AGOFOLLIN DEPOT sus inj 1x2 ml/10 mg (amp.skl.neodlamov.+pilník)

nadmernou stimuláciou.

U žien s predčasnou menopauzou má substitučná terapia trvať minimálne až do veku prirodzenej menopauzy.

Na začatie a pokračovanie liečby postmenopauzálnych príznakov sa má použiť najnižšia účinná dávka na najkratšiu dobu (pozri aj časť 4.4).

Spôsob podávania
Intramuskulárne použitie. Aplikuje sa hlboko do svalu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Potvrdená, prekonaná alebo suspektná rakovina prsníka (aj v rodinnej anamnéze)
- Potvrdené alebo suspektné estrogén-dependentné zhubné nádory (napr. rakovina endometria)
- Nediagnostikované genitálne krvácanie
- Neliečená hyperplázia endometria
- Predchádzajúca alebo súčasná žilová tromboembólia (hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)
- Známe trombofilné poruchy (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu, pozri časť 4.4)
- Aktívne alebo nedávne prekonané arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angina pectoris, infarkt myokardu)
- Akútne alebo prekonané ochorenie pečene, ak pečeňové testy stále nedosiahli normálne hodnoty
- Porfýria
- Gravidita
- Laktácia
- Hepatitída
- TBC rodidiel (i suspektná)
- Podávanie mladým pacientom s neukončenou osifikáciou
- Endometrióza

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všetky estrogénové lieky môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť ľahké nežiaduce účinky ako napätie a hypertrofiu prsníkov, mastalgiu, slabé vaginálne krvácanie, retenciu sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, parestéziu, nauzeu a rôzne alergické reakcie. Tieto účinky závisia od dávky a často spontánne vymiznú pri dlhodobej terapii.

Diabetes mellitus, hyperkalciémia môžu byť exacerbované estrogénmi.

Osoby vyššieho veku. Táto liečba môže byť spojená so zvýšeným rizikom karcinómu. Po prerušení estrogénovej liečby sa odbúravanie kostí zvyšuje, čo môže viesť ku zvýšenému riziku fraktúr. Pri liečbe menopauzálnych problémov hormonálnou substitučnou terapiou (HST) je nutné zvážiť riziko a benefit liečby. Je potrebné používať minimálnu dávku a to čo najkratší čas.

Opatrne treba postupovať u astmatikov, epileptikov a kardiakov. Pri disfunkcii obličiek je riziko zvýšenia retencie tekutín.

Liečba postmenopauzálnych symptómov s HSL (hormonálna substitučná liečba) sa má začať len pri príznakoch, ktoré majú nepriaznivý vplyv na kvalitu života. Vo všetkých prípadoch majú byť aspoň raz ročne starostlivo posúdené riziká a prínosy a v HSL sa má pokračovať len tak dlho, pokým prínos prevažuje nad rizikom.

Dôkazy o rizikách HSL v liečbe predčasnej menopauzy sú obmedzené. Vzhľadom na nízku úroveň absolútneho rizika u mladších žien môže byť však pomer prínosov a rizík priaznivejší ako u starších žien.

Lekárske vyšetrenie/sledovanie

Pred začatím alebo obnovením HSL má byť vykonaná úplná osobná a rodinná anamnéza pacienta. Lekárske vyšetrenia (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) sa majú riadiť touto anamnézou, kontraindikáciami a upozorneniami pri používaní. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a zameranie sa prispôsobuje jednotlivému pacientovi. Ženy majú byť poučené, aby všetky zistené zmeny na prsníkoch oznámili lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri nižšie „Rakovina prsníka“). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade so súčasne akceptovanou skríningovou praxou a majú byť modifikované podľa klinických potrieb jednotlivého pacienta.

Stavy, ktoré si vyžadujú dohľad

Ak je prítomný akýkoľvek z nasledujúcich stavov, ak sa objavil v minulosti a/alebo sa zhoršil počas tehotenstva, alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacienta je potrebné pozorne sledovať. Treba zohľadniť, že tieto stavy sa môžu opakovať alebo zhoršiť počas liečby liekom AGOFOLLIN DEPOT, najmä:
– Leiomyóm (fibroidy maternice) alebo endometrióza
– Rizikové faktory tromboembolických ochorení (pozri nižšie)
– Rizikové faktory pre estrogén-dependentné nádory, napr. prvý stupeň dedičnosti nádoru prsníka
– Hypertenzia
– Ochorenie pečene (napr. adenóm pečene)
– Diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho
– Cholelitiáza
– Migréna alebo (silné) bolesti hlavy
– Systémový lupus erythematosus
– Hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie)
– Epilepsia
– Astma
– Otoskleróza

Dôvody na okamžité ukončenie liečby

Liečba má byť ukončená v prípade objavenia sa kontraindikácie a v nasledujúcich prípadoch:
– Žltačka alebo zhoršenie pečeňových funkcií
– Významné zvýšenie krvného tlaku
– Nový výskyt migrenóznych bolestí hlavy
– Gravidita

Hyperplázia a rakovina endometria

U žien s intaktnou maternicou je zvýšené riziko hyperplázie a rakoviny endometria, ak sú estrogény podávané samostatne dlhšiu dobu. V závislosti od dĺžky liečby a dávky estrogénov bolo hlásené 2- až 12-násobne zvýšené riziko rakoviny endometria u žien užívajúcich samotné estrogény v porovnaní s neužívajúcimi ženami (pozri časť 4.8). Po ukončení liečby môže pretrvávať zvýšené riziko po dobu najmenej 10 rokov.

Pridanie progestagénu cyklicky najmenej 12 dní za mesiac/28 dňový cyklus alebo kontinuálna liečba kombináciou estrogén - progestagén u nehysterektomizovaných žien predchádza navýšeniu rizika spojenému s HSL so samotnými estrogénmi.

Počas prvých mesiacov liečby sa môže objaviť intermenštruačné krvácanie a špinenie. Ak sa intermenštruačné krvácanie alebo špinenie objaví po určitom čase počas liečby alebo pretrváva po prerušení liečby, má byť zistená príčina pričom vyšetrenie môže zahŕňať biopsiu endometria na vylúčenie malignity endometria.

Estrogénová stimulácia bez progestagénu môže viesť k premalígnej alebo malígnej transformácii vo zvyškových ohniskách endometriózy. Z tohto dôvodu pridávanie progestagénov k estrogénovej substitučnej liečbe sa má zvážiť u žien, ktoré podstúpili hysterektómiu kvôli endometrióze, ak je známe, že majú reziduálnu endometriózu.

Rakovina prsníka

Celkové dôkazy naznačujú zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien užívajúcich kombináciu estrogén-progestagén a možno tiež samotnú estrogénovú HSL, čo závisí od dĺžky užívania HSL.

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba
-Randomizované placebom kontrolované skúšanie (Women’s Health Initiative study (WHI)) a epidemiologické štúdie zhodne zistili zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien užívajúcich HSL s kombináciou estrogén-progestagén, ktoré je evidentné po približne 3 rokoch užívania (pozri časť 4.8).

Samotná estrogénová liečba
- WHI skúšanie nezistilo žiadne zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien po hysterektómii užívajúcich samotnú estrogénovú HSL. V observačných štúdiách bolo väčšinou hlásené malé zvýšenie rizika diagnostikovania rakoviny prsníka, ktoré je podstatne nižšie ako to, ktoré sa zistilo u žien užívajúcich kombinácie estrogén-progestagén (pozri časť 4.8).

Nadmerné riziko sa stáva evidentné v priebehu niekoľkých rokov užívania, ale návrat k východiskovým hodnotám je do pár (najviac 5) rokov od ukončenia liečby.

HSL, hlavne kombinovaná estrogén-progestagénová liečba zvyšuje hustotu mamografického zobrazenia, čo môže mať nepriaznivý vplyv na rádiologickú detekciu rakoviny prsníka.

Ovariálny karcinóm

Ovariálny karcinóm je oveľa zriedkavejší ako karcinóm prsníka. Z epidemiologických dôkazov rozsiahlej metaanalýzy vyplýva, že u žien užívajúcich HSL obsahujúcu iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu existuje mierne zvýšené riziko, ktoré sa prejaví do piatich rokov užívania a po vysadení liečby sa postupne znižuje. Niektoré iné štúdie, vrátane skúšania Iniciatívy pre zdravie žien (WHI) naznačujú, že užívanie kombinovaných liekov HSL môže byť spojené s podobným alebo trochu menším rizikom (pozri časť 4.8).

Žilový tromboembolizmus

- HSL je spojená s 1,3- až 3-násobným rizikom rozvinutia žilovej tromboembólie (VTE), napr. hlboká žilová trombóza alebo pľúcna embólia. Objavenie sa takýchto prípadov je pravdepodobnejšie v prvom roku užívania HSL ako neskôr (pozri časť 4.8).

- Pacienti so známymi trombofilickými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HSL môže prispievať k tomuto riziku. HSL je preto kontraindikovaná u týchto pacientov (pozri časť 4.3).

- Všeobecne známe rizikové faktory VTE zahŕňajú užívanie estrogénov, vyšší vek, veľký chirurgický zákrok, dlhodobú imobilizáciu, obezitu (BMI > 30 kg/m²), graviditu/popôrodné obdobie, systémový lupus
erythematosus (SLE) a rakovinu. Neexistuje žiadny jednotný názor na možnú úlohu varikóznych žíl pri VTE.

- U všetkých pacientov po operácii sa majú zvážiť profylaktické opatrenia na predchádzanie VTE po operáciách. Ak nasleduje dlhodobá imobilizácia po elektívnej chirurgii, odporúča sa dočasné prerušenie HSL na 4 až 6 týždňov pred zákrokom. Liečba má byť obnovená až po úplnej mobilizácii pacienta.

- U žien, ktoré nemajú VTE v osobnej anamnéze, ale ktoré majú príbuzných prvého stupňa s výskytom trombózy v mladom veku, sa po starostlivom zvážení môže navrhnúť skríning, berúc do úvahy jeho limity (iba časť trombofilických defektov je identifikovaná skríningom).
Pokiaľ je zistený trombofilný defekt, ktorý je spájaný s trombózou členov rodiny alebo pokiaľ sa jedná o „závažný“ defekt (napr. deficiencia antitrombinu, proteinu S alebo proteinu C, alebo kombinácia defektov), HRT je kontraindikovaná.

- U žien na dlhodobej antikoagulačnej liečbe sa vyžaduje starostlivé posúdenie prínosu/rizika užívania HSL.

- Ak sa po začatí liečby vyvinie VTE, treba prerušiť užívanie lieku. Pacientom má byť odporučené, aby ihneď kontaktovali svojho lekára v prípade, že spozorujú možné tromboembolické príznaky (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dýchavičnosť).

- Fajčenie zvyšuje riziko tromboembolických komplikácií u žien, ktoré podstupujú estrogénovú terapiu. Neznižuje však účinnosť terapie estradiolom.

Koronárna artériová choroba (coronary artery disease, CAD)

V randomizovaných kontrolovaných skúšaniach nie je žiaden dôkaz o ochrane pred infarktom myokardu u žien s existujúcim ochorením CAD alebo bez neho, ktoré dostávali kombinovanú estrogén-progestagénovú alebo samotnú estrogénovú HSL.

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba
Relatívne riziko CAD počas užívania kombinovanej estrogén-progestagénovej HSL je mierne zvýšené. Nakoľko základné absolútne riziko CAD silne závisí od veku, počet prípadov CAD navyše v dôsledku užívania estrogén-progestagénovej HSL je veľmi nízke u zdravých žien v období blížiacej sa menopauzy, ale bude rásť s vekom.

Samotný estrogén
Randomizované kontrolované údaje nepoukazujú na zvýšené riziko CAD u žien po hysterektómii liečených samotnými estrogénmi.

Ischemická cievna mozgová príhoda

Kombinovaná estrogén-progestagénová liečba a liečba samotnými estrogénmi sú spojené až s 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Toto relatívne riziko sa nemení vekom alebo časom od menopauzy. Avšak, nakoľko základné riziko cievnej mozgovej príhody silne závisí od veku, celkové riziko mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL bude rásť s vekom (pozri časť 4.8).

Iné stavy

Estrogény môžu spôsobovať zadržiavanie tekutín, a preto je potrebné starostlivo sledovať pacientov so srdcovou alebo obličkovou dysfunkciou.

Ženy s už skôr existujúcou hypertriglyceridémiou majú byť pozorne sledované počas liečby estrogénom alebo HSL, pretože v zriedkavých prípadoch bol počas liečby estrogénmi pri tomto stave hlásený veľký nárast triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (thyroid binding globulin, TBG), čo spôsobuje celkové zvýšenie cirkulujúcich hormónov štítnej žľazy merané ako jód viazaný na bielkovinu (protein-bound iodine, PBI), hladiny T4 (na kolóne alebo rádioimunoanalýzou) alebo hladiny T3 (rádioimunoanalýzou). Absorpcia T3 je znížená odzrkadľujúc zvýšený TBG. Koncentrácie voľných T4 a T3 sú nezmenené. Ostatné viažuce bielkoviny môžu byť v sére zvýšené, napr. kortikosteroid viažuci globulín (corticoid binding globulin, CBG), pohlavný hormón viažuci globulín (sex-hormone-binding globulin, SHBG) čo vedie k zvýšeniu cirkulujúcich kortikosteroidov, príp. pohlavných steroidov. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sú nezmenené. Ďalšie bielkoviny plazmy môžu byť zvýšené (substrát angiotenzinogén/renín, alfa 1 antitrypsín, ceruloplazmín).

HSL nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú dôkazy o zvýšení rizika možnej demencie u žien, ktoré začali užívať kontinuálnu kombinovanú liečbu alebo HSL so samotnými estrogénmi po 65. roku života.

Tento liek obsahuje 2,50 mg/ml sorbitolu. Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave.

4.5 Liekové a iné interakcie

Potenciálne nebezpečné interakcie. Estrogény môžu zvýšiť toxicitu chlórpromazínu (zosilnenie cholestatického účinku).

Iné signifikantné interakcie. O interakciách samotného estradiolu je málo údajov. Dá sa predpokladať interakcia so všetkými liekmi, ktoré majú rovnaké metabolické cesty.

Metabolizmus estrogénov môže byť zvýšený súbežným podávaním látok, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy metabolizujúce liek, konkrétne enzýmy cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr. fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín, rifabutín, nevirapín, efavirenz).
Ritonavir a nelfinavír, hoci sú známe ako silné inhibítory, naopak vykazujú indukujúce vlastnosti, ak sú podávané súbežne so steroidnými hormónami. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu indukovať metabolizmus estrogénov.

Klinicky, zvýšený metabolizmus estrogénov a progestagénov môže zapríčiniť zníženie účinku a zmeny v intenzite maternicového krvácania.

Pri súbežnom podávaní hepatotoxických liečiv sa zvyšuje riziko poškodenia pečene. Estradiol znižuje účinnosť dikumarolových antikoagulancií a antidiabetík, zvyšuje účinnosť antagonistov kyseliny listovej a petidínu. Interakcie môžu nastať pri kombinácii s antiepileptikami. Interakcie s kortikoidmi, bromocripínom, cyklosporínmi, dantrolenom.
Dlhodobé podávanie antibiotík môže znižovať účinnosť estrogénových preparátov akcelerovaním ich metabolizmu v dôsledku indukcie mikrozomálnych enzýmov. Likvidáciou črevnej flóry môžu antibiotiká znemožniť enterohepatálny obeh estrogénov.

Interferencia s laboratórnymi testmi. Estradiol môže ovplyvniť funkčné testy štítnej žľazy, plazmatické hladiny kortizolu a stanovenie 17-ketosteroidov v moči.
AGOFOLLIN DEPOT vyvoláva falošnú pozitivitu alebo vyššie hodnoty stanovenia BSP, kortikosteroidov v plazme, jódu viazaného na bielkoviny a vychytávanie radiojódu štítnou žľazou. Naopak vyvoláva falošnú negativitu alebo nižšie hodnoty pri stanovení 17-hydroxy- a ketosteroidov v moči.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
AGOFOLLIN DEPOT nie je indikovaný počas gravidity. Ak sa gravidita zistí počas liečby liekom AGOFOLLIN DEPOT, liečba musí byť okamžite prerušená.
Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií popisujúce neúmyselnú expozíciu plodu estrogénmi nepreukázali teratogénne alebo fetotoxické účinky.
Aj keď teratogénny účinok estradiolu u človeka nie je priamo preukázaný, iné estrogény, predovšetkým dietylstilbestrol, majú teratogénny účinok. U niektorých zvieracích druhov má aj estradiol teratogénne účinky. Z týchto príčin by sa estradiol nemal podávať v gravidite.

Dojčenie
AGOFOLLIN DEPOT nie je indikovaný počas dojčenia.
Estradiol sa vylučuje do materského mlieka, ale jeho množstvo je veľmi malé, pravdepodobne menej než 0,02 % dávky, ktorú dostane matka. Z toho vyplýva, že dojčiacim matkám možno estradiol podávať len výnimočne.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

AGOFOLLIN DEPOT nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky potenciálne ohrozujúce život. Podávanie estradiolu bez súbežného podávania progesterónu je u žien s funkčnou maternicou spojené so zvýšeným rizikom vzniku endometriálnej hyperplázie a endometriálneho karcinómu ako dôsledku excesívnej rastovej stimulácie endometria. Veľkosť tohto rizika závisí od dávky a trvania liečby. Je menšie pri kombinovanej terapii estrogén - progesterón. Epidemiologické štúdie ukázali zvýšené riziko nádorov prsníka u žien, ktoré užívali hormonálnu substitučnú terapiu. Zvýšené riziko sa dostavuje po niekoľkých rokoch podávania, zvyšuje sa s dĺžkou podávania a po ukončení podávania sa v priebehu niekoľkých rokov vracia k základným hodnotám. Dlhodobá liečba (minimálne 5 – 10 rokov) estrogénovými prípravkami u hysteroktovaných žien bolo v niektorých epidemiologických štúdiách spojené s vyšším rizikom ovariálneho karcinómu.
Estrogénová terapia zvyšuje riziko venóznych tromboembolických komplikácií. Riziko vzniku arteriálnych trombóz nie je jednoznačne preukázané. Poruchy pečeňových funkcií (žltačka, adenómy). Potenciálna teratogenita.
Ťažké alebo ireverzibilné nežiaduce účinky. Počas terapie estradiolom sa môže vyskytnúť závažné abnormálne maternicové krvácanie. Je nutná endometriálna biopsia na vylúčenie prítomnosti karcinómu. Pri aplikácii mužom (terapia karcinómu prostaty) je treba počítať s feminizáciou (gynekomastia, inhibícia spermatogenézy, strata libida, impotencia).
Symptomatické nežiaduce účinky. Všetky estrogénové preparáty môžu najmä na začiatku liečby spôsobiť rôzne nežiaduce účinky ako napätie a hypertrofiu prsníkov, mastalgiu, slabé vaginálne krvácanie, retenciu sodíka a tekutín, zvyšovanie telesnej hmotnosti, bolesti hlavy, parestéziu, anorexiu, nauzeu, vracanie, hnačku, sklon k depresii a podráždenosti, rôzne alergické reakcie. Po prerušení podávania estrogénov často nastáva maternicové krvácanie.
U detí je možnosť predčasného uzatvorenia epifyzárnych štrbín.

Riziko rakoviny prsníka

- Až 2-násobne zvýšené riziko diagnózy rakoviny prsníka je hlásené u žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestagénovú liečbu počas viac ako 5 rokov.
- Akékoľvek zvýšené riziko u žien užívajúcich samotnú liečbu estrogénmi je podstatne nižšie ako u tých, ktoré užívajú estrogén-progestagénové kombinácie.
- Úroveň rizika závisí od dĺžky užívania (pozri časť 4.4).
- Výsledky najväčšieho randomizovaného placebom kontrolovaného skúšania (WHI štúdia) a najväčšej epidemiologickej štúdie (MWS) sú uvedené nižšie:

Štúdie MWS (Million Women Study) - Odhadované dodatočné riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

Vek (roky)	Ďalšie prípady za obdobie 5 rokov na 1 000 žien, ktoré nikdy neužívali HSL*2	Pomer rizika a 95 % CI#	Ďalšie prípady za 5 rokov na 1 000 žien, ktoré užívali HSL (95 % CI)
HSL so samotnými estrogénmi
50 - 65	9 - 12	1,2	1-2 (0 - 3)
Kombinácia estrogén-progestagén
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 - 7)
*2 Prevzaté zo základnej hodnoty incidencie v rozvinutých krajinách. # Celkový pomer rizika. Pomer rizika nie je konštantný, ale narastá s dĺžkou doby užívania. Poznámka: Vzhľadom k tomu, že sa východisková incidencia rakoviny prsníka mení podľa jednotlivých krajín EÚ, počet ďalších prípadov rakoviny prsníka sa bude meniť proporcionálne.

Americké štúdie WHI (US WHI) – Dodatočné riziko vzniku rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

Vek (roky)	Incidencia počas 5 rokov na 1 000 žien, ktorým bolo podávané placebo,	Pomer rizika a 95 % CI	Ďalšie prípady za 5 rokov na 1 000 žien, ktoré užívali HSL (95 % CI)
CEE samotné estrogény
50 - 79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*3
CEE+MPA estrogén-progestagén‡
50 - 79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	4 (0 - 9)
*3 WHI štúdia u žien bez maternice, ktoré nevykazujú zvýšené riziko rakoviny prsníka. ‡ Ak bola analýza obmedzená na ženy, ktoré neužívali HSL pred štúdiou, nezistilo sa zjavne zvýšené riziko počas prvých 5 rokov liečby: po 5 rokoch bolo riziko vyššie ako u žien, ktoré neužívali HSL.

Riziko rakoviny endometria

Postmenopauzálne ženy s maternicou
Riziko rakoviny endometria je asi 5 na každých 1 000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HSL.
U žien s maternicou sa užívanie HSL so samotnými estrogénmi neodporúča, pretože zvyšuje riziko vzniku rakoviny endometria (pozri časť 4.4).
V závislosti od dĺžky užívania samotných estrogénov a dávky estrogénov, nárast rizika rakoviny endometria sa v epidemiologických štúdiách menil v rozsahu od 5 do 55 ďalších prípadov na každých 1 000 žien vo veku 50 až 65 rokov.'

Pridanie progestagénu k liečbe samotnými estrogénmi počas najmenej 12 dní cyklu môže zabrániť tomuto zvýšenému riziku. V štúdii Million Women Study užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HSL počas 5 rokov nezvýšilo riziko rakoviny endometria (RR 1,0 (0,8 - 1,2)).

Ovariálny karcinóm

Užívanie HSL obsahujúcej iba estrogén alebo kombináciu estrogénu a progestagénu sa spája s mierne zvýšeným rizikom, že sa diagnostikuje ovariálny karcinóm (pozri časť 4.4).
Pri metaanalýze z 52 epidemiologických štúdií sa zistilo zvýšené riziko výskytu ovariálneho karcinómu u žien, ktoré v súčasnosti užívajú HSL, v porovnaní so ženami, ktoré HSL nikdy neužívali (RR 1,43, 95 % CI 1,31 – 1,56). U žien vo veku 50 – 54 rokov, ktoré užívajú HSL počas piatich rokov, pripadá na 2 000 žien približne jeden prípad naviac. Približne u dvoch žien z 2 000 vo veku 50 – 54 rokov, ktoré neužívajú HSL, bude v priebehu piatich rokov diagnostikovaný ovariálny karcinóm.

Riziko vzniku žilovej tromboembólie

HSL je spojená s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika výskytu žilovej tromboembólie (VTE), t.j. hlboká žilová trombóza alebo pľúcna embólia. Výskyt takýchto príhod je pravdepodobnejší v prvom roku užívania HSL (pozri časť 4.4). Výsledky WHI štúdií sú uvedené nižšie:

WHI štúdie – Dodatočné riziko vzniku VTE po 5 rokoch užívania

Vek (roky)	Incidencia za 5 rokov na 1 000 žien, ktorým bolo podávané placebo	Pomer rizika a 95 % CI	Ďalšie prípady na 1 000 žien, ktoré užívali HSL
Perorálne samotné estrogény4
50 - 59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
Perorálna kombinácia estrogén-progestagén
50 - 59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

⁴Štúdia so ženami bez maternice

Riziko vzniku koronárnej artériovej choroby (coronary artery disease. CAD)

- Riziko vzniku koronárnej artériovej choroby je mierne vyššie u žien vo veku nad 60 rokov, ktoré užívajú kombinovanú estrogén-progestagénovú HSL (pozri časť 4.4).

Riziko vzniku ischemickej cievnej mozgovej príhody

- Užívanie samotných estrogénov a estrogén-progestagénová liečba je spojená až s 1,5-násobným nárastom relatívneho rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody sa nezvýšilo počas užívania HSL.
- Toto relatívne riziko sa nemení vekom alebo dĺžkou užívania, ale keďže je prvotné riziko silne závislé od veku, celkové riziko cievnej mozgovej príhody u žien, ktoré užívajú HSL, bude stúpať s vekom (pozri časť 4.4).

WHI kombinované štúdie – Dodatočné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody⁵ po 5 rokoch užívania

Vek (roky)	Incidencia za 5 rokov na 1 000 žien, ktorým bolo podávané placebo	Pomer rizika a 95 % CI	Ďalšie prípady za 5 rokov na 1 000 žien, ktoré užívali HSL
50 - 59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)

⁵ Bez diferenciácie medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou.

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré boli tiež hlásené pri liečbe estrogénom a/alebo progestagénom:
- ochorenie žlčníka
- poruchy kože a podkožia: chloazma, multiformný erytém, erythema nodosum, vaskulárna purpura
- pravdepodobná demencia vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Nie sú informácie o dôsledkoch akútneho predávkovania estradiolom u človeka. Liečba prípadného predávkovania má byť symptomatická.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, estrogény
ATC kód: G03CA03.

Estradiol: liečivá látka, ktorá poskytuje systémovú estrogénovú substitučnú terapiu uvoľnením estradiolu, hlavného estrogénového hormónu vylučovaného vaječníkmi. Liečivo, syntetický 17 β-estradiol, je chemicky a biologicky identický s endogénnym ľudským estradiolom. Nahrádza stratu produkcie estrogénu u žien v menopauze a zmierňuje postmenopauzálne príznaky.

Molekulárny a celulárny mechanizmus účinku:
Estradiol pôsobí prostredníctvom estrogénových receptorov lokalizovaných v cieľových tkanivách. Neobsadené estrogénové receptory sú lokalizované v cytoplazme, našli sa však aj v bunkovej membráne.
Estradiol reguluje rast a činnosť ženských pohlavných orgánov, sekundárnych pohlavných znakov a prsných žliaz ako aj isté funkcie maternice a prídavných orgánov, zvlášť proliferáciu endometria, vývoj deciduy a cyklické zmeny epitelu cervixu a vagíny. Hyperpláziu endometria počas podávania estrogénov možno obmedziť súčasným podávaním progesterónu. Okrem účinku na pohlavné orgány, sekundárne pohlavné znaky, mliečnu žľazu, hypothalamus a hypofýzu pôsobí estradiol predovšetkým na pečeň a kostru a má mnohoraké metabolické účinky. Významne ovplyvňuje metabolizmus lipidov, znižuje hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou a opačne zvyšuje hladiny lipoproteínov s vysokou hustotou a triglyceridov. Stimuluje syntézu transportných globulínov pre hormóny. Podporuje absorpciu vápnika z čriev a redukuje jeho vylučovanie močom. Estradiol inhibuje resorpciu kostí. Závažnými dôsledkami dlhotrvajúceho nedostatku cirkulujúcich estrogénov môžu byť osteoporóza a kardiovaskulárne komplikácie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Farmakokinetika po jednorazovom podaní. Liečivo sa z olejového vehikula vstrebáva pomaly a ešte pomalšie z mikrokryštalickej vodnej suspenzie, pretože estradiolbenzoát je takmer nerozpustný vo vode.
Parenterálna aplikácia estradiolbenzoátu umožňuje znížiť jeho inaktiváciu v črevnej sliznici a v pečeni.

Distribúcia
Vzhľadom na vysokú rozpustnosť v tukoch sa estradiol distribuuje v celom tele. Extenzívna väzba na plazmatické proteíny však spôsobuje, že distribučný objem je len 9 - 15 l. Cirkulujúci estradiol je takmer úplne viazaný na plazmatické proteíny. Približne 60 % sa viaže na albumín, 38 % na globulín viažuci pohlavné hormóny a 2 – 3 % zostávajú voľné a predstavujú biologicky účinnú frakciu hormónu. Hypertyreoidizmus, cirhóza, gravidita a terapia estrogénmi zvyšujú hladinu globulínu viažuceho pohlavné hormóny. Naopak hypotyreoidizmus, hyperandrogenizmus a obezita znižujú jeho hladinu. Estradiol sa vylučuje do materského mlieka. Estradiol prechádza placentou.

Biotransformácia
Estradiol sa konvertuje 17-β-hydroxysteroiddehydrogenázou na estrón už v črevnej sliznici, potom v pečeni.

Eliminácia
Všetky tri estrogény (estradiol a jeho metabolity, estrón, estriol) sa vylučujú močom ako glukuronidové a sulfátové konjugáty spolu s malým množstvom nezmeneného estradiolu. 40 až 100 % (v priemere 80 %) podanej dávky estradiolu sa vylučuje močom v priebehu 96 – 120 hodín. 20 % sa vylúči stolicou. Asi 40 % estradiolových metabolitov sa vylučuje žlčou a z týchto sa 80 % reabsorbuje do enterohepatálnej cirkulácie. Len malá časť (okolo 7 %) podanej dávky estradiolu sa vylučuje stolicou. Hepatálny metabolizmus estradiolu je možné zvýšiť indukciou mikrozomálnych enzýmov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Reprodukčná toxicita. Podľa testovania na zvieratách má estradiol teratogénny účinok na urogenitálny trakt, kostru, srdce a mliečnu žľazu. U niektorých druhov experimentálnych zvierat podávanie estradiolu in utero znižuje u potomstva fertilitu, u samcov spôsobuje feminizáciu.
Onkogénny potenciál. U niektorých druhov experimentálnych zvierat estradiol podporuje vývoj rôznych nádorov vrátane nádorov mliečnej žľazy, uteru a cervixu uteri. Testikulárne, lymfoidné a osteogénne nádory boli popísané, ale len u niektorých druhov myší.
Estradiol je na zozname známych karcinogénov. Klasifikuje sa ako ”tumor promoter” a nie ako genotoxický karcinogén. Niektoré genotoxické testy na baktériách však naznačujú, že estradiol a jeho katecholové metabolity sú genotoxické karcinogény s pravdepodobnou schopnosťou indukovať vznik nádorov. Genotoxický účinok majú estradiol a dietylstilbestrol aj na myšacích epiteliálnych bunkách.


6. Farmaceutické INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

- sorbitol
- sodná soľ karmelózy
- polysorbát 80
- fenol
- voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Oxidujúce látky, alkálie a svetlo spôsobujú rozklad.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke. Ampulky uchovávajte v stojacej polohe.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1) 2 ml odlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.
2) 2 ml neodlamovacie ampulky s nalepeným štítkom, pilník, plastová vanička, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.
Veľkosť balenia: 1 ampulka po 2 ml, 5 ampuliek po 2 ml
Na trhu nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DržiteĽ rozhodnutia o registrácii

BB Pharma a.s.
Durychova 101/66
142 00 Praha 4 – Lhotka
Česká republika


8. Registračné číslo

56/0452/69-S


9. Dátum PRVEJ registrácie / predĺženia registrácie

Dátum prvej registrácie: 30. decembra 1969
Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. mája 2007


10. Dátum revízie textu

10/2018