AKYNZEO 300 MG/0,5 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 4x1x300 mg/0,5 mg (blis.Al/Al-jednotk.bal.)

T rieda orgánových systémov Č asté Menej časté Z riedkavé C elkové poruchy a reakcie v mieste Únava Asténia Pocit horúčavy Abnormálna chuť lieku Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšené hladiny pečeňových transamináz Zvýšená hladina bilirubínu v krvi Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy v krvi Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy MB v krvi Predĺženie QT intervalu na EKG Zvýšená hladina urey v krvi Depresie ST segmentu na EKG Abnormality ST-T segmentu na EKG Zvýšená hladina myoglobínu v krvi Zvýšený počet neutrofilov Zvýšené hladiny troponínu

podania

Nekardiogénna bolesť na hrudníku

Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný
profilu pozorovanému v klinických skúšaniach.

Opis vybranýchnežiaducichreakcií

Netupitant:
Žiadne časté nežiaduce reakcie nemožno pripísať netupitantu, novej zložke fixnej kombinácie.

Palonosetrón:
V súvislosti s použitím 0,75 mg palonosetrónu boli hlásené prípady zápchy s nahromadením stolice
vyžadujúce hospitalizáciu.

Okrem toho boli ako nežiaduce reakcie s perorálnym palonosetrónom hlásené opuch očí, dyspnoe a myalgia, ktoré však neboli pozorované počas vývoja tohto lieku. Všetky tieto reakcie boli menej časté.

Veľmi zriedkavé prípady anafylaxie, anafylaktických/anafylaktoidných reakcií a šoku boli hlásené pri použití intravenózneho palonosetrónu po uvedení lieku na trh. Tieto prejavy môžu zahŕňať urtikáriu, svrbenie, angioedém, nízky krvný tlak, stiahnutie hrdla, tlak na hrudi, dyspnoe, stratu vedomia.

Boli tiež hlásené prípady sérotonínového syndrómu. Tieto prejavy môžu zahŕňať tras, nepokoj, potenie, myoklonické pohyby, hypertóniu a horúčku.

Kapsula s kombináciou netupitantu a palonosetrónium-chloridu:

Tento liek môže tiež obsahovať stopy lecitínu derivovaného zo sóje. Preto sa u pacientov so známou precitlivenosťou na arašidy alebo sóju majú dôkladne sledovať prejavy alergickej reakcie. Tieto prejavy môžu zahŕňať urtikáriu, kožnú vyrážku, svrbenie, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, opuch úst, tváre, pier, jazyka alebo hrdla a niekedy pokles krvného tlaku.

H l ásenie podozrení na nežiaduce r eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Na základe skúseností so zdravými jedincami, vystavenými perorálne podávanému netupitantu
v dávke 600 mg v kombinácii s palonosetrónom v dávke 1,50 mg, sú potenciálne akútnymi príznakmi predávkovania bolesť hlavy, závraty, zápcha, úzkosť, palpitácie, euforická nálada a bolesť v nohách. V prípade predávkovania sa má tento liek vysadiť a má sa poskytnúť všeobecná podporná liečba
a monitorovanie. Vzhľadom na antiemetický účinok netupitantu a palonosetrónu, vracanie vyvolané
liekom nemusí byť účinné. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili. Vzhľadom na veľký distribučný objem
palonosetrónu a netupitantu je však nepravdepodobné, že dialýza bude účinnou liečbou
predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonisty sérotonínu (5-HT3); ATC kód: A04AA55

Mechanizmus účinku

Netupitant je selektívny antagonista receptorov pre ľudskú substanciu P/neurokinín 1(NK1).

Palonosetrón je antagonista 5-HT3 receptora so silnou väzbovou afinitou pre tento receptor a malou alebo žiadnou afinitou k iným receptorom. Chemoterapeutické liečivá spôsobujú nauzeu a vracanie stimuláciou uvoľňovania sérotonínu z enterochromafinných buniek tenkého čreva. Sérotonín potom aktivuje 5-HT3 receptory lokalizované na vagových aferentných vláknach, a tak spúšťa reflex vracania.

Oneskorená eméza bola spojená s aktiváciou receptorov neurokinínu 1 (NK1) z rodiny tachykinínov (široko distribuovaných v centrálnom a periférnom nervovom systéme) substanciou P. Ako je preukázané v in vitro a in vivo štúdiách, netupitant inhibuje odpovede sprostredkované substanciou P.

Bolo preukázané, že netupitant prechádza hematoencefalickou bariérou s obsadením receptora NK1
v striate 92,5 %; 86,5 %; 85,0 %; 78,0 % a 76,0 % po 6, 24, 48, 72 a 96 hodinách, v uvedenom poradí, po podaní 300 mg netupitantu.

Klinická účinnosťabezpečnosť

V dvoch samostatných pivotných štúdiách bolo preukázané, že perorálne podanie Akynzea
v kombinácii s dexametazónom pomáha prevencii akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko a stredne emetogénnou protinádorovou chemoterapiou.

Štúdia vysoko emetogénnej chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy - HEC)
V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii
u 694 pacientov, boli účinnosť a bezpečnosť jednorazových dávok perorálneho netupitantu
v kombinácii s perorálnym palonosetrónom porovnávané s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu u pacientov s nádorovým ochorením, ktorí podstúpili režim chemoterapie zahŕňajúci cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m2). Účinnosť Akynzea bola vyhodnotená u 135 pacientov, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku (netupitant 300 mg a palonosetrón 0,5 mg), a u 136 pacientov, ktorí dostali samotný perorálny palonosetrón 0,5 mg.

Liečebné režimy pre skupiny s Akynzeom a palonosetrónom 0,5 mg sú zobrazené v tabuľke 2 nižšie.

T abuľka 2: Režim perorálnej antiemetickej liečby –– HEC štúdia

L i ečebný režim	1. deň	2. až 4. deň
Akynzeo	Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetrón 0,5 mg) Dexametazón 12 mg	Dexametazón 8 mg raz denne
Palonosetrón	Palonosetrón 0,5 mg Dexametazón 20 mg	Dexametazón 8 mg dvakrát denne

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera úplnej odpovede (complete response - CR)
(definovaná ako žiadne epizódy vracania, žiadna záchranná medikácia) počas 120 hodín (celková fáza)
po začatí podávania vysoko emetogénnej chemoterapie.

Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 3 nižšie.

Tabuľka 3: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze cisplatiny s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy

	Akynzeo N=135 %	Palonosetrón 0,5 mg N=136 %	p-hodnota
Primárny koncový ukazovateľ
Úplná odpoveď	89,6	76,5	0,004
Celková fáza§
Hlavné sekundárne koncové ukazovatele
Úplná odpoveď	98,5 90,4	89,7 80,1	0,007 0,018
Akútna fáza‡ Oneskorená fáza†
Žiadne vracanie	98,5 91,9 91,1	89,7 80,1 76,5	0,007 0,006 0,001
Akútna fáza
Oneskorená fáza
Celková fáza
Žiadna významná nauzea	98,5 90,4 89,6	93,4 80,9 79,4	0,050 0,004 0,021
Akútna fáza
Oneskorená fáza
Celková fáza

‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po liečbe cisplatinou.
†Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.
§Celková: 0 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.

Štúdia stredne emetogénnej chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy - MEC)
V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii superiority boli účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky Akynzea porovnávané
s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu 0,5 mg u onkologických pacientov, ktorí mali
naplánovaný prvý chemoterapeutický cyklus na báze antracyklínu a cyklofosfamidu na liečbu

solídneho malígneho tumoru. V čase štúdie boli chemoterapeutické režimy na báze antracyklínu- cyklofosfamidu považované za stredne emetogénne. Posledné pokyny aktualizovali tieto režimy na vysoko emetogénne. Všetci pacienti dostali jednorazovú perorálnu dávku dexametazónu.

Tabuľka 4: Režim perorálnej antiemetickej liečby – MEC štúdia

Liečebný režim	1. deň	2. až 3. deň
Akynzeo	Akynzeo (netupitant 300 mg palonosetrón 0,5 mg) Dexametazón 12 mg	Žiadna antiemetická liečba
Palonosetrón	Palonosetrón 0,5 mg Dexametazón 20 mg	Žiadna antiemetická liečba

Po ukončení 1. cyklu mali pacienti možnosť zúčastniť sa viacerých cyklov chemoterapie v predĺžení
štúdie, pričom dostávali rovnakú liečbu ako bola daná v 1. cykle. Pre žiadneho pacienta nebol vopred stanovený limit počtu opakovaných po sebe nasledujúcich cyklov. Celkovo 1450 pacientov (Akynzeo
n=725; palonosetrón n=725) dostávalo skúmané lieky. Z nich 1438 pacientov (98,8 %) dokončilo
1. cyklus a 1286 pacientov (88,4 %) pokračovalo v liečbe v ďalších cykloch chemoterapie. Celkovo
907 pacientov (62,3 %) dokončilo predĺženie štúdie s viacerými cyklami chemoterapie až do maximálne ôsmich liečebných cyklov.
Celkovo 724 pacientov (99,9 %) bolo liečených cyklofosfamidom. Všetci pacienti boli dodatočne liečení buď s doxorubicínom (68,0 %) alebo epirubicínom (32,0 %).

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera CR v oneskorenej fáze, 25-120 hodín po začatí
podávania chemoterapie.

Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 5 nižšie.

Tabuľka 5: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze antracyklínu a cyklofosfamidu s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus

	Akynzeo N=724 %		Palonosetrón 0,5 mg	p-hodnota*
			N=725 %
Primárny koncový ukazovateľ
Úplná odpoveď	76,9	69,5		0,001
Oneskorená fáza†
Hlavné sekundárne koncové ukazovatele
Úplná odpoveď	88,4 74,3	85,0 66,6		0,047 0,001
Akútna fáza ‡
Celková fáza §
Žiadne vracanie	90,9 81,8 79,8	87,3 75,6 72,1		0,025 0,004 <0,001
Akútna fáza
Oneskorená fáza
Celková fáza

	Akynzeo N=724 %		Palonosetrón 0,5 mg	p-hodnota*
			N=725 %
Žiadna významná nauzea	87,3 76,9 74,6	87,9 71,3 69,1		N.S. 0,014 0,020
Akútna fáza
Oneskorená fáza
Celková fáza

* p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho testu, rozdelená podĺa vekovej kategórie a kraja.
‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
†Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
§Celková fáza: 0 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime

Pacienti pokračovali vo viacerých cykloch chemoterapie v predĺžení štúdie až do 7 dalších cyklov. Antiemetická aktivita Akynzea bola zachovaná po celú dobu opakovaných cyklov u tých pacientov, ktorí pokračovali v každom z viacerých cyklov.
Vplyv nauzey a vracania na každodenný život pacienta bol hodnotený pomocou dotazníka FLIE
(Functional Living Index–Emesis). Podiel pacientov celkovo bez vplyvu na každodenný život bol o
6,3 % vyšší (p-hodnota = 0,005) v skupine s Akynzeom (78,5 %) ako v skupine s palonosetrónom
(72,1%).

Štúdia bezpečnosti viacerých cyklov u pacientov dostávajúcich buď vysoko emetogénnu chemoterapiu
alebo stredne emetogénnu chemoterapiu
V samostatnej štúdii bolo celkovo 413 pacientov, ktorí podstúpili počiatočné a opakované cykly
chemoterapie (zahŕňajúce režimy karboplatiny, cisplatny, oxaliplatiny a doxorubicínu),
randomizovaných buď do skupiny užívajúcej Akynzeo (n=309) alebo aprepitant a palonosetrón
(n=104). Bezpečnosť a účinnosť boli zachované po celú dobu všetkých cyklov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Akynzeom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko emetogénnou chemoterapiou na báze cisplatiny a stredne emetogénnou
chemoterapiou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Netupitant
Údaje o absolútnej biologickej dostupnosti netupitantu u ľudí nie sú k dispozícii; na základe údajov
z dvoch štúdií s intravenóznym netupitantom sa biologická dostupnosť odhaduje na viac ako 60 %.
V štúdiách jednorazovej perorálnej dávky bol netupitant merateľný v plazme od 15 minút do 3 hodín po podaní. Plazmatické koncentrácie nasledovali proces absorpcie prvého rádu a dosiahli Cmax po približne 5 hodinách. Pri dávkach od 10 mg do 300 mg došlo k supra-porcionálnemu zvýšeniu parametrov Cmax a AUC.
U 82 zdravých jedincov, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka netupitantu 300 mg, bola
maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (priemer ± SD), medián času do maximálnej koncentrácie 5,25 hodín a AUC 15 032 ± 6 858 h.ng/ml. V sumárnej analýze mali ženy vyššiu expozíciu netupitantu v porovnaní s mužmi, Cmax bolo 1,31-násobne vyššie, AUC 1,02-násobne vyššie a polčas 1,36-násobne vyšší.
Po jedle s vysokým obsahom tuku sa AUC0-∞ a Cmax netupitantu zvýšili 1,1-násobne a 1,2-násobne, v uvedenom poradí.

Palonosetrón
Po perorálnom podaní sa palonosetrón dobre absorbuje s absolútnou biologickou dostupnosťou 97 %. Po jednorazových perorálnych dávkach pomocou tlmivého roztoku boli priemerné maximálne koncentrácie palonosetrónu (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC-∞) priamo úmerné dávke v dávkovacom rozmedzí 3,0 až 80 µg/kg u zdravých dobrovoľníkov.
U 36 zdravých mužov a žien, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka palonosetrónu 0,5 mg, bola maximálna plazmatická koncentrácia palonosetrónu (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (priemer ± SD)
a čas do maximálnej koncentrácie (Tmax) bol 5,1 ± 1,7 hodín. U žien (n=18) bolo priemerné AUC
o 35 % vyššie a priemerné Cmax o 26 % vyššie ako u mužov (n=18). U 12 pacientov s nádorovým ochorením, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka kapsúl palonosetrónu 0,5 mg jednu hodinu pred chemoterapiou, bolo Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodín. AUC bolo o 30 % vyššie u pacientov s nádorovým ochorením ako u zdravých jedincov. Jedlo s vysokým obsahom tukov neovplyvňovalo Cmax a AUC perorálneho palonosetrónu.

Distribúcia

Netupitant
Po jednorazovej perorálnej dávke 300 mg u pacientov s nádorovým ochorením bolo rozmiestnenie netupitantu charakterizované modelom dvoch kompartmentov s odhadovaným mediánom systémového klírensu 20,5 l/h a veľkým distribučným objemom v centrálnom kompartmente (486 l).
Pri koncentráciách od 10 do 1500 ng/ml sa ˃ 99 % netupitantu a jeho dvoch hlavných metabolitov M1
a M3 viaže na plazmatické bielkoviny. Tretí hlavný metabolit M2 sa viaže na plazmatické bielkoviny
> 97%.

Palonosetrón
Palonosetrón má distribučný objem približne 8,3 ± 2,5 l/kg. Približne 62 % palonosetrónu sa viaže na
plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Netupitant
Pri perorálnych dávkach netupitantu 30 mg a vyšších boli v ľudskej plazme detekované tri metabolity
(desmetyl derivát M1; derivát N-oxidu M2; derivát hydroxymetylu M3). In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme netupitantu sa podieľajú CYP3A4 a v menšej miere aj CYP2D6 a
CYP2C9. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 300 mg netupitantu sa stredný pomer netupitantu v
plazme/ plazmatickej rádioaktivity pohyboval v rozmedzí od 0,13 do 0,49 počas 96 hodín po podaní dávky. Pomery boli časovo závislé s postupným znižovaním hodnôt počas 24 hodín po podaní dávky, čo naznačuje, že netupitant je rýchlo metabolizovaný. Priemerné hodnoty Cmax boli približne 11 %,
47 % a 16 % z materskej látky pre M1, M2 a M3 v uvedenom poradí; M2 mala najnižšiu AUC
vzhľadom k materskej látke (14 %), zatiaľ čo AUC pre M1 a M3 boli približne 29 % a 33 % z materskej látky, v uvedenom poradí. Preukázalo sa, že všetky metabolity M1, M2 a M3sú farmakologicky aktívne vo zvieracom farmakodynamickom modeli, v ktorom M3 bol najúčinnejší a M2 najmenej účinný.

Palonosetrón
Palonosetrón je eliminovaný viacerými spôsobmi s približne 50% metabolizovaním za vzniku 2
primárnych metabolitov: N-oxid-palonosetrón a 6-S•hydroxy-palonosetrón. Každý z týchto
metabolitov má menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetrónu na receptor 5HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetrónu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Klinické farmakokinetické parametre však nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6.

Eliminácia

Netupitant
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky Akynzea sa netupitant vylučuje z tela multi-exponenciálnym
spôsobom so zdanlivým stredným polčasom eliminácie 88 hodín u pacientov s nádorovým ochorením.

Renálny klírens nie je významným spôsobom eliminácie pre entity súvisiace s netupitantom.
Priemerný podiel perorálnej dávky netupitantu vylúčený v nezmenenej forme močom je menší ako
1 %; celkovo 3,95 % a 70,7 % z rádioaktívne značenej dávky bolo zistených v moči a stolici, v uvedenom poradí. Približne polovica rádioaktívne značenej dávky, podanej perorálne ako
[14C]•netupitant, bola zistená v moči a stolici počas 120 hodín po podaní dávky. Odhaduje sa, že
eliminácia oboma spôsobmi je dokončená do 29.-30. dňa po podaní dávky.

Palonosetrón
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 0,75 mg [14C ]-palonosetrónu šiestim zdravým jedincom sa
85 % až 93 % celkovej rádioaktívne značenej dávky vylúčilo močom a 5 % až 8 % sa vylúčilo stolicou. Množstvo nezmeneného palonosetrónu vylúčeného močom predstavovalo približne 40 % podanej dávky. U zdravých jedincov, ktorým sa podávali kapsuly palonosetrónu 0,5 mg, bol terminálny polčas eliminácie (t½) palonosetrónu 37 ± 12 hodín (priemer ± SD) a u pacientov
s nádorovým ochorením bol t½ palonosetrónu 48 ± 19 hodín. Po jednorazovej dávke približne 0,75 mg
intravenózneho palonosetrónu bol celkový telový klírens palonosetrónu u zdravých jedincov 160 ±
35 ml/hod/kg (priemer ± SD) a renálny klírens 66,5 ± 18,2 ml/hod/kg.

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

Netupitant
Maximálne koncentrácie a celková expozícia netupitantu sa zvýšili u jedincov s miernou (n=8), stredne ťažkou (n=8) a ťažkou (n=2) poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami, aj napriek výraznej individuálnej variabilite u jedincov s poruchou funkcie pečene aj u zdravých jedincov. Expozícia netupitantu (Cmax, AUC0-t a AUC0-∞) bola v porovnaní so zdravými jedincami
o 11 %, 28 % a 19 % vyššia u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, a o 70 %, 88 % a 143 %
vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí. Úprava dávkovania nie je nevyhnutná u pacientov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≥9) sú k dispozícii len obmedzené údaje.

Palonosetrón
V porovnaní so zdravými jedincami porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetrónu. Hoci u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie dávky.

Porucha funkcieobličiek

Netupitant
Na vyhodnotenie netupitantu neboli u pacientov s poruchou funkcie obličiek vykonané žiadne špecifické štúdie. V skúšaní ADME sa menej ako 5 % celého materiálu súvisiaceho s netupitantom vylúčilo močom a menej ako 1 % dávky netupitantu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom, a preto by bola akákoľvek akumulácia netupitantu alebo metabolitov po jednorazovej dávke zanedbateľná. Okrem toho štúdia populačnej farmakokinetiky nepreukázala súvislosť medzi farmakokinetickými parametrami netupitantu a markermi renálnej dysfunkcie.

Palonosetrón
Mierna až stredne ťažká porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetrónu. Ťažká porucha funkcie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov.
Preto sa môže Akynzeo podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek bez úpravy dávkovania.

Ani netupitant ani palonosetrón neboli hodnotené u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Palonosetrón

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne
vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.Predklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetrón blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej de-polarizácie a re-polarizácie a predĺžovať trvanie akčného potenciálu. Degenerácia semenotvorného epitelu bola spájaná s palonosetrónom
v štúdii toxicity u potkanov po opakovanej perorálnej dávke počas jedného mesiaca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo študií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6). Palonosetrón nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetrónu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň 15-násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia), podávané denne počas dvoch rokov, zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší. Základné mechanizmy nie sú úplne objasnené, ale
keďže boli použité veľmi vysoké dávky a liek je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy
sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.

Netupitant a kombinácia s palonosetrónom

Účinky v predklinických štúdiách založené na farmakologickej bezpečnosti a toxicite po jednorazovej
a opakovanej dávke sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Fosfolipidóza (penové makrofágy) bola pozorovaná po opakovaných podaniach netupitantu
u potkanov a psov. Účinky boli reverzibilné alebo parciálne reverzibilné po období rekonvalescencie. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Predklinické štúdie ukazujú, že netupitant a jeho metabolity a kombinácia s palonosetrónom môžu iba pri veľmi vysokých koncentráciách blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej/komorovej de-polarizácie a re-polarizácie a predlžujú trvanie akčného potenciálu. Reprodukčné štúdie
s netupitantom u zvierat nepreukazujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility,
pôrodu alebo postnatálneho vývoja. Zvýšený výskyt polohových fetálnych abnormalít končatín
a labiek, fúzia sternebra a agenéza prídavného pľúcneho laloka boli pozorované po každodennom
podávaní netupitantu u králikov v dávke 10 mg/kg/deň alebo vyššej počas obdobia organogenézy.
V pilotnej štúdii u králikov zameranej na zistenie rozmedzia dávky boli u štyroch plodov z jedného vrhu pozorované rázštep podnebia, mikroftalmia a afakia v skupine s dávkou 30 mg/kg/deň. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. K dispozícii nie sú žiadne údaje zo štúdií na zvieratách
s netupitantom v súvislosti s transplacentárnym prenosom a laktáciou. Netupitant nie je mutagénny.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tvrdá kapsula obsahuje

Tablety netupitantu
mikrokryštalická celulóza (E460)
estery sacharózy kyseliny laurovej povidón K-30
sodná soľ kroskarmelózy
koloidný hydratovaný oxid kremičitý nátrium-stearylfumarát magnéziumstearát

Palonosetrón mäkké kapsuly

M äkká kapsula obsahuje
glycerol monokaprylokaproát (typ I)
glycerol polyglyceryl oleát
čistená voda
butylhydroxyanizol (E320)

 Vonkajší  obal  mäkkej kapsuly
želatína glycerol sorbitol (E420)
1,4 sorbitan
oxid titaničitý (E171)

Vonkajší  obal tvrdej kapsuly

Želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

Tlačiarenská farba
šelak glazúra (čiastočne esterifikovaná)
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Alu/Alu pretlačovacie balenie.

Balenie s jednou tvrdou kapsulou alebo 4 x 1 tvrdou kapsulou v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Írsko.



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/15/1001/001
EU/1/15/1001/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. mája 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. januára 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášok na infúzny koncentrát.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 235 mg fosnetupitantu (ako chloridu hydrochloridu), čo zodpovedá
197,5 mg netupitantu, a 0,25 mg palonosetrónu (ako palonosetrónium-chloridu).

Po rekonštitúcii a zriedení 1 ml roztoku obsahuje 4,7 mg fosnetupitantu, čo zodpovedá 3,95 mg netupitantu, a 0,005 mg palonosetrónu.

Pomocné látky so známymúčinkom

Každá injekčná liekovka obsahuje približne 24,8 mg sodíka.
Po rekonštitúcii a zriedení s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), konečný roztok
obsahuje približne 202 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.

Biely až takmer biely amorfný prášok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Akynzeo je indikovaný dospelým na:
- prevenciu akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko emetogénnou chemoterapiou na báze cisplatiny;
- prevenciu akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených so stredne emetogénnou chemoterapiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 235 mg/0,25 mg (obsah rekonštituovaného a zriedeného prášku v jednej
injekčnej liekovke) podaná ako infúzia v trvaní 30 minút, so začiatkom podania približne 30 minút
pred začiatkom každého cyklu chemoterapie (pozri časť 6.6).
Na konci infúzie sa má infúzna súprava prepláchnuť tým istým nosným roztokom, aby sa zabezpečilo
úplné podanie lieku.

Odporúčaná perorálna dávka dexametazónu má byť znížená približne o 50 % pri súčasnom podávaní
s kombináciou fosnetupitantu a palonosetrónium-chloridu (pozri časť 4.5 a plán podávania v klinických štúdiách v časti 5.1).

O sobitné populácie

Starší pacienti
Úprava dávky pre starších pacientov nie je nutná. Pri používaní tohto lieku u pacientov starších ako
75 rokov je potrebná opatrnosť vzhľadom na dlhý polčas účinných látok a obmedzené skúsenosti v tejto populácii.

Porucha funkcie obličiek
Úprava dávkovania nie je u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek nevyhnutná. Vylučovanie netupitantu obličkami je zanedbateľné. Mierna až stredne ťažká porucha funkcie obličiek významne neovplyvňuje farmakokinetické parametre palonosetrónu. Pri závažnej poruche funkcie obličiek sa celková systémová expozícia intravenózneho palonosetrónu zvýšila približne o 28%
v porovnaní so zdravými jedincami. Farmakokinetika palonosetrónu alebo netupitantu nebola skúmaná u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom hemodialýzu
a k dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti alebo bezpečnosti kombinácie fosnetupitantu
a palonosetrónium-chloridu u týchto pacientov. Preto je u týchto pacientov vhodné vyhnúť sa použitiu
lieku.

Porucha funkcie pečene
Úprava dávkovania nie je u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child- Pugh skóre 5-8) nevyhnutná. U pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre
≥ 9) existujú len obmedzené údaje. Keďže použitie u pacientov so závažným poškodením funkcie
pečene môže byť spojené so zvýšenou expozíciou netupitantu, tento liek sa má u týchto pacientov
používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Akynzea u detí vo veku 1 mesiac až menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tento liek sa podáva intravenózne. Prednostne sa má intravenózne podanie uskutočniť priebežnou
intravenóznou infúziou v trvaní 30 minút (pozri časť 6.6).

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita (pozri časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zápcha

Keďže palonosetrón môže predĺžovať dobu prechodu hrubým črevom, pacienti s anamnézou zápchy
alebo prejavmi subakútnej črevnej obštrukcie majú byť po jeho podaní sledovaní (pozri časť 4.8).

Serotonínový syndróm

Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri použití 5-HT3 antagonistov buď samostatne alebo
v kombinácii s inými serotonínergickými liekmi (vrátane selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI)). U pacientov so symptómami podobnými serotonínovému syndrómu sa odporúča vhodné pozorovanie (pozri časť 4.8).

Predĺženie QTintervalu

U dospelých mužských a ženských zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná EKG štúdia s perorálnym
netupitantom v dávke 200 mg alebo 600 mg podávaným v kombinácii s perorálnym palonosetrónom v dávke 0,5 mg alebo 1,5 mg, v uvedenom poradí. Štúdia nepreukázala žiadne klinicky významné účinky na parametre EKG: najväčší bodový odhad korigovaného QT intervalu u placeba
a východiskovej hodnoty bol 7,0 ms (horná hranica jednostranného 95% intervalu spoľahlivosti
8,8 ms), pozorovaný 16 hodín po podaní supraterapeutických dávok (600 mg netupitantu a 1,5 mg palonosetrónu). Horná hranica 95% intervalu spoľahlivosti bodových odhadov korigovaného QT
intervalu u placeba a východiskovej hodnoty bola neustále v rámci 10 ms vo všetkých časových
bodoch počas 2 dní po podaní skúmaného lieku.

Vzhľadom k tomu, že kombinácia netupitantu a palonosetrónium-chloridu obsahuje antagonistu 5-HT3 receptora, pri súbežnom užívaní s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, alebo u pacientov, ktorí majú, alebo sa u nich pravdepodobne rozvinie predĺženie QT intervalu, je potrebná opatrnosť. Tieto podmienky zahŕňajú pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu, elektrolytových abnormalít, kongestívneho srdcového zlyhania, bradyarytmií, porúch prevodového systému srdca a pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT intervalu alebo elektrolytovým abnormalitám. Hypokaliémia a hypomagneziémia majú byť upravené pred podaním.

Tento liek sa nemá používať na prevenciu nauzey a vracania v dňoch nasledujúcich po chemoterapii, ak jeho podanie nesúvisí s podávaním inej chemoterapie.

Nemá sa používať po chemoterapii na liečbu nauzey a vracania.U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť, keďže u týchto pacientov sú k dispozícii len obmedzené údaje.

Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov súčasne užívajúcich perorálne podávané liečivá, ktoré sú metabolizované primárne prostredníctvom CYP3A4 a ktoré majú úzke terapeutické rozmedzie (pozri časť 4.5).

Chemoterapeutiká, ktoré sú substrátmi CYP3A4

Netupitant je stredne silný inhibítor CYP3A4 a môže zvýšiť expozíciu chemoterapeutík, ktoré sú
substrátmi CYP3A4, napr. docetaxelu (pozri časť 4.5). Preto majú byť pacienti monitorovaní pre zvýšenú toxicitu chemoterapeutík, ktoré sú substrátmi CYP3A4, vrátane irinotekanu. Okrem toho
môže netupitant ovplyvniť aj účinnosť chemoterapeutík, ktoré potrebujú aktiváciu metabolizmom
CYP3A4.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje približne 24,8 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 1,24 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Po rekonštitúcii a zriedení s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), konečný roztok obsahuje približne 202 mg sodíka na dávku, čo zodpovedá 10,1 % WHO odporúčaného maximálneho
denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Pri intravenóznom podaní sa fosnetupitant rýchlo konvertuje na netupitant.
Výskyt interakcií s inými liekmi po intravenóznom podaní fosnetupitantu sa predpokladá s liečivami, ktoré interagujú s perorálne podávaným netupitantom. Nasledujúca informácia bola odvodená zo štúdií uskutočnených s perorálne podávaným netupitantom a štúdií uskutočnených s intravenózne podaným fosnetupitantom.

U ľudí je netupitant eliminovaný prevažne pečeňovým metabolizmom sprostredkovaným CYP3A4
s okrajovým vylučovaním obličkami. V dávke 300 mg je netupitant u ľudí substrátom a stredne silným inhibítorom CYP3A4. Palonosetrón je eliminovaný z tela dvoma spôsobmi, prostredníctvom obličiek
a metabolických dráh, pričom druhý uvedený spôsob je sprostredkovaný mnohopočetnýmy enzýmami
CYP. Palonosetrón je metabolizovaný prevážne CYP2D6 s malým podielom izoenzýmov CYP3A4 a
CYP1A2. Na základe in vitro štúdií palonosetrón v klinicky významných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje izoenzým cytochrómu P450.

Interakcie medzi perorálnym netupitantom a perorálnym palonosetrónom

Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi perorálnym netupitantom a perorálnym
palonosetrónom neboli pozorované.

Interakcie so substrátmi CYP3A4

Dexametazón
Súčasné jednorazové perorálne podanie dávky 300 mg netupitantu alebo jednorazové intravenózne podanie dávky 235 mg fosnetupitantu s dexametazónovým režimom (20 mg 1. deň, následne 8 mg
dvakrát denne 2. až 4. deň) významne zvýšilo expozíciu dexametazónu, úmerne času a dávke. Pri
súčasnom podaní 300 mg netupitantu alebo 235 mg fosnetupitantu sa AUC84-∞ (4. deň) dexametazónu zvýšila 2,4-násobne. Farmakokinetický profil netupitantu ostal nezmenený pri podaní v kombinácii
s dexametazónom.
Z tohto dôvodu sa dávka perorálneho dexametazónu má znížiť približne o 50 % pri súčasnom podaní
s kombináciou fosnetupitantu a palonosetrónium-chloridu (pozri časť 4.2).

Chemoterapeutiká (docetaxel, etopozid, cyklofosfamid)
Expozícia docetaxelu a etopozidu sa pri súčasnom perorálnom podaní kapsulí netupitantu/palonosetrónu zvýšila o 37 % a 21 %, v uvedenom poradí. Po súčasnom podaní
s netupitantom nebol u cyklofosfamidu pozorovaný zhodný účinok.

Perorálna antikoncepcia
Pri podaní s jednorazovou perorálnou dávkou 60 μg etinylestradiolu a 300 μg levonorgestrelu nemalo perorálne podanie kapsúl netupitantu/palonosetrónu žiadny významný vplyv na AUC etinylestradiolu
a zvýšilo AUC levonorgestrelu 1,4-násobne; klinické účinky na účinnosť hormonálnej antikoncepcie
sú nepravdepodobné. Neboli pozorované žiadne významné zmeny farmakokinetiky netupitantu a
palonosetrónu.

Erytromycín a midazolam
Pri súčasnom podaní s perorálne podaným netupitantom sa expozícia erytromycínu aj midazolamu
zvýšila približne 1,3 a 2,4-násobne, v uvedenom poradí. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebol ovplyvnený pri súčasnom podaní midazolamu
ani erytromycínu. Pri súčasnom podávaní s kombináciou netupitantu a palonosetrónium-chloridu je
potrebné vziať do úvahy možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo
iných benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (alprazolamu, triazolamu).

Serotonínergické lieky (napr. SSRI a SNRI)

Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri súčasnom užívaní 5-HT3 antagonistov a iných serotonínergických liekov (vrátane SSRI, ako je fluoxetín, paroxetín, sertralín, fluvoxamín, citalopram
alebo escitalopram, a SNRI, ako je venlafaxín alebo duloxetín) (pozri časť 4.4).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku Akynzea

Netupitant je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A4, preto súčasné podanie
s liekmi, ktoré inhibujú alebo indukujú aktivitu CYP3A4, môže ovplyvniť plazmatické koncentrácie netupitantu. Následkom toho je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) potrebná opatrnosť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými

induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom). Okrem toho sa má tento liek používať s opatrnosťou u pacientov súčasne užívajúcich perorálne podávané liečivá s úzkym terapeutickým rozmedzím, ktoré sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín.

Účinok ketokonazolu a rifampicínu

Podanie ketokonazolu, inhibítora CYP3A4, s perorálne podanými kapsulami
netupitantu/palonosetrónu zvýšilo AUC netupitantu 1,8-násobne a Cmax 1,3-násobne, v porovnaní so samostatným podaním Akynzea. Súčasné podanie ketokonazolu nemalo vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu.
Podanie rifampicínu, induktora CYP3A4, s perorálne podaným Akynzeom samotným znížilo AUC netupitantu 5,2-násobne a Cmax 2,6-násobne. Súčasné podanie rifampicínu nemalo vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Následkom toho je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) potrebná opatrnosť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom).

Ďalšie interakcie

Interakcie medzi fosnestupitantom/palonosetrónom práškom na infúzny koncentrát a liekmi, ktoré sú
substrátom P-gp, sú nepravdepodobné. Netupitant nie je substrátom P-gp. Pri podaní netupitantu na
8. deň 12-dňového režimu digoxínu, neboli pozorované žiadne zmeny farmakokinetiky digoxínu. Inhibícia efluxného transportéra BCRP fosnetupitantom, netupitantom a jeho metabolitmi je nepravdepodobná a ak sa objaví, má vzácne klinický význam.
Údaje in vitro ukazujú, že fosnetupitant inhibuje UGT2B7/UGT2B15 a netupitant inhibuje UGT2B7, dôležitosť tohto účinku v klinickej praxi nie je stanovená. Pri kombinácii netupitantu a fosnetupitantu s perorálnymi substrátmi tohto enzýmu (napr. zidovudín, kyselina valproová, morfín) sa preto odporúča opatrnosť.
Údaje in vitro naznačujú, že netupitant inhibuje eflux pomocou BCRP. Klinický význam tohto účinku
nie je stanovený.
Údaje in vitro ukazujú, že netupitant je inhibítorom P-gp. V štúdii vykonanej u zdravých
dobrovoľníkov nemal netupitant vplyv na expozíciu digoxínu, substrátu P-gp, pričom zvýšil svoju Cmax 1,09-násobne [90%CI 0,9-1,31]. Nie je vylúčené, že tento vplyv môže byť zretelnejší a potom klinicky významný u pacientov s nádorovým ochorením, predovšetkým u tých s abnormálnou funkciou obličiek. Preto sa pri použití netupitatu v kombinácii s digoxínom alebo inými substrátmi P- gp, ako sú dabigatran alebo kolchicín, odporúča opatrnosť.

Farmakodynamické interakcie


Akynzeo obsahuje antagonistu 5-HT3 receptora, palonosetrón, ktorý môže zväčšiť predĺženie
QT intervalu. Preto sa má zachovať opatrnosť pri súbežnom použití liekov, ktoré zväčšujú
QT interval, vrátane, ale bez obmedzenia na: levofloxacín, amytriptylín, alfuzosín, azitromycín, oxid arzenitý (pozri časť 4.4).
Navyše sa opatrnosť odporúča v prípade súbežného podávania fosnetupitantu/palonosetrónu spolu s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú hypokalémiu, ako je ampicilín, albuterol, terbutalín, furosemid, tiazidy, alebo s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu, ako sú beta- blokátory, verapamil, diltiazem, digitalis a antiarytmiká.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž eny vofertilnomveku/antikoncepciaužien

Ženy vo fertilnom veku nesmú byť počas liečby kombináciou fosnetupitantu/palonosetrónu prášku na
infúzny koncentrát tehotné alebo nesmú otehotnieť . U všetkých žien pred menopauzou má byť pred liečbou vykonaný tehotenský test. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do jedného mesiaca po ukončení liečby týmto liekom.

Gravidita

Fosnetupitant
Nie sú k dispozícii údaje o použití fosnetupitantu alebo netupitantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane teratogénnych účinkov u králikov bez
bezpečnostného rozmedzia (pozri časť 5.3).

Palonosetrón
Nie sú k dispozícii údaje o použití palonosetrónu u gravidných žien. Údaje získané od zvierat nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky palonosetrónu z hľadiska reprodukčnej toxicity
(pozri časť 5.3).
Akynzeo je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Dojčenie

Nie je známe, či sa palonosetrón alebo netupitant vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Akynzeo sa nemá používať počas dojčenia. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby týmto liekom a po dobu jedného mesiaca po poslednej dávke.

Fertilita

Fosnetupitant
V štúdiách na zvieratách nebol pozorovaný žiadny vplyv na fertilitu.

Palonosetrón
V štúdii na potkanoch bola pozorovaná degenerácia semenotvorného epitelu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Akynzeo má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže môže vyvolať závraty, somnolenciu alebo únavu, pacienti by mali byť upozornení, aby neviedli vozidlá
a neobsluhovali stroje, ak sa takéto symptómy objavia.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Časté nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti s Akynzeom boli bolesť hlavy (3,6 %), zápcha (3,0 %)
a únava (1,2 %). Žiadny z týchto účinkov nebol vážny.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa MedDRA tried orgánových systémov a frekvencie.

Pre klasifikáciu frekvencie bola použitá nasledujúca konvencia: Veľmi časté (≥ 1/10),
Časté (≥ 1/100 až < 1/10),

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), Veľmi zriedkavé (<1/10 000), Neznáme (z dostupných údajov).

T abuľka 1: Nežiaduce reakcie

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
I nfekcie a nákazy			Cystitída
Poruchy krvi a lymfatického systému		Neutropénia	Leukopénia
		Leukocytóza	Lymfocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy		Znížená chuť do jedla	Hypokalémia
Psychické poruchy		Nespavosť	Akútna psychóza
			Zmeny nálady
			Porucha spánku
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Závrat	Hypoestézia
			Somnolencia
Poruchy oka			Konjunktivitída
			Rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo	Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Atrioventrikulárny blok prvého stupňa	Arytmia
		Kardiomyopatia	Atrioventrikulárny blok druhého stupňa
		Poruchy vedenia vzruchu	Blokáda ľavého Tawarového ramienka
		Tachykardia	Blokáda pravého Tawarového ramienka
			Mitrálna insuficiencia
			Ischémia myokardu
			Komorové extrasystoly
Poruchy ciev		Hypertenzia	Sčervenanie
			Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Čkanie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha	Distenzia brucha	Sucho v ústach
		Bolesť brucha	Dysfágia
		Hnačka	Grganie
		Dyspepsia	Hemoroidy
		Meteorizmus	Povlečený jazyk
		Nauzea	Vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia	Erytém
		Urtikária	Pruritus
			Vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Bolesť chrbta
			Bolesť končatín

T rieda orgánových systémov Č asté Menej časté Z riedkavé C elkové poruchy a reakcie v mieste Únava Asténia Pocit horúčavy Abnormálna chuť lieku Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšené hladiny pečeňových transamináz Zvýšené hladiny bilirubínu v krvi Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy v krvi Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy MB v krvi Predĺženie QT intervalu na EKG Zvýšená hladina urey v krvi Depresie ST segmentu na EKG Abnormality ST-T segmentu na EKG Zvýšená hladina myoglobínu v krvi Zvýšený počet neutrofilov Zvýšené hladiny troponínu

podania

Nekardiogénna bolesť na hrudníku

Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný
profilu pozorovanému v klinických štúdiách.

Opis vybranýchnežiaducich  reakcií

Netupitant:
Žiadne časté nežiaduce reakcie nemožno pripísať netupitantu, novej zložke fixnej kombinácie.

Palonosetrón:
V súvislosti s použitím 0,75 mg palonosetrónu boli hlásené prípady zápchy s nahromadením stolice
vyžadujúce hospitalizáciu.

Okrem toho boli ako nežiaduce reakcie s perorálnym palonosetrónom hlásené opuch očí, dyspnoe
a myalgia, ktoré však neboli pozorované počas vývoja kombinácie netupitantu a palonosetrónium-chloridu. Všetky tieto reakcie boli menej časté.

Veľmi zriedkavé prípady anafylaxie, anafylaktických/anafylaktoidných reakcií a šoku boli hlásené pri použití intravenózneho palonosetrónu po uvedení lieku na trh. Prejavy môžu zahŕňať urtikáriu, svrbenie, angioedém, nízky krvný tlak, tieseň v oblasti hrdla a hrudi, dyspnoe, stratu vedomia.

Prípady serotonínového sydrómu boli hlásené pri užívaní samotného palonosetrónu. Tieto prejavy
môžu zahŕňať tras, nepokoj, potenie, myoklonické pohyby, hypertóniu a horúčku.

Bezpečnostný profil Akynzea prášku na infúzny koncentrát 235 mg/0,25 mg bol podobný, ako sa pozoroval u tvrdých kapsúl Akynzea 300 mg/0,5 mg.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Na základe skúseností so zdravými jedincami vystavenými perorálne podávanému netupitantu v dávke
600 mg v kombinácii s palonosetrónom v dávke 1,50 mg sú potenciálne akútne príznaky predávkovania bolesť hlavy, závraty, zápcha, úzkosť, palpitácie, euforická nálada a bolesť v nohách. V prípade predávkovania sa má tento liek vysadiť a má sa poskytnúť všeobecná podporná liečba
a monitorovanie. Vzhľadom k antiemetickému účinku netupitantu a palonosetrónu, vracanie vyvolané
liekom nemusí byť účinné. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili. Avšak vzhľadom na veľký distribučný objem palonosetrónu a netupitantu je nepravdepodobné, že by bola dialýza účinnou liečbou
predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonisty serotonínu (5-HT3); ATC kód: A04AA55

Mechanizmus účinku

Netupitant je selektívny antagonista receptorov pre ľudskú substanciu P/neurokinín 1(NK1).

Fosnetupitant je preliečivom netupitantu a po intravenóznom podaní sa rýchlo konvertuje na netupitant
(pozri časť 5.2).

Palonosetrón je antagonista 5-HT3 receptora so silnou väzbovou afinitou pre tento receptor a malou alebo žiadnou afinitou k iným receptorom. Chemoterapeutické liečivá spôsobujú nauzeu a vracanie stimuláciou uvoľňovania serotonínu z enterochromafinných buniek tenkého čreva. Serotonín potom aktivuje 5-HT3 receptory lokalizované na vagových aferentných vláknach, a tak spúšťa reflex vracania.

Oneskorená eméza bola spojená s aktiváciou receptorov neurokinínu 1 (NK1) z rodiny tachykinínov (široko distribuovaných v centrálnom a periférnom nervovom systéme) substanciou P. Ako je preukázané v in vitro a in vivo štúdiách, netupitant inhibuje odpovede sprostredkované substanciou P.

Bolo preukázané, že netupitant prechádza hematoencefalickou bariérou s obsadením receptora NK1
v striate 92,5 %; 86,5 %; 85,0 %; 78,0 % a 76,0 % po 6, 24, 48, 72 a 96 hodinách, v uvedenom poradí, po podaní 300 mg netupitantu.

Klinická účinnosťabezpečnosť

V dvoch samostatných pivotných štúdiách bolo preukázané, že perorálne podanie Akynzea
v kombinácii s dexametazónom pomáha prevencii akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko a stredne emetogénnou protinádorovou chemoterapiou.

Štúdia vysoko emetogénnej chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy - HEC)
V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii
u 694 pacientov, bola účinnosť a bezpečnosť jednorazových dávok perorálneho netupitantu
v kombinácii s perorálnym palonosetrónom porovnávaná s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu u pacientov s nádorovým ochorením, ktorí podstúpili režim chemoterapie zahŕňajúci cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m2). Účinnosť Akynzea bola vyhodnotená u 135 pacientov, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku (netupitant 300 mg a palonosetrón 0,5 mg), a u 136 pacientov, ktorí dostali samotný perorálny palonosetrón 0,5 mg.

Liečebné režimy pre skupiny s Akynzeom a palonosetrónom 0,5 mg sú zobrazené v tabuľke nižšie.

T abuľka 2: Režim perorálnej antiemetickej liečby –– HEC štúdia

L i ečebný režim	1. deň	2. až 4. deň
Akynzeo	Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetrón 0,5 mg) Dexametazón 12 mg	Dexametazón 8 mg raz denne
Palonosetrón	Palonosetrón 0,5 mg Dexametazón 20 mg	Dexametazón 8 mg dvakrát denne

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera úplnej odpovede (complete response - CR)
(definovaná ako žiadne epizódy vracania, žiadna záchranná medikácia) počas 120 hodín (celková fáza)
po začatí podávania vysoko emetogénnej chemoterapie.

Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 3 nižšie.

Akynzeo N=135 % Palonosetrón 0,5 mg N=136 % p-hodnota Primárny koncový ukazovateľ Úplná odpoveď 89,6 76,5 0,004 Celková fáza§ Hlavné sekundárne koncové ukazovatele Úplná odpoveď 98,5 90,4 89,7 80,1 0,007 0,018 Akútna fáza‡ Oneskorená fáza† Žiadne vracanie 98,5 91,9 91,1 89,7 80,1 76,5 0,007 0,006 0,001 Akútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza Žiadna významná nauzea 98,5 90,4 89,6 93,4 80,9 79,4 0,050 0,004 0,021 Akútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza

Tabuľka 3: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze cisplatiny s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy



































‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po liečbe cisplatinou.
†Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.
§Celková: 0 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.

Štúdia stredne emetogénnej chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy - MEC)
V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii
superiority bola účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky Akynzea porovnávaná
s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu 0,5 mg u onkologických pacientov, ktorí mali naplánovaný prvý chemoterapeutický cyklus na báze antracyklínu a cyklofosfamidu na liečbu
solídneho malígneho tumoru. V čase štúdie boli chemoterapeutické režimy na báze antracyklínu-
cyklofosfamidu považované za stredne emetogénne. Posledné pokyny aktualizovali tieto režimy na vysoko emetogénne. Všetci pacienti dostali jednorazovú perorálnu dávku dexametazónu.

T abuľka 4: Režim perorálnej antiemetickej liečby – MEC štúdia

L i ečebný režim	1. deň	2. až 3. deň
Akynzeo	Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetrón 0,5 mg) Dexametazón 12 mg	Žiadna antiemetická liečba
Palonosetrón	Palonosetrón 0,5 mg Dexametazón 20 mg	Žiadna antiemetická liečba

Po ukončení 1. cyklu mali pacienti možnosť zúčastniť sa viacerých cyklov chemoterapie v predĺžení
štúdie, pričom dostávali rovnakú liečbu ako bola daná v 1. cykle. Pre žiadneho pacienta nebol vopred stanovený limit počtu opakovaných po sebe nasledujúcich cyklov. Celkovo 1450 pacientov (Akynzeo n=725; palonosetrón n=725) dostávalo skúmané lieky. Z nich 1438 pacientov (98,8 %) dokončilo
1. cyklus a 1286 pacientov (88,4 %) pokračovalo v liečbe v ďalších cykloch chemoterapie. Celkovo
907 pacientov (62,3 %) dokončilo predĺženie štúdie s viacerými cyklami chemoterapie až do
maximálne ôsmich liečebných cyklov.
Celkovo 724 pacientov (99,9 %) bolo liečených cyklofosfamidom. Všetci pacienti boli dodatočne
liečení buď s doxorubicínom (68,0 %) alebo epirubicínom (32,0 %).

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera CR v oneskorenej fáze, 25-120 hodín po začatí
podávania chemoterapie.

Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 5 nižšie.

Akynzeo N=724 % Palonosetrón 0,5 mg p-hodnota* N=725 % Primárny koncový ukazovateľ Úplná odpoveď 76,9 69,5 0,001 Oneskorená fáza† Hlavné sekundárne koncové ukazovatele Úplná odpoveď 88,4 74,3 85,0 66,6 0,047 0,001 Akútna fáza ‡ Celková fáza § Žiadne vracanie 90,9 81,8 79,8 87,3 75,6 72,1 0,025 0,004 <0,001 Akútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza Žiadna významná nauzea 87,3 76,9 74,6 87,9 71,3 69,1 N.S. 0,014 0,020 Akútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza

Tabuľka 5: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze antracyklínu a cyklofosfamidu s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus




























* p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho testu, rozdelená podĺa vekovej kategórie a kraja.
‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
†Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
§Celková fáza: 0 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime

Pacienti pokračovali vo viacerých cykloch chemoterapie v predĺžení štúdie až do 7 dalších cyklov. Antiemetická aktivita Akynzea bola zachovaná po celú dobu opakovaných cyklov u tých pacientov, ktorí pokračovali v každom z viacerých cyklov.

Vplyv nauzey a vracania na každodenný život pacienta bol hodnotený pomocou dotazníka FLIE (Functional Living Index–Emesis). Podiel pacientov celkovo bez vplyvu na každodenný život bol o
6,3 % vyšší (p-hodnota = 0,005) v skupine s Akynzeom (78,5 %) ako v skupine s palonosetrónom
(72,1%).

Štúdia bezpečnosti viacerých cyklov u pacientov dostávajúcich buď vysoko emetogénnu chemoterapiu
alebo stredne emetogénnu chemoterapiu
V samostatnej štúdii bolo celkovo 413 pacientov, ktorí podstúpili počiatočné a opakované cykly
chemoterapie (zahŕňajúce režimy karboplatiny, cisplatny, oxaliplatiny a doxorubicínu), randomizovaných buď do skupiny užívajúcej Akynzeo (n=309) alebo aprepitant a palonosetrón (n=104). Bezpečnosť a účinnosť boli zachované po celú dobu všetkých cyklov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Akynzeom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) pre schválenú indikáciu. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Netupitant
Údaje o absolútnej biologickej dostupnosti netupitantu u ľudí nie sú k dispozícii; na základe údajov z dvoch štúdií s intravenóznym netupitantom sa biologická dostupnosť odhaduje na viac ako 60 %.
V štúdiách jednorazovej perorálnej dávky bol netupitant merateľný v plazme od 15 minút do 3 hodín
po podaní. Plazmatické koncentrácie nasledovali proces absorpcie prvého rádu a dosiahli Cmax po približne 5 hodinách. Pri dávkach od 10 mg do 300 mg došlo k supra-porcionálnemu zvýšeniu parametrov Cmax a AUC.
U 82 zdravých jedincov, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka netupitantu 300 mg, bola maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (priemer ± SD), medián času do maximálnej koncentrácie 5,25 hodín a AUC 15 032 ± 6 858 h.ng/ml. V sumárnej analýze mali ženy vyššiu expozíciu netupitantu v porovnaní s mužmi, Cmax bolo 1,31-násobne vyššie, AUC 1,02-násobne vyššie a polčas 1,36-násobne vyšší.
Po jedle s vysokým obsahom tuku sa AUC0-∞ a Cmax netupitantu zvýšili 1,1-násobne a 1,2-násobne, v uvedenom poradí.

Fosnetupitant
Po jednorazovom podaní dávky Akynzea formou 30-minútovej infúzie zdravým osobám a pacientom s nádorovým ochorením dosiahol fosnetupitant Cmax na konci infúzie, so zdanlivým terminálnym polčasom kratším ako 1 hodina. V priebehu 30 minút trvania infúzie sa koncentrácia fosnetupitantu znížila na menej ako 1 % Cmax. Farmakokinetické parametre netupitantu a palonosetrónu boli podobné tým, ktoré sa pozorovali po podaní tvrdých kapsúl Akynzea 300 mg/0,5 mg.

Fosnetupitant Netupitant Palonosetrón2 Cmax (ng/ml) HVs 6 431 (14) 841 (21) 2,1 (61) Pacienti 3 478 (45) 590 (28) 0,8 (35) tma 1 (hod) x HVs 0,5 (0,25 – 0,5) 0,5 (0,5 – 0,4) 0,55 Pacienti 0,5 (0,5 – 0,6) 0,6 (0,5 – 4) 0,6 (0,5 – 6) AUC (ng*hod/ml) HVs 2 938 (12) 13 854 (21) 35 (33) Pacienti 1 401 (46) 15 588 (32) 36 (30) t1/2 (hod) HVs 0,96 (57) 36,1 (19) 43 (32)

Tabuľka 6: Farmakokinetické parametre (priemer a CV%) po jednorazovom podaní Akynzea prášku na infúzny koncentrát u zdravých dobrovoľníkov (healthy volunteers, HVs) a u pacientov s nádorovým ochorením

Pacienti

0,75 (54)

144 (50)

58 (47)

1 medián (min-max); 2 i.v. bolus u HVs

Cmax a AUC fosnetupitantu boli nižšie u pacientov ako u zdravých osôb, hoci systémové expozície netupitantu boli porovnateľné.

U zdravých osôb sa pri systémovej expozícii fosnetupitantu so vzostupom dávky fosnetupitantu od
17,6 do 353 mg pozoroval dávke primeraný vzostup.

Palonosetrón
Po perorálnom podaní sa palonosetrón dobre absorbuje s absolútnou biologickou dostupnosťou 97 %. Po jednorazových perorálnych dávkach pomocou tlmivého roztoku boli priemerné maximálne koncentrácie palonosetrónu (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC-∞) priamo úmerné dávke v dávkovacom rozmedzí 3,0 až 80 µg/kg u zdravých dobrovoľníkov.
U 36 zdravých mužov a žien, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka palonosetrónu 0,5 mg, bola maximálna plazmatická koncentrácia palonosetrónu (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (priemer ± SD)
a čas do maximálnej koncentrácie (Tmax) bol 5,1 ± 1,7 hodín. U žien (n=18) bolo priemerné AUC
o 35 % vyššie a priemerné Cmax o 26 % vyššie ako u mužov (n=18). U 12 pacientov s nádorovým ochorením, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka kapsúl palonosetrónu 0,5 mg jednu hodinu pred chemoterapiou, bolo Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodín. AUC bolo o 30 % vyššie u pacientov s nádorovým ochorením ako u zdravých jedincov. Jedlo s vysokým obsahom tukov neovplyvňovalo Cmax a AUC perorálneho palonosetrónu.

Distribúcia

Netupitant
Po jednorazovej perorálnej dávke 300 mg u pacientov s nádorovým ochorením bolo rozmiestnenie netupitantu charakterizované modelom dvoch kompartmentov s odhadovaným mediánom systémového klírensu 20,5 l/h a veľkým distribučným objemom v centrálnom kompartmente (486 l).
Pri koncentráciách od 10 do 1500 ng/ml sa ˃ 99 % netupitantu a jeho dvoch hlavných metabolitov M1
a M3 viaže na plazmatické bielkoviny. Tretí hlavný metabolit M2 sa viaže na plazmatické bielkoviny
˃ 97%.

Fosnetupitant
Priemerný (± SD) distribučný objem (Vz) fosnetupitantu u zdravých osôb a u pacientov bol 124 ± 76 l a 296 ± 535 l, v tomto poradí. Väzba fosnetupitnatu na bielkoviny ľudskej krvnej plazmy bola 92 %
pri 1 mikromole a 95% pri 10 mikromoloch. Rozsah voľnej frakcie bol od 5 % do 8 %.

Palonosetrón
Palonosetrón má distribučný objem približne 8,3 ± 2,5 l/kg. Približne 62 % palonosetrónu sa viaže na
plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Netupitant
Pri perorálnych dávkach netupitantu 30 mg a vyšších boli v ľudskej plazme detekované tri metabolity
(desmetyl derivát M1; derivát N-oxidu M2; derivát hydroxymetylu M3). In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme netupitantu sa podieľajú CYP3A4 a v menšej miere aj CYP2D6 a
CYP2C9. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 300 mg netupitantu sa stredný pomer netupitantu v
plazme/ plazmatickej rádioaktivity pohyboval v rozmedzí od 0,13 do 0,49 počas 96 hodín po podaní dávky. Pomery boli časovo závislé s postupným znižovaním hodnôt počas 24 hodín po podaní dávky, čo naznačuje, že netupitant je rýchlo metabolizovaný. Priemerné hodnoty Cmax boli približne 11 %,
47 % a 16 % z materskej látky pre M1, M2 a M3 v uvedenom poradí; M2 mala najnižšiu AUC
vzhľadom k materskej látke (14 %), zatiaľ čo AUC pre M1 a M3 boli približne 29 % a 33 %
z materskej látky, v uvedenom poradí. Preukázalo sa, že všetky metabolity M1, M2 a M3sú farmakologicky aktívne vo zvieracom farmakodynamickom modeli, v ktorom M3 bol najúčinnejší a M2 najmenej účinný.

Fosnetupitant
Fosnetupitant sa in vivo metabolickou hydrolýzou rýchlo konvertuje na netupitant. U pacientov, ktorým bol intravenózne podávaný Akynzeo prášok na infúzny koncentrát 235 mg/0,25 mg, bola expozícia netupitantu 17-násobkom expozície fosnetupitantu, čo bolo stanovené pomerom ich AUC. Z uvoľneného netupitantu sa rýchlo tvorili metabolity netupitantu M1, M2 a M3. U pacientov boli expozície metabolitov M1, M2 a M3 32 %, 21 % a 28 % expozície netupitantu, čo bolo stanovené pomerom ich AUC. Mediány tmax pre M1, M2 a M3 boli 12, 2 a 12 hodín, v tomto poradí.

Palonosetrón
Palonosetrón je eliminovaný viacerými spôsobmi s približne 50% metabolizovaním za vzniku 2
primárnych metabolitov: N-oxid-palonosetrón a 6-S•hydroxy-palonosetrón. Každý z týchto metabolitov má menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetrónu na receptor 5HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetrónu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6.

Eliminácia

Netupitant
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky Akynzea sa netupitant vylučuje z tela multi-exponenciálnym spôsobom so zdanlivým stredným polčasom eliminácie 88 hodín u pacientov s nádorovým ochorením.
Renálny klírens nie je významným spôsobom eliminácie pre entity súvisiace s netupitantom.
Priemerný podiel perorálnej dávky netupitantu vylúčený v nezmenenej forme močom je menší ako
1 %; celkovo 3,95 % a 70,7 % z rádioaktívnej dávky bolo zistených v moči a stolici, v uvedenom poradí. Približne polovica rádioaktivity podanej perorálne ako [14C]•netupitant bola zistená z moču a stolice počas 120 hodín po podaní dávky. Odhaduje sa, že eliminácia oboma spôsobmi je dokončená do 29.-30. dňa po podaní dávky.

Fosnetupitant
Po intravenóznom podávaní Akynzea prášku na infúzny koncentrát 235 mg/0,25 mg klesali plazmatické koncentrácie fosnetupitantu v súlade s bioexponenciálnym profilom. Tridsať minút po ukončení infúzie bola priemerná koncentrácia fosnetupitantu v plazme menej ako 1 % Cmax.

Palonosetrón
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 0,75 mg [14C ]-palonosetrónu šiestim zdravým jedincom sa
85 % až 93 % celkovej rádioaktivity vylúčilo do moču a 5 % až 8 % sa vylúčilo stolicou. Množstvo nezmeneného palonosetrónu vylúčeného močom predstavovalo približne 40 % podanej dávky.
U zdravých jedincov, ktorým sa podávali kapsuly palonosetrónu 0,5 mg, bol terminálny polčas
eliminácie (t½) palonosetrónu 37 ± 12 hodín (priemer ± SD) a u pacientov s nádorovým ochorením bol t½ palonosetrónu 48 ± 19 hodín. Po jednorazovej dávke približne 0,75 mg intravenózneho palonosetrónu bol celkový telový klírens palonosetrónu u zdravých jedincov 160 ± 35 ml/hod/kg (priemer ± SD) a renálny klírens 66,5 ± 18,2 ml/hod/kg.

Osobitné populácie

 Porucha f unkc ie peče ne

Netupitant
Maximálne koncentrácie a celková expozícia netupitantu sa zvýšili u jedincov s miernou (n=8), stredne závažnou (n=8) a závažnou (n=2) poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami, aj napriek výraznej individuálnej variabilite u jedincov s poruchou funkcie pečene aj
u zdravých jedincov. Expozícia netupitantu (Cmax, AUC0-t a AUC0-∞) bola v porovnaní so zdravými jedincami o 11 %, 28 % a 19 % vyššia u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, a o 70 %,
88 % a 143 % vyššia u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí. Úprava dávkovania nie je nevyhnutná u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie

pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child Pugh skóre ≥9) sú k dispozícii len
obmedzené údaje.

Palonosetrón
V porovnaní so zdravými jedincami porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný klírens palonosetrónu. Zatiaľčo u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú terminálny
eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie
dávky.

 Porucha f unkc ie obl i či ek

Netupitant
Na vyhodnotenie netupitantu neboli u pacientov s poruchou funkcie obličiek vykonané žiadne špecifické štúdie. V štúdii ADME sa menej ako 5 % celého materiálu súvisiaceho s netupitantom
vylúčilo močom a menej ako 1% dávky netupitantu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom, a preto
by bola akákoľvek akumulácia netupitantu alebo metabolitov po jednorazovej dávke zanedbateľná. Okrem toho štúdia populačnej farmakokinetiky nepreukázala súvislosť medzi farmakokinetickými
parametrami netupitantu a markermi renálnej dysfunkcie.

Palonosetrón
Mierna až stredna porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetrónu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov. Preto sa môže Akynzeo podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek bez úpravy dávkovania.

Ani netupitant ani palonosetrón neboli hodnotení u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Palonosetrón

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne
vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.Predklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetrón blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej de-polarizácie a re-polarizácie a predĺžovať trvanie akčného potenciálu. Degenerácia semenotvorného epitelu bola spájaná s palonosetrónom
v štúdii toxicity u potkanov po opakovanej perorálnej dávke počas jedného mesiaca. Štúdie na
zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo študií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6). Palonosetrón nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetrónu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň 15-násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia), podávané denne počas dvoch rokov, zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší. Základné mechanizmy nie sú úplne objasnené, ale
keďže boli použité veľmi vysoké dávky a liek je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.

Netupitant a kombinácia s palonosetrónom

Účinky v predklinických štúdiách založené na farmakologickej bezpečnosti a toxicite po jednorazovej
a opakovanej dávke sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Fosfolipidóza (penové makrofágy) bola pozorovaná po opakovaných podaniach netupitantu
u potkanov a psov. Účinky boli reverzibilné alebo parciálne reverzibilné po období rekonvalescencie. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Predklinické štúdie ukazujú, že netupitant a jeho metabolity a kombinácia s palonosetrónom môžu iba pri veľmi vysokých koncentráciách blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej/komorovej de-polarizácie a re-polarizácie a predlžujú trvanie akčného potenciálu. Reprodukčné štúdie
s netupitantom u zvierat nepreukazujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility, pôrodu alebo postnatálneho vývoja. Zvýšený výskyt polohových fetálnych abnormalít končatín
a labiek, fúzia sternebra a agenéza prídavného pľúcneho laloka boli pozorované po každodennom podávaní netupitantu u králikov v dávke 10 mg/kg/deň alebo vyššej počas obdobia organogenézy. V pilotnej štúdii u králikov zameranej na zistenie rozmedzia dávky boli u štyroch plodov z jedného
vrhu pozorované rázštep podnebia, mikroftalmia a afakia v skupine s dávkou 30 mg/kg/deň. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. K dispozícii nie sú žiadne údaje zo štúdií na zvieratách
s netupitantom v súvislosti s transplacentárnym prenosom a laktáciou. Netupitant nie je mutagénny.

Fosnetupitant

Denné intravenózne podávanie fosnetupitantu potkanom (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške
3-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) počas obdobia
organogenézy spôsobovalo oneskorenú osifikáciu lonovej kosti. Pri dennom podávaní potkanom až do
13 mg/kg fosnetupitantu (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 2-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) sa nepozoroval žiadny vplyv na embryofetálny vývoj. Kvôli obmedzenej systémovej expozícii fosnetupitantu u gravidných potkanov nie je možné porovnať expozície fosnetupitantu na základe AUC u potkanov a u ľudí. Počas obdobia organogenézy sa pri dennom intravenóznom podávaní fosnetupitantu králikom v dávke 6 mg/kg/deň a viac
(v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 9-násobku ľudskej AUC fosnetupitantu a 0,4-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) pozoroval vzostup resorpcií. Pri dávke 3 mg/kg/deň (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 5,4-násobku ľudskej AUC fosnetupitantu a 0,4-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) sa u králikov nepozorovali žiadne účinky. Denné intravenózne podávanie 39 mg/kg/deň fosnetupitantu
potkanom (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 3-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej
s každým cyklom chemoterapie) počas organogenézy a laktácie spôsobovalo nižšiu telesnú hmotnosť potomkov pri pôrode a počas dozrievania a oneskorený telesný vývoj (oddelovanie ušných boltcov, otváranie očí a oddelenie prepúcia). Tieto účinky boli spojené s materskou toxicitou (znížený prírastok hmotnosti a príjem potravy). Pri dávke 13 mg/kg/deň (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 2- násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) sa na potomkoch
a samiciach nepozorovali žiadne účinky.

Kombinácia fosnetupitant – palonosetrón


Intravenózne a intraarteriálne podanie králikom: z klinických prejavov sa pozoroval veľmi slabý až
mierny erytém. Pri mikroskopickom vyšetrení sa nepozorovali žiadne zmeny.
Paravenózne podanie králikom (necielená klinická cesta/nesprávne podanie): z klinických prejavov sa pozorovali veľmi slabý až mierny erytém a veľmi slabý opuch. Z mikroskopického vyšetrenia boli hlásené chronický zápal (mierny až stredne závažný), epidermálna hyperplázia kože (minimálna až mierna).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol
edetát disodný (E386)
hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (E507) (1M na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Akynzeo prášok na infúzny koncentrát nie je kompatibilný so žiadnymi roztokmi, ktoré obsahujú
dvojvalentné katióny (napr. Ca2+, Mg2+), vrátane Hartmanovho roztoku a Ringerovho roztoku.

Pokiaľ sa nepreukáže kompatibilita, Akynzeo prášok na infúzny koncentrát sa nesmie podať v infúzii súčasne alebo v zmesi s inými intravenóznymi látkami, aditívami alebo liekmi. Ak sa pre následné infúzie viacerých rôznych liekov používa rovnaká intravenózna súprava, súprava sa má pred a po infúzii Akynzea prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

Rekonštituovaný a zriedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Liek sa má zriediť hneď po rekonštitúcii. Preukázalo sa, že chemická, fyzikálna a mikrobiologická
stabilita po rekonštitúcii a zriedení pri teplote 25 °C je 24 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky uchovávania po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jednorazové sklenené injekčné liekovky s objemom 50 ml, s gumovou zátkou s priemerom 20 mm a hliníkovým pečatným viečkom s priemerom 20 mm.
Balenie po 1 injekčnej liekovke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Akynzeo sa pred podaním musí rekonštituovať a zriediť.

Príprava Akynzea

Krok 1	Asepticky do injekčnej liekovky vstrieknite 20 ml 5 % roztoku glukózy alebo injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Zabezpečte, aby sa riediaci roztok pridával do injekčnej liekovky pozdĺž steny injekčnej liekovky a nepridával sa striekaním, aby sa predišlo peneniu. S injekčnou liekovkou jemne pokrúžte po dobu 3 minút. Prášok sa musí rozpustiť pred nariedením roztoku v infúznom vaku.
Krok 2	Aseptickým spôsobom pripravte infúznu fľašu alebo vak naplnené 30 ml 5 % roztoku glukózy alebo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Krok 3	Riedenie sa má uskutočniť okamžite po rekonštitúcii (podľa kroku 1). Z injekčnej liekovky s liekom AKYNZEO asepticky nasajte všetok objem rekonštituovaného roztoku a preneste ho do infúznej fľaše alebo vaku s obsahom 30 ml 5 % roztoku glukózy alebo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), pričom získate celkový objem 50 ml.
Krok 4	Infúznu fľašu alebo vak jemne obracajte až do úplného rozpustenia.
Krok 5	Pred podaním skontrolujte v konečnom zriedenom roztoku prítomnosť častíc a zmenu farby. Ak spozorujete častice a/alebo zmenu farby, infúznu fľašu alebo vak zlikvidujte.

Akynzeo sa nesmie rekonštituovať alebo miešať s roztokmi, u ktorých nebola stanovená fyzikálna
a chemická kompatibilita (pozri časť 6.2).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO / ČÍSLA

EU/1/15/1001/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. mája 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. januára 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrát na infúzny roztok.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 20 ml injekčná liekovka obsahuje 235 mg fosnetupitantu (ako chloridu hydrochloridu), čo zodpovedá 197,5 mg netupitantu, a 0,25 mg palonosetrónu (ako palonosetrónium-chloridu). Každý ml koncentrátu na roztok obsahuje 11,75 mg fosnetupitantu, čo zodpovedá 9,87 mg netupitantu, a 0,0125 mg palonosetrónu.

Po zriedení 1 ml roztoku obsahuje 4,7 mg fosnetupitantu, čo zodpovedá 3,95 mg netupitantu, a 0,005 mg palonosetrónu.

Pomocné látky so známymúčinkom

Každá injekčná liekovka obsahuje približne 24,4 mg sodíka.
Po zriedení s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), konečný roztok obsahuje približne 202 mg sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát na infúzny roztok.

Číry, bezfarebný až svetložltý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Akynzeo je indikovaný dospelým na:
- prevenciu akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko emetogénnou chemoterapiou na báze cisplatiny;
- prevenciu akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených so stredne emetogénnou
chemoterapiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 235 mg/0,25 mg (zriedený obsah koncentrátu v jednej injekčnej liekovke)
podaná ako infúzia v trvaní 30 minút, so začiatkom podania približne 30 minút pred začiatkom každého cyklu chemoterapie (pozri časť 6.6).
Na konci infúzie sa má infúzna súprava prepláchnuť tým istým nosným roztokom, aby sa zabezpečilo
úplné podanie lieku.

Odporúčaná perorálna dávka dexametazónu má byť znížená približne o 50 % pri súčasnom podávaní
s kombináciou fosnetupitantu a palonosetrónium-chloridu (pozri časť 4.5 a plán podávania v klinických štúdiách v časti 5.1).

O sobitné populácie
Starší pacienti
Úprava dávky pre starších pacientov nie je nutná. Pri používaní tohto lieku u pacientov starších ako
75 rokov je potrebná opatrnosť vzhľadom na dlhý polčas účinných látok a obmedzené skúsenosti v tejto populácii.

Porucha funkcie obličiek
Úprava dávkovania nie je u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek nevyhnutná. Vylučovanie netupitantu obličkami je zanedbateľné. Mierna až stredne ťažká porucha funkcie obličiek
významne neovplyvňuje farmakokinetické parametre palonosetrónu. Pri závažnej poruche funkcie
obličiek sa celková systémová expozícia intravenózneho palonosetrónu zvýšila približne o 28% v porovnaní so zdravými jedincami. Farmakokinetika palonosetrónu alebo netupitantu nebola skúmaná u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom hemodialýzu
a k dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti alebo bezpečnosti kombinácie fosnetupitantu
a palonosetrónium-chloridu u týchto pacientov. Preto je u týchto pacientov vhodné vyhnúť sa použitiu
lieku.

Porucha funkcie pečene
Úprava dávkovania nie je u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child- Pugh skóre 5-8) nevyhnutná. U pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre
≥ 9) existujú len obmedzené údaje. Keďže použitie u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene môže byť spojené so zvýšenou expozíciou netupitantu, tento liek sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Akynzea u detí vo veku 1 mesiac až menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Tento liek sa podáva intravenózne. Prednostne sa má intravenózne podanie uskutočniť priebežnou
intravenóznou infúziou v trvaní 30 minút (pozri časť 6.6).

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita (pozri časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zápcha

Keďže palonosetrón môže predĺžovať dobu prechodu hrubým črevom, pacienti s anamnézou zápchy
alebo prejavmi subakútnej črevnej obštrukcie majú byť po jeho podaní sledovaní (pozri časť 4.8).

Serotonínový syndróm

Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri použití 5-HT3 antagonistov buď samostatne alebo
v kombinácii s inými serotonínergickými liekmi (vrátane selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI)). U pacientov so symptómami podobnými serotonínovému syndrómu sa odporúča vhodné pozorovanie (pozri časť 4.8).

Predĺženie QTintervalu

U dospelých mužských a ženských zdravých dobrovoľníkov bola vykonaná EKG štúdia s perorálnym
netupitantom v dávke 200 mg alebo 600 mg podávaným v kombinácii s perorálnym palonosetrónom v dávke 0,5 mg alebo 1,5 mg, v uvedenom poradí. Štúdia nepreukázala žiadne klinicky významné účinky na parametre EKG: najväčší bodový odhad korigovaného QT intervalu u placeba
a východiskovej hodnoty bol 7,0 ms (horná hranica jednostranného 95% intervalu spoľahlivosti
8,8 ms), pozorovaný 16 hodín po podaní supraterapeutických dávok (600 mg netupitantu a 1,5 mg palonosetrónu). Horná hranica 95% intervalu spoľahlivosti bodových odhadov korigovaného QT
intervalu u placeba a východiskovej hodnoty bola neustále v rámci 10 ms vo všetkých časových
bodoch počas 2 dní po podaní skúmaného lieku.

Vzhľadom k tomu, že kombinácia netupitantu a palonosetrónium-chloridu obsahuje antagonistu 5-HT3 receptora, pri súbežnom užívaní s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, alebo u pacientov, ktorí majú, alebo sa u nich pravdepodobne rozvinie predĺženie QT intervalu, je potrebná opatrnosť. Tieto podmienky zahŕňajú pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu, elektrolytových abnormalít, kongestívneho srdcového zlyhania, bradyarytmií, porúch prevodového systému srdca a pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká alebo iné lieky, ktoré vedú k predĺženiu QT intervalu alebo elektrolytovým abnormalitám. Hypokaliémia a hypomagneziémia majú byť upravené pred podaním.

Tento liek sa nemá používať na prevenciu nauzey a vracania v dňoch nasledujúcich po chemoterapii,
ak jeho podanie nesúvisí s podávaním inej chemoterapie.

Nemá sa používať po chemoterapii na liečbu nauzey a vracania.U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť, keďže u týchto pacientov sú k dispozícii len obmedzené údaje.

Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov súčasne užívajúcich perorálne podávané liečivá, ktoré sú metabolizované primárne prostredníctvom CYP3A4 a ktoré majú úzke terapeutické rozmedzie (pozri časť 4.5).

Chemoterapeutiká, ktoré sú substrátmi CYP3A4

Netupitant je stredne silný inhibítor CYP3A4 a môže zvýšiť expozíciu chemoterapeutík, ktoré sú
substrátmi CYP3A4, napr. docetaxelu (pozri časť 4.5). Preto majú byť pacienti monitorovaní pre zvýšenú toxicitu chemoterapeutík, ktoré sú substrátmi CYP3A4, vrátane irinotekanu. Okrem toho
môže netupitant ovplyvniť aj účinnosť chemoterapeutík, ktoré potrebujú aktiváciu metabolizmom
CYP3A4.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje približne 24,4 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 1,22 % WHO
odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Po zriedení s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), konečný roztok obsahuje približne 202 mg sodíka na dávku, čo zodpovedá 10,1 % WHO odporúčaného maximálneho denného
príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Pri intravenóznom podaní sa fosnetupitant rýchlo konvertuje na netupitant.
Výskyt interakcií s inými liekmi po intravenóznom podaní fosnetupitantu sa predpokladá s liečivami, ktoré interagujú s perorálne podávaným netupitantom. Nasledujúca informácia bola odvodená zo štúdií uskutočnených s perorálne podávaným netupitantom a štúdií uskutočnených s intravenózne podaným fosnetupitantom.

U ľudí je netupitant eliminovaný prevažne pečeňovým metabolizmom sprostredkovaným CYP3A4
s okrajovým vylučovaním obličkami. V dávke 300 mg je netupitant u ľudí substrátom a stredne silným inhibítorom CYP3A4. Palonosetrón je eliminovaný z tela dvoma spôsobmi, prostredníctvom obličiek
a metabolických dráh, pričom druhý uvedený spôsob je sprostredkovaný mnohopočetnýmy enzýmami
CYP. Palonosetrón je metabolizovaný prevážne CYP2D6 s malým podielom izoenzýmov CYP3A4 a
CYP1A2. Na základe in vitro štúdií palonosetrón v klinicky významných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje izoenzým cytochrómu P450.

Interakcie medzi perorálnym netupitantom a perorálnym palonosetrónom

Žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi perorálnym netupitantom a perorálnym
palonosetrónom neboli pozorované.

Interakcie so substrátmi CYP3A4

Dexametazón
Súčasné jednorazové perorálne podanie dávky 300 mg netupitantu alebo jednorazové intravenózne podanie dávky 235 mg fosnetupitantu s dexametazónovým režimom (20 mg 1. deň, následne 8 mg'
dvakrát denne 2. až 4. deň) významne zvýšilo expozíciu dexametazónu, úmerne času a dávke. Pri
súčasnom podaní 300 mg netupitantu alebo 235 mg fosnetupitantu sa AUC84-∞ (4. deň) dexametazónu zvýšila 2,4-násobne. Farmakokinetický profil netupitantu ostal nezmenený pri podaní v kombinácii
s dexametazónom.
Z tohto dôvodu sa dávka perorálneho dexametazónu má znížiť približne o 50 % pri súčasnom podaní
s kombináciou fosnetupitantu a palonosetrónium-chloridu (pozri časť 4.2).

Chemoterapeutiká (docetaxel, etopozid, cyklofosfamid)
Expozícia docetaxelu a etopozidu sa pri súčasnom perorálnom podaní kapsulí netupitantu/palonosetrónu zvýšila o 37 % a 21 %, v uvedenom poradí. Po súčasnom podaní
s netupitantom nebol u cyklofosfamidu pozorovaný zhodný účinok.

Perorálna antikoncepcia
Pri podaní s jednorazovou perorálnou dávkou 60 μg etinylestradiolu a 300 μg levonorgestrelu nemalo
perorálne podanie kapsúl netupitantu/palonosetrónu žiadny významný vplyv na AUC etinylestradiolu a zvýšilo AUC levonorgestrelu 1,4-násobne; klinické účinky na účinnosť hormonálnej antikoncepcie sú nepravdepodobné. Neboli pozorované žiadne významné zmeny farmakokinetiky netupitantu a palonosetrónu.

Erytromycín a midazolam
Pri súčasnom podaní s perorálne podaným netupitantom sa expozícia erytromycínu aj midazolamu zvýšila približne 1,3 a 2,4-násobne, v uvedenom poradí. Tieto účinky sa nepovažovali za klinicky
významné. Farmakokinetický profil netupitantu nebol ovplyvnený pri súčasnom podaní midazolamu ani erytromycínu. Pri súčasnom podávaní s kombináciou netupitantu a palonosetrónium-chloridu je
potrebné vziať do úvahy možné účinky zvýšených plazmatických koncentrácií midazolamu alebo
iných benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (alprazolamu, triazolamu).

Serotonínergické lieky (napr. SSRI a SNRI)

Boli hlásené prípady serotonínového syndrómu pri súčasnom užívaní 5-HT3 antagonistov a iných serotonínergických liekov (vrátane SSRI, ako je fluoxetín, paroxetín, sertralín, fluvoxamín, citalopram
alebo escitalopram, a SNRI, ako je venlafaxín alebo duloxetín) (pozri časť 4.4).

Vplyv iných liekov na farmakokinetiku Akynzea

Netupitant je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A4, preto súčasné podanie
s liekmi, ktoré inhibujú alebo indukujú aktivitu CYP3A4, môže ovplyvniť plazmatické koncentrácie netupitantu. Následkom toho je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) potrebná opatrnosť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými

induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom). Okrem toho sa má tento liek používať s opatrnosťou u pacientov súčasne užívajúcich perorálne podávané liečivá s úzkym terapeutickým rozmedzím, ktoré sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP3A4, ako je cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamín, ergotamín, fentanyl a chinidín.

Účinok ketokonazolu  a rifampicínu

Podanie ketokonazolu, inhibítora CYP3A4, s perorálne podanými kapsulami
netupitantu/palonosetrónu zvýšilo AUC netupitantu 1,8-násobne a Cmax 1,3-násobne, v porovnaní so samostatným podaním Akynzea. Súčasné podanie ketokonazolu nemalo vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu.
Podanie rifampicínu, induktora CYP3A4, s perorálne podaným Akynzeom samotným znížilo AUC netupitantu 5,2-násobne a Cmax 2,6-násobne. Súčasné podanie rifampicínu nemalo vplyv na farmakokinetiku palonosetrónu. Následkom toho je pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom) potrebná opatrnosť a je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom).

Ďalšie interakcie

Interakcie medzi fosnestupitantom/palonosetrónom, koncentrátom na infúzny roztok, a liekmi, ktoré
sú substrátom P-gp, sú nepravdepodobné. Netupitant nie je substrátom P-gp. Pri podaní netupitantu na
8. deň 12-dňového režimu digoxínu, neboli pozorované žiadne zmeny farmakokinetiky digoxínu. Inhibícia efluxného transportéra BCRP fosnetupitantom, netupitantom a jeho metabolitmi je nepravdepodobná a ak sa objaví, má vzácne klinický význam.
Údaje in vitro ukazujú, že fosnetupitant inhibuje UGT2B7/UGT2B15 a netupitant inhibuje UGT2B7, dôležitosť tohto účinku v klinickej praxi nie je stanovená. Pri kombinácii netupitantu a fosnetupitantu s perorálnymi substrátmi tohto enzýmu (napr. zidovudín, kyselina valproová, morfín) sa preto odporúča opatrnosť.
Údaje in vitro naznačujú, že netupitant inhibuje eflux pomocou BCRP. Klinický význam tohto účinku
nie je stanovený.
Údaje in vitro ukazujú, že netupitant je inhibítorom P-gp. V štúdii vykonanej u zdravých
dobrovoľníkov nemal netupitant vplyv na expozíciu digoxínu, substrátu P-gp, pričom zvýšil svoju Cmax 1,09-násobne [90%CI 0,9-1,31]. Nie je vylúčené, že tento vplyv môže byť zretelnejší a potom klinicky významný u pacientov s nádorovým ochorením, predovšetkým u tých s abnormálnou funkciou obličiek. Preto sa pri použití netupitatu v kombinácii s digoxínom alebo inými substrátmi P- gp, ako sú dabigatran alebo kolchicín, odporúča opatrnosť.

Farmakodynamické interakcie


Akynzeo obsahuje antagonistu 5-HT3 receptora, palonosetrón, ktorý môže zväčšiť predĺženie
QT intervalu. Preto sa má zachovať opatrnosť pri súbežnom použití liekov, ktoré zväčšujú
QT interval, vrátane, ale bez obmedzenia na: levofloxacín, amytriptylín, alfuzosín, azitromycín, oxid
arzenitý (pozri časť 4.4).
Navyše sa opatrnosť odporúča v prípade súbežného podávania fosnetupitantu/palonosetrónu spolu s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú hypokalémiu, ako je ampicilín, albuterol, terbutalín, furosemid, tiazidy, alebo s liekmi, o ktorých je známe, že vyvolávajú bradykardiu, ako sú beta- blokátory, verapamil, diltiazem, digitalis a antiarytmiká.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž eny vofertilnomveku/antikoncepciaužien

Ženy vo fertilnom veku nesmú byť počas liečby kombináciou fosnetupitantu/palonosetrónu,
koncentrátu na infúzny roztok, tehotné alebo nesmú otehotnieť . U všetkých žien pred menopauzou má byť pred liečbou vykonaný tehotenský test. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do jedného mesiaca po ukončení liečby týmto liekom.

Gravidita

Fosnetupitant
Nie sú k dispozícii údaje o použití fosnetupitantu alebo netupitantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane teratogénnych účinkov u králikov bez
bezpečnostného rozmedzia (pozri časť 5.3).

Palonosetrón
Nie sú k dispozícii údaje o použití palonosetrónu u gravidných žien. Údaje získané od zvierat
nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky palonosetrónu z hľadiska reprodukčnej toxicity
(pozri časť 5.3).

Akynzeo je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa palonosetrón alebo netupitant vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Akynzeo sa nemá používať počas dojčenia. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby týmto liekom a po dobu jedného mesiaca po poslednej dávke.

Fertilita

Fosnetupitant
V štúdiách na zvieratách nebol pozorovaný žiadny vplyv na fertilitu.

Palonosetrón
V štúdii na potkanoch bola pozorovaná degenerácia semenotvorného epitelu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Akynzeo má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže môže vyvolať závraty, somnolenciu alebo únavu, pacienti by mali byť upozornení, aby neviedli vozidlá
a neobsluhovali stroje, ak sa takéto symptómy objavia.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Časté nežiaduce reakcie hlásené v súvislosti s Akynzeom boli bolesť hlavy (3,6 %), zápcha (3,0 %)
a únava (1,2 %). Žiadny z týchto účinkov nebol vážny.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa MedDRA tried orgánových systémov a frekvencie.

Pre klasifikáciu frekvencie bola použitá nasledujúca konvencia: Veľmi časté (≥ 1/10),
Časté (≥ 1/100 až < 1/10),

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), Veľmi zriedkavé (<1/10 000), Neznáme (z dostupných údajov).

T abuľka 1: Nežiaduce reakcie

T rieda orgánových systémov	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
I nfekcie a nákazy			Cystitída
Poruchy krvi a lymfatického systému		Neutropénia	Leukopénia
		Leukocytóza	Lymfocytóza
Poruchy metabolizmu a výživy		Znížená chuť do jedla	Hypokalémia
Psychické poruchy		Nespavosť	Akútna psychóza
			Zmeny nálady
			Porucha spánku
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Závrat	Hypoestézia
			Somnolencia
Poruchy oka			Konjunktivitída
			Rozmazané videnie
P oruchy ucha a labyrintu		Vertigo	Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Atrioventrikulárny blok prvého stupňa	Arytmia
		Kardiomyopatia	Atrioventrikulárny blok druhého stupňa
		Poruchy vedenia vzruchu	Blokáda ľavého Tawarového ramienka
		Tachykardia	Blokáda pravého Tawarového ramienka
			Mitrálna insuficiencia
			Ischémia myokardu
			Komorové extrasystoly
Poruchy ciev		Hypertenzia	Sčervenanie
			Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Čkanie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zápcha	Distenzia brucha	Sucho v ústach
		Bolesť brucha	Dysfágia
		Hnačka	Grganie
		Dyspepsia	Hemoroidy
		Meteorizmus	Povlečený jazyk
		Nauzea	Vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia	Erytém
		Urtikária	Pruritus
			Vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Bolesť chrbta
			Bolesť končatín

T rieda orgánových systémov Č asté Menej časté Z riedkavé C elkové poruchy a reakcie v mieste Únava Asténia Pocit horúčavy Abnormálna chuť lieku Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšené hladiny pečeňových transamináz Zvýšené hladiny bilirubínu v krvi Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy v krvi Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy MB v krvi Predĺženie QT intervalu na EKG Zvýšená hladina urey v krvi Depresie ST segmentu na EKG Abnormality ST-T segmentu na EKG Zvýšená hladina myoglobínu v krvi Zvýšený počet neutrofilov Zvýšené hladiny troponínu

podania

Nekardiogénna bolesť na hrudníku

Údaje po uvedení lieku na trh naznačujú, že profil nežiaducich reakcií je vo všeobecnosti podobný
profilu pozorovanému v klinických štúdiách.

Opis vybranýchnežiaducichreakcií

Netupitant:
Žiadne časté nežiaduce reakcie nemožno pripísať netupitantu, novej zložke fixnej kombinácie.

Palonosetrón:
V súvislosti s použitím 0,75 mg palonosetrónu boli hlásené prípady zápchy s nahromadením stolice
vyžadujúce hospitalizáciu.

Okrem toho boli ako nežiaduce reakcie s perorálnym palonosetrónom hlásené opuch očí, dyspnoe
a myalgia, ktoré však neboli pozorované počas vývoja kombinácie netupitantu
a palonosetrónium-chloridu. Všetky tieto reakcie boli menej časté.

Veľmi zriedkavé prípady anafylaxie, anafylaktických/anafylaktoidných reakcií a šoku boli hlásené pri použití intravenózneho palonosetrónu po uvedení lieku na trh. Prejavy môžu zahŕňať urtikáriu, svrbenie, angioedém, nízky krvný tlak, tieseň v oblasti hrdla a hrudi, dyspnoe, stratu vedomia.

Prípady serotonínového sydrómu boli hlásené pri užívaní samotného palonosetrónu. Tieto prejavy
môžu zahŕňať tras, nepokoj, potenie, myoklonické pohyby, hypertóniu a horúčku.

Bezpečnostný profil Akynzea koncentrátu na infúzny roztok 235 mg/0,25 mg bol podobný, ako sa pozoroval u tvrdých kapsúl Akynzea 300 mg/0,5 mg.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Na základe skúseností so zdravými jedincami vystavenými perorálne podávanému netupitantu v dávke
600 mg v kombinácii s palonosetrónom v dávke 1,50 mg sú potenciálne akútne príznaky predávkovania bolesť hlavy, závraty, zápcha, úzkosť, palpitácie, euforická nálada a bolesť v nohách. V prípade predávkovania sa má tento liek vysadiť a má sa poskytnúť všeobecná podporná liečba
a monitorovanie. Vzhľadom k antiemetickému účinku netupitantu a palonosetrónu, vracanie vyvolané
liekom nemusí byť účinné. Dialyzačné štúdie sa neuskutočnili. Avšak vzhľadom na veľký distribučný
objem palonosetrónu a netupitantu je nepravdepodobné, že by bola dialýza účinnou liečbou
predávkovania.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetiká a lieky proti nevoľnosti, antagonisty serotonínu (5-HT3); ATC kód: A04AA55

Mechanizmus účinku

Netupitant je selektívny antagonista receptorov pre ľudskú substanciu P/neurokinín 1(NK1).

Fosnetupitant je preliečivom netupitantu a po intravenóznom podaní sa rýchlo konvertuje na netupitant
(pozri časť 5.2).

Palonosetrón je antagonista 5-HT3 receptora so silnou väzbovou afinitou pre tento receptor a malou alebo žiadnou afinitou k iným receptorom. Chemoterapeutické liečivá spôsobujú nauzeu a vracanie stimuláciou uvoľňovania serotonínu z enterochromafinných buniek tenkého čreva. Serotonín potom aktivuje 5-HT3 receptory lokalizované na vagových aferentných vláknach, a tak spúšťa reflex vracania.

Oneskorená eméza bola spojená s aktiváciou receptorov neurokinínu 1 (NK1) z rodiny tachykinínov (široko distribuovaných v centrálnom a periférnom nervovom systéme) substanciou P. Ako je preukázané v in vitro a in vivo štúdiách, netupitant inhibuje odpovede sprostredkované substanciou P.

Bolo preukázané, že netupitant prechádza hematoencefalickou bariérou s obsadením receptora NK1
v striate 92,5 %; 86,5 %; 85,0 %; 78,0 % a 76,0 % po 6, 24, 48, 72 a 96 hodinách, v uvedenom poradí, po podaní 300 mg netupitantu.

Klinická účinnosťabezpečnosť

V dvoch samostatných pivotných štúdiách bolo preukázané, že perorálne podanie Akynzea
v kombinácii s dexametazónom pomáha prevencii akútnej a oneskorenej nauzey a vracania spojených s vysoko a stredne emetogénnou protinádorovou chemoterapiou.

Štúdia vysoko emetogénnej chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy - HEC)
V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii
u 694 pacientov, bola účinnosť a bezpečnosť jednorazových dávok perorálneho netupitantu
v kombinácii s perorálnym palonosetrónom porovnávaná s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu u pacientov s nádorovým ochorením, ktorí podstúpili režim chemoterapie zahŕňajúci cisplatinu (medián dávky = 75 mg/m2). Účinnosť Akynzea bola vyhodnotená u 135 pacientov, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku (netupitant 300 mg a palonosetrón 0,5 mg), a u 136 pacientov, ktorí dostali samotný perorálny palonosetrón 0,5 mg.

Liečebné režimy pre skupiny s Akynzeom a palonosetrónom 0,5 mg sú zobrazené v tabuľke 2 nižšie.

T abuľka 2: Režim perorálnej antiemetickej liečby –– HEC štúdia

L i ečebný režim	1. deň	2. až 4. deň
Akynzeo	Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetrón 0,5 mg) Dexametazón 12 mg	Dexametazón 8 mg raz denne
Palonosetrón	Palonosetrón 0,5 mg Dexametazón 20 mg	Dexametazón 8 mg dvakrát denne

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera úplnej odpovede (complete response - CR)
(definovaná ako žiadne epizódy vracania, žiadna záchranná medikácia) počas 120 hodín (celková fáza)
po začatí podávania vysoko emetogénnej chemoterapie.

Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 3 nižšie.

Akynzeo N=135 % Palonosetrón 0,5 mg N=136 % p-hodnota Primárny koncový ukazovateľ Úplná odpoveď 89,6 76,5 0,004 Celková fáza§ Hlavné sekundárne koncové ukazovatele Úplná odpoveď 98,5 90,4 89,7 80,1 0,007 0,018 Akútna fáza‡ Oneskorená fáza† Žiadne vracanie 98,5 91,9 91,1 89,7 80,1 76,5 0,007 0,006 0,001 Akútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza Žiadna významná nauzea 98,5 90,4 89,6 93,4 80,9 79,4 0,050 0,004 0,021 Akútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza

Tabuľka 3: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze cisplatiny s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy



































‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po liečbe cisplatinou.
†Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.
§Celková: 0 až 120 hodín po liečbe cisplatinou.

Štúdia stredne emetogénnej chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy - MEC)
V multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, dvojito-zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii superiority bola účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky Akynzea porovnávaná
s jednorazovou perorálnou dávkou palonosetrónu 0,5 mg u onkologických pacientov, ktorí mali
naplánovaný prvý chemoterapeutický cyklus na báze antracyklínu a cyklofosfamidu na liečbu
solídneho malígneho tumoru. V čase štúdie boli chemoterapeutické režimy na báze antracyklínu- cyklofosfamidu považované za stredne emetogénne. Posledné pokyny aktualizovali tieto režimy na vysoko emetogénne. Všetci pacienti dostali jednorazovú perorálnu dávku dexametazónu.

T abuľka 4: Režim perorálnej antiemetickej liečby – MEC štúdia

L i ečebný režim	1. deň	2. až 3. deň
Akynzeo	Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetrón 0,5 mg) Dexametazón 12 mg	Žiadna antiemetická liečba
Palonosetrón	Palonosetrón 0,5 mg Dexametazón 20 mg	Žiadna antiemetická liečba

Po ukončení 1. cyklu mali pacienti možnosť zúčastniť sa viacerých cyklov chemoterapie v predĺžení
štúdie, pričom dostávali rovnakú liečbu ako bola daná v 1. cykle. Pre žiadneho pacienta nebol vopred stanovený limit počtu opakovaných po sebe nasledujúcich cyklov. Celkovo 1450 pacientov (Akynzeo n=725; palonosetrón n=725) dostávalo skúmané lieky. Z nich 1438 pacientov (98,8 %) dokončilo
1. cyklus a 1286 pacientov (88,4 %) pokračovalo v liečbe v ďalších cykloch chemoterapie. Celkovo
907 pacientov (62,3 %) dokončilo predĺženie štúdie s viacerými cyklami chemoterapie až do maximálne ôsmich liečebných cyklov.
Celkovo 724 pacientov (99,9 %) bolo liečených cyklofosfamidom. Všetci pacienti boli dodatočne
liečení buď s doxorubicínom (68,0 %) alebo epirubicínom (32,0 %).

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera CR v oneskorenej fáze, 25-120 hodín po začatí
podávania chemoterapie.

Prehľad kľúčových výsledkov tejto štúdie je uvedený v tabuľke 5 nižšie.

Akynzeo N=724 % Palonosetrón 0,5 mg N=725 % p-hodnota* Primárny koncový ukazovateľ Úplná odpoveď 76,9 69,5 0,001 Oneskorená fáza† Hlavné sekundárne koncové ukazovatele Úplná odpoveď 88,4 74,3 85,0 66,6 0,047 0,001 Akútna fáza ‡ Celková fáza § Žiadne vracanie 90,9 81,8 79,8 87,3 75,6 72,1 0,025 0,004 <0,001 Akútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza Žiadna významná nauzea 87,3 76,9 74,6 87,9 71,3 69,1 N.S. 0,014 0,020 Akútna fáza Oneskorená fáza Celková fáza

Tabuľka 5: Podiel pacientov dostávajúcich chemoterapiu na báze antracyklínu a cyklofosfamidu s odpoveďou, podľa liečebnej skupiny a fázy – 1. cyklus




























* p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho testu, rozdelená podĺa vekovej kategórie a kraja.
‡Akútna fáza: 0 až 24 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
†Oneskorená fáza: 25 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime
§Celková fáza: 0 až 120 hodín po antracyklínovom a cyklofosfamidovom režime

Pacienti pokračovali vo viacerých cykloch chemoterapie v predĺžení štúdie až do 7 dalších cyklov. Antiemetická aktivita Akynzea bola zachovaná po celú dobu opakovaných cyklov u tých pacientov, ktorí pokračovali v každom z viacerých cyklov.

Vplyv nauzey a vracania na každodenný život pacienta bol hodnotený pomocou dotazníka FLIE (Functional Living Index–Emesis). Podiel pacientov celkovo bez vplyvu na každodenný život bol o
6,3 % vyšší (p-hodnota = 0,005) v skupine s Akynzeom (78,5 %) ako v skupine s palonosetrónom
(72,1%).

Štúdia bezpečnosti viacerých cyklov u pacientov dostávajúcich buď vysoko emetogénnu chemoterapiu
alebo stredne emetogénnu chemoterapiu
V samostatnej štúdii bolo celkovo 413 pacientov, ktorí podstúpili počiatočné a opakované cykly
chemoterapie (zahŕňajúce režimy karboplatiny, cisplatny, oxaliplatiny a doxorubicínu), randomizovaných buď do skupiny užívajúcej Akynzeo (n=309) alebo aprepitant a palonosetrón (n=104). Bezpečnosť a účinnosť boli zachované po celú dobu všetkých cyklov.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Akynzeom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii nauzey a vracania vyvolaných chemoterapiou v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) pre schválenú indikáciu. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Netupitant
Údaje o absolútnej biologickej dostupnosti netupitantu u ľudí nie sú k dispozícii; na základe údajov
z dvoch štúdií s intravenóznym netupitantom sa biologická dostupnosť odhaduje na viac ako 60 %.
V štúdiách jednorazovej perorálnej dávky bol netupitant merateľný v plazme od 15 minút do 3 hodín po podaní. Plazmatické koncentrácie nasledovali proces absorpcie prvého rádu a dosiahli Cmax po približne 5 hodinách. Pri dávkach od 10 mg do 300 mg došlo k supra-porcionálnemu zvýšeniu parametrov Cmax a AUC.
U 82 zdravých jedincov, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka netupitantu 300 mg, bola
maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (priemer ± SD), medián času do maximálnej koncentrácie 5,25 hodín a AUC 15 032 ± 6 858 h.ng/ml. V sumárnej analýze mali ženy vyššiu expozíciu netupitantu v porovnaní s mužmi, Cmax bolo 1,31-násobne vyššie, AUC 1,02-násobne vyššie a polčas 1,36-násobne vyšší.
Po jedle s vysokým obsahom tuku sa AUC0-∞ a Cmax netupitantu zvýšili 1,1-násobne a 1,2-násobne, v uvedenom poradí.

Fosnetupitant
Po jednorazovom podaní dávky Akynzea formou 30-minútovej infúzie zdravým osobám a pacientom s nádorovým ochorením dosiahol fosnetupitant Cmax na konci infúzie, so zdanlivým terminálnym polčasom kratším ako 1 hodina. V priebehu 30 minút trvania infúzie sa koncentrácia fosnetupitantu znížila na menej ako 1 % Cmax. Farmakokinetické parametre netupitantu a palonosetrónu boli podobné tým, ktoré sa pozorovali po podaní tvrdých kapsúl Akynzea 300 mg/0,5 mg.

Tabuľka 6: Farmakokinetické parametre (priemer a CV%) po jednorazovom podaní Akynzea
koncentrátu na infúzny roztok u zdravých dobrovoľníkov (healthy volunteers, HVs)

Fosnetupitant Netupitant Palonosetrón2 Cmax (ng/ml) HVs 6 431 (14) 841 (21) 2,1 (61) Pacienti 3 478 (45) 590 (28) 0,8 (35) tma 1 (hod) x HVs 0,5 (0,25 – 0,5) 0,5 (0,5 – 0,4) 0,55 Pacienti 0,5 (0,5 – 0,6) 0,6 (0,5 – 4) 0,6 (0,5 – 6) AUC (ng*hod/ml) HVs 2 938 (12) 13 854 (21) 35 (33) Pacienti 1 401 (46) 15 588 (32) 36 (30) t1/2 (hod) HVs 0,96 (57) 36,1 (19) 43 (32) Pacienti 0,75 (54) 144 (50) 58 (47)

a u pacientov s nádorovým ochorením

1 medián (min-max); 2 i.v. bolus u HVs

Cmax a AUC fosnetupitantu boli nižšie u pacientov ako u zdravých osôb, hoci systémové expozície
netupitantu boli porovnateľné.

U zdravých osôb sa pri systémovej expozícii fosnetupitantu so vzostupom dávky fosnetupitantu od
17,6 do 353 mg pozoroval dávke primeraný vzostup.

Palonosetrón
Po perorálnom podaní sa palonosetrón dobre absorbuje s absolútnou biologickou dostupnosťou 97 %. Po jednorazových perorálnych dávkach pomocou tlmivého roztoku boli priemerné maximálne koncentrácie palonosetrónu (Cmax) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC-∞) priamo úmerné dávke v dávkovacom rozmedzí 3,0 až 80 µg/kg u zdravých dobrovoľníkov.
U 36 zdravých mužov a žien, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka palonosetrónu 0,5 mg, bola maximálna plazmatická koncentrácia palonosetrónu (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (priemer ± SD)
a čas do maximálnej koncentrácie (Tmax) bol 5,1 ± 1,7 hodín. U žien (n=18) bolo priemerné AUC
o 35 % vyššie a priemerné Cmax o 26 % vyššie ako u mužov (n=18). U 12 pacientov s nádorovým ochorením, ktorým sa podávala jednorazová perorálna dávka kapsúl palonosetrónu 0,5 mg jednu hodinu pred chemoterapiou, bolo Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodín. AUC bolo o 30 % vyššie u pacientov s nádorovým ochorením ako u zdravých jedincov. Jedlo s vysokým obsahom tukov neovplyvňovalo Cmax a AUC perorálneho palonosetrónu.

Distribúcia

Netupitant
Po jednorazovej perorálnej dávke 300 mg u pacientov s nádorovým ochorením bolo rozmiestnenie netupitantu charakterizované modelom dvoch kompartmentov s odhadovaným mediánom systémového klírensu 20,5 l/h a veľkým distribučným objemom v centrálnom kompartmente (486 l).
Pri koncentráciách od 10 do 1500 ng/ml sa ˃ 99 % netupitantu a jeho dvoch hlavných metabolitov M1
a M3 viaže na plazmatické bielkoviny. Tretí hlavný metabolit M2 sa viaže na plazmatické bielkoviny
˃ 97%.

Fosnetupitant
Priemerný (± SD) distribučný objem (Vz) fosnetupitantu u zdravých osôb a u pacientov bol 124 ± 76 l a 296 ± 535 l, v tomto poradí. Väzba fosnetupitnatu na bielkoviny ľudskej krvnej plazmy bola 92 %
pri 1 mikromole a 95% pri 10 mikromoloch. Rozsah voľnej frakcie bol od 5 % do 8 %.

Palonosetrón
Palonosetrón má distribučný objem približne 8,3 ± 2,5 l/kg. Približne 62 % palonosetrónu sa viaže na
plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Netupitant
Pri perorálnych dávkach netupitantu 30 mg a vyšších boli v ľudskej plazme detekované tri metabolity
(desmetyl derivát M1; derivát N-oxidu M2; derivát hydroxymetylu M3). In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme netupitantu sa podieľajú CYP3A4 a v menšej miere aj CYP2D6 a
CYP2C9. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 300 mg netupitantu sa stredný pomer netupitantu v plazme/ plazmatickej rádioaktivity pohyboval v rozmedzí od 0,13 do 0,49 počas 96 hodín po podaní dávky. Pomery boli časovo závislé s postupným znižovaním hodnôt počas 24 hodín po podaní dávky,
čo naznačuje, že netupitant je rýchlo metabolizovaný. Priemerné hodnoty Cmax boli približne 11 %,
47 % a 16 % z materskej látky pre M1, M2 a M3 v uvedenom poradí; M2 mala najnižšiu AUC
vzhľadom k materskej látke (14 %), zatiaľ čo AUC pre M1 a M3 boli približne 29 % a 33 % z materskej látky, v uvedenom poradí. Preukázalo sa, že všetky metabolity M1, M2 a M3sú farmakologicky aktívne vo zvieracom farmakodynamickom modeli, v ktorom M3 bol najúčinnejší a M2 najmenej účinný.

Fosnetupitant
Fosnetupitant sa in vivo metabolickou hydrolýzou rýchlo konvertuje na netupitant. U pacientov, ktorým bol intravenózne podávaný Akynzeo koncentrát na infúzny roztok 235 mg/0,25 mg, bola expozícia netupitantu 17-násobkom expozície fosnetupitantu, čo bolo stanovené pomerom ich AUC. Z uvoľneného netupitantu sa rýchlo tvorili metabolity netupitantu M1, M2 a M3. U pacientov boli expozície metabolitov M1, M2 a M3 32 %, 21 % a 28 % expozície netupitantu, čo bolo stanovené pomerom ich AUC. Mediány tmax pre M1, M2 a M3 boli 12, 2 a 12 hodín, v tomto poradí.

Palonosetrón
Palonosetrón je eliminovaný viacerými spôsobmi s približne 50% metabolizovaním za vzniku 2 primárnych metabolitov: N-oxid-palonosetrón a 6-S•hydroxy-palonosetrón. Každý z týchto metabolitov má menej ako 1 % antagonistickej aktivity palonosetrónu na receptor 5HT3. In vitro metabolické štúdie ukázali, že na metabolizme palonosetrónu sa podieľajú CYP2D6 a v menšej miere aj CYP3A4 a CYP1A2 izoenzýmy. Avšak klinické farmakokinetické parametre nie sú významne rozdielne medzi slabými a silnými metabolizérmi substrátov CYP2D6.

Eliminácia

Netupitant
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky Akynzea sa netupitant vylučuje z tela multi-exponenciálnym spôsobom so zdanlivým stredným polčasom eliminácie 88 hodín u pacientov s nádorovým ochorením. Renálny klírens nie je významným spôsobom eliminácie pre entity súvisiace s netupitantom. Priemerný podiel perorálnej dávky netupitantu vylúčený v nezmenenej forme močom je menší ako
1 %; celkovo 3,95 % a 70,7 % z rádioaktívnej dávky bolo zistených v moči a stolici, v uvedenom
poradí. Približne polovica rádioaktivity podanej perorálne ako [14C]•netupitant bola zistená z moču a stolice počas 120 hodín po podaní dávky. Odhaduje sa, že eliminácia oboma spôsobmi je dokončená do 29.-30. dňa po podaní dávky.

Fosnetupitant
Po intravenóznom podávaní Akynzea koncentrátu na infúzny roztok 235 mg/0,25 mg klesali plazmatické koncentrácie fosnetupitantu v súlade s bioexponenciálnym profilom. Tridsať minút po ukončení infúzie bola priemerná koncentrácia fosnetupitantu v plazme menej ako 1 % Cmax.

Palonosetrón
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 0,75 mg [14C ]-palonosetrónu šiestim zdravým jedincom sa
85 % až 93 % celkovej rádioaktivity vylúčilo do moču a 5 % až 8 % sa vylúčilo stolicou. Množstvo nezmeneného palonosetrónu vylúčeného močom predstavovalo približne 40 % podanej dávky.
U zdravých jedincov, ktorým sa podávali kapsuly palonosetrónu 0,5 mg, bol terminálny polčas eliminácie (t½) palonosetrónu 37 ± 12 hodín (priemer ± SD) a u pacientov s nádorovým ochorením bol t½ palonosetrónu 48 ± 19 hodín. Po jednorazovej dávke približne 0,75 mg intravenózneho palonosetrónu bol celkový telový klírens palonosetrónu u zdravých jedincov 160 ± 35 ml/hod/kg (priemer ± SD) a renálny klírens 66,5 ± 18,2 ml/hod/kg.

Osobitné populácie

Poruchafunkciepečene

Netupitant
Maximálne koncentrácie a celková expozícia netupitantu sa zvýšili u jedincov s miernou (n=8), stredne závažnou (n=8) a závažnou (n=2) poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami, aj napriek výraznej individuálnej variabilite u jedincov s poruchou funkcie pečene aj
u zdravých jedincov. Expozícia netupitantu (Cmax, AUC0-t a AUC0-∞) bola v porovnaní so zdravými jedincami o 11 %, 28 % a 19 % vyššia u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, a o 70 %,
88 % a 143 % vyššia u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, v uvedenom poradí.
Úprava dávkovania nie je nevyhnutná u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie

pečene. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child Pugh skóre ≥9) sú k dispozícii len
obmedzené údaje.

Palonosetrón
V porovnaní so zdravými jedincami porucha funkcie pečene významne neovplyvňuje celkový telesný
klírens palonosetrónu. Zatiaľčo u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú terminálny eliminačný polčas a priemerná systémová expozícia zvýšené, nie sú tieto údaje dôvodom pre zníženie
dávky.

Porucha funkcieobličiek

Netupitant
Na vyhodnotenie netupitantu neboli u pacientov s poruchou funkcie obličiek vykonané žiadne špecifické štúdie. V štúdii ADME sa menej ako 5 % celého materiálu súvisiaceho s netupitantom
vylúčilo močom a menej ako 1% dávky netupitantu sa vylúčilo v nezmenenej forme močom, a preto
by bola akákoľvek akumulácia netupitantu alebo metabolitov po jednorazovej dávke zanedbateľná. Okrem toho štúdia populačnej farmakokinetiky nepreukázala súvislosť medzi farmakokinetickými
parametrami netupitantu a markermi renálnej dysfunkcie.

Palonosetrón
Mierna až stredna porucha funkcie obličiek nemá významný vplyv na farmakokinetické parametre palonosetrónu. Závažné poškodenie obličiek znižuje renálny klírens, avšak celkový telesný klírens je podobný ako u zdravých jedincov. Nie je nutná úprava dávky u pacientov s renálnou nedostatočnosťou. Nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje od hemodialyzovaných pacientov. Preto sa môže Akynzeo podávať pacientom s poruchou funkcie obličiek bez úpravy dávkovania.

Ani netupitant ani palonosetrón neboli hodnotení u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Palonosetrón

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne
vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.Predklinické štúdie naznačujú, že len pri veľmi vysokých koncentráciách môže palonosetrón blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej de-polarizácie a re-polarizácie a predĺžovať trvanie akčného potenciálu. Degenerácia semenotvorného epitelu bola spájaná s palonosetrónom
v štúdii toxicity u potkanov po opakovanej perorálnej dávke počas jedného mesiaca. Štúdie na
zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj. Zo študií na zvieratách sú dostupné iba obmedzené údaje o transplacentárnom prestupe (pozri časť 4.6). Palonosetrón nie je mutagénny. Vysoké dávky palonosetrónu (každá dávka spôsobujúca expozíciu aspoň 15-násobne vyššiu, ako je ľudská terapeutická expozícia), podávané denne počas dvoch rokov, zapríčinili zvýšenú frekvenciu výskytu nádorov pečene, endokrinných novotvarov (v štítnej žľaze, hypofýze, pankrease, dreni nadobličiek) a kožných nádorov u potkanov, ale nie u myší. Základné mechanizmy nie sú úplne objasnené, ale
keďže boli použité veľmi vysoké dávky a liek je určený na jednorazovú aplikáciu u ľudí, tieto nálezy sa nepovažujú za významné pre klinickú prax.

Netupitant a kombinácia s palonosetrónom

Účinky v predklinických štúdiách založené na farmakologickej bezpečnosti a toxicite po jednorazovej
a opakovanej dávke sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Fosfolipidóza (penové makrofágy) bola pozorovaná po opakovaných podaniach netupitantu
u potkanov a psov. Účinky boli reverzibilné alebo parciálne reverzibilné po období rekonvalescencie. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy.

Predklinické štúdie ukazujú, že netupitant a jeho metabolity a kombinácia s palonosetrónom môžu iba pri veľmi vysokých koncentráciách blokovať iónové kanály zúčastňujúce sa ventrikulárnej/komorovej de-polarizácie a re-polarizácie a predlžujú trvanie akčného potenciálu. Reprodukčné štúdie
s netupitantom u zvierat nepreukazujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility, pôrodu alebo postnatálneho vývoja. Zvýšený výskyt polohových fetálnych abnormalít končatín
a labiek, fúzia sternebra a agenéza prídavného pľúcneho laloka boli pozorované po každodennom podávaní netupitantu u králikov v dávke 10 mg/kg/deň alebo vyššej počas obdobia organogenézy. V pilotnej štúdii u králikov zameranej na zistenie rozmedzia dávky boli u štyroch plodov z jedného
vrhu pozorované rázštep podnebia, mikroftalmia a afakia v skupine s dávkou 30 mg/kg/deň. Význam týchto zistení pre ľudí nie je známy. K dispozícii nie sú žiadne údaje zo štúdií na zvieratách
s netupitantom v súvislosti s transplacentárnym prenosom a laktáciou. Netupitant nie je mutagénny.

Fosnetupitant

Denné intravenózne podávanie fosnetupitantu potkanom (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške
3-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) počas obdobia
organogenézy spôsobovalo oneskorenú osifikáciu lonovej kosti. Pri dennom podávaní potkanom až do
13 mg/kg fosnetupitantu (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 2-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) sa nepozoroval žiadny vplyv na embryofetálny vývoj. Kvôli obmedzenej systémovej expozícii fosnetupitantu u gravidných potkanov nie je možné porovnať expozície fosnetupitantu na základe AUC u potkanov a u ľudí. Počas obdobia organogenézy sa pri dennom intravenóznom podávaní fosnetupitantu králikom v dávke 6 mg/kg/deň a viac
(v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 9-násobku ľudskej AUC fosnetupitantu a 0,4-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) pozoroval vzostup resorpcií. Pri dávke 3 mg/kg/deň (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 5,4-násobku ľudskej AUC fosnetupitantu a 0,4-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) sa u králikov nepozorovali žiadne účinky. Denné intravenózne podávanie 39 mg/kg/deň fosnetupitantu
potkanom (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 3-násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej
s každým cyklom chemoterapie) počas organogenézy a laktácie spôsobovalo nižšiu telesnú hmotnosť potomkov pri pôrode a počas dozrievania a oneskorený telesný vývoj (oddelovanie ušných boltcov, otváranie očí a oddelenie prepúcia). Tieto účinky boli spojené s materskou toxicitou (znížený prírastok hmotnosti a príjem potravy). Pri dávke 13 mg/kg/deň (v odporúčanej jednorazovej dávke vo výške 2- násobku ľudskej AUC netupitantu, podanej s každým cyklom chemoterapie) sa na potomkoch
a samiciach nepozorovali žiadne účinky.

Kombinácia fosnetupitant – palonosetrón


Intravenózne a intraarteriálne podanie králikom: z klinických prejavov sa pozoroval veľmi slabý až
mierny erytém. Pri mikroskopickom vyšetrení sa nepozorovali žiadne zmeny.
Paravenózne podanie králikom (necielená klinická cesta/nesprávne podanie): z klinických prejavov sa pozorovali veľmi slabý až mierny erytém a veľmi slabý opuch. Z mikroskopického vyšetrenia boli hlásené chronický zápal (mierny až stredne závažný), epidermálna hyperplázia kože (minimálna až mierna).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

manitol
edetát disodný (E386)
hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (E507) (1M na úpravu pH)
voda

6.2 Inkompatibility

Akynzeo koncentrát na infúzny roztok nie je kompatibilný so žiadnymi roztokmi, ktoré obsahujú
dvojvalentné katióny (napr. Ca2+, Mg2+), vrátane Hartmanovho roztoku a Ringerovho roztoku.

Pokiaľ sa nepreukáže kompatibilita, Akynzeo koncentrát na infúzny roztok sa nesmie podať v infúzii súčasne alebo v zmesi s inými intravenóznymi látkami, aditívami alebo liekmi. Ak sa pre následné infúzie viacerých rôznych liekov používa rovnaká intravenózna súprava, súprava sa má pred a po infúzii Akynzea prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Zriedený roztok uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Preukázalo sa, že chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita po zriedení pri teplote 25 °C je
24 hodín.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania po zriedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jednorazové sklenené injekčné liekovky s objemom 20 ml, s gumovou zátkou s priemerom 20 mm a hliníkovým pečatným viečkom s priemerom 20 mm.
Balenie po 1 injekčnej liekovke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Akynzeo sa pred podaním musí zriediť.

Príprava Akynzea

Krok 1	Aseptickým spôsobom pripravte infúznu fľašu alebo vak naplnené 30 ml 5 % roztoku glukózy alebo injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Krok 2	Z injekčnej liekovky s liekom AKYNZEO asepticky nasajte všetok objem koncentrátu a preneste ho do infúznej fľaše alebo vaku s obsahom 30 ml 5 % roztoku glukózy alebo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), pričom získate celkový objem 50 ml.
Krok 3	Pred podaním skontrolujte v konečnom zriedenom roztoku prítomnosť častíc a zmenu farby. Ak spozorujete častice a/alebo zmenu farby, infúznu fľašu alebo vak zlikvidujte.

Akynzeo sa nesmie riediť alebo miešať s roztokmi, u ktorých nebola stanovená fyzikálna a chemická
kompatibilita (pozri časť 6.2).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown Mulhuddart Dublin 15
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO / ČÍSLA

EU/1/15/1001/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. mája 2015
Dátum posledného predĺženia registrácie: 9. januára 2020



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.