AKINETON tbl 20x2 mg (blis.PVC/Al)

4.4 Špeciálne upozornenia
Nežiaduce účinky sa objavujú najmä v počiatočnom štádiu liečby a tiež pri rýchlom zvyšovaní dávky. Vynímajúc prípady vitálnych komplikácií, treba sa vyhnúť náhlemu prerušeniu liečby kvôli riziku prílišnej protiregulačnej reakcie. Starší pacienti, najmä s cerebrálnymi léziami vaskulárnej alebo degeneratívnej
povahy, môžu často vykazovať zvýšenú senzitivitu dokonca aj pri liečebnom dávkovaní lieku.
Ako ukázali závery štúdií na zvieratách, centrálne účinkujúce lieky, ako je Akineton, môžu viesť k zvýšenej náchylnosti na cerebrálne záchvaty. Lekár má preto zvážiť tento fakt v manažmente predisponovaných osôb.
Pravidelne sa má kontrolovať vnútroočný tlak.
Boli pozorované ojedinelé prípady zneužívania Akinetonu s následnou závislosťou. Môže to byť spojené s náladu povznášajúcim a prechodne euforizujúcim účinkom lieku, ktorý bol občas pozorovaný.

4.5 Liekové a iné interakcie
Podávanie Akinetonu v kombinácii s inými anticholinergnými psychotropnými liekmi, antihistaminikami, antiparkinsonikami a spazmolytikami môže zhoršiť centrálne a periférne nežiaduce účinky. Súčasné podanie chinidínu môže zvýšiť anticholinergný kardiovaskulárny účinok (najmä na AV prevod).
Súčasné podávanie levodopy a Akinetonu môže potencovať dyskinézu. Oneskorená dyskinéza vyvolaná
neuroleptikami môže byť Akinetonom zosilnená. Parkinsonické príznaky v prítomnosti existujúcej oneskorenej dyskinézy sú niekedy tak závažné, že oprávňujú pokračovať v anticholinergnej liečbe. Anticholinergiká môžu zosilňovať centrálne nežiaduce účinky petidínu. Akineton môže zvýšiť účinok alkoholu.
Akineton môže antagonizovať účinok metoklopramidu a zlúčenín s podobným účinkom na gastrointestinálny trakt.

4.6 Používanie v gravidite a počas dojčenia
Neexistuje dôkaz nasvedčujúci tomu, že by Akineton vykazoval konkrétne riziko teratogenity. Vzhľadom na to, že chýbajú skúsenosti s užívaním Akinetonu počas gravidity, má sa používať so zvýšenou opatrnosťou,
najmä počas prvého trimestra.
Anticholinergné látky môžu inhibovať laktáciu. V tejto oblasti nie sú dostupné údaje pre Akineton. Biperidén sa vylučuje do materského mlieka, kde môže dosiahnuť rovnaké koncentrácie ako v plazme matky. Keďže typ a rozsah metabolizácie u novorodencov nie je známy a nemôžu sa vylúčiť farmakologické a toxikologické účinky, všeobecne sa odporúča prestať dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Akineton môže vzhľadom na centrálne a periférne nežiaduce účinky znížiť schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje, predovšetkým ak sa užíva v kombinácii s ďalšími centrálne účinkujúcimi liekmi,
anticholinergikami alebo s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky na CNS môžu byť manifestované ako únava, závrat a ospalos a hlavne pri vyšších dávkach ako nepokoj a agitácia, úzkosť, zmätenosť, eufória, niekedy zhoršenie pamäti a v ojedinelých prípadoch ako delírium a halucinácie, nervozita, bolesť hlavy a nespavosť. Ojedinele bola pozorovaná
dyskinéza, ataxia, svalové zášklby a zhoršenie reči.
Stimulácia CNS je bežná u pacientov so zhoršenou cerebrálnou funkciou a môže vyžadovať zníženie dávky.
Periférne nežiaduce účinky zahŕňajú suchosť v ústach, zriedka opuch slinných žliaz, ťažkosti s akomodáciou, mydriázu sprevádzajúcu fotofóbiu, hypohydrózu, zápchu, žalúdočné ťažkosti, nauzeu,
tachykardiu a veľmi zriedka bradykardiu.
Niekedy sa vyskytujú ťažkosti pri močení, najmä u pacientov s hypertrofiou prostaty (odporúča sa zníženie dávky) a zriedkavejšie retencia moču (antidotum: karbachol).
Môže sa objaviť glaukóm s úzkym uhlom. Z tohto dôvodu sa má pravidelne kontrolovať vnútroočný tlak. Zaznamenala sa aj hypersenzitivita a v ojedinelých prípadoch alergická reakcia.

4.9 Predávkovanie
Príznaky predávkovania
Príznaky predávkovania sú podobné ako pri otrave atropínom, kedy pacienti vykazujú periférne anticholinergné príznaky (rozšírené, pomaly reagujúce papily, suchá sliznica, začervenanie tváre, zrýchlená
srdcová činnosť; oslabenie mechúra a čriev, zvýšená telesná teplota, najmä u detí) a príznaky CNS (agitácia, delírium, zmätenosť, zahmlievanie vedomia a/alebo halucinácie). Pri ťažkých otravách existuje
nebezpečenstvo zlyhania obehu a dýchania.

Terapeutické opatrenia
Odporúčané antidotá sú inhibítory acetylcholínesterázy, hlavne fyzostigmín, ktorý prechádza do cerebrospinálnej tekutiny, teda zmierňuje príznaky CNS. V prípade nutnosti a v závislosti od závažnosti príznakov je potrebné podporiť kardiovaskulárne a respiračné funkcie (kyslík), znížiť telesnú teplotu
a vyprázdniť mechúr pomocou katétra.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonikum, anticholinergikum
ATC kód: N04AA02
Experimenty na izolovanom orgáne a celom zvierati ukazujú, že účinok biperidénu je spôsobený jeho typickým antagonizmom voči acetylcholínu, pričom v popredí je najmä účinok na CNS. Periférne anticholinergné účinky sú relatívne menej závažné.
V porovnaní s atropínom má biperiden salbý periférny vegetatívny účinok.
Štúdie venujúce sa väzbe na ľudský muskarínový receptor ukazujú vysokú afinitu biperidénu na M1
podtriedu, čiže na hlavný typ muskarínového receptora v mozgu.
Tremor zapríčinený centrálnym účinkom cholinergných látok (tremorin, pilokarpín) alebo katalepsia a svalová rigidita spôsobená podaním neuroleptík alebo rezerpínu u zvierat sú podaním biperidénu priaznivo ovplyvnené.
Na rôznych zvieracích modeloch bol preukázaný psychomotoriku aktivujúci účinok biperidénu.
Akineton je najmä centrálne pôsobiace anticholinergikum. Terapeutický účinok pri Parkinsonovom syndróme a liekmi indukovaných extrapyramídových príznakoch je podmienený kompetitívnou väzbou na muskarínové receptory, najmä na receptory typu M1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní 4 mg biperidéniumchloridu 6 zdravým jedincom vo veku 20 - 33 rokov bola absoprcia rýchla s priemerným oneskorením 27 minút. Maximálna plazmatická koncentrácia 5,1 ng/ml sa dosiahla
v priemere po 1,5 hodine.
V ďalších štúdiách boli maximálne plazmatické koncentrácie 1,01 – 6,53 a 3,25 – 5,0 ng/ml namerané po
0,5 až 2 hodinách od podania lieku.
V porovnávacej štúdii desať zdravých mladých dobrovoľníkov (vo veku 24 ± 4,7 rokov) a starších pacientov (vo veku 77,4 ± 4,8 rokov) s Parkinsonovou chorobou užilo jednorazovú perorálnu dávku 4 mg biperidénu. Po siedmich dňoch sa im podávala dávka 2 mg biperidénu 2x denne po dobu 6 dní. Hladina biperidénu sa stanovovala 1. a 15. deň.

Priemerné farmakokinetické parametre:

	1 deň 15 deň Mladí dobrovoľníci Starší pacienti Mladí dobrovoľníci Starší pacienti *
Cmax (ng/ml)	4,3 ± 2,6	7,2 ± 4,4 *	2,5 ± 1,4	4,2 ± 2,2 **
tmax (h)	0,9 ± 0,4	1,6 ± 0,7 *	0,8 ± 0,3	1,6 ± 0,3 *
t1/2 (h)	14,2 ± 3,2	30,2 ± 6,4 ***	24,5 ± 8,8	38,5 ± 12,2 *'
AUC (ngml-1h)	28,6 ± 13,5	78,7 ± 36,6	20,9 ± 36,6	98,01 ± 36,7 **

* p < 0,05 **p < 0,01 ***p < 0,001

Väzba biperidénu na plazmatické proteíny je 94 % u žien a 93 % u mužov. Distribučný objem je 24 ± 4,1 l/kg.
Biperidén sa takmer úplne metabolizuje. Nezmenený biperidén nie je v moči detegovaný.
Hlavný metabolit biperidénu sa tvorí hydroxyláciou na bicykloheptánovom kruhu (60 %), aj keď hydroxylácia prebieha aj na piperidínovom kruhu (40 %). Metabolity (hydroxylačné produkty a konjugáty) sa vylučujú v približne rovnakom množstve močom a stolicou.

Terminálny plazmatický eliminačný polčas po jednorazovom perorálnom podaní 4 mg biperidénu mladým zdravým jedincom bol 11 - 21,3 hodín a 23,8 - 36,6 hodín u starších pacientov. V rovnovážnom stave (2 mg biperidéniumchloridu 2x denne počas 6 dní) bol terminálny plazmatický eliminačný polčas 15,7 - 33,3 hodín u mladých dobrovoľníkov a 26,3 - 40,7 hodín u starších pacientov.
Plazmatický klírens bol 11,6 ± 0,8 ml/min/kg telesnej hmotnosti.
Systémová biologická dostupnosť po perorálnom podaní je iba 33 % ± 5 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Toxikológia
Biperidén bol podávaný psom rasy Beagle v perorálnej dávke 6, 20, 63 a 200 mg/kg telesnej hmotnosti počas 6 mesiacov.
Potkanom bola podávaná perorálna dávka 30, 95 a 300 mg/kg telesnej hmotnosti v jedle počas 9 a 15
mesiacov.
Počas týchto štúdií bolo opakovane robené klinické vyšetrenie krvných a močových testov a rozličných biochemických analýz séra. Orgány uhynutých a usmrtených zvierat boli predmetom makroskopických a mikroskopických vyšetrení.
Biperidén bol dobre tolerovaný psami rasy Beagle v rozsahu dávok 6 - 63 mg/kg telesnej hmotnosti. U psov
po podaní dávky 63 mg/kg telesnej hmotnosti bol pozorovaný len o trochu nižší prírastok hmotnosti ako u kontrolných zvierat. Dávka 200 mg/kg telesnej hmotnosti mala letálny účinok po viac ako 6 mesačnom podávaní.
Okrem nevýznamnej redukcie príjmu potravy nevykazovali potkany, ktorým bola podávaná dávka 30 mg/kg telesnej hmotnosti, nežiaduce účinky vo vzťahu k biperidénu. Miera mortality u zvierat po podaní dávok 95 a 300 mg/kg telesnej hmotnosti bola vyššia ako u kontrolných zvierat.
Makroskopické a mikroskopické vyšetrenia orgánov psov rasy Beagle a potkanov neodhalili žiadne zmeny súvisiace s biperidénom.

Reprodukčná toxikológia
Biperidén sa podával perorálne v dávkach do 60 mg/kg telesnej hmotnosti gravidným potkanom kmeňa Sprague-Dawley a ruským králikom počas organogenézy. Ani po podaní dávok toxických pre samice sa nepozorovali u plodov porodených hysterektómiou malformácie súvisiace s biperidénom.

Testovanie mutagenity a karcinogenity
Na stanovenie genotoxického potenciálu biperidénu sa vykonali nasledujúce štúdie: Ames
Salmonella/mikrozómový test, HPRT (hypoxantín-guanín fosforibozyl tranferáza) test na bunkách typu V79 čínskych škrečkov, test chromozómových aberácií na ľudských lymfocytoch in vitro a test chromozómových aberácií in vivo na kostnej dreni potkanov (jednorazové perorálne podanie dávky 398 mg/kg telesnej
hmotnosti).
Výsledky týchto testov preukazujú, že biperidén nespôsobuje génové mutácie u baktérií a v bunkách cicavcov in vitro ani nespôsobuje ani chromozómové aberácie v bunkách cicavcov in vitro a in vivo. Dlhodobé výskumy karcinogénneho potenciálu u zvierat nie sú k dispozícii.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Maydis amylum, lactosum monohydricum, cellulosum microcrystallinum, calcii hydrogenophosphas dihydricus, copovidonum, talcum, aqua purificata, magnesii stearas, solani amylum.

6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávať pri teplote do 25°C.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
PVC/Al blister, písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka. Veľkosť balenia: 20 a 50 tabliet x 2 mg

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Uschovávať mimo dosahu detí!


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTA O REGISTRÁCII
Laboratorio Farmaceutico S.I.T. S.r.l., 27035 Mede (PV), Taliansko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
27/0126/94-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/ DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
08.09.1994


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
Máj 2007