AKLIEF crm 1x15 g/750 µg (fľ.PP/HDPE)

4.5 Liekové a iné interakcie

V plyv lieku Aklief na iné l i eky
Klinické interakčné štúdie dokázali, že lokálna aplikácia trifaroténu nemení obehovú koncentráciu hormonálnych antikoncepčných liečiv (etinylestradiolu a levonorgestrelu), ktoré sa podávajú
perorálne.

Vplyvinýchliekovna  liek Aklief
Neuskutočnili sa žiadne klinické interakčné štúdie na vyhodnocovanie účinkov iných liekov na systémové hladiny trifaroténu (pozri časť 5.2).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o farmakodynamickom interakčnom potenciáli trifaroténu. Ak sa súčasne s týmto liekom používajú kozmetické prípravky alebo lieky na akné s deskvamačnými, iritačnými alebo vysušujúcimi účinkami, musí sa postupovať opatrne, keďže môžu vyvolať aditívny iritačný účinok (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Perorálne podávané retinoidy boli spájané s vrodenými poruchami. Všeobecne sa predpokladá, že ak sa lokálne podávané retinoidy používajú v súlade s informáciami o lieku, majú za následok nízku systémovú expozíciu kvôli minimálnej absorpcii kožou. Môžu však existovať individuálne faktory (napr. poškodená kožná bariéra, nadmerné použitie), ktoré prispievajú k zvýšeniu systémovej expozície.

Gravidita
Aklief je kontraindikovaný (pozri časť 4.3) počas gravidity alebo u žien, ktoré plánujú otehotnieť.

Štúdie na zvieratách preukázali po perorálnom podaní trifaroténu reprodukčnú toxicitu pri vysokej systémovej expozícii (pozri časť 5.3).

Ak sa liek používa počas gravidity alebo ak pacientka v priebehu liečby otehotnie, liečba sa má ukončiť.

Dojčenie
Nie je známe, či sa trifarotén alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie trifaroténu/metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri v časť 5.3).

Nemožno vylúčiť riziko pre dojčatá.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu krémom Aklief sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Dojčiace ženy nemajú aplikovať krém s trifaroténom na hrudník alebo na prsia, aby sa vylúčilo riziko
požitia dojčaťom a/alebo kontaktnej expozície dojčaťa.

Fertilita
S liekom Aklief sa nevykonali žiadne štúdie týkajúce sa účinku lieku na fertilitu u ľudí.

V reprodukčných štúdiách sa u potkanov pri perorálnom podaní nezistil žiadny vplyv trifaroténu na fertilitu. Po perorálnom podávaní psom sa však pozorovali nálezy degenerácie zárodočných buniek, pozri časť 5.3.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Aklief nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Lokálne kožné reakcie, ako erytém, olupovanie, suchosť kože a pocit bodania/pálenia, boli zaznamenané oddelene od iných nežiaducich udalostí ako miera lokálnej znášanlivosti. Tieto kožné reakcie sú veľmi časté a na tvári sa s miernou intenzitou vyskytovali až u 39 % pacientov, so stredne závažnou intenzitou u 29,7 % pacientov a so závažnou intenzitou u 6,2 % pacientov. Na trupe malo až
32,9 % pacientov mierne, 18,9 % pacientov stredne závažné a 5,2 % pacientov závažné reakcie.
K maximálnej závažnosti typicky dochádzalo v 1. týždni na tvári a v 2. až 4. týždni na trupe
a závažnosť sa počas pokračovania liečby znižovala (pozri časť 4.4).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami uvedenými nižšie v tabuľke 1, sú podráždenie v mieste aplikácie, pruritus v mieste aplikácie a spálenie od slnka, ku ktorým došlo u 1,2 % až 6,5 % pacientov liečených krémom Aklief v klinických štúdiách.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v 12-týždňových vehikulom kontrolovaných štúdiách fázy
III u 1 220 pacientov liečených krémom Aklief (a pri ktorých miera výskytu pre krém Aklief
presiahla mieru výskytu pre vehikulum) sú uvedené v tabuľke 1.

Nežiaduce reakcie sú roztriedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie použitím nasledujúcej konvencie: (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných
údajov).

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	podráždenie v mieste aplikácie pruritus v mieste aplikácie
	Menej časté	bolesť v mieste aplikácie suchosť v mieste aplikácie zmena farby v mieste aplikácie erózia v mieste aplikácie vyrážka v mieste aplikácie opuch v mieste aplikácie
	Zriedkavé	erytém v mieste aplikácie žihľavka v mieste aplikácie pľuzgieriky v mieste aplikácie
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté	spálenie na slnku
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté	podráždenie kože akné alergická dermatitída erytém
	Zriedkavé	asteatotický ekzém seboroická dermatitída pocit pálenia na koži kožné fisúry hyperpigmentácia kože
Poruchy oka	Zriedkavé	exfoliácia očného viečka opuch očného viečka
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Zriedkavé	cheilitída
Poruchy ciev	Zriedkavé	začervenanie

H l ásenie podozrení na nežiaduce r eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Liek Aklief je určený len na dermálne použitie raz denne.

Ak sa liek aplikuje v nadmernom množstve, nedosiahnu sa rýchlejšie alebo lepšie výsledky a môže dôjsť k značnému začervenaniu, olupovaniu kože alebo nepríjemnému pocitu na koži. V takom prípade prerušte používanie lieku a počkajte, kým sa koža nezotaví.

V prípade neúmyselného požitia lieku sa musia prijať príslušné symptomatické opatrenia. Chronické požívanie lieku môže viesť k rovnakým vedľajším účinkom ako pri nadmernom perorálnom príjme vitamínu A.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Retinoidy na lokálne použitie na akné, ATC kód: D10AD06

Mechanizmus účinku

Krém Aklief obsahuje 50 mikrogramov (µg/g) (m/m) trifaroténu, ktorý je chemicky stabilným
derivátom kyseliny terfenylovej s aktivitou podobnou retinoidu. Je silným RARg agonistom (agonistom receptora g kyseliny retinovej), ktorý sa vyznačuje vysokou špecificitou pre tento receptor, vyššou ako pre RARRaR  a RARRbR  (50-násobne, respektívne 8-násobne bez aktivity na retinoid X receptor (RXR)).

Okrem toho trifarotén moduluje retinoidové cieľové gény (procesy diferenciácie a zápalu)
v imortalizovaných keratinocytoch a v rekonštruovanej epiderme.

Farmakodynamické účinky

Trifarotén na modeli Rhino-myší demonštroval značnú komedolytickú aktivitu, pričom redukoval
počet komedónov a značne zväčšoval hrúbku epidermy. Na tomto modeli trifarotén produkoval rovnaký komedolytický účinok ako iné známe retinoidy pri približne 10-násobne nižšej dávke.
Trifarotén tiež vykazoval protizápalové a depigmentačné aktivity. Klinickáúčinnosťabezpečnosť

Aplikovanie krému Aklief raz denne večer sa vyhodnocovalo 12 týždňov v 2 randomizovaných,
multicentrických, dvojito zaslepených, vehikulom kontrolovaných štúdiách s paralelnými skupinami
a identickým dizajnom. Hodnotenie sa uskutočnilo celkovo u 2 420 pacientov vo veku od 9 rokov so
stredne závažným acne vulgaris na tvári a trupe.

Závažnosť akné sa vyhodnocovala použitím 5-bodovej stupnice na základe celkového hodnotenia skúšajúcim (Investigator’s Global Assessment, IGA) pre tvár a celkového hodnotenia lekárom (Physician's Global Assessment, PGA) pre trup, pričom stredne závažné acne vulgaris bolo definované ako skóre stupňa 3 - stredne závažné (pozri tabuľku 2).

( P GA )

0	Bez lézií	Koža bez zápalových alebo nezápalových lézií.
1	Takmer bez lézií	Zopár roztrúsených komedónov a zopár malých papúl.
2	Mierne	Ľahko rozlíšiteľné lézie; postihnutá je menej ako polovica povrchu. Niekoľko komedónov a niekoľko papúl a pustúl.
3	Stredne závažné	Postihnutá je viac ako polovica povrchu. Veľa komedónov, papúl a pustúl. Môže byť prítomná jedna nodula.
4	Ťažké	Postihnutý je celý povrch. Pokrytie komedónmi, početnými papulami a pustulami. Môže byť prítomných niekoľko nodúl.

Obe pivotné štúdie mali tri identické koprimárne koncové ukazovatele účinnosti: 1) miera úspešnosti
na základe IGA a PGA výsledkov (percento jedincov s kožou  „bez lézií“ a „takmer bez lézií“ a so zlepšením o najmenej 2 stupne oproti východiskovému stavu) a absolútna a percentuálna zmena oproti východiskovému stavu v 2) počte zápalových lézií a 3) počte nezápalových lézií v 12. týždni.

Celkovo bolo 87 % jedincov belochov a 55 % bolo žien. Tridsaťštyri (1,4 %) jedincov bolo vo veku 9
až 11 rokov, 1 128 (47 %) jedincov bolo vo veku 12 až 17 rokov a 1 258 (52 %) jedincov bolo vo veku
18 rokov a starších. Všetci pacienti mali stredne závažné acne vulgaris na tvári a 99 % na trupe. Vo
východiskovom stave mali jedinci 7 až 200 (priemerne 36) zápalových lézií na tvári a 0 až 220 (priemerne 38) na trupe. Okrem toho jedinci mali 21 až 305 (priemerne 52) nezápalových lézií na tvári
a 0 až 260 (priemerne 46) na trupe.

V nasledujúcich tabuľkách sú uvedené IGA a PGA miery úspešnosti, priemerná absolútna redukcia
a percentuálna redukcia počtu lézií akné oproti východiskovému stavu po 12 týždňoch liečby:

T abuľka 3 Zlepšenie akné na tvári podľa celkového hodnotenia skúšajúcim (IGA); a zmena počtu lézií v 12. týždni (populácia všetkých randomizovaných pacientov (intent- to-treat); viacnásobná imputácia)

P r i m árne koncové ukazovatele účinnosti	Štúdia 18251		Štúdia 18252
	Krém AKLIEF	Vehikulum	Krém AKLIEF	Vehikulum
	N = 612	N = 596	N = 602	N = 610
IGA miera úspešnosti (%) ( Z l epšenie o najmenej 2 stupne a IGA hodnotenie „Bez lézií“ (0) alebo „Takmer bez lézií“ (1))	29,4	19,5	42,3	25,7
Percentuálny rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	9,8 (4,8; 14,8) p ˂ 0,001	-	16,6 (11,3; 22,0) p ˂ 0,001	-
Z ápalové lézie P r i e m erná absolútna zmena oproti východiskovému stavu
LS priemer (SE)	-19,0 (0,50)	-15,4 (0,51)	-24,2 (0,51)	-18,7 (0,51)
LS priemerný rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	-3,6 (-4,9; -2,2) p ˂ 0,001	-	-5,6 (-6,9; -4,3) p ˂ 0,001	-
P r i e m erná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu (%)
Priemer (SE)	15,7 (0,52)	19,3 (0,64)	12,0 (0,51)	17,6 (0,58)
Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu	-54,4 p ˂ 0,001 vs. vehikulum	-44,8	-66,2 p ˂ 0,001 vs. vehikulum	-51,2
N ezápalové lézie P r i e m erná absolútna zmena oproti východiskovému stavu
LS priemer (SE)	-25,0 (0,87)	-17,9 (0,87)	-30,1 (0,71)	-21,6 (0,71)
LS priemerný rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	-7,1 (-9,4; -4,8) p ˂ 0,001	-	-8,5 (-10,3; -6,6) p ˂ 0,001	-
P r i e m erná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu (%)
Priemer (SE)	28,0 (1,08)	34,5 (1,22)	20,6 (0,71)	28,9 (0,97)
Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu	-49,7 p ˂ 0,001 vs. vehikulum	-35,7	-57,7 p ˂ 0,001 vs. vehikulum	-43,9

T abuľka 4 Zlepšenie akné na trupe podľa celkového hodnotenia lekárom (PGA) a zmena počtu lézií v 12. týždni (populácia všetkých randomizovaných pacientov s akné na trupe (intent-to-treat on the trunk), viacnásobná imputácia)

Sekundárne koncové ukazovatele	Štúdia 18251		Štúdia 18252
	AKLIEF krém	Vehikulum	Krém AKLIEF	Vehikulum
	N = 600	N = 585	N = 598	N = 609
P G A miera úspešnosti (%) ( Z l epšenie o najmenej 2 stupne a PGA hodnotenie „Bez lézií“ (0) alebo „Takmer bez lézií“ (1))	35,7	25,0	42,6	29,9
Percentuálny rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	10,7 (5,4; 16,1) p ˂ 0,001	-	12,7 (7,2; 18,2) p ˂ 0,001	-
Z ápalové lézie P r i e m erná absolútna zmena oproti východiskovému stavu
LS priemer (SE)	-21,4 (0,54)	-18,8 (0,55)	-25,5 (0,59)	-19,8 (0,58)
LS priemerný rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	-2,5 (-4,0; -1,1) p ˂ 0,001	-	-5,7 (-7,2; -4,2) p ˂ 0,001	-
P r i e m erná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu (%)
Priemer (SE)	15,9 (0,60)	17,9 (0,64)	13,5 (0,57)	18,8 (0,71)
Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu	-57,4 p ˂ 0,001 vs. vehikulum	-50,0	-65,4 p ˂ 0,001 vs. vehikulum	-51,1
N ezápalové lézie P r i e m erná absolútna zmena oproti východiskovému stavu
LS priemer (SE)	-21,9 (0,93)	-17,8 (0,94)	-25,9 (0,67)	-20,8 (0,66)
LS priemerný rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	-4,1 (-6,6; -1,7) p = 0,001	-	-5,0 (-6,8; -3,3) p ˂ 0,001	-
P r i e m erná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu (%)
Priemer (SE)	24,5 (1,01)	29,4 (1,17)	20,5 (0,78)	24,5 (0,77)
Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovému stavu	-49,1 p ˂ 0,001 vs. vehikulum	-40,3	-55,2 p ˂ 0,001 vs. vehikulum	-45,1

Pediatrická populácia

V eková skupina 9 až 11 rokov: Do štúdií fázy III bolo zaradených celkovo len 34 detí v tejto vekovej
skupine – 19 z nich v štúdii 18251 a 15 v štúdii 18252. V tejto vekovej skupine bol počet pacientov nízky a účinnosť sa nedala preukázať.

Vekováskupina12až17  rokov: Do štúdií fázy III bolo zaradených celkovo 1 128 detí vo veku 12 až
17 rokov so stredne závažným acne vulgaris: 573 z nich v štúdii 18251 a 555 detí v štúdii 18252.

V nasledujúcich tabuľkách sú uvedené IGA a PGA miery úspešnosti, priemerná absolútna redukcia
a percentuálna redukcia počtu lézií akné oproti východiskovému stavu po 12 týždňoch liečby:

T abuľka 5 Zlepšenie akné na tvári podľa celkového hodnotenia skúšajúcim (IGA) a zmena počtu lézií v 12. týždni u osôb vo veku 12 až 17 rokov (populácia všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat); viacnásobná imputácia).

P r i m árne koncové ukazovatele účinnosti	Štúdia 18251		Štúdia 18252
	AKLIEF krém	Vehikulum	AKLIEF krém	Vehikulum
	(n = 304)	(n = 269)	(n = 267)	(n = 288)
IGA miera úspešnosti (%) Z l epšenie o najmenej 2 stupne a IGA hodnotenie „Bez lézií“ (0) alebo „Takmer bez lézií“ (1)	25,6	14,7	35,8	20,4
Percentuálny rozdiel v miere' úspešnosti vs. vehikulum (95% IS)	10,9 (4,3; 17,6) p < 0,001	-	15,4 (7,9; 23,0) p < 0,001	-
Z ápalové lézie P r i e m erná absolútna zmena oproti východiskovému stavu	-18,7	-14,8	-24,0	-18,7
Priemerný rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	-3,8 (-6,5; -1,2) p < 0,001	-	-5,3 (-8,1; -2,6) p < 0,001	-
N ezápalové lézie P r i e m erná absolútna zmena oproti východiskovému stavu	-26,5	-16,8	-33,8	-22,8
Priemerný rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	-9,6 (-13,8; -5,4) p < 0,001	-	-11,0 (-15,2; -6,8) p < 0,001	-

T abuľka 6 Zlepšenie akné na trupe podľa celkového hodnotenia lekárom (PGA) a zmena počtu lézií v 12. týždni u osôb vo veku 12 až 17 rokov (populácia všetkých randomizovaných pacientov s akné na trupe (intent-to-treat on the trunk); viacnásobná imputácia).

Sekundárne koncové ukazovatele	Štúdia 18251		Štúdia 18252
	AKLIEF krém	Vehikulum	AKLIEF krém	Vehikulum
	(n = 302)	(n = 269)	(n = 267)	(n = 288)
P G A miera úspešnosti (%) Z l epšenie o najmenej 2 stupne a PGA hodnotenie „Bez lézií“ (0) alebo „Takmer bez lézií“ (1)	31,8	21,0	38,7	25,8
Percentuálny rozdiel v miere úspešnosti vs. vehikulum (95% IS)	10,8 (3,5; 18,1) p < 0,001	-	12,9 (5,0; 20,8) p < 0,001	-
Z ápalové lézie P r i e m erná absolútna zmena oproti východiskovému stavu	-21,4	-18,0	-25,4	-19,2
Priemerný rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	-3,4 (-6,3; -0,5) p < 0,001	-	-6,2 (-9,2; -3,3) p < 0,001	-
N ezápalové lézie P r i e m erná absolútna zmena oproti východiskovému stavu	-22,2	-17,2	-25,7	-20,1
Priemerný rozdiel vs. vehikulum (95% IS)	-5,0 (-9,1; -0,8) p < 0,001	-	-5,7 (-9,1; -2,2) p < 0,001	-

D l hodobá účinnosť

V Štúdii 3, jednoročnej otvorenej štúdii bezpečnosti u 453 pacientov vo veku 9 a viac rokov so stredne závažnými acne vulgaris na tvári a trupe preukázal krém Aklief klinicky významné zlepšenie IGA a PGA mier úspešnosti, ktoré sa zvýšili:
- z 26,6 % pri návšteve v 12. týždni na 65,1 % pri návšteve v 52. týždni pre tvár a
- z 38,6% pri návšteve v 12. týždni na 66,9% pri návšteve v 52. týždni pre trup.

IGA a PGA úspešnosť u rovnakého jedinca sa zvýšila z 22,0 % v 12. týždni na 57,9 % v 52. týždni.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia trifaroténu z krému Aklief sa vyhodnocovala u dospelých a pediatrických (10 až 17 rokov) jedincov s acne vulgaris. Jedinci sa ošetrovali raz denne počas 30 dní s 2 g/denne krému Aklief, ktorý sa nanášal na tvár, plecia, hruď a hornú časť chrbta.

Celkovo boli úrovne systémovej expozície nízke a podobné v dospelej a pediatrickej populácii.

Po 4 týždňoch liečby malo sedem z devätnástich (37 %) dospelých jedincov kvantifikovateľné plazmatické hladiny trifaroténu. Rozsah Cmax bol od hladiny pod hranicou kvantifikácie
(LOQ < 5 pg/ml) do 10 pg/ml a rozsah AUC0-24h bol od 75 do 104 pg.hod./ml.

Traja zo sedemnástich (18 %) pediatrických jedincov vykazovali kvantifikovateľnú systémovú expozíciu. Rozsah Cmax bol od hladiny pod hranicou kvantifikácie (LOQ < 5 pg/ml) do 9 pg/ml a rozsah AUC 0-24h bol od 89 do 106 pg.hod./ml.

Podmienky rovnovážneho stavu sa dosiahli aj u dospelých, aj u pediatrických jedincov po 2 týždňoch lokálneho podávania. Pri dlhodobom používaní sa neočakáva žiadna akumulácia lieku.

Distribúcia
Trifarotén penetruje do kože s exponenciálnou distribúciou zo stratum corneum do epidermy a dermy.

In vitro štúdia preukázala, že viac ako 99,9 % trifaroténu je naviazaných na plazmatické proteíny. Nepozorovalo sa žiadne signifikantné viazanie sa trifaroténu na erytrocyty.

Biotransformácia
In vitro štúdie využívajúce humánne hepatálne mikrozómy a rekombinantné enzýmy CYP450
dokázali, že trifarotén je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8
a v menšom rozsahu prostredníctvom CYP2B6.

Potenciálfarmakokinetickýchliekovýchinterakcií
In vitro štúdie dokazujú, že krém Aklief, v koncentráciách dosahovaných systémovo po lokálnom podaní neinhiboval CYP450 izoenzýmy CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 a neindukoval
CYP1A2, 2B6 alebo 3A4.

In vitro štúdie dokázali, že krém Aklief v koncentráciách, ktoré sa dosahujú systémovo po lokálnom podávaní, neinhibuje vychytávanie transportérmi MATE, OATP, OAT, ani OCT, ani eflux transportérmi BCRP, PgP, BSEP alebo MPR.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Poznámka: výpočty humánnej systémovej expozície ako násobkov zvieracej expozície boli založené
na porovnaniach plochy pod krivkou (AUC) pre dávku 2 g krému Aklief aplikovanú lokálne raz denne
u ľudí.

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách dermálnej toxicity po opakovanom podávaní u miniprasiatok až do 9 mesiacov bola systémová expozícia trifaroténu veľmi nízka, vo všeobecnosti nižšia ako limit kvantifikácie. Nevyskytli sa žiadne systémové účinky a jediným pozoruhodným nálezom bolo reverzibilné podráždenie kože v miestach aplikácie.

Vo zvieracích reprodukčných štúdiách bolo perorálne podávanie trifaroténu gravidným potkanom a králikom počas organogenézy teratogénne a embryotoxické pri expozíciách (AUC), ktoré predstavovali 1 614 až 18 245-násobok, respektíve 800 až 4 622-násobok expozícií pozorovaných
u ľudí pri maximálnej odporúčanej humánnej dávke (maximum recommended human dose, MRHD)
2 g.

Trifarotén nebol teratogénny u potkanov a králikov pri systémových expozíciách zodpovedajúcich
534-násobku, respektíve 98-násobku systémových expozícií pozorovaných u ľudí.

Trifarotén nemal žiadne účinky na prenatálny a postnatálny vývoj u potkanov až do najvyšších testovaných perorálnych dávok, ktoré zodpovedali systémovým expozíciám (AUC), ktoré boli 595- násobne až 1 877-násobne vyššie ako systémové expozície pozorované u ľudí.

Trifarotén nevykazoval žiadne nežiaduce účinky na fertilitu potkanov, keď sa podával perorálne pri expozíciách predstavujúcich približne 1 754-násobok (samčeky) a 1 877-násobok (samičky) dávky 2 g u ľudí. Avšak po perorálnom podávaní psom došlo k zjavnej degenerácii zárodočných buniek
s pyknotickými/apoptickými zárodočnými bunkami od najnižšej testovanej dávky 0,2 mg/kg/deň zodpovedajúcej systémovej expozícii, ktorá je 1 170-krát vyššia ako expozícia pozorovaná u ľudí.

Tieto nálezy úplne nevymizli po 8 týždňoch, z čoho vyplýva predĺžený a potenciálne chronický účinok. Keďže tieto účinky boli zaznamenané aj pri najnižšej testovanej dávke, relevantnosť týchto nálezov pre nižšie dávky nie je známa.

Perorálna štúdia na potkanov preukázala, že trifarotén a/alebo príbuzné metabolity sa vylučujú do materského mlieka.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Alantoín
Simulgel 600 PHA (kopolymér akrylamidu a akryloyldimetyltaurátu sodného, izohexadekán, polysorbát 80, sorbitan-oleát)
CyklometikónS
Etanol
Fenoxyetanol
Propylénglykol (E 1520)
Triacylglyceroly so stredne dlhým reťazcom
Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.



6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
Po prvom otvorení použite do 6 mesiacov.



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

[Tuba]
[5 g]
Biela laminovaná tuba z polyetylénu s nízkou hustotou (LDPE)/hliníka (Al)/polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s bielou vnútornou vrstvou tuby z HDPE a uzáverom z polypropylénu (PP).

[Viacdávkový obal s odvzdušnenou pumpičkou]
[15 g; 30 g; 75 g]
Biela odvzdušnená fľaška z polypropylénu (PP)/polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavretá
bielou pumpičkou z polypropylénu (PP) a bielym uzáverom z polypropylénu (PP).

Veľkosti balení: 1 tuba s 5 g; 1 fľaška s 15, 30 alebo 75 g.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Galderma International
Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin, La Défense 4
92927 La Défense Cedex, Paríž
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0152/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2022