota superiority
	ALIMTA + cisplatina		Gemcitabín + cisplatina
ITT populácia (N = 1725)	10,3 (9,8 – 11,2)	N=862	10,3 (9,6 – 10,9)	N=863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenokarcinóm (N=847)	12,6 (10,7 – 13,6)	N=436	10,9 (10,2 – 11,9)	N=411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Veľkobunkový (N=153)	10,4 (8,6 – 14,1)	N=76	6,7 (5,5 – 9,0)	N=77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Iné (N=252)	8,6 (6,8 – 10,2)	N=106	9,2 (8,1 – 10,6)	N=146	1,08 (0,81–1,45)	0,586
Zo skvamóznych buniek (N=473)	9,4 (8,4 – 10,2)	N=244	10,8 (9,5 – 12,1)	N=229	1,23 (1,00–1,51)	0,050

Skratky:  CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a  Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR výrazne
pod 1,17645 hranicou noninferiority (p<0,001).



Kaplan Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie



Pravdepodobnosť prežitia
Survival  Probability
1.0
AAddeennookcaarrcciinnóomma

PraSvudervpiovadol Pbnroobsťabpirlietžyitia
1.0
VLeaľrkgoebCuenlkl oCvaýrckinaorcminaóm

AC
GC












ČSausrvpirveažl iTtiima e(m(mesoinatches))
30

0.9															AC		0.9
0.8															GC		0.8
0.7																	0.7
0.6																	0.6
0.5																	0.5
0.4																	0.4
0.3																	0.3
0.2																	0.2
0.1																	0.1
0.0																	0.0
	0		6	12			18				24				30			0	6			12		18	24

ČSaus rpvriveažlitTiaim(em(emsioancteh)s)


Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu ALIMTY
s cisplatinou v rámci histologických podskupín.
Pacienti liečení ALIMTOU a cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4% verzus 28,9%, p<0,001),
transfúzií červených krviniek (16,1% verzus 27,3%, p<0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8% versus 4,5%, p=0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4% versus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004) a prípravkov
s obsahom železa (4,3% versus 7,0%, p=0,021).

NSCLC, udržiavacia liečba:

Multicentrická randomizovaná dvojitozaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (JMEN)
porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby ALIMTOU spolu s najlepšou možnou
podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne
pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc
(NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou
obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii v dvojkombináciu s ALIMTOU nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1. Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončení (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby ALIMTOU a 3,5 cyklu podávania placeba. Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo
≥ 10 cyklov liečby ALIMTOU.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s ALIMTOU oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián
4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná
hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola v skupine s ALIMTOU 13,4
mesiacov a v skupine s placebom 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).

V súhlase s inými štúdiami s ALIMTOU sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom na
histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho
(n = 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota celkovej doby prežívania bez progresie
(PFS) pri ALIMTE 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95%
CI = 0,37-0,60, p = 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s ALIMTOU 15,5 mesiacov
a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70 (95% CI 0,56-0,88, p = 0,002). Stredná
hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s ALIMTOU 18,6 mesiacov a skupine s placebom 13,6 mesiacov
pomer rizík = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).

U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS
výhodu liečby ALIMTOU oproti placebu.

Medzi histologickými podskupinami sa v bezpečnostnom profile ALIMTY nepozorovali žiadne
klinicky signifikantné rozdiely.

Kaplan Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia
u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho užívajúcich
ALIMTU alebo placebo

PFS Probability
Doba prežívania bez progresie  Celková doba prežitia

1.0		1.0
0.9	Pemetrexed	0.9

Pemetrexed

0.8							Placebo			0.8						P
0.7										0.7
0.6										0.6
0.5										0.5
0.4										0.4
0.3										0.3
0.2										0.2
0.1										0.1
0.0										0.0
	0			6			12		18		0		6		12	18

lacebo










Survival Probability
PFS Time (months)
24  30  36  42
Survival Time (months)
5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426
pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných
v infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie in vitro
ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je 3,5 hodín, u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita v klírense medzi pacientmi je mierna,
a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých
liečebných cykloch.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Podanie pemetrexedu gravidným myšiam viedlo k zníženiu schopnosti vývoja plodu, zníženiu hmotnosti plodu, nekompletnej osifikácii niektorých kostných štruktúr, k rázštepu podnebia.

Podanie pemetrexedu samcom myší viedlo k reprodukčnej toxicite charakterizovanej redukciou výskytu fertility a testikulárnou atrofiou. V 9-mesačnej štúdii s použitím intravenóznej bolusovej injekcie vykonanej na bígloch bol pozorovaný testikulárny nález (degenerácia/nekróza semenotvorného epitelu). To naznačuje, že pemetrexed môže poškodiť mužskú fertilitu. Ženská fertilita nebola skúmaná.

Pemetrexed nebol mutagénny v in vitro chromozomálnom aberačnom teste u ovariálnych buniek čínskych škrečkov, ani v Amesovom teste. V mikronukleárnom teste in vivo u myší bolo zistené, že pemetrexed je klastogénny.

Štúdie hodnotiace karcinogénny potenciál pemetrexedu neboli vykonané.



6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Manitol
Kyselina chlorovodíková
Hydroxid sodný

6.2  Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3  Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
2 roky.

Pripravené a infúzne roztoky
Ak je liek pripravovaný podľa návodu, pripravené a infúzne roztoky ALIMTY neobsahujú žiadne antimikrobiálne ochranné látky. Chemická a fyzikálna stabilita pripravených  a infúznych roztokov pemetrexedu bola preukázaná počas 24 hodín pri uchovávaní v chlade alebo pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa prípravok musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas
uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný užívateľ a nemali by byť za normálnych
okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2°C do 8°C, pokiaľ sa príprava / riedenie nevykoná za kontrolovaných a aseptických podmienok.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorenáinjekčnáliekovka
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s gumenou zátkou s obsahom 100 mg pemetrexedu.
Balenie 1 injekčnej liekovky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

1.  Použite aseptickú techniku počas prípravy a pri následnom riedení pemetrexedu na podanie intravenóznej infúzie.

2.  Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek s ALIMTOU. Každá injekčná liekovka obsahuje väčšie množstvo pemetrexedu na uľahčenie prenosu označenej dávky.

3.  Zmiešajte 100 mg injekčnej liekovky so 4,2 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez použitia konzervačných prísad, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krúživým pohybom každou injekčnou liekovkou až kým sa prášok úplne rozpustí. Výsledný roztok je číry a jeho farba kolíše od bezfarebnej po žltú alebo žltozelenú bez narušenia jeho kvality. pH pripravaného roztoku je medzi 6,6 a 7,8. Potrebné je ďalšie riedenie.

4.  Príslušný objem pripraveného roztoku pemetrexedu sa musí ďalej nariediť na 100 ml s 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/l) bez použitia konzervačných prísad a podať ako intravenózna infúzia počas 10 minút.

5.  Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné
s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.

6.  Lieky na parenterálnu aplikáciu sa musia pred aplikáciou vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc neaplikujte.

7.  Roztok pemetrexedu je určený len na jedno použitie. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov musia byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní lieku: Tak ako u iných potenciálne toxických protinádorových liekov, sa musí s infúznymi roztokmi pemetrexedu zaobchádzať starostlivo. Pri ich príprave sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, umyte kožu ihneď a dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade úniku pemetrexedu mimo žilu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných pár prípadov úniku pemetrexedu mimo žilu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Únik lieku mimo žilu musí byť liečený miestnymi štandardnými postupmi ako u iných nevezikancií.
7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5
3991 RA, Houten
Holandsko



8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/290/002


9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 20. septembra 2004
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. Septembra 2009

10.  DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu.
1.  NÁZOV LIEKU

ALIMTA 500 mg prášok na infúzny koncentrát



2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg pemetrexedu (ako disodná soľ pemetrexedu). Po príprave (pozri časť 6.6) obsahuje každá injekčná liekovka 25 mg/ml pemetrexedu. Pomocné látky:
Každá injekčná liekovka obsahuje približne 54 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3.  LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.

Biely až svetložltý alebo zelenožltý lyofilizovaný prášok.



4.  KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikácie

Malígny mezotelióm pleury
ALIMTA v kombinácii s cisplatinou je indikovaná na liečbu pacientov bez predchádzajúcej
chemoterapie s neresekovateľným malígnym mezoteliómom pleury.

Nemalobunkovýkarcinómpľúc
ALIMTA v kombinácii s cisplatinou je indikovaná ako liečba prvej línie pacientov s lokálne
pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc okrem prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).

ALIMTA je indikovaná v monoterapii na udržiavaciu liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho nemalobunkového karcinómu pľúc, inej ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie u pacientov, u ktorých po chemoterapii založenej na platine nedošlo ku okamžitému
progresu ochorenia. Liečba prvej línie má zahŕňať kombináciu platiny s gemcitabínom, paklitaxelom
alebo docetaxelom (pozri časť 5.1)

ALIMTA je indikovaná v monoterapii na liečbu druhej línie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc okrem prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

ALIMTA sa musí podávať len pod dohľadom lekára s kvalifikáciou pre používanie protinádorovej chemoterapie.

ALIMTA v kombinácii s cisplatinou
Odporúčaná dávka ALIMTY je 500 mg/m2 telesného povrchu (BSA) podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka cisplatiny je
75 mg/m2 BSA, podávaná infúziou počas 2 hodín približne 30 minút po ukončení infúzie
s pemetrexedom v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Pacientommusíbyťpodanáprimeraná
antiemetickáliečbaaprimeranáhydratáciapredpodanímcisplatiny,a/aleboajpojejpodaní (Informácie o špecifickom odporučenom dávkovaní cisplatiny - pozri tiež Súhrn charakteristických vlastností lieku pre prípravky s obsahom cisplatiny).

ALIMTA v monoterapii
U pacientov liečených pre nemalobunkový karcinóm pľúc po predchádzajúcej chemoterapii, odporúčaná dávka ALIMTY je 500 mg/m2 BSA podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu.

Režim premedikácie
Na zníženie výskytu a závažnosti kožných reakcií sa podá kortikosteroid deň pred podaním
pemetrexedu, v deň podania a deň po podaní pemetrexedu. Kortikosteroid by mal byť ekvivalentom
4 mg dexametazónu perorálne podávaného dvakrát denne (pozri časť 4.4).

Na zníženie toxicity musia pacienti liečení pemetrexedom dostávať tiež vitamínovú suplementáciu
(pozri časť 4.4). Pacienti musia denne užívať perorálne kyselinu listovú alebo multivitamíny obsahujúce kyselinu listovú (od 350 do 1 000 mikrogramov). Aspoň päť dávok kyseliny listovej musí byť podaných počas 7 dní pred prvou dávkou pemetrexedu a dávkovanie musí pokračovať v priebehu celej liečby a ďalších 21 dní po poslednej dávke pemetrexedu. Pacienti musia tiež dostať intramuskulárnu injekciu vitamínu B12 (1 000 mikrogramov) v týždni pred prvou dávkou pemetrexedu a jedenkrát každé 3 cykly potom. Nasledujúce injekcie s vitamínom B12 sa môžu podávať v rovnaký deň ako pemetrexed.

Monitorovanie
Pacientom liečeným pemetrexedom sa musí pred každou dávkou sledovať celý krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek (WCC) a krvných doštičiek. Pred každým podaním
chemoterapie musia byť vykonané krvné biochemické testy na zhodnotenie obličkových a pečeňových
funkcií. Pred zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti mali nasledovné výsledky vyšetrení: absolútny počet neutrofilov (ANC) musí byť ≥ 1500 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek musí byť ≥ 100 000 buniek/mm3.
Klírens kreatinínu musí byť ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubín musí byť ≤ 1,5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. Alkalická fosfatáza (AP), aspartát aminotransferáza (AST alebo SGOT) a alanín aminotransferáza (ALT alebo SGPT) musia byť ≤ 3 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. V prípade postihnutia pečene nádorom sú akceptovateľné hodnoty alkalickej fosfatázy, AST a ALT ≤ 5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt.

Úprava dávok
Úprava dávky na začiatku nasledujúceho cyklu sa vykoná na základe najhlbšieho poklesu hematologických hodnôt alebo na základe maximálnej nehematologickej toxicity zistenej
v predchádzajúcom cykle liečby. Liečba môže byť odložená, aby bol dostatok času na úpravu. Po
úprave sa pacienti liečia podľa smerníc uvedených v tabuľkách 1, 2 a 3, ktoré sa použijú v prípade podávania ALIMTY v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou.

Tabuľka 1 – Tabuľka modifikácie dávky ALIMTY (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Hematologická toxicita
Absolútny počet neutrofilov < 500 /mm3 a doštičiek ≥ 50 000 /mm3  v období najhlbšieho poklesu	75 % predchádzajúcej dávky (ALIMTY aj cisplatiny).
Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu < 50 000 /mm3 bez ohľadu na absolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho poklesu	75 % predchádzajúcej dávky (ALIMTY aj cisplatiny).
Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu < 50 000 /mm3 s krvácaníma, bez ohľadu na absolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho poklesu	50 % predchádzajúcej dávky (ALIMTY aj cisplatiny).

a Tieto kritériá sú v súlade s definíciou krvácania ≥CTC stupňa 2 kritérií bežnej toxicity (CTC) podľa
„National Cancer Institute” (v2.0; NCI 1998).

Ak sa u pacienta vyvinie nehematologická toxicita ≥ 3. stupňa (s výnimkou neurotoxicity), ALIMTA musí byť vysadená až do úpravy parametrov na hodnoty nižšie alebo rovnaké ako boli hodnoty pred liečbou. Liečba sa zaháji podľa smerníc uvedených v tabuľke 2.

Tabuľka 2 – Tabuľka modifikácie dávky ALIMTY (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Nehematologická toxicita a, b
	Dávka ALIMTY (mg/m2)	Dávka cisplatiny (mg/m2)
Akákoľvek toxicita 3. alebo 4. stupňa s výnimkou mukozitídy	75 % predchádzajúcej dávky	75 % predchádzajúcej dávky
Hnačka s nutnosťou hospitalizácie (bez ohľadu na stupeň) alebo hnačka 3. a 4. stupňa	75 % predchádzajúcej dávky	75 % predchádzajúcej dávky
Mukozitída 3. a 4. stupňa	50 % predchádzajúcej dávky	100 % predchádzajúcej dávky

a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
b s výnimkou neurotoxicity

V prípade neurotoxicity, odporúčaná úprava dávky pre ALIMTU a cisplatinu je uvedená v Tabuľke 3. Pacienti musia prerušiť liečbu pri výskyte neurotoxicity 3.alebo 4. stupňa.

Tabuľka 3 – Modifikácia dávky ALIMTY (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Neurotoxicita
Stupeň CTCa	Dávka ALIMTY (mg/m2)	Dávka cisplatiny (mg/m2)
0 – 1	100 % predchádzajúcej dávky	100 % predchádzajúcej dávky
2	100 % predchádzajúcej dávky	50 % predchádzajúcej dávky

a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)

Liečba ALIMTOU musí byť prerušená, ak sa u pacienta vyskytne hematologická alebo nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa po 2 redukciách dávky, alebo okamžite ak sa vyskytne neurotoxicita 3. alebo 4. stupňa.

Starší: V klinických štúdiách neboli zistené žiadne údaje, že by pacienti vo veku 65 rokov a viac mali vyššie riziko nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Nie je nutné žiadne zníženie dávky, okrem prípadov, keď je toto zníženie nevyhnutné pre všetkých pacientov.

Deti a dospievajúci: ALIMTA sa neodporúča používať u detí do 18 rokov, keďže informácie
o bezpečnosti a účinnosti sú nedostatočné.
Pacienti s poškodením obličiek: (štandardný Cockcroftov a Gaultov vzorec alebo glomerulárna filtrácia meraná metódou klírensu Tc99m-DPTA v sére): pemetrexed sa primárne vylučuje
v nezmenenej forme obličkami. V klinických štúdiách nebola u pacientov s klírensom kreatinínu
≥ 45 ml/min potrebná žiadna úprava dávky mimo úprav odporúčaných pre všetkých pacientov. Nie sú dostatočné dáta o použití pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min a preto sa použitie pemetrexedu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).

Pacienti s poškodením pečene: Nebol zistený žiadny vzťah medzi AST (SGOT), ALT (SGPT) alebo celkovým bilirubínom a farmakokinetikou pemetrexedu. Napriek tomu pacienti s pečeňovým poškodením s bilirubínom > 1,5-krát ako horná hranica normy a/alebo transaminázami > 3,0-krát ako horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy neprítomné) alebo > 5,0-krát ako je horná hranica normálnych hodnôt (hepatálne metastázy prítomné) neboli doteraz špeciálne študovaní.

Roztok ALIMTY sa musí pripraviť podľa pokynov uvedených v časti 6.6.

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

Súbežná vakcinácia proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pemetrexed môže utlmiť funkciu kostnej drene čoho výsledkom je neutropénia, trombocytopénia a anémia (alebo pancytopénia) (pozri časť 4.8). Potlačenie tvorby kostnej drene predstavuje obvykle toxicitu, ktorá limituje veľkosť použitej dávky. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska útlmu kostnej drene počas liečby a pemetrexed nesmie byť podaný pacientom pokiaľ sa absolútny počet neutrofilov (ANC) nevráti na hodnotu ≥ 1500 buniek/mm3 a počet doštičiek na ≥ 100 000 buniek/mm3. Zníženie dávky v nasledujúcom cykle závisí od hodnôt absolútneho počtu neutrofilov v čase najhlbšieho poklesu, počtu doštičiek a maximálnej nehematologickej toxicity vyskytujúcej sa v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.2).

Bolo zaznamenaných menej redukcií a hematologickej toxicity stupňa 3/4 a nehematologickej toxicity ako je neutropénia, febrilná neutropénia a infekcia s neutropéniou stupňa 3/4, keď boli pred liečbou podávané kyselina listová a vitamín B12.  Preto musia byť všetci pacienti liečení pemetrexedom poučení, aby užívali profylakticky kyselinu listovú a vitamín B12 za účelom zníženia toxicity
súvisiacej s liečbou (pozri časť 4.2).

Kožné reakcie boli zaznamenané u pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy. Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).

Nebol študovaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa použitie pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min neodporúča (pozri časť 4.2).

Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať užívania nesteroidových antiflogistík (NSA), ako je ibuprofén a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred, v deň a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5). Všetci pacienti vhodní na liečbu pemetrexedom sa musia vyvarovať užívania NSA s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred, v deň a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto príhody objavili, malo rizikové faktory pre rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo pre- existujúcej hypertenzie alebo diabetes.
Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed nie je známy. U pacientov s klinicky významným množstvom tekutiny v treťom priestore, je potrebné zvážiť drenáž výpotku pred podaním pemetrexedu.

Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu podávaného v kombinácii s cisplatinou sa
pozorovala závažná dehydratácia. Preto pacienti musia dostávať adekvátnu antiemetickú terapiu a primeranú hydratáciu pred a/alebo po podaní liečby.

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cerebrovaskulárne príhody, hlavne pri podaní v kombinácii
s ďalším cytostatikom. Väčšina pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce
kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.8).

U pacientov s rakovinou je častý pokles imunity. Preto sa neodporúča súbežné užívanie živých
oslabených vakcín (pozri časť 4.3 a 4.5).

Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Ženy v plodnom veku musia počas liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepčnú metódu
(pozri časť 4.6).

Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom. U týchto pacientov je potrebná zvláštna pozornosť a opatrnosť pri užívaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu pred týždňami až rokmi, boli zaznamenané prípady radiačného poškodenia typu „recall fenomén“.

Tento liek obsahuje približne 54 mg sodíka v injekčnej liekovke. Pacienti s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do úvahy.

4.5  Liekové a iné interakcie

Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami, a to tubulárnou sekréciou a v menšom množstve glomerulárnou filtráciou. Súbežné podávanie nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidy, kľučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť k oneskorenému klírensu pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens kreatinínu musí byť prísne monitorovaný.

Súbežné podávanie látok, ktoré sa vylučujú taktiež tubulárnou sekréciou (napr. probenecid, penicilín)
môže viesť k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. V prípade kombinovaného podania týchto liekov a pemetrexedu je nutné postupovať s opatrnosťou. V prípade potreby musí byť klírens kreatinínu starostlivo monitorovaný.

U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) môžu vysoké dávky nesteroidových antiflogistík (NSA, ako je ibuprofén > 1600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny acetylsalicylovej (≥ 1,3 g denne) znížiť elimináciu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSA alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥
80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať súbežného podávania pemetrexedu s NSA (napr. ibuprofén) alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred, v deň a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).
Vzhľadom na nedostatok dát ohľadom potenciálnej interakcie s NSA s dlhšími polčasmi, ako sú piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné vyvarovať sa súbežného podávania s pemetrexedom najmenej
5 dní pred, v deň a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).

Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky z in vitro štúdií s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky významnú inhibíciu metabolického klírensu liekov metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, a CYP1A2.

Interakcie bežné u všetkých cytotoxických liekov:
Vzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ sa rozhodneme pacienta liečiť perorálnymi antikoagulanciami.
Kontraindikované súbežné podávanie: Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej
postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).
Neodporučené súbežné podávanie: Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je súbežné podávanie kontraindikované): riziko systémovej reakcie s možným fatálnym koncom. Riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).

4.6  Gravidita a laktácia

Neexistujú údaje o použití pemetrexedu u tehotných žien, avšak je podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je použitý počas tehotenstva. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie používať v tehotenstve, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potrieb liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).

Ženy v plodnom veku musia v priebehu liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu. Pemetrexed môže mať geneticky škodlivý účinok. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Nie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do ľudského materského mlieka a nežiaduce reakcie na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom prerušené (pozri časť
4.3).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bolo však zistené, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa táto udalosť vyskytne.

4.8  Nežiaduce účinky

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u viac
ako 5 % zo 168 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom a zo 163 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu s cisplatinou v monoterapii. V oboch
liečebných ramenách bola pacientom bez predošlej chemoterapie pridaná kyselina listová a vitamín
B12.
Nežiaduce reakcie
Stanovenie frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 a <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 a <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 a <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáma frekvencia (frekvencia nemôže byť stanovená na základe dostupných spontánnych hlásení).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť*	Pemetrexed/cisplatina		Cisplatina
			(N = 168)		(N = 163)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles neutrofilov/ granulocytov	56,0	23,2	13,5	3,1
		Pokles leukocytov	53,0	14,9	16,6	0,6
		Pokles hemoglobínu	26,2	4,2	10,4	0,0
		Pokles trombocytov	23,2	5,4	8,6	0,0
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Dehydratácia	6,5	4,2	0,6	0,6
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Neuropatia- Senzorická	10,1	0,0	9,8	0,6
	Časté	Porucha chuti	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Poruchy oka	Časté	Konjunktivitída	5,4	0,0	0,6	0,0
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Hnačka	16,7	3,6	8,0	0,0
		Vracanie	56,5	10,7	49,7	4,3
		Stomatitída/ Faryngitída	23,2	3,0	6,1	0,0
		Nauzea	82,1	11,9	76,7	5,5
		Anorexia	20,2	1,2	14,1	0,6
		Zápcha	11,9	0,6	7,4	0,6
	Časté	Dyspepsia	5,4	0,6	0,6	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka	16,1	0,6	4,9	0,0
	Časté	Alopécia	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Vzostup kreatinínu	10,7	0,6	9,8	1,2
		Znížený klírens kreatinínu**	16,1	0,6	17,8	1,8

Celkové	Veľmi časté	Únava	47,6	10,1	42,3	9,2
poruchy
a reakcie
v mieste
podania

*pozri „National Cancer Institute” CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity s výnimkou termínu „znížený klírens
kreatinínu”**, ktorý je odvodený z termínu „obličkové/urogenitálne iné”.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1.
alebo 2. stupeň.

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali
podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u - ≥ 1 % a < 5 %  pacientov, ktorí boli náhodne vybratí (randomizovaní) na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: renálne zlyhanie, infekcia, pyrexia, febrilná neutropénia, zvýšené AST, ALT a GMT, urtikária a bolesť na hrudi.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní
na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: arytmia a motorická neuropatia.

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u > 5 % z
265 pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom v monoterapii so suplementáciou kyselinou listovou a vitamínom B12 a u 276 pacientov randomizovaných na liečbu docetaxelom v monoterapii. Všetci pacienti mali stanovenú diagnózu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc a predtým boli liečení chemoterapiou.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť*	Pemetrexed N = 265		Docetaxel N = 276
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles neutrofilov/ granulocytov	10,9	5,3	45,3	40,2
		Pokles leukocytov	12,1	4,2	34,1	27,2
		Pokles hemoglobínu	19,2	4,2	22,1	4,3
	Časté	Pokles trombocytov	8,3	1,9	1,1	0,4
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Hnačka	12,8	0,4	24,3	2,5
		Vracanie	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatitída/ Faryngitída	14,7	1,1	17,4	1,1
		Nauzea	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anorexia	21,9	1,9	23,9	2,5
	Časté	Zápcha	5,7	0,0	4,0	0,0
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Vzostup SGPT (ALT)	7,9	1,9	1,4	0,0

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť*	Pemetrexed N = 265		Docetaxel N = 276
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
		Vzostup SGOT (AST)	6,8	1,1	0,7	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka/ Deskvamácia	14,0	0,0	6,2	0,0
	Časté	Pruritus	6,8	0,4	1,8	0,0

		Alopécia	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Celkové	Veľmi	Únava	34,0	5,3	35,9	5,4
poruchy	časté
a reakcie	Časté	Horúčka	8,3	0,0	7,6	0,0
v mieste
podania

*pozri "National Cancer Institute" CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity.
** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) alopécia sa má hlásiť len ako 1. alebo 2.stupeň

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali
podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom.

Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u - ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s pemetrexedom, sú: infekcia bez neutropénie, febrilná neutropénia, alergická reakcia/precitlivenosť, zvýšený kreatinín, motorická neuropatia, senzorická neuropatia, erythema multiforme a abdominálna bolesť.
Klinicky relevantné kritériá bežnej toxicity, zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní
na liečbu pemetrexedom, sú: supraventrikulárne arytmie.

Klinicky relevantné laboratórne toxicity 3. a 4. stupňa boli podobné pri hodnotení integrovaných
výsledkov troch štúdií fázy 2 sledujúcich pemetrexed v monoterapii (n = 164) a štúdie fázy 3
s pemetrexedom v monoterapii ( popisovanej vyššie), s výnimkou neutropénie (12,8 % oproti 5,3 % ) a zvýšenia alanín aminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tieto rozdiely boli pravdepodobne spôsobené rozdielmi v populácii pacientov, pretože štúdie fázy 2 zahŕňali aj pacientov dovtedy neliečených aj ťažko predliečených pacientov s rakovinou prsníka s už existujúcimi pečeňovými metastázami a/alebo abnormálnymi pečeňovými testami pred liečbou.

Tabuľka dole uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré môžu súvisieť so skúmaným liekom a ktoré boli zaznamenané u > 5 % z 839 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a z 830 pacientov s NSCLC randomizovaných na liečbu cisplatinou a gemcitabínom. Všetci pacienti dostávali skúmanú liečbu ako iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC a pacienti v oboch liečebných skupinách boli plne suplementovaní kyselinou listovou a vitamínom B12.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Udalosť**	Pemetrexed/cisplatina (N = 839)		Gemcitabín/cisplatina (N = 830)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles hemoglobínu	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		Pokles neutrofilov/ Granulocytov	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*

Trieda orgánových' systémov	Frekvencia	Udalosť**	Pemetrexed/cisplatina (N = 839)		Gemcitabín/cisplatina (N = 830)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
		Pokles leukocytov	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Pokles trombocytov	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*

Poruchy gastrointestinál- neho traktu	Veľmi časté	Nauzea	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Vracanie	39,7	6,1	35,5	6,1
		Anorexia	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Zápcha	21,0	0,8	19,5	0,4
		Stomatitída/ Faryngitída	13,5	0,8	12,4	0,1
		Hnačka bez kolostómie	12,4	1,3	12,8	1,6
	Časté	Dyspepsia/ Pálenie záhy	5,2	0,1	5,9	0,0

Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi časté	Zvýšenie kreatinínu	10,1*	0,8	6,9*	0,5

Celkové

Veľmi

Únava

42,7

6,7

44,9

4,9

poruchy

časté

a reakcie

v mieste

podania

Poruchy

Časté

Neuropatia-

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

nervového

zmyslová

systému

Porucha chuti

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Poruchy kože a		Veľmi	Alopécia	11,9*	0***	21,4*	0,5***
podkožného		časté
tkaniva		Časté	Vyrážka/	6,6	0,1	8,0	0,5
			Deskvamácia

* P-hodnoty <0,05 v porovnaní pemetrexedu/cisplatiny s gemcitabínom/cisplatinou, použitím Fisher Exact testu
** pozri "National Cancer Institute" CTC (v2.0; NCI 1998) pre každý stupeň toxicity.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2.stupeň.

Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % na zaradenie všetkých udalostí, ktoré mali
podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na
liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie AST, zvýšenie ALT, infekciu, febrilnú
neutropéniu, renálne zlyhanie, pyrexiu, dehydratáciu, konjunktivitídu a pokles klírensu kreatinínu.
Klinicky relevantná toxicita zaznamenaná u <1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie GMT, bolesť na hrudi, arytmiu a motorickú neuropatiu. Klinicky významné prejavy toxicity s ohľadom na pohlavie boli rovnaké ako v celkovej populácii
u pacientov užívajúcich pemetrexed s cisplatinou.

Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov pravdepodobne súvisiacich so skúmaným liekom, ktoré boli zaznamenané v klinickej štúdii udržiavacej liečby monoterapiou pemetrexedom (Štúdia JMEN) u viac ako 5% zo 441 pacientov randomizovaných na liečbu samotným pemetrexedom a 222 pacientov randomizovaných na liečbu placebom. Všetkým pacientom pred podaním chemoterapie na báze platiny diagnostikovali štádium IIIB alebo IV NSCLC. Pacienti

			Pokles neutrofilov	5,9	2,9	0,0	0,0
Poruchy		Časté	Neuropatia -	8,8	0,7	4,1	0,0
nervového			zmyslová
systému
Poruchy		Veľmi časté	Nauzea	18,8	0,9	5,4	0,5

v obidvoch študijných ramenách dostávali plnú náhradu kyseliny listovej a vitamínu B12.

Trieda orgánových systémov	Frekvencia*	Udalosť**	Pemetrexed (N = 441)		Docetaxel (N = 222)
			Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita  3. a 4. stupňa (%)	Všetky stupne toxicity (%)	Toxicita 3. a 4. stupňa (%)
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	Infekcie	5,2	1,6	1,8	0,0
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Pokles hemoglobínu	15,2	2,7	5,4	0,5
	Časté	Pokles leukocytov	6,1	1,6	1,4	0,5

gastrointestinál- neho traktu		Anorexia	18,6	1,8	5,0	0,0
	Časté	Vracanie	8,6	0,2	1,4	0,0
		Mukozitída / stomatitída	7,0	0,7	1,8	0,0
	Časté	Hnačka	5,2	0,5	2,7	0,0
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	ALT (SGPT)	9,5	0,2	3,6	0,0
		AST (SGOT)	8,2	0,0	3,6	0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka/ Deskvamácia	10,0	0,0	3,2	0,0
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava	24,5	5,0	10,4	0,5

Skratky: ALT = alanín transamináza, AST = aspatát transamináza; CTCAE = Comon Terminology Criteria for
Adverse Event (Všeobecná terminológia nežiaducich reakcií); NCI = National Cancer Institute; SGOT = sérová glutámovooxalooctová transamináza; SGPT = sérová glutámovopyrohroznová transamináza
*Definícia frekvencií: Velmi časté - ≥ 10%; Časté - > 5% a < 10%. Pre účely tejto tabuľky bola použitá 5 %
hranica pre zaradenie všetkých účinkov, ktoré zaznamenávajúci považoval za súvisiace s pemetrexedom.
**Pre každý stupeň toxicity pozri NCI CTCAE Criteria (verzia 3.0; NCI 2003)

Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u ≥ 1 % a ≤ 5 % pacientov randomizovaných na pemetrexed zahŕňa: pokles krvných doštičiek, znížený klírens kreatinínu, zápchu, edém, alopéciu, zvýšenie hladiny kreatinínu, pruritus/svrbenie, horúčky (bez neutropénie), očné
opuchy (vrátane konjunktivitídy), zvýšené slzenie a spomalenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

Klinicky relevantná toxicita (podľa CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u < 1 % pacientov randomizovaných na pemetrexed zahŕňa: febrilnú neutropéniu, alergické reakcie/ hypersenzitivitu, motorickú neuropatiu, multiformný erytém, zlyhanie obličiek a supraventikulárnu arytmiu.
Výskyt nežiaducich reakcií bol vyhodnotený u pacientov, ktorí dostali liečbu pemetrexedom ≤ 6 cyklov v porovnaní s výskytom u pacientov, ktorí dostali liečbu pemetrexedom > 6 cyklov. Nárast nežiaducich reakcií (všetkých stupňov) sa pozoroval pri dlhodobej expozícii avšak neboli zaznamenané žiadne štatisticky významné rozdiely medzi stupňami 3/4.

Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne a cerebrovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, angíny pectoris, mozgovej príhody
a prechodného ischemického ataku, obyčajne pri podaní v kombinácii s iným cytostatikom. Väčšina
pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli hlásené potenciálne závažné, zriedkavé prípady hepatitídy.

V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená pancytopénia.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady kolitídy (vrátane intestinálneho a rektálneho krvácania, niekedy fatálneho, intestinálnej perforácie, intestinálnej nekrózy a zápalu céka.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady intersticiálnej pneumonitídy s respiračnou insuficienciou, niekedy fatálne.

U pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady edému

Počas klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená ezofagitída/radiačná ezofagitída.

V priebehu postmarketingového pozorovania boli u pacientov liečených pemetrexedom hlásené
nasledujúce nežiaduce reakcie:

V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené prípady akútneho renálneho zlyhania (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom boli hlásené prípady radiačnej pneumonitídy (pozri časť 4.4).

U pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu v minulosti, boli zaznamenané prípady radiačného
poškodenia typu „recall fenomén“ (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady periférnej ischémie vedúce v krajnom prípade až k nekrózam.

4.9  Predávkovanie

K popísaným symptómom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm kostnej drene manifestujúci sa neutropéniou, trombocytopéniou a anémiou. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na
predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podpornú liečbu podľa
potreby. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí vziať do úvahy podávanie
kalciumfolinátu / kyseliny folinovej.



5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04
ALIMTA (pemetrexed) je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy. Pôsobí narušením rozhodujúcich metabolických procesov závislých na folátoch, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.

Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR) a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), ktoré sú kľúčovými enzýmami závislými na foláte pre de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukletidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek redukovaným folátovým nosičom aj membránovým folátovým väzbovým proteínovým transportným systémom .V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou. Polyglutamátové formy sa zdržujú v bunkách a sú ešte účinnejšie inhibítory TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku
v malígnych bunkách.

Klinická účinnosť

Mezotelióm:

EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy 3 s liekom ALIMTA
plus cisplatina verzus cisplatina u pacientov dovtedy neliečených chemoterapiou s malígnym mezoteliómom pleury ukázala, že pacienti liečený ALIMTOU a cisplatinou mali klinické 2,8 mesačné
zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.

Počas štúdie bola pridaná dlhodobá suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou
listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke:

	Randomizovaní a liečení Pacienti		Plne suplementovaní pacienti
Parameter účinnosti	ALIMTA/ cisplatina (N = 226)	Cisplatina (N = 222)	ALIMTA/ cisplatina (N = 168)	Cisplatina (N = 163)
Medián celkového prežívania(mesiace) (95 % CI)	12,1 (10,0 – 14,4)	9,3 (7,8 – 10,7)	13,3 (11,4 – 14,9)	10,0 (8,4 – 11,9)
Log Rank hodnota p*	0,020		0,051
Medián času do progresie tumoru (mesiace) (95 % CI)	5,7 (4,9 – 6,5)	3,9 (2,8 – 4,4)	6,1 (5,3 – 7,0)	3,9 (2,8 – 4,5)
Log Rank hodnota p*	0,001		0,008
Čas do zlyhania liečby (mesiace) (95 % CI)	4,5 (3,9 – 4,9)	2,7 (2,1 – 2,9)	4,7 (4,3 – 5,6)	2,7 (2,2 – 3,1)
Log Rank hodnota p*	0,001		0,001
Pomer celkovej odpovede** (95 % CI)	41,3 % (34,8 – 48,1)	16,7 % (12,0 – 22,2)	45,5 % (37,8 – 53,4)	19,6 % (13,8 – 26,6)
Fisherova presná hodnota p*	< 0,001		< 0,001

Účinnosť ALIMTY v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine u malígneho mezoteliómu pleury

























Skratky:  CI = interval spoľahlivosti
* hodnota p odkazuje na porovnanie medzi liečebnými ramenami.
**Rameno ALIMTA/cisplatina, randomizovaní a liečení (N = 225) a plne suplementovaní (N = 167)

Štatisticky signifikantné zlepšenie klinicky závažných symptómov (bolesť a dušnosť) spojených
s malígnym mezoteliómom pleury v ramene ALIMTA/cisplatina (212 pacientov) oproti ramenu s cisplatinou (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung Cancer Symptom Scale). Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch. Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý zlepšením pľúcnej funkcie v ramene ALIMTA/cisplatina a zhoršením pľúcnej funkcie v čase v kontrolnom ramene.

Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených ALIMTOU v monoterapii. ALIMTA v dávke 500 mg/m2 bola študovaná ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.

NSCLC, liečbavdruhej línii:

V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3 s ALIMTOU a docetaxelom u pacientov
s lokálne pokročilým a metastatickým NSCLC po primárnej chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených ALIMTOU (populácia so zámerom byť liečená
n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená
n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala ALIMTU. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech ALIMTY oproti docetaxelu vo všetkých okrem prevažne skvamóznych histológií (n = 399, 9,3 verzus 8,0 mesiacov, dosiahnuté HR = 0,78;
95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu karcinómu (n = 172, 6,2 verzus 7,4 mesiacov, dosiahnuté HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018).
V rámci histologických podskupín sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa
bezpečnostného profilu ALIMTY.

Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy 3 predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú rovnaké medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).
Účinnosť ALIMTY a docetaxelu u pacientov
s nemalobunkovým karcinómom pľúc – ITT populácia

	ALIMTA	Docetaxel
Čas prežívania (mesiace) § Medián (m) § 95 % CI pre medián § HR § 95 % CI pre HR § hodnota p pre neinferioritu (HR)	(n = 283) 8,3 (7,0 – 9,4)	(n = 288) 7,9 (6,3 – 9,2)
	0,99 (0,82 – 1,20) 0,226
Čas prežívania bez progresie (mesiace) § Medián § HR (95 % CI)	(n = 283)  (n = 288) 2,9  2,9 0,97 (0,82 – 1,16)
Čas do zlyhania liečby (TTTF – mesiace) § Medián § HR (95 % CI)	(n = 283)  (n = 288) 2,3  2,1 0,84 (0,71 – 0,997)
Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď) § Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI) § Stabilizácia ochorenia (%)	(n = 264) 9,1 (5,9 – 13,2) 45,8	(n = 274) 8,8 (5,7 – 12,8) 46,4

Skratky:  CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť
celej populácie.

NSCLC, liečbavprvej línii:

Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy 3 s ALIMTOU a cisplatinou verzus
gemcitabínom a cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne
pokročilým alebo metastatickým (stupeň IIIB alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že ALIMTA spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnila primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín
s cisplatinou (ITT n=863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).
Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli hodnotené na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli zhodné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu AC verzus GC.
Prežívanie bez progresie (PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými
ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre ALIMTU s cisplatinou verzus 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95% CI = 0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) pre ALIMTU s cisplatinou verzus 28,2% (95% CI = 25,0-
31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na
preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).
Analýza vplyvu histológie NSCLC na celkové prežitie ukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní podľa histológie, pozri tabuľku nižšie.
Účinnosť ALIMTY + cisplatina vs. gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.

ITT populácia a histologické podskupiny	Medián celkového prežitia v mesiacoch (95% CI)				Adjustovaný pomer rizík (HR) (95% CI)	p-hodnota superiority
	ALIMTA + cisplatina		Gemcitabín + cisplatina
ITT populácia (N = 1725)	10,3 (9,8 – 11,2)	N=862	10,3 (9,6 – 10,9)	N=863	0,94a (0,84 – 1,05)	0,259
Adenokarcinóm (N=847)	12,6 (10,7 – 13,6)	N=436	10,9 (10,2 – 11,9)	N=411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Veľkobunkový (N=153)	10,4 (8,6 – 14,1)	N=76	6,7 (5,5 – 9,0)	N=77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Iné (N=252)	8,6 (6,8 – 10,2)	N=106	9,2 (8,1 – 10,6)	N=146	1,08 (0,81–1,45)	0,586
Zo skvamóznych buniek (N=473)	9,4 (8,4 – 10,2)	N=244	10,8 (9,5 – 12,1)	N=229	1,23 (1,00–1,51)	0,050

Skratky:  CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a  Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR výrazne
pod 1,17645 hranicou noninferiority (p<0,001).



Kaplan Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie



PravdSeuprvoidvoabl Pnorosbťapbrielitžyitia
1.0
vdepodobnosť prežitia
AAdenokcarciinoóma

Pra Survival Probability
1.0
LaVrgeľekCoeblul Cnkarocviýnokmaracinóm

AC
GC











ČSausrvpivraelžTitimiae(m(meosniathcse))
30

0.9												AC		0.9
0.8												GC		0.8
0.7														0.7
0.6														0.6
0.5														0.5
0.4														0.4
0.3														0.3
0.2														0.2
0.1														0.1
0.0														0.0
	0		6	12			18		24			30			0	6			12		18	24

ČSausrvpivreažl iTtiima (em(mesoiancthes))

Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu ALIMTY
s cisplatinou v rámci histologických podskupín.
Pacienti liečení ALIMTOU a cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4% verzus 28,9%, p<0,001), transfúzií červených krviniek (16,1% verzus 27,3%, p<0,001) a transfúzií krvných doštičiek (1,8% verzus 4,5%, p=0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok erytropoetínu/darbopoetínu (10,4% verzus 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% verzus 6,1%, p=0,004) a prípravkov
s obsahom železa (4,3% verzus 7,0%, p=0,021).

NSCLC, udržiavacia liečba:

Multicentrická randomizovaná dvojitozaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 (JMEN)
porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby ALIMTOU spolu s najlepšou možnou
podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo ku progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou
obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii v dvojkombináciu s ALIMTOU nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1. Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončení (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby ALIMTOU a 3,5 cyklu podávania placeba. Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo
≥ 10 cyklov liečby ALIMTOU.

Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s ALIMTOU oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián
4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná
hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola v skupine s ALIMTOU 13,4
mesiacov a v skupine s placebom 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 % CI = 0,65 - 0,95;
p = 0,01192).

V súhlase s inými štúdiami s ALIMTOU sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom na
histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho
(n = 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota celkovej doby prežívania bez progresie
(PFS) pri ALIMTE 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47;
95% CI = 0,37-0,60, p = 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC
iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s ALIMTOU
15,5 mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70, 95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s ALIMTOU 18,6 mesiacov a skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík = 0,71; (95% CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).

U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS
výhodu liečby ALIMTOU oproti placebu.

Medzi histologickými podskupinami sa v bezpečnostnom profile ALIMTY nepozorovali žiadne
klinicky signifikantné rozdiely.

Kaplan Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia
u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho užívajúcich
ALIMTU alebo placebo

PFS Probability
Doba prežívania bez progresie  Celková doba prežitia

1.0		1.0
0.9	Pemetrexed	0.9

Pemetrexed

0.8							Placebo			0.8						P
0.7										0.7
0.6										0.6
0.5										0.5
0.4										0.4
0.3										0.3
0.2										0.2
0.1										0.1
0.0										0.0
	0			6			12		18		0		6		12	18

lacebo










Survival Probability
PFS Time (months)
24  30  36  42
Survival Time (months)
5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426
pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných
v infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie in vitro
ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je 3,5 hodín, u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita v klírense medzi pacientmi je mierna,
a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých
liečebných cykloch.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Podanie pemetrexedu gravidným myšiam viedlo k zníženiu schopnosti vývoja plodu, zníženiu hmotnosti plodu, nekompletnej osifikácii niektorých kostných štruktúr, k rázštepu podnebia.

Podanie pemetrexedu samcom myší viedlo k reprodukčnej toxicite charakterizovanej redukciou výskytu fertility a testikulárnou atrofiou. V 9-mesačnej štúdii s použitím intravenóznej bolusovej injekcie vykonanej na bígloch bol pozorovaný testikulárny nález (degenerácia/nekróza semenotvorného epitelu). To naznačuje, že pemetrexed môže poškodiť mužskú fertilitu. Ženská fertilita nebola skúmaná.

Pemetrexed nebol mutagénny v in vitro chromozomálnom aberačnom teste u ovariálnych buniek čínskych škrečkov, ani v Amesovom teste. V mikronukleárnom teste in vivo u myší bolo zistené, že pemetrexed je klastogénny.

Štúdie hodnotiace karcinogénny potenciál pemetrexedu neboli vykonané.



6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Manitol
Kyselina chlorovodíková
Hydroxid sodný

6.2  Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3  Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
2 roky.

Pripravené a infúzne roztoky
Ak je liek pripravovaný podľa návodu, pripravené a infúzne roztoky ALIMTY neobsahujú žiadne antimikrobiálne ochranné látky. Chemická a fyzikálna stabilita pripravených  a infúznych roztokov pemetrexedu bola preukázaná počas 24 hodín pri uchovávaní v chlade alebo pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa prípravok musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas
uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný užívateľ a nemali by byť za normálnych
okolností dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2°C do 8°C, pokiaľ sa rekonštitúcia / riedenie nevykoná za kontrolovaných a aseptických podmienok.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorenáinjekčnáliekovka
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Sklenená injekčná liekovka typu I s gumenou zátkou s obsahom 500 mg pemetrexedu.
Balenie 1 injekčnej liekovky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

1.  Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a následnom riedení pemetrexedu na podanie
intravenóznej infúzie.

2.  Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek s ALIMTOU. Každá injekčná liekovka obsahuje väčšie množstvo pemetrexedu na uľahčenie prenosu označenej dávky.

3.  Zmiešajte 500 mg injekčnej liekovky s 20 ml 0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) bez použitia konzervačných prísad, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krúživým pohybom každou injekčnou liekovkou až kým sa prášok úplne rozpustí. Výsledný roztok je číry a jeho farba kolíše od bezfarebnej po žltú alebo žltozelenú bez narušenia jeho kvality. pH pripraveného roztoku je medzi 6,6 a 7,8. Potrebné je ďalšie riedenie.

4.  Príslušný objem pripraveného roztoku pemetrexedu sa musí ďalej nariediť na 100 ml s 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného (9 mg/l) bez použitia konzervačných prísad a podať ako intravenózna infúzia počas 10 minút.

5.  Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné
s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.

6.  Lieky na parenterálnu aplikáciu sa musia pred aplikáciou vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc neaplikujte.

7.  Roztok pemetrexedu je určený len na jedno použitie. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov musia byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní lieku: Tak ako u iných potenciálne toxických protinádorových liekov, sa musí s infúznymi roztokmi pemetrexedu zaobchádzať starostlivo. Pri ich príprave sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, umyte kožu ihneď a dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade úniku pemetrexedu mimo žilu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných pár prípadov úniku pemetrexedu mimo žilu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Únik lieku mimo žilu musí byť liečený miestnymi štandardnými postupmi ako u iných nevezikancií.
7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5
3991 RA, Houten
Holandsko.



8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/290/001



9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. septembra 2004
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. septembra 2009



10.  DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu.