pelých a mladistvých s telesnou hmotnosťou nad 50 kg.
4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie u dospelých a mladistvých s telesnou hmotnosťou menšou ako 50 kg:
Intravenózne injekcie:
Podáva sa 1-krát denne 100 mg Agapurinu, v ťažkých prípadoch možno vystupňovať dávku až na 3-krát denne 100 mg Agapurinu. Keď sa jednotlivá dávka 100 mg dobre prijíma, môže sa podať ďalších 100 mg.
Injikuje sa pomaly (najmenej počas 5 minút intravenózne).
Intravenózne infúzie:
Zvyčajne sa infunduje 1 – 2-krát denne 100 – 600 mg Agapurinu v 100 – 500 ml kompatibilného infúzneho roztoku. Infunduje sa maximálne 100 mg Agapurinu za 60 minút. V pokročilých prípadoch ochorenia je možná trvalá infúzia počas 24 hodín až do 1 200 mg Agapurinu za deň. Pri infúznom podávaní prípadne
možno pridať Agapurin v perorálnej forme. Celková denná dávka Agapurinu (parenterálna plus perorálna) by
nemala prekročiť 1 200 mg.
Injekcie a infúzie sa podávajú len ležiacemu pacientovi.
Ako infúzny roztok možno použiť fyziologický roztok, roztok glukózy alebo bežné náhradky krvi. V jednotlivých prípadoch by mala byť kompatibilita injekčných, resp. infúznych roztokov s predpokladaným riediacim roztokom otestovaná. U pacientov so súčasne zreteľne zníženou funkciou obličiek (klírens
kreatinínu pod 10 ml/min, alebo sérový kreatinín nad 400 mmol/l) je nevyhnutné dávkovanie upraviť (na 50 –
70 % normálnej dávky). U hypotenzných a obehovo labilných pacientov by sa mala plná dávka dosiahnuť veľmi pozvoľna (možný pokles krvného tlaku, stenokardia). Dĺžka liečby sa riadi podľa individuálneho stavu pacienta.
Intraarteriálne podávania:
100 – 300 mg rozriediť vo fyziologickom roztoku na 20 – 50 ml a podať v priebehu 10 – 50 minút. Nemá sa prekročiť dávka 400 mg, pretože je zvýšené riziko výskytu nežiaducich účinkov.
Intramuskulárne podávanie:
1 – 2-krát denne 100 mg (1 ampula) hlboko intragluteálne. Pri renálnej insuficiencii (kreatinín nad 400 mmol/l alebo klírens kreatinínu pod 10 ml/min.) sa podávajú redukované dávky.
Dávkovanie u detí:
U detí a mladistvých do 18 rokov (do 50 kg hmotnosti) je málo klinických skúseností, a preto sa Agapurin neodporúča podávať. Keď však zdravotný stav dieťaťa (resp. mladistvého) vyžaduje užívanie prípravku, treba zvážiť pomer rizika a prínosu terapie a dodržiavať uvedené indikácie a kontraindikácie.
4.3. Kontraindikácie
Agapurin je kontraindikovaný v týchto prípadoch:
- pri precitlivenosti na pentoxifylín alebo iné methylxantiny; alebo na ostatné zložky lieku
- pri čerstvom infarkte myokardu;
- pri masívnej hemoragii;
- pri rozsiahlej hemoragii retiny.
4.4. Špeciálne upozornenie
Pacienti s ťažkými poruchami renálnych funkcií vyžadujú úpravu dávkovania a obzvlášť starostlivý lekársky dohľad.
U hypotenzných pacientov s nestabilným krvným obehom môže po i.v. a i.a. podaní pentoxifylínu klesnúť
krvný tlak s kolapsom a výnimočne dôjsť k stenokardiám, preto je zvlášť dôležité dbať na pomalé podávanie. Kvôli možnosti ojedinelo sa objavujúcich hematologických zmien je vhodné sledovať pri dlhodobejšej terapii hemogram.
Pomer rizika a prínosu liečby treba zvážiť:
- pri ťažkej koronárnej alebo cerebrálnej artérioskleróze;
- pri vážnych arytmiách;
- pri hypotenzii;
- u pacientov s diabetes mellitus;
- pri poruchách hemokoagulácie.
4.5. Liekové a iné interakcie
Agapurin môže zosilniť účinky antihypertenzív a antikoagulancií. Pri súčasnom užívaní antikoagulancií je nevyhnutné častejšie kontrolovať hladiny protrombinu.
Cimetidin zvyšuje plazmatickú koncentráciu Agapurinu a tím zvyšuje pravdepodobnosť výskytu jeho
nežiaducich účinkov.
Vyššie dávky pentoxifylínu zosilňujú účinok inzulínu a antidiabetík, čo môže vyvolať hypoglykémiu, preto sa odporúčajú častejšie kontroly glykémie s prípadnou úpravou antidiabetickej liečby.
Súčasné užívanie sympatomimetík alebo xantínov vedie k stimulácii CNS.
4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Podľa výsledkov štúdií teratogenity podávanie pentoxifylínu potkanom a králikom nemalo žiadny vplyv na reprodukčnú schopnosť, fertilitu a nebol zaznamenaný ani vyšší výskyt fetálnych malformácií. Neexistujú
však zodpovedajúce kontrolované štúdie u tehotných žien, vzhľadom na to, že hodnotenie teratogenity na zvieratách nemusí vždy presne predikovať výsledky u ľudí, môže sa pentoxifylín podávať v tehotenstve
jedine pokiaľ potenciálny prínos preváži nad potenciálnym rizikom pre plod.
Pentoxifylín prechádza do materského mlieka, vzhľadom na objavenú potenciálnu karcinogenitu u potkanov, neodporúča sa jeho podávanie počas dojčenia a je potrebné zvážiť prerušenie dojčenia pri aplikácii pentoxifylínu, pri zvážení nutnosti aplikácie látky matke.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Agapurin možno považovať za liek z tohto hľadiska bezpečný.
4.8. Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky Agapurinu sa môžu objaviť relatívne často, nebývajú však väčšinou vážne – napr. nauzea, zvracanie, nafukovanie, pocit tlaku v žalúdku, hnačka. Občas vzniknú závraty a bolesti hlavy.
Vzácne sa objaví pokles krvného tlaku, angina pectoris, srdcová arytmia, flush alebo reakcia precitlivenosti
ako napr. svrbenie, sčervenanie, urtikaria. Vzácne boli opísané i halucinácie u starších ľudí. Ojedinelo sa môžu objaviť poruchy spánku, nepokoj, cholestáza, zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov (transamináz a alkalickej fosfatázy) v sére.
Výnimočne sa vyskytla i aplastická anémia, trombocytopénia, hemoragia (napr. do kože, slizníc, žalúdka, čreva). Preto je vhodné pravidelne monitorovať hemogram. Keby sa objavili hemoragie retiny, treba neodkladne ukončiť terapiu Agapurinom.
V ojedinelých prípadoch sa do niekoľkých minút po začiatku aplikácie vyvinuli veľmi ťažké reakcie precitlivenosti (angioneurotický edém, spazmy bronchov, anafylaktický šok). V takom prípade treba okamžite ukončiť aplikáciu a začať príslušnú terapiu.
4.9. Predávkovanie
Akútna toxicita u myší a potkanov je pri i.v. injekcii 0,11 – 0,23 g/kg, pri i.p. injekcii 0,23 – 0,31 g/kg, pri p.o. podaní 0,32 – 1,80 g/kg.
Príznaky predávkovania:
Môžu sa objaviť závrate, nevoľnosť, hypotenzia, tachykardia, flush, bezvedomie, horúčka, agitácia, areflexia, tonicko-klonické kŕče, zvracanie (zvratky pripomínajú kávovú usadeninu) a arytmia.
Terapia:
Je symptomatická. Predovšetkým treba udržať krvný tlak a respiráciu. Pri kŕčoch možno podať diazepam.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vazodilatans, reologikum ATC kód: C04AD03
Mechanizmus účinku:
Pentoxifylín relaxuje hladké svalstvo arteriol zvýšením intracelulárnej koncentrácie cAMP. Pravdepodobne najdôležitejším efektom je ovplyvnenie mikrocirkulácie zlepšením geologických vlastností krvi (a tým zvýšenie zásobenia ischemických tkanív kyslíkom a živinami). Pentoxifylín zvyšuje filtrabilitu (deformabilitu)'
erytrocytov, neutrofilov a monocytov, znižuje koncentráciu plazmatického fibrinogénu, znižuje agregabilitu
erytrocytov, trombocytov a neutrofilov, znižuje aktiváciu neutrofilov (tvorba superoxidového radikálu, adhezivita, uvoľňovanie elastázy, tvorba prezápalových cytokínov – TNF, IL-6, a CRP).
Všeobecne prijímaným mechanizmom účinku pentoxifylínu je nešpecifická inhibícia bunkových fosfodiesteráz, ale mechanizmus účinku bude komplexnejší a môže zahrnovať ovplyvnenie adenosinových receptorov (ako ostatné methylxantíny), inhibíciu reuptake adenozínu, translokáciu extracelulárneho kalcia,
indukciu tvorby prostacyklínu, stimuláciu tvorby prostaglandinu E2 alebo upreguláciu TGF.
Po parenterálnom podaní Agapurinu bol opísaný i vazodilatačný účinok.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenóznej aplikácii pentoxifylínu jeho plazmatické hladiny klesajú bifázicky s terminálnym polčasom cca 1 – 1,8 hod. Plazmatický klírens je vysoký, pohybuje sa medzi 1 – 6 l/min. K vysokému klírens prispieva i
extrahepatálny metabolizmus pentoxifylínu v erytrocytoch. Hlavný plazmatický metabolit (redukovaný 5´- hydroxy derivát), ktorý je porovnateľne účinný s materskou látkou, sa objavuje v krvi veľmi rýchlo (cca do 7
minút) a dosahuje vyššie hladiny než pentoxifylín, jeho vylučovanie je o niečo rýchlejšie než u materskej látky. Distribúcia pentoxifylínu je rovnomerná. Vylučuje sa prevažne močom (asi 94 %) a v malom množstve
stolicou (4 %) vo forme metabolitov. Väčšina podanej dávky sa vylúči vo forme metabolitov. V moči
prevažuje metabolit V (3´-karboxypropyl derivát). Asi 1 – 2 % podanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme. Už 4 hodiny po podaní sa vylúči asi 90 % celkovej dávky.
Závažné poškodenie pečene (cirhóza) výrazne znižuje klírens pentoxifylínu a jeho metabolitov, zvyšuje ich hladiny a predlžuje eliminačný polčas.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Agapurin je látka klinicky používaná už dlhší čas a nové experimentálne údaje nie sú k dispozícii.
Pri dlhodobých štúdiách na zvieratách zameraných na kancerogenitu pentoxifylínu nebol zaznamenaný signifikantne zvýšený výskyt nádorov. Pri vysokých dávkach bol však v štúdii na potkanoch štatisticky významne vyšší výskyt benígnych fibroadenoma mammae u samíc.
6. Farmaceutické údaje
6.1. Zoznam všetkých pomocných látok
Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia
6.2. Inkompatibility
Fyzikálna alebo chemická inkompatibilita pri miešaní lieku do infúznych roztokov nie je známa.
6.3. Čas použiteľnosti
3 roky
6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Skladovať v suchu, pri teplote 15 až 25 oC, chrániť pred svetlom.
6.5. Vlastnosti a zloženie obalu
sklenená ampulka, etiketa, tvarovaná fólia z plastickej hmoty, príbalová informácia, papierová skladačka
Veľkosťbalenia: 5 x 5 ml
6.6. Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Nie je potrebné špeciálne zaobchádzanie s liekom.
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
SLOVAKOFARMA, a. s., Hlohovec, Slovenská republika.
8. Registračné číslo
83/038/80-S/C
9. Dátum registrácie/dátum predĺženia registrácie
10. Dátum poslednej revízie textu
Marec 2004