AGNIS COMBI 50 MG/850 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x50 mg/850 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

ientov s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) pred liečbou sú > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia
Agnis Combi sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich (< 18 rokov). Bezpečnosť a účinnosť
Agnisu Combi u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.
Užívanie Agnisu Combi spolu s jedlom alebo hneď po ňom môže zmierniť gastrointestinálne symptómy súvisiace s metformínom (pozri tiež časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická
ketoacidóza)
- Diabetická prekóma
- Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min) (pozri časť 4.4)
- Akútne stavy, ktoré môžu viesť k zmene funkcie obličiek, napr.:
- dehydratácia,
- ťažká infekcia,
- šok,
- intravaskulárne podanie jódovaných kontrastných látok (pozri časť 4.4).
- Akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť hypoxiu tkanív, napr.:
- zlyhávanie srdca alebo dýchania,
- nedávny infarkt myokardu,
- šok.
- Porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
- Akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.
- Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné
Agnis Combi nie je náhrada inzulínu u pacientov, ktorí potrebujú inzulín a nemá sa používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, ktorá sa najčastejšie
vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse.
Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej
acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je
potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho
pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a nesteroidné antiflogistiká NSA) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové
faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne
kontrolovaný diabetes mellitus, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s
hypoxiou, ako aj súbežné používanie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3
a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou,
po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať
metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená
hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová
medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Podanie jódovej kontrastnej látky
Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou
látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase
postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu a v podávaní pokračujte nie skôr ako
po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a
považovaná za stabilnú, pozrite časti 4.2 a 4.5.

Funkcia obličiek
GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom, pozri časť 4.2. Metformín je
kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k
zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať, pozri časť 4.3.

Porucha funkcie pečene
Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty ALT alebo AST pred liečbou
sú > 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt ULN (z angl. upper limt of normal), sa nemajú liečiť Agnisom Combi (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorovanie pečeňových enzýmov
Pri vildagliptíne sa zaznamenali zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti
v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie
pečene (LFT z angl liver function tests) sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. LFT sa majú vykonať pred začatím liečby Agnisom Combi, aby sa zistila ich východisková hodnota u pacienta. Funkcia pečene sa má
kontrolovať počas liečby Agnisom Combi v trojmesačných intervaloch počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch. Pacientov, u ktorých sa zvýšia hladiny aminotransferáz, je na potvrdenie nálezu potrebné monitorovať ďalším hodnotením funkcie pečene, po ktorom majú nasledovať časté LFT až do návratu abnormality/abnormalít na normálnu hodnotu. Ak pretrváva zvýšenie AST alebo ALT na 3-násobok ULN alebo viac, odporúča sa ukončiť liečbu Agnisom Combi. Pacienti, u ktorých vznikne žltačka alebo iné prejavy poukazujúce na dysfunkciu pečene, majú Agnis Combi vysadiť.

Po ukončení liečby Agnisom Combi a návratu LFT na normálne hodnoty sa liečba Agnisom Combi nemá znovu začať.

Ochorenia kože
Kožné lézie vrátane pľuzgierov a ulcerácie sa zaznamenali pri vildagliptíne na končatinách opíc
v neklinických toxikologických štúdiách (pozri časť 5.3). Hoci sa zvýšená incidencia kožných lézií
nepozorovala v klinických skúšaniach, skúsenosti u pacientov s diabetickými kožnými komplikáciami
boli obmedzené. Okrem toho boli po uvedení na trh hlásené bulózne a exfoliatívne kožné lézie. Preto
sa v súlade s rutinnou starostlivosťou o diabetického pacienta odporúča sledovať ochorenia kože, ako
je tvorba pľuzgierov alebo ulcerácia.

Akútna pankreatitída
Použitie vildagliptínu sa dávalo do súvislosti s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy. Pacientov je
potrebné informovať o charakteristických symptómoch akútnej pankreatitídy.
Pri podozrení na pankreatitídu sa má vildagliptín vysadiť; ak sa akútna pankreatitída potvrdí,
vildagliptín sa nemá znova podávať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s akútnou pankreatitídou
v anamnéze.

Hypoglykémia
Je známe, že sulfonylureové antidiabetiká vyvolávajú hypoglykémiu. U pacientov, ktorí dostávajú
vildagliptín v kombinácii so sulfonylureovým antidiabetikom, môže byť riziko hypoglykémie. Preto sa
môže zvážiť nižšia dávka sulfonylureového antidiabetika, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.

Chirurgický zákrok
Metformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou
anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po
obnovení perorálnej výživy a za predpoklady, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a
pri zistení, že je stabilná.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktázovou malabsorpciou nesmú uživať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie interakcií s vildagliptinom/metforminom sa nevykonali. Nasledujúce údaje zhŕňajú dostupné informácie o jednotlivých liečivách.

Vildagliptín
Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Keďže vildagliptín nie
je substrát enzýmov cytochrómu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450, nie je
pravdepodobné, že bude interagovať s látkami, ktoré sú substrátmi, inhibítormi alebo induktormi
týchto enzýmov.

Výsledky klinických skúšaní vykonaných s perorálnymi antidiabetikami pioglitazónom, metformínom
a glyburidom v kombinácii s vildagliptínom neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické
interakcie u cieľovej populácie.

Štúdie liekových interakcií s digoxínom (substrát glykoproteínu P) a warfarínom (substrát CYP2C9)
po súčasnom podaní s vildagliptínom neukázali u zdravých osôb žiadne klinicky významné
farmakokinetické interakcie.

Štúdie liekových interakcií u zdravých osôb sa vykonali s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom a
simvastatínom. V týchto štúdiách sa po súčasnom podaní s vildagliptínom nepozorovali žiadne
klinicky významné farmakokinetické interakcie. Toto sa však nestanovilo u cieľovej populácie.

Kombinácia s inhibítormi ACE
U pacientov súbežne užívajúcich inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko angioedému (pozri
časť 4.8).

Tak ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemizujúci účinok vildagliptínu môžu oslabiť
niektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatikomimetík.

Metformín

Súbežné používanie, ktoré sa neodporúča
Alkohol

Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä v prípadoch
hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia funkcie pečene.

Jódové kontrastné látky
Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí vysadiť
A nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.

Katiónové liečivá
Pri katiónových liečivách, ktoré sú eliminované obličkovou tubulárnou sekréciou (napr. cimetidín),
môže dochádzať k interakcii s metformínom spôsobenej kompetíciou o spoločné obličkové tubulárne
transportné systémy a tým k spomaleniu eliminácie metformínu, čo môže zvýšiť riziko laktátovej
acidózy. Štúdia so zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že cimetidín podávaný v dávke 400 mg dvakrát
denne zvyšoval systémovú expozíciu metformínu (AUC) o 50%. Preto je potrebné zvážiť starostlivé
monitorovanie glykemickej kompenzácie, úpravu dávky v rámci odporúčaného dávkovania a zmeny
liečby diabetu, keď sa súčasne podávajú katiónové lieky, ktoré sa eliminujú obličkovou tubulárnou
sekréciou (pozri časť 4.4).

Kombinácie, pri ktorých sa vyžaduje opatrnosť pri používaní
Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvyšiť riziko laktátovej
acidózy, napr. NSA vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE,
antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľúčkových diuretík. Ak sa začína
používať alebo používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie
funkcie obličiek.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisty a diuretiká majú vlastný hyperglykemizujúci účinok. Pacienta je
o tom potrebné informovať a častejšie uňho monitorovať hladinu glukózy v krvi, zvlášť na začiatku
liečby. Ak je to potrebné, dávkovanie Agnisu Combi možno upraviť počas súbežnej liečby a pri jej
skončení.

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) môžu znižovať hladinu glukózy v krvi. Ak je to
potrebné, dávkovanie antidiabetika sa má upraviť počas a pri skončení liečby iným liekom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití vildagliptinu/metforminu u gravidných žien. Štúdie s vildagliptínom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach. Štúdie s metformínom na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu. Štúdie s vildagliptínom a metformínom na zvieratách nepriniesli dôkaz teratogenity, ale preukázali fetotoxické účinky pri dávkach toxických pre samice (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Agnis Combi sa nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie metformínu aj vildagliptínu do mlieka. Nie je známe, či
sa vildagliptín vylučuje do ľudského mlieka, ale metformín sa v malých množstvách vylučuje do
ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálne riziko hypoglykémie u novorodenca spôsobenej
metformínom, ako aj chýbajúce údaje o vildagliptíne u ľudí sa Agnis Combinemá používať počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita
Štúdie o účinku vildagliptin/metformin na fertilitu ľudí sa nevykonali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti,
u ktorých sa ako nežiaduca reakcia vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Neuskutočnili sa žiadne terapeutické klinické skúšania s vildagliptínom a metformínom. Preukázala sa však bioekvivalencia vildagliptín/metformín so súbežne podávaným vildagliptínom a metformínom (pozri časť 5.2). Tu uvedené údaje sa vzťahujú na súčasné podávanie vildagliptínu a metformínu, keď sa vildagliptín pridal k metformínu. Nevykonali sa klinické skúšania s metformínom pridaným k vildagliptínu.

Súhrn profilu bezpečnosti
Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna a prechodná a nevyžiadala si ukončenie liečby. Nezistila sa
žiadna súvislosť medzi nežiaducimi reakciami a vekom, etnickou príslušnosťou, trvaním expozície
alebo dennou dávkou.

Pri vildagliptíne sa zaznamenali zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti
v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie
pečene sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. Podľa údajov z kontrolovaných klinických
skúšaní monoterapie a prídavnej terapie trvajúcich až 24 týždňov bola incidencia zvýšenia ALT alebo
AST ³ 3-násobok ULN (hodnotené ako prítomné pri najmenej 2 po sebe nasledujúcich meraniach
alebo pri záverečnej návšteve počas liečby) 0,2% pri 50 mg vildagliptínu raz denne, 0,3% pri 50 mg
vildagliptínu dvakrát denne a 0,2% pri všetkých komparátoroch. Tieto zvýšenia aminotransferáz boli
spravidla asymptomatické, neprogredujúce a nespájali sa s cholestázou alebo žltačkou.

Pri vildagliptíne boli hlásené zriedkavé prípady angioedému s výskytom podobným ako v kontrolných
skupinách. Vyšší podiel prípadov bol hlásený, keď sa vildagliptín podával v kombinácii s inhibítorom
ACE. Väčšina udalostí bola mierna čo do závažnosti a zmizla pri pokračujúcej liečbe vildagliptínom.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dvojito zaslepených klinických
skúšaniach ako monoterapiu a prídavné liečby, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a
absolútnej frekvencie. Nežiaduce reakcie zhrnuté v Tabuľke 5 vychádzajú z informácií dostupných
v súhrne charakteristických vlastností metformínu, ktorý je dostupný v EÚ. Frekvencie sú definované
ako veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé
(≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne ako prídavnú liečbu k metformínu v porovnaní s placebom a metformínom v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=208)

Poruchy metabolizmu a výživy Časté Hypoglykémia Poruchy nervového systému Časté Tremor Časté Bolesť hlavy Časté Závraty Menej časté Únava Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Nauzea

Popis vybraných nežiaducich reakcií
V kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácie 100 mg vildagliptínu denne s metformínom
nebolo hlásené žiadne ukončenie účasti pre nežiaduce reakcie v skupinách liečby 100 mg vildagliptínu
denne s metformínom, ani placeba s metformínom.

V klinických skúšaniach bola incidencia hypoglykémie častá u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v
kombinácii s metformínom (1%), a menej častá u pacientov, ktorí dostávali placebo s metformínom
(0,4%). V skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.

V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg
vildagliptínu denne pridalo k metformínu (+0,2 kg pri vildagliptíne a -1,0 kg pri placebe).

V klinických skúšaniach trvajúcich viac ako 2 roky sa neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sa
bezpečnosti alebo nepredvídané riziká, keď sa vildagliptín pridal k metformínu.

Kombinácia so sulfonylureovým antidiabetikom

Tabuľka 2
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 50 mg vildagliptínu dvakrát denne v kombinácii s metformínom a sulfonylureovým antidiabetikom (N=157)

Poruchy metabolizmu a výživy Časté Hypoglykémia Poruchy nervového systému Časté Závraty, tremor Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté Nadmerné potenie Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté Asténia

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie neboli hlásené v skupine liečby vildagliptínu s metformínom a
glimepiridom oproti 0,6% v skupine liečby placeba s metformínom a glimepiridom.

Incidencia hypoglykémie bola častá v oboch skupinách liečby (5,1% v skupine vildagliptínu s
metformínom a glimepiridom oproti 1,9% v skupine placeba s metformínom a glimepiridom). Jedna
ťažká hypoglykemická príhoda sa zaznamenala v skupine vildagliptínu.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (+0,6 kg v skupine
vildagliptínu a -0,1 kg v skupine placeba).

Kombinácia s inzulínom

Tabuľka 3
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne
v kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) v dvojito zaslepených
klinických skúšaniach (N=371)

Poruchy metabolizmu a výživy Časté Znížená glukóza v krvi Poruchy nervového systému Časté Bolesť hlavy, triaška Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté Nauzea, gastroezofágová refluxná choroba Menej časté Hnačka, flatulencia

Popis vybraných nežiaducich reakcií
V kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa podávalo 50 mg vildagliptínu dvakrát denne v
kombinácii s inzulínom, súbežne s metformínom alebo bez neho, bola celková incidencia ukončenia
liečby pre nežiaduce reakcie 0,3% v skupine liečby vildagliptínom a žiadne ukočenie v skupine
placeba.

Incidencia hypoglykémie bola podobná v oboch skupinách liečby (14,0% v skupine vildagliptínu
oproti 16,4% v skupine placeba). Dvaja pacienti hlásili ťažké hypoglykemické príhody v skupine
vildagliptínu a 6 pacienti v skupine placeba.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (zmena +0,6 kg
oproti východiskovej hodnote v skupine vildagliptínu a žiadna zmena hmotnosti v skupine placeba).

Ďalšie informácie o jednotlivých liečivách fixnej kombinácie

Vildagliptín

Tabuľka 4
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne
ako monoterapiu v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=1 855)

Infekcie a nákazy Veľmi zriedkavé Infekcia horných dýchacích ciest Veľmi zriedkavé Nazofaryngitída Poruchy metabolizmu a výživy Menej časté Hypoglykémia Poruchy nervového systému Časté Závraty Menej časté Bolesť hlavy Poruchy ciev Menej časté Periférny edém Poruchy gastrointestinálneho traktu Menej časté Zápcha Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Menej časté Artralgia

Popis vybraných nežiaducich reakcií
Celková incidencia ukončenia účasti pre nežiaduce reakcie v kontrolovaných klinických skúšaniach
monoterapie nebola vyššia u pacientov liečených vildagliptínom v dávke 100 mg denne (0,3%) ako pri
placebe (0,6%) alebo komparátoroch (0,5%).

V porovnávacích kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola hypoglykémia menej častá,
hlásená u 0,4% (7 z 1 855) pacientov liečených 100 mg vildagliptínu denne v porovnaní s 0,2% (2
z 1 082) pacientov v skupinách liečených účinným komparátorom alebo placebom, pričom sa
nezaznamenali žiadne vážne alebo ťažké udalosti.

V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa 100 mg
vildagliptínu denne podávalo ako monoterapia (-0,3 kg pri vildagliptíne a -1,3 kg pri placebe).

V klinických skúšaniach trvajúcich až 2 roky sa pri monoterapii vildagliptínom neukázali žiadne
ďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká.

Metformín

Tabuľka 5
Nežiaduce reakcie vyvolané metformínovou zložkou

Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi zriedkavé Znížená absorpcia vitamínu B12 a laktátová acidóza* Poruchy nervového systému Časté Kovová chuť Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté Nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedenia Poruchy pečene a žlčových ciest Veľmi zriedkavé Abnormality v testoch funkcie pečene alebo hepatitída** Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi zriedkavé Kožné reakcie ako erytém, pruritus a urtikária

* U pacientov dlhodobo liečených metformínom sa veľmi zriedkavo pozorovala znížená absorpcia vitamínu B12 s poklesom hladiny v sére. Odporúča sa vziať do úvahy túto etiológiu, ak sa u pacienta zistí megaloblastická anémia. ** Boli hlásené ojedinelé prípady abnormalít v testoch funkcie pečene alebo hepatitídy, ktoré vymizli po vysadení metformínu.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine
prípadov spontánne zmiznú. Aby sa im zabránilo, odporúča sa užívať metformín v 2 denných dávkach
počas alebo po jedle. Gastrointestinálnu znášanlivosť môže zlepšiť aj pomalé zvyšovanie dávky.

Skúsenosti po uvedení na trh

Tabuľka 6
Nežiaduce reakcie po uvedení na trh

Poruchy gastrointestinálneho traktu Neznáme Pankreatitída Poruchy pečene a žlčových ciest Neznáme Hepatitída (reverzibilná po vysadení lieku) Abnormálne testy funkcie pečene (reverzibilné po vysadení lieku) Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Neznáme Myalgia Skin and subcutaneous tissue disorders Neznáme Urtikária Exfoliatívne a bulózne lézie vrátane bulózneho pemfigioidu

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dostupné údaje o predávkovaní vildagliptínu/metformínu.

Vildagliptín
Informácie o predávkovaní vildagliptínu sú obmedzené.

Symptómy
Informácie o pravdepodobných symptómoch predávkovania vildagliptínu sa získali v štúdii
tolerability pri zvyšujúcich sa dávkach u zdravých osôb, ktorým sa podával vildagliptín počas 10 dní.
Pri 400 mg sa vyskytli tri prípady svalovej bolesti a jednotlivé prípady miernej a prechodnej
parestézie, horúčky, edému a prechodného zvýšenia hladiny lipázy. Pri 600 mg sa u jednej osoby
vyskytol edém nôh a rúk, ako aj zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktívneho
proteínu (CRP) a myoglobínu. U troch ďalších osôb sa vyskytol edém nôh, z toho vo dvoch prípadoch
s parestéziou. Všetky symptómy a laboratórne abnormality ustúpili bez liečby po vysadení skúšaného
lieku.

Metformín
Veľké predávkovanie metformínu (alebo sprievodné riziko laktátovej acidózy) môže viesť k laktátovej
acidóze, čo je z medicínskeho hľadiska naliehavý prípad a musí sa liečiť v nemocnici.

Liečba
Najúčinnejšou metódou odstránenia metformínu je hemodialýza. Vildagliptín však nemožno odstrániť
hemodialýzou, hoci hlavný metabolit hydrolýzy (LAY 151) sa dá odstrániť hemodialýzou. Odporúča
sa podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík,
ATC kód: A10BD08.

Mechanizmus účinku
Agnis Combi je kombináciou dvoch antidiabetík s komplementárnym mechanizmom účinku na zlepšenie glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu: vildagliptínu, ktorý patrí do triedy
stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, a metformíniumchloridu, ktorý patrí do triedy
biguanidov.

Vildagliptín, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, je účinný
a selektívny inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Metformín pôsobí prevažne prostredníctvom
zníženia endogénnej tvorby glukózy v pečeni.

Farmakodynamické účinky

Vildagliptín
Vildagliptín pôsobí prevažne inhibíciou DPP-4, enzýmu, ktorý je zodpovedný za rozklad
inkretínových hormónov GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a GIP (glukózodependentný
inzulínotropný polypeptid).

Podávanie vildagliptínu má za následok rýchlu a úplnú inhibíciu aktivity DPP-4, čo spôsobuje nalačno
aj postprandiálne zvýšenie endogénnej hladiny inkretínových hormónov GLP-1 a GIP.

Zvyšovaním endogénnej hladiny týchto inkretínových hormónov vildagliptín zvyšuje citlivosť
betabuniek na glukózu, čo vedie k lepšej sekrécii inzulínu závislej od glukózy. Liečba 50-100 mg
vildagliptínu denne u pacientov s diabetom 2. typu významne zlepšila markery funkcie betabuniek,
vrátane HOMA-β (hodnotenie podľa modelu homeostázy -β), pomeru proinzulínu k inzulínu a mieru
schopnosti betabuniek reagovať pri teste tolerancie jedla s častými odbermi. U osôb bez diabetu (s
normálnou glykémiou) vildagliptín nestimuluje sekréciu inzulínu, ani neznižuje hladinu glukózy.

Zvyšovaním hladiny endogénneho GLP-1 vildagliptín zvyšuje aj citlivosť alfabuniek na glukózu, čo
vedie k sekrécii glukagónu, ktorá viac zodpovedá glukóze.

Výraznejšie zvýšenie pomeru inzulín/glukagón pri hyperglykémii spôsobené vyššou hladinou
inkretínových hormónov má za následok pokles tvorby glukózy v pečeni nalačno a postprandiálne, čo
vedie k zníženiu glykémie.

Známy účinok zvýšenej hladiny GLP-1 spôsobujúci spomalené vyprázdňovanie žalúdka sa pri liečbe
vildagliptínom nepozoruje.

Metformín
Metformín je biguanid s antidiabetickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu
glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nevyvoláva hypoglykémiu alebo zvýšenie
telesnej hmotnosti.

Hypoglykemizujúci účinok metformínu môže mať tri mechanizmy:
- zníženie tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;
- mierne zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania a
utilizácie glukózy;
- spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.
Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu a zvyšuje
transportnú kapacitu špecifických typov prenášačov glukózy cez membrány (GLUT-1 a GLUT-4).

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus
lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých
klinických skúšaniach: metformín znižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a
triacylglycerolov.

V prospektívnom randomizovanom klinickom skúšaní UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) sa
zistil dlhodobý prínos intenzívnej glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu. Analýza
výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní samotnej diéty ukázala:
- významné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených s diabetom v
skupine liečenej metformínom (29,8 udalostí/1 000 pacientov-rokov) oproti skupine samotnej
diéty (43,3 udalostí/1 000 pacientov-rokov), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám
monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a inzulínom (40,1 udalostí/1 000 pacientovrokov),
p=0,0034;
- významné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín
7,5 udalostí/1 000 pacientov-rokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientov-rokov,
p=0,017;
- významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín
13,5 udalostí/1 000 pacientov-rokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientov-rokov
(p=0,011), a oproti kombinovaným skupinám monoterapie sulfonylureovým antidiabetikom a
inzulínom 18,9 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,021);
- významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín
11 udalostí/1 000 pacientov-rokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientov-rokov (p=0,01).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Pridanie vildagliptínu k liečbe pacientov, u ktorých glykemická kompenzácia nebola dostatočná
napriek podávaniu metformínu v monoterapii, spôsobilo po 6 mesiacoch liečby ďalší štatisticky
významný priemerný pokles HbA1c v porovnaní s placebom (rozdiel medzi skupinami bol pri 50 mg
vildagliptínu –0,7% a pri 100 mg vildagliptínu –1,1%). Podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol pokles
HbA1c ≥ 0,7% oproti východiskovej hodnote, bol štatisticky významne vyšší v oboch skupinách
vildagliptínu s metformínom (46% a 60%) oproti skupine metformínu s placebom (20%).

V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s pioglitazónom (30 mg raz denne) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom
(priemerná denná dávka: 2020 mg). Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovej hodnote 8,4%
bolo -0,9% pri vildagliptíne pridanom k metformínu a -1,0% pri pioglitazóne pridanom k metformínu.
Priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti +1,9 kg sa pozorovalo u pacientov, ktorí dostávali pioglitazón
pridaný k metformínu, v porovnaní s +0,3 kg u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín pridaný'
k metformínu.

V klinickom skúšaní trvajúcom 2 roky sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s glimepiridom (do 6 mg/deň – priemerná dávka po 2 rokoch: 4,6 mg) u pacientov liečených
metformínom (priemerná denná dávka: 1894 mg). Po 1 roku bolo priemerné zníženie HbA1c pri
vildagliptíne pridanom k metformínu -0,4% a pri glimepiride pridanom k metformínu -0,5% oproti
priemernej východiskovej hodnote HbA1c 7,3%. Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne
-0,2 kg oproti +1,6 kg pri glimepiride. Incidencia hypoglykémie bola významne nižšia v skupine
vildagliptínu (1,7%) ako v skupine glimepiridu (16,2%). V koncovom bode štúdie (2 roky) bol HbA1c
podobný ako východiskové hodnoty v oboch skupinách liečby a pretrvávali zmeny telesnej hmotnosti
a rozdiely v hypoglykémii.

V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s gliklazidom (priemerná denná dávka: 229,5 mg/deň) u pacientov nedostatočne kompenzovaných
metformínom (východisková dávka metformínu 1928 mg/deň). Po 1 roku priemerné zníženie HbA1c
bolo -0,81% pri vildagliptíne pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,4%)
a -0,85% pri gliklazide pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c 8,5%);
dosiahla sa štatistická noninferiorita (95% IS -0,11 – 0,20). Zmena telesnej hmotnosti bola pri
vildagliptíne +0,1 kg v porovnaní so zvýšením hmotnosti +1,4 kg pri gliklazide.

V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vyhodnotila účinnosť pevnej kombinácie dávok
vildagliptínu a metformínu (postupne titrovanej na dávku 50 mg/500 mg dvakrát denne alebo
50 mg/1000 mg dvakrát denne) ako začiatočnej liečby u pacientov, ktorí dovtedy nedostávali žiadne
lieky. Vildagliptín/metformín 50 mg/1000 mg dvakrát denne znížil HbA1c o -1,82%,
vildagliptín/metformín 50 mg/500 mg dvakrát denne o -1,61%, metformín 1000 mg dvakrát denne o
-1,36% a vildagliptín 50 mg dvakrát denne o -1,09% oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c
8,6%. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientov s východiskovou hodnotou ≥10,0% bol väčší.

Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 24 týždňov sa
vykonalo s 318 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát
denne) v kombinácii s metformínom (≥1500 mg denne) a glimepiridom (≥4 mg denne). Vildagliptín v
kombinácii s metformínom a glimepiridom významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom.
Priemerné zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,8% bolo
-0,76%.

Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce 24 týždňov sa
vykonalo so 449 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát
denne) v kombinácii so stabilnou dávkou bazálneho alebo predmiešaného inzulínu (priemerná denná
dávka 41 jednotiek) so súbežne používaným metformínom (N=276), alebo bez neho (N=173).
Vildagliptín v kombinácii s inzulínom významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom. Priemerné
zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,8% v celkovej
populácii bolo -0,72%. V podskupinách liečených inzulínom so súbežne podávaným metformínom
bolo priemerné zníženie HbA1c korigované placebom -0,63% a bez súbežne podávaného metformínu
-0,84%. Incidencia hypoglykémie v celkovej populácii bola 8,4% v skupine vildagliptínu a 7,2% v
skupine placeba. U pacientov, ktorí dostávali vildagliptín, nedošlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti
(+0,2 kg), zatiaľ čo u pacientov, ktorí dostávali placebo, sa znížila telesná hmotnosť (-0,7 kg).

V ďalšom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov s pacientmi s pokročilejším diabetom 2. typu, ktorí
neboli dostatočne kompenzovaní inzulínom (s krátkym a dlhým účinkom, priemerná dávka inzulínu
80 IU/deň), bolo priemerné zníženie HbA1c, keď sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) pridal k
inzulínu, štatisticky významne väčšie ako pri placebe s inzulínom (0,5% oproti 0,2%). Incidencia
hypoglykémie bola nižšia v skupine vildagliptínu ako v skupine placeba (22,9% oproti 29,6%).

Kardiovaskulárne riziko
Uskutočnila sa metaanalýza nezávisle a prospektívne potvrdených kardiovaskulárnych udalostí
z 37 klinických skúšaní fázy III a IV monoterapie a kombinovanej liečby trvajúcich viac ako 2 roky
(priemerná expozícia vildagliptínu bola 50 týždňov a komparátorom 49 týždňov), ktorá ukázala, že
liečba vildagliptínom sa v porovnaní s komparátormi nespájala so zvýšením kardiovaskulárneho
rizika. Zložený ukazovateľ potvrdených závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE)
vrátane akútneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody alebo smrti z kardiovaskulárnej
príčiny bol podobný pri vildagliptíne v porovnaní s kombinovanými účinnými komparátormi a
placebom [pomer rizík podľa Mantela–Haenszela (M-H RR) 0,82 (95% IS 0,61-1,11)]. MACE sa
vyskytla u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientov liečených vildagliptínom a u 85 zo 7 102 (1,20 %) pacientov
liečených komparátorom. Vyhodnotenie každej jednotlivej zložky MACE nepreukázalo zvýšené riziko
(podobný M-H RR). Potvrdené udalosti srdcového zlyhávania (SZ) definované ako SZ vyžadujúce
hospitalizáciu alebo nový výskyt SZ boli hlásené u 41 (0,43 %) pacientov liečených vildagliptínom
a u 32 (0,45 %) pacientov liečených komparátorom, s M-H RR 1,08 (95% IS 0,68–1,70).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vildagliptínom
v kombinácii s metformínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre diabetes mellitus
2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptín/metformín

Absorpcia
Bioekvivalencia sa preukázala medzi tromi liekovými silami vildagliptín a metformíniumchloridu (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a 50 mg/1000 mg) a voľnou kombináciou tabliet vildagliptínu a metformíniumchloridu v zodpovedajúcich dávkach.

Jedlo nemá vplyv na rozsah a rýchlosť absorpcie vildagliptínu z kombinácie vildagliptín/metformín. Rýchlosť a rozsah absorpcie metformínu z fixnej kombinácie vildagliptínu a metformínu 50 mg/1000 mg sa znížili pri podaní s jedlom, čo sa prejavilo ako pokles Cmax o 26%, AUC o 7% a oddialenie Tmax (2,0 až 4,0 h).

Nasledujúce údaje sa týkajú farmakokinetických vlastností jednotlivých liečiv vildagliptin
a metformin.

Vildagliptín

Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa vildagliptín rýchlo absorbuje a maximálna plazmatická koncentrácia
sa pozoruje po 1,7 hodine. Jedlo mierne predlžuje čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej
koncentrácie na 2,5 hodiny, ale nemení celkovú expozíciu (AUC). Podanie vildagliptínu s jedlom
viedlo k poklesu Cmax (19%) v porovnaní s podaním nalačno. Rozsah zmeny však nie je klinicky
významný, takže vildagliptín možno užívať s jedlom alebo bez neho. Absolútna biologická dostupnosť
je 85%.

Distribúcia
Väzba vildagliptínu na bielkoviny plazmy je nízka (9,3%) a vildagliptín sa rovnako distribuuje do
plazmy a erytrocytov. Priemerný distribučný objem vildagliptínu v rovnovážnom stave po
intravenóznom podaní (Vss) je 71 litrov, čo poukazuje na extravaskulárnu distribúciu.

Biotransformácia
Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie vildagliptínu u ľudí, pripadá naň 69% dávky. Hlavný
metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktívny produkt hydrolýzy kyanoskupiny molekuly, na
ktorý pripadá 57% dávky, po ňom nasleduje produkt hydrolýzy amidu (4% dávky). K hydrolýze
vildagliptínu čiastočne prispieva DPP-4 podľa štúdie in vivona potkanoch s deficitom DPP-4.
Vildagliptín sa v kvantifikovateľnom rozsahu nemetabolizuje prostredníctvom enzýmov CYP 450 a
preto sa nepredpokladá, že by metabolický klírens vildagliptínu ovplyvňovali súčasne podávané
liečivá, ktoré sú inhibítormi a/alebo induktormi CYP 450. Štúdie in vitroukázali, že vildagliptín
neinhibuje/neindukuje enzýmy CYP 450. Preto nie je pravdepodobné, že by vildagliptín ovplyvňoval
metabolický klírens súčasne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 1A2,
CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4/5.

Eliminácia
Po perorálnom podaní vildagliptínu značeného [14C] sa približne 85% dávky vylúčilo do moču a 15%
dávky sa našlo v stolici. Na vylučovanie nezmeneného vildagliptínu obličkami po perorálnom podaní
pripadá 23% dávky. Po intravenóznom podaní vildagliptínu zdravým osobám bol celkový plazmatický
klírens 41 l/hod a obličkový klírens 13 l/hod. Priemerný polčas eliminácie po intravenóznom podaní je
približne 2 hodiny. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je približne 3 hodiny.

Linearita/nelinearita
Cmax vildagliptínu a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času (AUC) sa v
rozmedzí terapeutických dávok zväčšili približne úmerne veľkosti dávky.

Charakteristika u skupín pacientov
Pohlavie: Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vildagliptínu medzi
zdravými mužmi a ženami v rámci širokého rozmedzia veku a indexu telesnej hmotnosti (BMI).
Pohlavie nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Vek: U zdravých starších ľudí (≥ 70 rokov) sa celková expozícia vildagliptínu (100 mg raz denne)
zvýšila o 32% a maximálna plazmatická koncentrácia o 18% v porovnaní s mladými zdravými
osobami (18-40 rokov). Tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky významné. Vek nemá vplyv na
inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Porucha funkcie pečene: U osôb s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (A-C
podľa Childa-Pugha) nedošlo ku klinicky významným zmenám (maximálne ~30%) expozície
vildagliptínu.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie
obličiek sa systémová expozícia vildagliptínu zvýšila (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) a celkový telesný
klírens znížil v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.

Etnická príslušnosť: Obmedzené údaje naznačujú, že rasa nemá významný vplyv na farmakokinetiku
vildagliptínu.

Metformín

Absorpcia
Po perorálnom podaní metformínu sa maximálna koncentrácia v plazme (Cmax) dosiahne asi za
2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg tabliet metformínu je približne 50-60%
u zdravých osôb. Neabsorbovaná frakcia nájdená po perorálnom podaní v stolici bola 20-30%.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že
farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacej schéme
metformínu sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme počas 24-48 hodín a všeobecne je nižšia
než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálna hladina metformínu v plazme (Cmax)
neprekročila 4 μg/ml ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo mierne spomaľuje a znižuje rozsah absorpcie metformínu. Po podaní dávky 850 mg bola
maximálna plazmatická koncentrácia o 40% nižšia, AUC sa zmenšila o 25% a čas do dosiahnutia
maximálnej plazmatickej koncentrácie sa predĺžil o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie je
známy.

Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov. Stredný
distribučný objem (Vd) bol v rozmedzí 63-276 litrov.

Biotransformácia
Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.

Eliminácia
Metformín sa eliminuje vylučovaním obličkami. Obličkový klírens metformínu je > 400 ml/min, čo
naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom
podaní je zdanlivý terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny. Pri poruche funkcie obličiek sa
znižuje obličkový klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a predlžuje sa tak eliminačný polčas,
čo vedie k zvýšeniu hladiny metformínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S kombináciou liečiv vildagliptín a metformín sa uskutočnili štúdie na zvieratách trvajúce do 13 týždňov. Nezistili sa žiadne nové toxické účinky súvisiace s kombináciou. Nasledujúce údaje predstavujú nálezy zo štúdií vykonaných osobitne s vildagliptínom alebo metformínom.

Vildagliptín
Spomalenie intrakardiálneho prevodu vzruchu sa pozorovalo u psov, s dávkou bez účinku 15 mg/kg
(7-násobok expozície u ľudí na základe Cmax).

Hromadenie penových alveolárnych makrofágov v pľúcach sa pozorovalo u potkanov a myší. Dávka
bez účinku bola u potkanov 25 mg/kg (5-násobok expozície u ľudí na základe AUC) a u myší
750 mg/kg (142-násobok expozície u ľudí).

Gastrointestinálne príznaky, najmä mäkká stolica, hlienovitá stolica, hnačka a pri vyšších dávkach krv
v stolici sa pozorovali u psov. Hladina dávky bez účinku sa nestanovila.

Vildagliptín nebol mutagénny v bežných testoch genotoxicity in vitro a in vivo.

Štúdia fertility a včasného embryonálneho vývinu u potkanov nepriniesla dôkaz o zhoršení fertility,
reprodukčných schopností alebo včasného embryonálneho vývinu účinkom vildagliptínu.
Embryonálna a fetálna toxicita sa hodnotila u potkanov a králikov. U potkanov sa pozorovala zvýšená
incidencia zvlnených rebier spolu so zníženými parametrami telesnej hmotnosti samíc, pričom dávka
bez účinku bola 75 mg/kg (10-násobok expozície u ľudí). U králikov sa zaznamenala znížená
hmotnosť plodu a odchýlky skeletu poukazujúce na spomalenie vývinu iba pri závažných toxických
príznakoch u samíc, s dávkou bez účinku 50 mg/kg (9-násobok expozície u ľudí). Štúdia pre a
postnatálneho vývoja sa vykonala u potkanov. Nálezy sa pozorovali iba v súvislosti s toxicitou
u samíc pri ≥ 150 mg/kg a zahŕňali prechodný pokles telesnej hmotnosti a zníženú motorickú aktivitu
generácie F1.

Dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na potkanoch pri perorálnych dávkach do 900 mg/kg
(približne 200-násobok expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke). Nepozorovala sa zvýšená
incidencia nádorov, ktorú by bolo možné pripísať vildagliptínu. Ďalšia dvojročná štúdia karcinogenity
sa uskutočnila na myšiach pri perorálnych dávkach do 1000 mg/kg. Pozorovala sa zvýšená incidencia
adenokarcinómov mliečnej žľazy s dávkou bez účinku 500 mg/kg (59-násobok expozície u ľudí) a
hemangiosarkómov s dávkou bez účinku 100 mg/kg (16-násobok expozície u ľudí). Nepredpokladá sa,
že zvýšená incidencia týchto nádorov u myší predstavuje významné riziko pre ľudí vzhľadom na to, že
vildagliptín a jeho hlavný metabolit nie sú genotoxické, nádory sa vyskytujú len u jedného
živočíšneho druhu a pomer systémovej expozície, pri ktorom sa nádory pozorovali, je vysoký.

V toxikologickej štúdii trvajúcej 13 týždňov na makakoch krabožravých sa zaznamenali kožné lézie
pri dávkach ≥ 5 mg/kg/deň. Pravidelne sa nachádzali na akrálnych častiach tela (ruky, nohy, uši a chvost). Pri 5 mg/kg/deň (rovná sa približne expozícii AUC u ľudí pri dávke 100 mg) sa pozorovali
iba pľuzgiere. Boli reverzibilné napriek pokračujúcemu podávaniu a nespájali sa s histopatologickými
abnormalitami. Vločkovitá a odlupujúca sa koža, chrasty a bolestivé miesta na chvoste so
zodpovedajúcimi histopatologickými zmenami sa zistili pri dávkach ≥ 20 mg/kg/deň (približne 3-násobok expozície AUC u ľudí pri dávke 100 mg). Nekrotické lézie na chvoste sa pozorovali pri
≥ 80 mg/kg/deň. Kožné lézie neboli reverzibilné u opíc, ktoré dostávali 160 mg/kg/deň počas 4-týždňového obdobia rekonvalescencie.

Metformín
Predklinické údaje o metformíne získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti,
toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Hydroxypropylcelulóza
Hydroxypropylcelulóza, čiastočne substituovaná
Stearan horečnatý
 
Plomba obalu
Hypromelóza (5 mPas)

Filmový obal
Hypromelóza (15 mPas)
Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetín
Žltý oxid železitý (E 172)
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

oPA/Al/PVC//Al blister

Dostupné v baleniach obsahujúcich 30 a 60 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Belupo lijekovi i kozmetika d.d.
Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Chorvátska republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

18/0398/18-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
12/2018