ALECENSA 150 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 224 (4x56)x150 mg (blis.PA/Al/PVC/Al)

Bradykardiaa 4. stupňa (život ohrozujúce
následky, vyžaduje urgentnú intervenciu)

Ak sa zistí, že na vzniku bradykardie sa nepodieľa súbežne užívaný liek, liečbu Alecensou natrvalo ukončite.

Ak sa zistí, že na vzniku bradykardie sa podieľa súbežne užívaný liek a ukončí sa jeho podávanie alebo sa upraví jeho dávka, Alecensu znovu
začnite podávať v zníženej dávke (pozri tabuľku 1) po zmiernení bradykardie na ≤ 1. stupeň (asymptomatická) alebo po zvýšení srdcovej frekvencie na ≥ 60 bpm a pacienta často
kontrolujte tak, ako je to klinicky indikované.

V prípade opakovaného výskytu bradykardie liečbu Alecensou natrvalo ukončite.

Vzostup hladiny CPK na > 5-násobok ULN Alecensu dočasne vysaďte, pokým nedôjde
k návratu na východiskové hodnoty alebo k úprave stavu na ≤ 2,5-násobok ULN, potom ju znovu začnite podávať v rovnakej dávke.

Stupeň závažnosti podľa CTCAE Liečba Alecensou

Vzostup hladiny CPK na > 10-násobok ULN
alebo druhý výskyt vzostupu hladiny CPK
na > 5-násobok ULN

Alecensu dočasne vysaďte, pokým nedôjde
k návratu na východiskové hodnoty alebo k úprave stavu na ≤ 2,5-násobok ULN, potom ju znovu začnite podávať v v zníženej dávke podľa
tabuľky 1.

ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; CPK = kreatínfosfokináza;
CTCAE = Všeobecné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for
Adverse Events, CTCAE) Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute, NCI);
ILD = intersticiálna choroba pľúc (interstitial lung disease); ULN = horná hranica referenčnej hodnoty (upper limit of normal)
a Srdcová frekvencia nižšia ako 60 úderov za minútu (beats per minute, bpm).

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov
so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene sa Alecensa neskúmala. Preto sa Alecensu neodporúča používať u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa Alecensa neskúmala. Avšak
vzhľadom na to, že eliminácia alektinibu obličkami je zanedbateľná, u pacientov so závažnou
poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Staršie osoby (vo veku ≥ 65 rokov)
Obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti Alecensy u pacientov vo veku 65 rokov a starších nenaznačujú, že je potrebná úprava dávky u starších pacientov (pozri časť 5.2). K dispozícii nie sú
žiadne údaje týkajúce sa pacientov vo veku nad 80 rokov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Alecensy u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Extrémna telesná hmotnosť (> 130 kg)
I keď FK simulácie s Alecensou nepoukazujú na nízku expozíciu u pacientov s extrémnou telesnou hmotnosťou (t. j. > 130 kg), alektinib sa v rozsiahlej miere distribuuje a do klinických štúdií
s alektinibom boli zaradení pacienti s telesnou hmotnosťou v rozmedzí 36,9 kg – 123 kg. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s telesnou hmotnosťou nad 130 kg.

Spôsobpodávania
Alecensa je určená na perorálne použitie. Tvrdé kapsuly sa majú prehltnúť vcelku a nesmú sa otvárať ani rozpúšťať. Musia sa užívať s jedlom (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na alektinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4 .4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Intersticiálna choroba p ľúc (ILD)/pneumonitída
V klinických skúšaniach s Alecensou boli hlásené prípady ILD/pneumonitídy (pozri časť 4.8). Pacientov treba sledovať kvôli pľúcnym príznakom svedčiacim o pneumonitíde. Liečba Alecensou sa má ihneď prerušiť u pacientov, ktorým sa diagnostikuje ILD/pneumonitída, a má sa natrvalo ukončiť, ak sa nezistia žiadne iné potenciálne príčiny ILD/pneumonitídy (pozri časť 4.2).

Hepatotoxicita
V hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) s Alecensou sa u pacientov vyskytli vzostupy hladín alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) nad 5-násobok ULN
ako aj vzostupy hladiny bilirubínu nad 3-násobok ULN (pozri časť 4.8). Väčšina (76 % pacientov
so vzostupmi hladín pečeňových aminotransferáz a 60 % pacientov so vzostupmi hladiny bilirubínu) týchto udalostí sa vyskytla počas prvých 3 mesiacov liečby. V hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761 a NP28673) mali dvaja pacienti so vzostupmi hladín AST/ALT 3. – 4. stupňa biopsiou pečene potvrdené poškodenie pečene spôsobené liekom. Vzostup hladiny ALT alebo AST vyšší alebo rovný 3-násobku ULN súčasne so vzostupom hladiny celkového bilirubínu vyšším alebo
rovným 2-násobku ULN, s normálnou hladinou alkalickej fosfatázy, sa vyskytol u jedného pacienta liečeného v klinických skúšaniach s Alecensou.

Funkcia pečene vrátane hladín ALT, AST a celkového bilirubínu sa má skontrolovať pred začiatkom liečby a potom každé 2 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby. Potom sa majú kontroly vykonávať
v pravidelných intervaloch, pretože hepatálne udalosti sa môžu vyskytnúť aj po 3 mesiacoch, pričom
u pacientov, u ktorých dôjde k vzostupom hladín aminotransferáz a bilirubínu, sa majú pečeňové testy robiť častejšie. V závislosti od závažnosti nežiaducej reakcie na liek sa má Alecensa dočasne vysadiť
a neskôr znovu začať podávať v zníženej dávke alebo sa má jej podávanie natrvalo ukončiť tak, ako je to uvedené v tabuľke 2 (pozri časť 4.2).

Závažnámyalgiaavzostuphladinykreatínfosfokinázy(CPK)
Myalgia alebo bolesť kostrového svalstva sa vyskytla u 31 % pacientov v hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) s Alecensou. Výskyt myalgie/bolesti kostrového svalstva
3. stupňa bol 1,2 %. Úpravy dávky kvôli myalgii/bolesti kostrového svalstva boli potrebné u 0,8 % pacientov.

V hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) s Alecensou sa vzostupy hladiny CPK vyskytli u 46 % z 219 pacientov, u ktorých boli dostupné hodnoty CPK z laboratórnych vyšetrení. Výskyt vzostupov hladiny CPK 3. stupňa bol 5,0 %. Medián času do vzostupu hladiny CPK 3. stupňa bol 14 dní. K úpravám dávky kvôli vzostupu hladiny CPK došlo u 4,0 % pacientov (pozri časť 4.8).

Patientov treba upozorniť, aby hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť svalov alebo slabosť svalov. Hladina CPK sa má vyšetrovať každé dva týždne počas prvého mesiaca liečby a podľa klinickej potreby u pacientov, ktorí ohlásia príznaky. V závislosti od závažnosti vzostupu hladiny CPK sa má Alecensa vysadiť a neskôr znovu začať podávať alebo sa má znížiť jej dávka (pozri časť 4.2).

Bradykardia
Pri podávaní Alecensy sa môže vyskytnúť symptomatická bradykardia (pozri časť 4.8). Srdcová frekvencia a krvný tlak sa majú kontrolovať tak, ako je to klinicky indikované. V prípade asymptomatickej bradykardie nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.2). Ak sa u pacienta vyskytne symptomatická bradykardia alebo život ohrozujúce udalosti, majú sa zhodnotiť súbežne užívané lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú bradykardiu, ako aj antihypertenzíva a liečba Alecensou sa má upraviť tak, ako je to uvedené v tabuľke 2 (pozri časti 4.2 a 4.5, „Substráty P-gp“ a „Substráty
BCRP“).

Fotosenzitivita
Pri podávaní Alecensy bola hlásená fotosenzitivita na slnečné žiarenie (pozri časť 4.8). Pacientom sa má odporučiť, aby sa vyhli dlhotrvajúcemu vystavovaniu sa slnku počas užívania Alecensy a aspoň
7 dní po ukončení liečby. Pacientom sa má tiež odporučiť, aby používali prípravok na opaľovanie a balzam na pery, ktoré poskytujú širokospektrálnu ochranu pred ultrafialovým žiarením A (UVA)/ultrafialovým žiarením B (UVB) (SPF ≥ 50), aby im pomohli chrániť sa pred možným spálením slnkom.

Ženyvofertilnomveku
Alecensa môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Pacientky vo fertilnom veku, ktoré sú liečené Alecensou, musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby a aspoň 3 mesiace po podaní poslednej dávky Alecensy (pozri časti 4.6 a 5.3).

Intolerancialaktózy
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, vrodeného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Obsahsodíka
Odporúčaná denná dávka (1 200 mg) Alecensy obsahuje 2,1 mmol (alebo 48 mg) sodíka. Má sa to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinkyinýchliekovnaalektinib
Na základe in vitro údajov je CYP3A4 hlavným enzýmom, ktorý sprostredkuje metabolizmus alektinibu aj jeho hlavného aktívneho metabolitu M4, a CYP3A sa podieľa v 40 % - 50 %
na celkovom metabolizme v pečeni. M4 vykazoval podobnú in vitro účinnosť a aktivitu proti ALK.


InduktoryCYP3A
Súbežné podanie opakovaných perorálnych dávok 600 mg rifampicínu jedenkrát denne, ktorý je silným induktorom CYP3A, s jednorazovou perorálnou dávkou 600 mg alektinibu viedlo k zníženiu
Cmax alektinibu o 51 % a k zníženiu jeho AUCinf  o 73 %, a k 2,20-násobnému zvýšeniu Cmax M4 a k 1,79-násobnému zvýšeniu jeho AUCinf. Vplyv na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4 bol nepatrný, došlo k zníženiu Cmax o 4% a AUCinf o 18 %. Na základe vplyvu na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4 nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, keď sa Alecensa podáva súbežne
s induktormi CYP3A. Odporúča sa náležité sledovanie pacientov, ktorí súbežne užívajú silné induktory CYP3A (zahŕňajúce, ale neobmedzujúce sa na karbamazepín, fenobarbital, fenytoín,
rifabutín, rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)).


InhibítoryCYP3A
Súbežné podanie opakovaných perorálnych dávok 400 mg pozakonazolu dvakrát denne, ktorý je silným inhibítorom CYP3A, s jednorazovou perorálnou dávkou 300 mg alektinibu viedlo
k 1,18-násobnému zvýšeniu Cmax alektinibu a k 1,75-násobnému zvýšeniu jeho AUCinf a k zníženiu Cmax  M4 o 71 % a k zníženiu jeho AUCinf o 25 %. Vplyv na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4 bol nepatrný, došlo k zníženiu Cmax o 7 % a k 1,36-násobnému zvýšeniu AUCinf. Na základe vplyvu
na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4 nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, keď sa Alecensa
podáva súbežne s inhibítormi CYP3A. Odporúča sa náležité sledovanie pacientov, ktorí súbežne užívajú silné inhibítory CYP3A (zahŕňajúce, ale neobmedzujúce sa na ritonavir, sachinavir, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol nefazodón, grapefruit alebo plody pomarančovníka horkého).

Lieky,ktorézvyšujúhodnotupHvžalúdku
Pri opakovanom podávaní ezomeprazolu, ktorý je inhibítorom protónovej pumpy, v dávke 40 mg
jedenkrát denne, sa nepreukázal žiadny klinicky významný vplyv na kombinovanú expozíciu alektinibu a M4. Preto nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, keď sa Alecensa podáva súbežne

s inhibítormi protónovej pumpy alebo s inými liekmi, ktoré zvyšujú hodnotu pH v žalúdku
(napr. s antagonistami H2-receptora alebo s antacidami).

Vplyvtransportérovnavylučovaniealektinibu
M4 je substrátom P-gp. Keďže alektinib inhibuje P-gp, nepredpokladá sa, že by súbežné podávanie inhibítorov P-gp malo významný vplyv na expozíciu M4.

Účinky alektinibu na iné lieky


SubstrátyP-gp
V podmienkach in vitro sú alektinib a jeho hlavný aktívny metabolit M4 inhibítormi efluxného transportéra P-glykoproteínu (P-gp). Alektinib a M4 preto môžu mať schopnosť zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných substrátov P-gp. Keď sa Alecensa podáva súbežne so substrátmi P-gp (napr. s digoxínom, dabigatránetexilátom, topotekánom, sirolimusom, everolimusom, nilotinibom a lapatinibom), odporúča sa náležité sledovanie.

SubstrátyBCRP
V podmienkach in vitro sú alektinib a M4 inhibítormi efluxného transportéra BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - proteín zodpovedný za rezistenciu pri rakovine prsníka). Alektinib a M4 preto môžu mať schopnosť zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných substrátov BCRP. Keď sa Alecensa podáva súbežne so substrátmi BCRP(napr. s metotrexátom, mitoxantrónom, topotekánom a
lapatinibom), odporúča sa náležité sledovanie.

SubstrátyCYP
V podmienkach in vitro alektinib a M4 vykazujú slabú časovo závislú inhibíciu CYP3A4 a alektinib
v klinických koncentráciách vykazuje slabú schopnosť indukcie CYP3A4 a CYP2B6.

Opakované 600 mg dávky alektinibu nemali žiadny vplyv na expozíciu midazolamu (2 mg), citlivého substrátu CYP3A. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky súbežne podávaných substrátov CYP3A.

Riziko indukcie CYP2B6 a enzýmov regulovaných PXR s výnimkou CYP3A4 nie je možné úplne vylúčiť. Účinnosť súbežne podávanej perorálnej antikoncepcie môže byť znížená.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku/antikoncepcia
Ženám vo fertilnom veku sa musí odporučiť, aby sa vyhli gravidite počas liečby Alecensou. Pacientky vo fertilnom veku užívajúce Alecensu musia používať vysoko účinné spôsoby antikoncepcie počas liečby a aspoň 3 mesiace po podaní poslednej dávky Alecensy.

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o užití Alecensy u gravidných žien. Na základe jej mechanizmu účinku Alecensa môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Pacientky, ktoré otehotnejú počas liečby Alecensou alebo počas 3 mesiacov po podaní poslednej dávky Alecensy, sa musia skontaktovať s lekárom a majú byť informované o možnom poškodení plodu.

Dojčenie
Nie je známe, či sa alektinib a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Riziko
u novorodenca/dojčaťa nemôže byť vylúčené. Matkám sa má odporučiť, aby počas liečby Alecensou nedojčili.

Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách hodnotiace vplyv Alecensy. V štúdiách celkovej toxicity sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri
časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alecensa má malý vplyv na na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebná obozretnosť, pretože u pacientov sa počas liečby Alecensou môže vyskytnúť symptomatická bradykardia (napr. synkopa, závrat, hypotenzia) alebo poruchy zraku (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť Alecensy sa hodnotila v hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673)
u 253 pacientov s ALK-pozitívnym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), ktorí boli liečení odporúčanou dávkou 600 mg dvakrát denne. Medián trvania expozície Alecensy bol 11 mesiacov.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek (adverse drug reactions, ADR) (≥ 20 %) boli zápcha (36 %), edém (34 %, vrátane periférneho edému, edému, generalizovaného edému, edému očných viečok, periorbitálneho edému), myalgia (31 %, vrátane myalgie a bolesti kostrového svalstva)
a nauzea (22 %).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakciínaliek
V tabuľke 3 sú zhrnuté ADR vyskytujúce sa u pacientov, ktorým bola Alecensa podávaná v hlavných klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh.

ADR uvedené v tabuľke 3 sú usporiadané podľa triedy orgánových systémov a kategórií frekvencie, ktoré sú definované pomocou nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

Tabuľka 3 Súhrn ADR vyskytujúcich sa u pacientov liečených Alecensou v hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) a po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov
ADR (MedDRA)




Poruchy krvi a lymfatického
systému



Všetky stupne závažnosti (%)

Alecensa
N = 253
Kategória frekvencie (všetky stupne závažnosti)



3. – 4. stupeň závažnosti* (%)

Anémia1) 16 Veľmi časté 2,0
Poruchy oka
Poruchy zraku2) 12 Veľmi časté 0
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Bradykardia3) 7,9 Časté 0
Poruchy dýchacej sústavy,
hrudníka a mediastína

Intersticiálna choroba pľúc/
pneumonitída

0,4 Menej časté 0,4

Trieda orgánových systémov
ADR (MedDRA)




Poruchy gastrointestinálneho
traktu




Všetky stupne závažnosti (%)

Alecensa
N = 253
Kategória frekvencie (všetky stupne závažnosti)




3. – 4. stupeň závažnosti* (%)

Hnačka 18 Veľmi časté 1,2
Vracanie 13 Veľmi časté 0,4
Zápcha 36 Veľmi časté 0
Nauzea 22 Veľmi časté 0,4
Poruchy pečene a žlčových ciest

Poškodenie pečene spôsobené
liekom4)

0,8 Menej časté 0,8

Zvýšená hladina AST 16 Veľmi časté 2,8
Zvýšená hladina ALT 14 Veľmi časté 3,2
Zvýšená hladina bilirubínu5) 17 Veľmi časté 3,2

Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy**
Poruchy kože a podkožného
tkaniva

7,5 Časté 0,4

Vyrážka6) 20 Veľmi časté 0,4
Fotosenzitivita 12 Veľmi časté 0
Poruchy kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva
Myalgia7) 31 Veľmi časté 1,2

Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi
Poruchy obličiek a močových
ciest
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi
Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania

13 Veľmi časté 3,6




6,7 Časté 0,4

Edém8) 34 Veľmi časté 0,8
* Nepozorovali sa žiadne udalosti 5. stupňa závažnosti
** Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy bola hlásená v období po uvedení lieku na trh. Tieto prípady boli tiež hlásené v II. kľúčovej fáze klinických skúšok NP28761 a NP28673
1) zahŕňa prípady anémie a zníženej hladiny hemoglobínu
2) zahŕňa prípady rozmazaného videnia, zhoršeného videnia, zákalov v sklovci, zníženej zrakovej ostrosti, astenopie a diplopie
3) zahŕňa prípady bradykardie a sínusovej bradykardie
4) zahŕňa jedného pacienta s hláseným výrazom MedDRA pre poškodenie pečene spôsobené liekom ako aj jedného pacienta s hláseným zvýšením hladín AST a ALT 4. stupňa, ktorí mali biopsiou pečene potvrdené
poškodenie pečene spôsobené liekom
5) zahŕňa prípady zvýšenej hladiny bilirubínu v krvi, hyperbilirubinémie a zvýšenej hladiny konjugovaného bilirubínu
6) zahŕňa prípady vyrážky, makulopapulóznej vyrážky, akneiformnej dermatitídy, erytému, generalizovanej
vyrážky, papulóznej vyrážky, pruritickej vyrážky a makulárnej vyrážky
7) zahŕňa prípady myalgie a bolesti kostrového svalstva
8) zahŕňa prípady periférneho edému, edému, generalizovaného edému, edému očných viečok, periorbitálneho edému

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Intersticiálnachorobapľúc(ILD)/pneumonitída
U pacientov liečených Alecensou sa vyskytla závažná ILD/pneumonitída. V hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) sa u 1 z 253 pacientov liečených Alecensou (0,4 %) vyskytla ILD 3. stupňa. Táto nežiaduca udalosť viedla k predčasnému ukončeniu liečby Alecensou. Hlásené neboli žiadne fatálne prípady ILD. Pacientov treba sledovať kvôli pľúcnym príznakom svedčiacim o pneumonitíde (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hepatotoxicita
V hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) mali dvaja pacienti so vzostupmi hladín AST/ALT 3. – 4. stupňa biopsiou pečene potvrdené poškodenie pečene spôsobené liekom.
V jednom z týchto prípadov došlo k ukončeniu liečby Alecensou. U pacientov liečených Alecensou v hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) boli ako nežiaduce reakcie hlásené
zvýšené hladiny AST (u 16 % pacientov) a ALT (u 14 % pacientov). Väčšina týchto udalostí mala
intenzitu 1. a 2. stupňa a udalosti ≥ 3. stupňa boli hlásené u 2,8 % pacientov (v prípade zvýšenej hladiny AST) a u 3,2 % pacientov (v prípade zvýšenej hladiny ALT). Tieto udalosti sa spravidla vyskytli počas prvých 3 mesiacov liečby, zvyčajne boli prechodné a odzneli po dočasnom prerušení liečby Alecensou (čo sa v prípade zvýšenej hladiny AST hlásilo u 1,2 % pacientov a v prípade zvýšenej hladiny ALT u 3,2 % pacientov) alebo po znížení dávky (čo sa v prípade zvýšenej hladiny
AST hlásilo u 1,6 % pacientov a v prípade zvýšenej hladiny ALT u 0,8 % pacientov). Zvýšené hladiny
AST a ALT viedli k predčasnému ukončeniu liečby Alecensou u 1,2 % a u 1,6 % pacientov, v uvedenom poradí.

Vzostupy hladiny bilirubínu boli ako nežiaduce reakcie hlásené u 17 % pacientov liečených Alecensou v hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673). Väčšina týchto udalostí mala intenzitu
1. a 2. stupňa; udalosti 3. stupňa boli hlásené u 3,2 % pacientov. Tieto udalosti sa spravidla vyskytli počas prvých 3 mesiacov liečby, zvyčajne boli prechodné a odzneli po dočasnom prerušení liečby Alecensou (u 4,7 % pacientov) alebo po znížení dávky (u 2,8 % pacientov). Vzostupy hladiny bilirubínu viedli k predčasnému ukončeniu liečby Alecensou u 4 pacientov (1,6 %).

Vzostup hladiny ALT alebo AST vyšší alebo rovný trojnásobku ULN súčasne so vzostupom hladiny celkového bilirubínu vyšším alebo rovným dvojnásobku ULN, s normálnou hladinou alkalickej fosfatázy, sa vyskytol u jedného pacienta (0,2 %) liečeného v klinických skúšaniach s Alecensou.

Funkciu pečene vrátane hladín ALT, AST a celkového bilirubínu treba u pacientov kontrolovať tak, ako je to uvedené v časti 4.4 a zvládnuť tak, ako je to odporúčané v časti 4.2.

Bradykardia
U pacientov liečených Alecensou v hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) boli
hlásené prípady bradykardie (u 7,9 %) 1. alebo 2. stupňa. Štyridsaťštyri (44) z 221 pacientov (20 %) liečených Alecensou malo po podaní dávky hodnotu srdcovej frekvencie pod 50 úderov za minútu. U pacientov, u ktorých vznikne symptomatická bradykardia, sa má postupovať tak, ako je to odporúčané v častiach 4.2 a 4.4. Žiaden z prípadov bradykardie neviedol k ukončeniu liečby Alecensou.

Závažná myalgia a vzostupy h ladiny CPK
U pacientov liečených Alecensou v hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) boli
hlásené prípady myalgie (u 31 %) vrátane udalostí súvisiacich s myalgiou (u 25 %) a bolesti kostrového svalstva (u 7,5 %). Väčšina udalostí bola 1. alebo 2. stupňa a u troch pacientov (1,2 %) sa vyskytla udalosť 3. stupňa. Úpravy dávky Alecensy kvôli týmto nežiaducim udalostiam boli potrebné len u dvoch pacientov (0,8 %); liečba Alecensou nebola z dôvodu týchto prípadov myalgie ukončená. V hlavných klinických skúšaniach fázy II (NP28761, NP28673) s Alecensou sa vzostupy hladiny CPK vyskytli u 46 % z 219 pacientov, u ktorých boli dostupné hodnoty CPK z laboratórnych vyšetrení. Výskyt vzostupov hladiny CPK 3. stupňa bol 5,0 %. Medián času do vzostupu hladiny CPK 3. stupňa bol 14 dní. K úpravám dávky kvôli vzostupu hladiny CPK došlo u 4,0 % pacientov; k ukončeniu
liečby Alecensou z dôvodu vzostupu hladiny CPK nedošlo.

Účinkytýkajúcesagastrointestinálnehotraktu
Zápcha (36 %), nauzea (22 %), hnačka (18 %) a vracanie (13 %) boli najčastejšie hlásenými gastroinstestinálnymi (GI) reakciami. Väčšina týchto udalostí bola miernej alebo strednej závažnosti;
udalosti 3. stupňa boli hlásené v prípade hnačky (1,2 %), nauzey (0,4 %) a vracania (0,4 %). Tieto nežiaduce udalosti neviedli k ukončeniu liečby Alecensou. Medián času do nástupu zápchy, nauzey, hnačky a/alebo vracania bol 18 dní. Frekvencia výskytu týchto udalostí klesla po prvom mesiaci liečby.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, treba pozorne sledovať a má sa začať s celkovou podpornou starostlivosťou. Nie je známe žiadne špecifické antidotum pri predávkovaní Alecensou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, inhibítor proteínkinázy; ATC kód: L01XE36. Mechanizmusúčinku

Alektinib je vysoko selektívny a účinný inhibítor tyrozínkináz ALK a RET. V predklinických štúdiách
viedla inhibícia tyrozínkinázovej aktivity ALK k blokáde downstreamových signálnych dráh zahŕňajúcich STAT 3 a PI3K/AKT a k indukcii smrti nádorových buniek (apoptózy).

Preukázalo sa, že alektinib má in vitro a in vivo aktivitu proti mutovaným formám ALK enzýmu vrátane mutácií zodpovedných za rezistenciu na krizotinib. Hlavný metabolit alektinibu (M4) vykazoval podobnú in vitro účinnosť a aktivitu.

Na základe predklinických údajov alektinib nie je substrátom p-glykoproteínu ani BCRP, ktoré sú oba efluxnými transportérmi v hematoencefalickej bariére, a preto je schopný distribuovať sa
do centrálneho nervového systému a byť v ňom zadržaný.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

ALK-pozitívnynemalobunkovýkarcinómpľúc

Pacienti predtým liečení krizotinibom

Bezpečnosť a účinnosť Alecensy u pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC, ktorí boli predtým liečení
krizotinibom, sa skúmali v dvoch klinických skúšaniach fázy I/II (NP28673 a NP28761).

NP28673
Štúdia NP28673 bola multicentrická štúdia fázy I/II s jednou skupinou, ktorá sa uskutočnila
u pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom. Okrem krizotinibu mohli pacienti podstúpiť predchádzajúcu liečbu chemoterapiou. Do fázy II tejto štúdie bolo zahrnutých celkovo 138 pacientov, ktorým bola Alecensa podávaná perorálne v odporúčanej dávke 600 mg dvakrát denne.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zhodnotiť účinnosť Alecensy podľa výskytu objektívnej odpovede na liečbu (Objective Response Rate, ORR) hodnoteného centrálnou nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC) pomocou Kritérií hodnotenia odpovede na liečbu
pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), verzia 1.1,
v celkovej populácii (s predchádzajúcou expozíciou liečby cytotoxickými chemoterapeutikami alebo bez nej). Pridruženým primárnym koncovým ukazovateľom bolo zhodnotiť ORR hodnotený
centrálnou IRC pomocou RECIST 1.1 u pacientov s predchádzajúcou expozíciou liečby cytotoxickými chemoterapeutikami. Dolná hranica intervalu spoľahlivosti pre odhadovaný ORR prevyšujúca vopred špecifikovanú prahovú hodnotu 35 % znamená dosiahnutie štatisticky významného výsledku.

Demografické charakteristiky pacientov sa zhodovali s demografickými charakteristikami populácie s ALK-pozitívnym NSCLC. Pokiaľ ide o demografické charakteristiky, celkovú populáciu v štúdii tvorilo 67 % belochov, 26 % Ázijcov, 56 % žien a priemerný vek pacientov bol 52 rokov. Väčšina pacientov nemala fajčiarsku anamnézu (70 %). Výkonnostný stav podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) bol pri zaradení do štúdie rovný 0 alebo 1 u 90,6 % pacientov
alebo 2 u 9,4 % pacientov. V čase zaradenia do štúdie malo 99 % pacientov ochorenie v IV. štádiu,
61 % pacientov malo metastázy v mozgu a u 96 % pacientov boli nádory klasifikované ako adenokarcinóm. Medzi pacientmi zahrnutými do štúdie bolo 20 % pacientov, u ktorých
v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby samotným krizotinibom,
a 80 % pacientov, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom a aspoň jedným chemoterapeutikom.

Štúdia NP28761
Štúdia NP28761 bola multicentrická štúdia fázy I/II s jednou skupinou, ktorá sa uskutočnila
u pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom. Okrem krizotinibu mohli pacienti podstúpiť predchádzajúcu liečbu chemoterapiou. Do fázy II tejto štúdie bolo zahrnutých celkovo 87 pacientov, ktorým bola Alecensa podávaná perorálne v odporúčanej dávke 600 mg dvakrát denne.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zhodnotiť účinnosť Alecensy podľa ORR hodnoteného centrálnou IRC pomocou kritérií RECIST verzia 1.1. Dolná hranica intervalu spoľahlivosti pre odhadovaný ORR prevyšujúca vopred špecifikovanú prahovú hodnotu 35 % znamená dosiahnutie štatisticky významného výsledku.

Demografické charakteristiky pacientov sa zhodovali s demografickými charakteristikami populácie s ALK-pozitívnym NSCLC. Pokiaľ ide o demografické charakteristiky, celkovú populáciu v štúdii tvorilo 84 % belochov, 8 % Ázijcov, 55 % žien. Priemerný vek pacientov bol 54 rokov. Väčšina pacientov nemala fajčiarsku anamnézu (62%). Výkonnostný stav podľa ECOG bol pri zaradení
do štúdie rovný 0 alebo 1 u 89,7 % pacientov alebo 2 u 10,3 % pacientov. V čase zaradenia do štúdie malo 99 % pacientov ochorenie v IV. štádiu, 60 % pacientov malo metastázy v mozgu'
a u 94 % pacientov boli nádory klasifikované ako adenokarcinóm. Medzi pacientmi zahrnutými
do štúdie bolo 26 % pacientov, u ktorých v predchádzajúcom období došlo k progresii ochorenia počas liečby samotným krizotinibom, a 74 % pacientov, u ktorých v predchádzajúcom období došlo
k progresii ochorenia počas liečby krizotinibom a aspoň jedným chemoterapeutikom.

Hlavné výsledky účinnosti zo štúdií NP28673 a NP28761 sú zhrnuté v tabuľke 4. Súhrn výsledkov kombinovanej analýzy koncových ukazovateľov týkajúcich sa CNS je prezentovaný v tabuľke 5.

Tabuľka 4 Výsledky účinnosti zo štúdií NP28673 a NP28761

N P 2 86 7 3
A l ektinib 600 mg
dvakrát denne

Medián trvania sledovania (mesiace) 21
(rozmedzie 1 - 30)

NP28761
Alektinib 600 mg
dvakrát denne

17
(rozmedzie 1 - 29)

Primárne koncové ukazovatele účinnosti

ORR (IRC) v populácii s RE
Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu N (%)
[95 % IS]



N=122 a
62 (50,8 %)
[41,6 %; 60,0 %]



N = 67 b
35 (52,2 %)
[39,7 %; 64,6 %]

ORR (IRC) u pacientov predtým liečených
chemoterapiou
Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu N (%)
[95 % IS]

N = 96

43 (44,8 %)
[34,6 %; 55,3 %]

Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti

DOR (IRC)
Počet pacientov s udalosťou N (%) Medián (mesiace)
[95 % IS]

N = 62
36 (58,1 %)
15,2
[11,2; 24,9]

N = 35
20 (57,1 %)
14,9
[6,9; NE]

PFS (IRC)
Počet pacientov s udalosťou N (%) Medián trvania (mesiace)
[95 % IS]

N = 138
98 (71,0 %)
8,9
[5,6; 12,8]

N = 87
58 (66,7 %)
8,2
[6,3; 12,6]

IS = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede na liečbu (duration of response); IRC = nezávislá
hodnotiaca komisia (independent review committee); NE = neodhadnuteľné (not estimable); ORR = výskyt objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate); PFS = prežívanie do progresie (progression free survival); RE = hodnotiteľná odpoveď na liečbu (response evaluable)
a 16 pacientov nemalo podľa IRC merateľné ochorenie pri zaradení do štúdie a IRC ich nezahrnula do populácie s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu.
b 20 pacientov nemalo podľa IRC merateľné ochorenie pri zaradení do štúdie a IRC ich nezahrnula do populácie s hodnotiteľnou odpoveďou na liečbu.

Výsledky týkajúce sa ORR zo štúdií NP28673 a NP28761 sa zhodovali naprieč podskupinami pacientov vytvorených podľa východiskových charakteristík, akými boli vek, pohlavie, rasa, výkonnostný stav podľa ECOG, metastázy v centrálnom nervovom systéme (CNS) a predchádzajúce použitie chemoterapie, zvlášť keď sa zohľadní malý počet pacientov v niektorých podskupinách.

Tabuľka 5 Súhrn výsledkov kombinovanej analýzy koncových ukazovateľov týkajúcich sa CNS
z o štúdií NP28673 a NP28761


Parametre týkajúce sa CNS (NP28673 a NP28761) Alektinib 600 mg dvakrát denne

Pacienti s merateľnými léziami v CNS pri zaradení
do štúdie
ORR (IRC) z hľadiska CNS
Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu (%)
[95 % IS]
Kompletná odpoveď
Parciálna odpoveď


DOR (IRC) z hľadiska CNS
Počet pacientov s udalosťou (%) Medián (mesiace)
[95 % IS]

N = 50



32 (64,0 %)
[49,2; 77,1]
11 (22,0 %)
21 (42,0 %)


N = 32
18 (56,3 %)
11,1
[7,6; NE]

IS = interval spoľahlivosti; DOR = trvanie odpovede na liečbu (duration of response); IRC = nezávislá hodnotiaca komisia (independent review committee); ORR = výskyt objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate); NE = neodhadnuteľné (not estimable).

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Alecensou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom pľúc (s malobunkovým
a nemalobunkovým karcinómom) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný takzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska lieková agentúra najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre alektinibu a jeho hlavného aktívneho metabolitu (M4) boli charakterizované u pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC a u zdravých osôb. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy boli geometrické priemery (koeficient variácie %) hodnôt Cmax, Cmin
a AUC0-12hr alektinibu v rovnovážnom stave približne 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %)
a 7 430 ng*h/ml (45,7 %) v uvedenom poradí. Geometrické priemery hodnôt Cmax, Cmin a AUC0-12hr
M4 v rovnovážnom stave boli v uvedenom poradí približne 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %)
a 2 810 ng*h/ml (45,9 %).

Absorpcia
U pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC sa po perorálnom podávaní 600 mg dvakrát denne spolu s jedlom alektinib absorboval a dosiahol Tmax približne po 4 až 6 hodinách.

Pri pravidelnom podávaní alektinibu v dávke 600 mg dvakrát denne sa rovnovážny stav dosiahne
v priebehu 7 dní. Hodnota pomeru kumulácie pri schéme so 600 mg dávkou podávanou dvakrát denne bola približne 6-násobná. Populačná FK analýza podporuje predpoklad, že hodnoty sú úmerné dávke alektinibu naprieč rozmedzím dávok od 300 do 900 mg, keď sa podáva spolu s jedlom.

U zdravých osôb bola absolútna biologická dostupnosť kapsúl alektinibu 36,9 % (90 % IS: 33,9 %,
40,3 %), keď sa podával spolu s jedlom.

Po jednorazovom perorálnom podaní 600 mg s vysoko kalorickým jedlom s vysokým obsahom tuku sa expozícia alektinibu a M4 zvýšila približne 3-násobne v porovnaní s podaním nalačno (pozri
časť 4.2).

Distribúcia
Alektinib a jeho hlavný metabolit M4 sa vo vysokej miere viažu na ľudské plazmatické bielkoviny
(> 99 %), nezávisle od koncentrácie liečiva. Priemerný pomer koncentrácií v ľudskej krvi a v plazme, stanovený in vitro pri klinicky významných koncentráciách, je 2,64 pri alektinibe a 2,50 pri M4.

Po intravenóznom podaní bol geometrický priemer distribučného objemu alektinibu v rovnovážnom stave (Vss) 475 l, čo poukazuje na rozsiahlu distribúciu do tkanív.

Na základe in vitro údajov alektinib nie je substrátom P-gp. Alektinib a M4 nie sú substrátmi BCRP
ani transportného polypeptidu organických aniónov (OATP) 1B1/B3.

Biotransformácia
In vitro štúdie metabolizmu ukázali, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom CYP, ktorý sprostredkuje metabolizmus alektinibu a jeho hlavného metabolitu M4, a odhaduje sa, že sa podieľa v 40 % - 50 % na metabolizme alektinibu. Výsledky zo štúdie hmotnostnej rovnováhy u ľudí preukázali, že alektinib a M4 sú hlavnými cirkulujúcimi zložkami v plazme, pričom tvorili 76 % celkovej izotopom značenej
látky v plazme. Geometrický priemer pomeru metabolit/východisková zlúčenina v rovnovážnom stave je 0,399.
Metabolit M1b sa zistil ako vedľajší metabolit v podmienkach in vitro a v ľudskej plazme zdravých osôb. Tvorba metabolitu M1b a jeho vedľajšieho izoméru M1 je pravdepodobne katalyzovaná kombináciou izoenzýmov CYP (vrátane izoenzýmov iných ako CYP3A) a enzýmov aldehyddehydrogenázy (ALDH).

In vitro štúdie poukazujú na to, že ani alektinib, ani jeho hlavný aktívny metabolit (M4) v klinicky významných koncentráciách neinhibujú CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP2D6. Alektinib v klinicky významných koncentráciách neinhiboval OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 alebo OCT2 v podmienkach in vitro.

Eliminácia
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 14C-značeného alektinibu zdravým osobám sa veľká časť izotopom značenej látky vylúčila stolicou (zachytilo sa v priemere 97,8 %) a minimálna časť sa vylúčila močom (zachytilo sa v priemere 0,46 %). Stolicou sa vylúčilo 84 % dávky vo forme
nezmeneného alektinibu a 5,8 % dávky vo forme M4.
Na základe populačnej FK analýzy bol zdanlivý klírens (CL/F - klírens/frakcia vstrebaného liečiva) alektinibu 81,9 l/hodina. Geometrický priemer individuálnych odhadov eliminačného polčasu alektinibu bol 32,5 hodiny. Zodpovedajúce hodnoty pre M4 boli v uvedenom poradí 217 l/hodina
a 30,7 hodiny.

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov


Poruchafunkcieobličiek
Močom sa v nezmenenej forme vylučuje zanedbateľné množstvo alektinibu a aktívneho metabolitu
M4 (< 0,2 % dávky). Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bola expozícia alektinibu
a M4 u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sa farmakokinetika alektinibu neskúmala.


Poruchafunkciepečene
Keďže alektinib sa eliminuje hlavne prostredníctvom metabolizmu v pečeni, porucha funkcie pečene môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu alektinibu a/alebo jeho hlavného metabolitu M4. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bola expozícia alektinibu a M4 u pacientov s miernou poruchou
funkcie pečene podobná ako u pacientov s normálnou funkciou pečene.

U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika alektinibu a M4 neskúmala.

Vplyvveku,telesnejhmotnosti,rasyapohlavia
Vek, telesná hmotnosť, rasa a pohlavie nemali žiadny klinicky významný vplyv na systémovú expozíciu alektinibu a M4. Pacienti zaradení do klinických štúdií mali telesnú hmotnosť v rozmedzí
36,9 - 123 kg. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s extrémnou telesnou hmotnosťou (> 130 kg) (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita
Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity stanovujúce karcinogénny potenciál Alecensy.

Mutagenita
Alektinib nebol mutagénny in vitro v bakteriálnom teste reverzných mutácií (Amesov test), ale vyvolal mierne zvýšenie numerických aberácií v bunkách pľúc čínskeho škrečka (Chinese Hamster Lung,
CHL) v in vitro cytogenetickom teste s metabolickou aktiváciou a v mikrojadrách v mikronukleovom teste na kostnej dreni potkanov. Mechanizmom indukcie mikrojadier bola abnormálna segregácia chromozómov (aneugenicita) a nie klastogénny účinok na chromozómy.

Poškodeniefertility
Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility na zvieratách hodnotiace vplyv Alecensy. V štúdiách celkovej toxicity sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc. Tieto štúdie sa uskutočnili na potkanoch a opiciach pri expozíciách rovných alebo vyšších ako 2,6-násobok
(u potkanov) a 0,5-násobok (u opíc) expozície dosiahnutej u ľudí po podávaní odporúčanej dávky
600 mg dvakrát denne a stanovenej na základe AUC.

Teratogenita
Alektinib spôsobil embryo-fetálnu toxicitu u gravidných samíc potkanov a králikov. U gravidných samíc potkanov spôsobil alektinib celkové straty (potraty) embryí a plodov pri expozíciách
4,5-násobne prevyšujúcich expozíciu (hodnotu AUC) dosiahnutú u ľudí a malé plody so spomalenou osifikáciou a s miernymi abnormalitami orgánov pri expozíciách 2,7-násobne prevyšujúcich expozíciu (hodnotu AUC) dosiahnutú u ľudí. U gravidných samíc králikov spôsobil alektinib straty embryí
a plodov, malé plody a zvýšený výskyt zmien skeletu pri expozíciách 2,9-násobne prevyšujúcich expozíciu (hodnotu AUC) dosiahnutú u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky.

Iné
Alektinib absorbuje UV žiarenie medzi 200 a 400 nm a preukázal sa u neho fototoxický potenciál v in vitro teste fototoxicity na kultivovaných myších fibroblastoch vystavených UVA žiareniu.

Cieľové orgány u potkanov aj u opíc pri klinicky významných expozíciách v štúdiách toxicity
po opakovanom podávaní zahŕňali nasledovné, ale neobmedzovali sa len na ne: erytroidný systém, gastrointestinálny trakt a hepatobiliárny systém.

Abnormálna morfológia erytrocytov sa pozorovala pri expozíciách rovných alebo vyšších ako
10 - 60 % expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC. Rozšírenie proliferačnej zóny na gastrointestinálnej sliznici sa u oboch druhov zvierat pozorovalo
pri expozíciách rovných alebo vyšších ako 20 - 120 % expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC. Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy (ALP)
a priameho (konjugovaného) bilirubínu ako aj vakuolizácia/degenerácia/nekróza epitelových buniek žlčovodov a zväčšenie/fokálna nekróza hepatocytov sa pozorovali u potkanov a/alebo opíc
pri expozíciách rovných alebo vyšších ako 20 - 30 % expozície dosiahnutej u ľudí pri podávaní odporúčanej dávky a stanovenej na základe AUC.

U opíc sa pri expozíciách blízkych klinicky významným expozíciám pozoroval mierny hypotenzný účinok.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Obsah k apsuly Monohydrát laktózy Hydroxypropylcelulóza Laurylsíran sodný Stearan horečnatý Vápenatá soľ karmelózy

Obalkapsuly Hypromelóza Karagenan Chlorid draselný
Oxid titaničitý (E171) Kukuričný škrob Karnaubský vosk

Atramentnapotlač
Červený oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Karnaubský vosk
Biely šelak
Glycerol-monooleát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Perforované blistre z hliníka/hliníka obsahujúce 8 tvrdých kapsúl. Veľkosť balenia: 224 (4 balenia po 56) tvrdých kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7 . DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1169/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. február 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.