entov potrebné znížiť dávkovanie a pri zvyšovaní dávkovania sa musí postupovať s mimoriadnou opatrnosťou. Zaznamenalo sa aj spomalené vylučovanie teofylínu po očkovaní BCG vakcínou a vakcínami proti chrípke, a preto je treba v takýchto prípadoch zvážiť zníženie dávok.

Liečba sa má začať pokiaľ možno večer tesne pred spaním a dávka sa môže postupne zvyšovať počas 2 až 3 dní.

Zvýšenie alebo zníženie dávky je možné len po konzultácii s ošetrujúcim lekárom.

Odporúčané dávkovanie

Ak lekár nerozhodne inak, odporúča sa nasledovné dávkovanie podľa veku a telesnej hmotnosti pacienta:

Vek	Telesná hmotnosť v kg	Denná dávka teofylínu v mg/kg telesnej hmotnosti
Deti, 6 až 8 rokov Deti, 8 až 12 rokov Deti a dospievajúci vo veku 12 až 16 rokov	20 až 25 25 až 40 40 až 60	24 20 18
Dospelí a dospievajúci starší ako 16 rokov	60 až 70	11 až 13

Deti vo veku 6 až 8 rokov (telesná hmotnosť 20 až 25 kg): denná dávka je približne 24 mg/kg telesnej hmotnosti (AFONILUM SR 125: 1-2 kapsuly 2-krát denne).

Deti vo veku 8 až 12 rokov (telesná hmotnosť 25 až 40 kg): maximálna denná dávka je približne 20 mg/kg telesnej hmotnosti (AFONILUM SR 125: 2 kapsuly 2- až 3-krát denne alebo AFONILUM SR 250: 1 kapsula 2- až 3-krát denne).

Deti a dospievajúci vo veku 12 až 16 rokov (telesná hmotnosť 40 až 60 kg): maximálna denná dávka je približne 18 mg/kg telesnej hmotnosti (AFONILUM SR 250: 1 kapsula 2- až 3-krát denne).

Dospievajúci nad 16 rokov a dospelí (telesná hmotnosť 60 až 70 kg): denná dávka je 11 až 13 mg/kg telesnej hmotnosti (AFONILUM SR 250: 1 kapsula 2- až 3-krát denne alebo AFONILUM SR 375: 1 kapsula 2-krát denne).

AFONILUM SR 375 mg je určený na udržiavaciu liečbu pacientov, u ktorých sa preukázalo, že potrebujú dennú dávku asi 750 mg teofylínu.

Uvedená denná dávka sa musí obvykle znížiť, ak sa u pacienta prechádza z liekovej formy s okamžitým uvoľňovaním na liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním.
V prípade výskytu nežiaducich účinkov (pozri časť 4.9 Predávkovanie) sa má ďalšia dávka vynechať alebo znížiť na polovicu v závislosti na závažnosti príznakov. Pokiaľ je možné, mali by sa pred akoukoľvek úpravou dávky stanoviť plazmatické koncentrácie teofylínu.

Spôsob podávania

Jednotlivé denné dávky sa majú užívať v pravidelných intervaloch v priebehu 24 hodín. Pri dvoch denných dávkach sa užíva prvá dávka ráno a druhá večer. AFONILUM SR sa má užívať po jedle, kapsula sa má prehltnúť vcelku a zapiť dostatočným množstvom tekutiny.

Ak je to nutné, kapsula sa môže otvoriť súčasným otáčaním a ťahom a celý obsah kapsuly sa môže prehltnúť a zapiť, pričom sa nenaruší mechanizmus pomalého uvoľňovania liečiva.

Dĺžka liečby závisí od charakteru, závažnosti a priebehu ochorenia. Určí ju ošetrujúci lekár.

4.3 Kontraindikácie

AFONILUM SR je kontraindikovaný u pacientov s:

- precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;
- akútnym infarktom myokardu;
- akútnou tachyarytmiou;
- u detí mladších ako 6 mesiacov (pozri časť 4.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

AFONILUM SR sa má podávať s opatrnosťou a len v prípade, keď je to absolútne nevyhnutné u pacientov s:
- nestabilnou angínou pektoris;
- rizikom tachyarytmie;
- ťažkou hypertenziou;
- hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou;
- hypertyreózou;
- anamnézou epileptických záchvatov;
- gastrickým a/alebo duodenálnym vredom;
- porfýriou.

AFONILUM SR sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie pečene a obličiek (pozri časť 4.2).

Použitie lieku AFONILUM SR u starších pacientov, u pacientov s multiorgánovým poškodením a u pacientov s iným vážnym ochorením a/alebo liečených na jednotke intenzívnej starostlivosti je spojené s vyšším rizikom toxicity. Preto je potrebné terapeutické monitorovanie hladín liečiva (pozri časť 4.2).

V prípade, ak odporúčané dávky lieku nie sú dostatočne účinné alebo ak sa vyskytnú nežiaduce účinky, odporúča sa monitorovať hladiny teofylínu v sére.

Akútne febrilné ochorenia
Horúčka znižuje klírens teofylínu. Možno bude potrebné znížiť stanovenú dávku lieku, aby sa predišlo toxickým účinkom.

Vzhľadom na vysoký obsah liečiva nie je vhodné používať AFONILUM SR 125 u detí mladších ako 6 rokov, AFONILUM SR 250 u detí mladších ako 8 rokov a AFONILUM SR 375 u detí a dospievajúcich mladších ako 16 rokov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri užívaní lieku AFONILUM SR s xantínmi, beta-2-sympatomimetikami, kofeínom a podobnými látkami sa zaznamenali liekové interakcie.

Zrýchlenie metabolizmu teofylínu a/alebo zníženie biologickej dostupnosti a zníženie účinnosti môže nastať u fajčiarov, a ak sa podáva s pentobarbitalom, môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu.

Liek	Typ interakcie	Účinok*
alkohol	veľká jednorazová dávka alkoholu (3 ml/kg whisky) zníži klírens teofylínu až na 24 h	zvýšenie o 30 %
alopurinol	zníženie klírensu teofylínu pri dávkach alopurinolu ≥ 600 mg/deň	zvýšenie o 25 %
aminoglutetimid	zvýšenie klírensu teofylínu indukciou aktivity mikrozomálneho enzýmu	zníženie o 25 %
barbituráty (najmä pentobarbital)	kratší polčas a/alebo znížená biodostupnosť	zníženie účinnosti teofylínu
karbamazepín	podobne ako pri aminoglutetimide	zníženie o 30 %
cimetidín‡	zníženie klírensu teofylínu inhibíciou cytochrómu P450 1A2	zvýšenie o 70 %
ciprofloxacín**	podobne ako pri pri cimetidíne	zvýšenie o 40 %
klaritromycín	podobne ako pri erytromycíne	zvýšenie o 25 %
diazepam	benzodiazepíny zvyšujú v CNS koncentrácie adenozínu, ktorý má tlmivé účinky na CNS, kým teofylín blokuje adenozínové receptory	na dosiahnutie požadovanej úrovne sedácie môžu byť potrebné vyššie dávky diazepamu; prerušenie podávania teofylínu bez zníženia dávky diazepamu môže spôsobiť poruchy dýchania;
digoxín	digoxín môže znížiť sérové koncentrácie teofylínu	zníženie o ~27,5 %
diltiazem a iné blokátory kalciových kanálov	môžu znížiť klírens teofylínu a zvýšiť plazmatické koncentrácie teofylínu	--
disulfiram	zníženie klírensu teofylínu inhibíciou hydroxylácie a demetylácie	zvýšenie o 50 %
diuretiká	zvýšenie diurézy	--
enoxacín**	podobne ako pri cimetidíne	zvýšenie o 300 %
erytromycín	metabolit erytromycínu znižuje klírens teofylínu inhibíciou cytochrómu P450 3A3	zvýšenie o 35 % zníženie sérových koncentrácií erytromycínu v rovnovážnom stave o podobnú hodnotu
estrogén (perorálne kontraceptíva)	perorálne kontraceptíva s estrogénom znižujú klírens teofylínu v závislosti od dávky; účinok progesterónu na klírens teofylínu nie je známy	zvýšenie o 30 %
fluvoxamín	podobne ako pri cimetidíne	podobné cimetidínu
formoterol	nekompetitívna interakcia	môžu sa vyskytnúť eozinopenické a hypokalemické účinky
halotán	halotán zvyšuje citlivosť myokardu ku katecholamínom, teofylín zvyšuje uvoľnenie endogénnych katecholamínov	zvýšenie rizika ventrikulárnych arytmií
imipenem	môže znížiť klírens teofylínu a zvýšiť plazmatické koncentrácie teofylínu	--
protichrípkové vakcíny	môžu znížiť klírens teofylínu a zvýšiť plazmatické koncentrácie teofylínu	--
izoniazid	môže znížiť klírens teoylínu a zvýšiť plazmatické koncentrácie teofylínu	--
rekombinantný ľudský interferón alfa-A	znižuje klírens teofylínu	zvýšenie o 100 %
izoproterenol (IV)	zvyšuje klírens teofylínu	zníženie o 20 %
lítium	teofylín zvyšuje renálny klírens lítia	na dosiahnutie terapeutickej sérovej koncentrácie je potrebné zvýšiť dávkovanie lítia v priemere o 60 %
makrolidy (josamycín, spiramycín)	môžu znížiť klírens teofylínu a zvýšiť plazmatické koncentrácie teofylínu	--
metotrexát (MTX)	znižuje klírens teofylínu	po nízkej dávke MTX zvýšenie o 20 %, vyššia dávka MTX môže mať väčší účinok
mexiletín	podobne ako pri disulfirame	zvýšenie o 80 %
moracizín	zvyšuje klírens teofylínu	zníženie o 25 %
pentoxifylín	znižuje klírens teofylínu	zvýšenie o 30 %
fenobarbital	podobne ako pri aminoglutetimide	zníženie o 25 % po dvoch týždňoch súčasného podávania fenobarbitalu
fenytoín	fenytoín zvyšuje klírens teofylínu zvýšením aktivity mikrozomálneho enzýmu, teofylín znižuje absorpciu fenytoínu	sérové koncentrácie teofylínu a fenytoínu znížené približne o 40 %
primidón	kratší polčas a/alebo nižšia biodostupnosť	nižšia účinnosť teofylínu
propafenón	znižuje klírens teofylínu a farmakologickú interakciu	zvýšenie o 40 %; beta-2 blokujúci účinok môže znížiť účinnosť teofylínu
propranolol†	podobne ako pri cimetidíne a farmakologická interakcia	zvýšenie o 100 %; beta-2 blokujúci účinok môže znížiť účinnosť teofylínu
rifampicín	zvyšuje klírens teofylínu zvýšením aktivity cytochrómu P450 1A2 a 3A3	zníženie o 20 až 40 %
sulfinpyrazón	zvyšuje klírens teofylínu zvýšením demetylácie a hydroxylácie; znižuje renálny klírens teofylínu	zníženie o 20 %
takrin	podobne ako pri cimetidíne, zvyšuje aj renálny klírens teofylínu	zvýšenie o 90 %
tiabendazol	znižuje klírens teofylínu	zvýšenie o 190 %
tiklopidín	znižuje klírens teofylínu	zvýšenie o 60 %
troleandomycín	podobne ako pri erytromycíne	zvýšenie o 33 až 100 % v závislosti od dávky troleandomycínu
verapamil	podobne ako pri disulfirame	zvýšenie o 20 %
zileuton	zvyšuje Cmax a polčas teofylínu	zvýšenie Cmax o 73 % a polčas o 24 %

*Priemerný účinok na koncentrácie teofylínu v rovnovážnom stave alebo iný klinický účinok v dôsledku farmakologických interakcií. Individuálni pacienti môžu mať väčšie zmeny sérovej koncentrácie teofylínu ako sú uvedené hodnoty.
**Iné chinolóny (napr. pefloxacín, kyselina pipemidová) môžu tiež zosilniť účinky liekov obsahujúcich teofylín.
†Súčasné užívanie teofylínu môže oslabiť účinky iných betablokátorov.
‡Hlásila sa toxicita teofylínu, keď sa podával súčasne s ranitidínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o fertilite u ľudí. Predklinické údaje odhalili nežiaduce účinky teofylínu na fertilitu samcov aj samíc.

Gravidita
Teofylín prechádza placentárnou bariérou. Bezpečnosť jeho použitia v gravidite sa nestanovila, pretože sa nevykonali adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien.
Teofylín sa nemá používať v tehotenstve, najmä v prvom trimestri tehotenstva, pokiaľ to nie je striktne nevyhnutné. V druhom a treťom trimestri sa môže podávať len vtedy, ak potenciálny prínos výrazne preváži riziko liečby, pretože teofylín môže vyvolať u plodu sympatomimetické účinky.
Väzba teofylínu na plazmatické proteíny a jeho vylučovanie sa môžu v priebehu tehotenstva znižovať a preto môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa predišlo nežiaducim účinkom. Liečba teofylínom ku koncu tehotenstva môže tlmiť kontraktilitu maternice. U novorodencov, ktorí boli prenatálne vystavení teofylínu, je potrebné pozorne monitorovať príznaky teofylínom indukovaných účinkov.

Dojčenie
Teofylín sa vylučuje do materského mlieka a u dojčeného dieťaťa môže dosiahnuť terapeutické plazmatické koncentrácie. Preto sa má u dojčiacich matiek použiť čo najmenšia dávka a dojčiť sa má bezprostredne pred užitím lieku. U novorodencov a dojčiat je potrebné pozorne monitorovať príznaky teofylínom indukovaných účinkov. Ak je potrebná u dojčiacej matky vyššia dávka teofylínu, musí sa dojčenie ukončiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

AFONILUM SR môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať stroje a pracovať v záťažových podmienkach, hlavne pri súčasnej konzumácii alkoholu alebo pri podaní iných liekov, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť rozhodovanie a schopnosť viesť vozidlá.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov s individuálnou precitlivenosťou alebo pri predávkovaní (plazmatická koncentrácia teofylínu nad 20 μg/ml)môžu byť nežiaduce účinky zosilnené.

Poruchy imunitného systému hypersenzitivita

Poruchy metabolizmu a výživy hypokaliémia, hyperglykémia, hyperurikémia, elektrolytová nerovnováha

Psychické poruchy agitácia, nepokoj, podráždenosť, nervozita

Poruchy nervového systému bolesť hlavy, insomnia, tras, kŕče

Poruchy srdca a srdcovej činnosti zrýchlená srdcová frekvencia, nepravidelná činnosť srdca, palpitácie, arytmia, ventrikulárna arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, supraventrikulárna tachykardia, atriálna tachykardia a atriálny flutter, komorové extrasystoly, atriálna fibrilácia alebo atriálny flutter

Poruchy ciev hypotenzia, šok

Poruchy gastrointestinálneho traktu nauzea, vracanie, hnačka, gastrointestinálne poruchy vrátane gastrointestinálnej hemorágie, abdominálna bolesť, hemateméza Už existujúca gastroezofageálna refluxná choroba sa môže v noci zhoršiť z dôvodu uvoľnenia ezofageálneho sfinkteru. Aspirácia môže vyprovokovať astmu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva rabdomyolýza

Poruchy obličiek a močových ciest zvýšený objem moču, akútne obličkové zlyhanie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia zvýšenie kalcia a kreatinínu v sére, pokles krvného tlaku, porucha acidobázickej rovnováhy

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Ak plazmatické koncentrácie teofylínu neprekročia terapeutickú hladinu (do 20 μg/ml), známe nežiaduce účinky sú gastrointestinálne ťažkosti (nauzea, horná abdominálna bolesť, vracanie, hnačka), stimulácia CNS (nepokoj, bolesť hlavy, nespavosť, vertigo) a kardiálne poruchy (arytmia).

Ďalšie príznaky predávkovania teofylínom zahŕňajú kŕče, náhly pokles krvného tlaku, ventrikulárnu arytmiu a vážne gastrointestinálne poruchy (vrátane gastrointestinálneho krvácania).

Pri plazmatických koncentráciách nad 20 μg/ml majú príznaky vo všeobecnosti rovnaký charakter, ale majú väčšiu intenzitu. Pri plazmatických koncentráciách nad 30 μg/ml môžu mať CNS poruchy a kardiálne poruchy zhoršený priebeh a môžu vyústiť až do kŕčov, ťažkých arytmií a srdcovej nedostatočnosti. Tieto reakcie sa môžu objaviť náhle, bez predchádzajúcich miernejších foriem.

U pacientov s vyššou senzitívnosťou na teofylín sa môžu vyskytnúť vážne nežiaduce účinky už pri nižších plazmatických koncentráciách.

Liečba predávkovania

Prerušiť podávanie lieku a stanoviť plazmatické koncentrácie teofylínu. Pri opätovnom začatí liečby adekvátne znížiť dávku.

Pri veľmi vážnom predávkovaní, kde zlyhali všetky liečebné opatrenia alebo ak sú plazmatické koncentrácie teofylínu veľmi vysoké, sa môže dosiahnuť rýchla a úplná detoxikácia hemoperfúziou alebo hemodialýzou.

Vzhľadom na vysokú morbiditu a mortalitu spojenú s kŕčmi vyvolanými teofylínom má byť liečba rýchla a agresívna.

Perorálne podané aktívne uhlie (0,5 g/kg až 20 g a opakovať aspoň raz 1 až 2 hodiny po prvej dávke) je mimoriadne účinné pri blokovaní absorpcie teofylínu gastrointestinálnym traktom, dokonca aj keď sa podá niekoľko hodín po užití lieku. Na vyvolanie stolice sa môže použiť jednorazová dávka sorbitolu, čo umožní odstránenie teofylínu viazaného na aktívne uhlie z gastrointestinálneho traktu. Hoci emetiká vyvolajú vracanie, neznižujú absorpciu teofylínu, ak sa nepodajú v priebehu 5 minút po užití lieku a dokonca aj vtedy sú menej účinné ako perorálne podané aktívne uhlie.'

Elektrokardiografické monitorovanie sa má začať hneď pri zistení predávkovania a pokračovať dovtedy, kým sa sérové koncentrácie teofylínu nevrátia na netoxickú koncentráciu. Pri zistení predávkovania sa majú stanoviť sérové elektrolyty a glukóza a potom v primeraných intervaloch podľa klinickej situácie. Monitorovanie a liečba majú pokračovať, kým sérová koncentrácia teofylínu neklesne pod 20 μg/ml.

Špecifické odporúčania:
Sérová koncentrácia 20 až 30 μg/ml
1. Podať perorálne jednorazovú dávku aktívneho uhlia.
2. Monitorovať pacienta a stanoviť sérovú koncentráciu teofylínu v 2- až 4-hodinových intervaloch, aby sa overilo, že sa koncentrácia nezvyšuje.

Sérová koncentrácia 30 až 100 μg/ml
1. Podať opakované perorálne dávky aktívneho uhlia a urobiť opatrenia na kontrolu vracania.
2. Monitorovať pacienta a sledovať sérové koncentrácie teofylínu každé 2 až 4 hodiny na zistenie účinnosti liečby a usmernenie ďalších liečebných postupov.
3. Ak nie je možné adekvátne kontrolovať vracanie, záchvaty alebo srdcové arytmie, začať mimotelové odstránenie teofylínu.

Sérová koncentrácia viac ako 100 μg/ml
1. Zvážiť profylaktickú protikŕčovú liečbu.
2. Podať viacnásobné perorálne dávky aktívneho uhlia a urobiť opatrenia na kontrolu vracania.
3. Zvážiť mimotelové odstránenie teofylínu, aj ak pacient nemá záchvat.
4. Monitorovať pacienta a sledovať sérové koncentrácie teofylínu každé dve až štyri hodiny na zistenie účinnosti liečby a usmernenie ďalších liečebných postupov.

Mimotelové odstránenie
Zvyšovanie klírensu teofylínu mimotelovými metódami môže rýchle znížiť jeho sérové koncentrácie. Hemoperfúzia cez aktívne uhlie je najúčinnejšia metóda mimotelového odstránenia, zvyšuje klírens teofylínu až šesťnásobne, ale môžu sa vyskytnúť vážne komplikácie, vrátane hypotenzie, hypokalciémie, zníženia počtu cirkulujúcich trombocytov a hemoragickej diatézy. Hemodialýza je účinná približne tak ako viacnásobné dávky perorálne podaného aktívneho uhlia a má nižšie riziko vážnych komplikácií ako hemoperfúzia cez aktívne uhlie. Po prerušení hemoperfúzie cez aktívne uhlie alebo hemodialýzy sa môžu sérové koncentrácie teofylínu zvýšiť o 5 až 10 μg/ml redistribúciou teofylínu z tkanivového kompartmentu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Antiastmatiká, xantíny.
ATC kód: R03DA04

Teofylín je bronchodilatans, chemicky patrí do skupiny metylxantínov (derivátov purínu). Široké spektrum farmakologických účinkov zahŕňa:

Účinky na respiračný systém:

- uvoľnenie hladkého svalstva bronchov a pľúcnych ciev;
- zlepšenie mukociliárneho čistenia;
- inhibícia uvoľňovania mediátorov z mastocytov a a iných zápalových buniek;
- zníženie závažnosti bronchokonstrikcie;
- zníženie závažnosti akútnych a neskorých astmatických reakcií;
- zvýšenie kontraktility bránice.

Extrapulmonálne účinky:

- zmiernenie dyspnoe;
- dilatácia ciev;
- uvoľnenie hladkého svalstva (napr. žlčníka a gastrointestinálneho traktu);
- inhibícia kontraktility maternice;
- pozitívne inotropný a chronotropný účinok na srdce;
- stimulácia kostrového svalstva;
- zvýšená diuréza;
- stimulácia exokrinných a endokrinných žliaz (napr. zvýšenie sekrécie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku, zvýšenie uvoľňovania katecholamínov z nadobličiek).

Mechanizmus účinku teofylínu nie je doposiaľ celkom objasnený. Inhibícia fosfodiesterázy a následné zvýšenie intracelulárneho cAMP je zreteľné len pri koncentráciách, ktoré významne prevyšujú terapeutické dávky. Ďalšie diskutované mechanizmy sú antagonizmus adenozínových receptorov, antagonizmus prostaglandínov a účinok na translokáciu intracelulárneho kalcia. Avšak aj tieto účinky sa pozorovali len pri vysokých dávkach teofylínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Teofylín sa po perorálnom podaní úplne absorbuje. Potrava môže ovplyvniť absorpciu (zrýchlenie alebo spomalenie, “dose dumping“) aj relatívnu biologickú dostupnosť liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním.

V štúdiách opakovaného podávania teofylínu SR 375 mg (2-krát denne v 12-hodinovom intervale) jedincom nalačno a po jedle s vysokým obsahom tuku sa nezistil dôkaz interakcie teofylínu s potravou. Relatívna postprandiálna biologická dostupnosť je 102 % v porovnaní s podaním nalačno. Podávanie nalačno a po jedle je bioekvivalentné.

Maximálne koncentrácie teofylínu SR 375 mg v rovnovážnom stave (C_max/ss) boli 9,16 µg/ml (geometrický priemer) pri podaní nalačno resp. 9,42 µg/ml (geometrický priemer) po jedle.

Bronchodilatačný účinok teofylínu koreluje s plazmatickou koncentráciou. Optimálny terapeutický účinok s minimálnymi nežiaducimi účinkami sa dosiahne pri plazmatickej koncentrácii 8 až 20 µg/ml. Účinné sérové hladiny: 5-12 µg/ml (20 µg/ml sa nesmie prekročiť). Teofylín s vylučuje prevažne obličkami.

V rozsahu terapeutických koncentrácií sa asi 60 % teofylínu viaže na plazmatické bielkoviny (u novorodencov a dospelých pacientov s cirhózou pečene asi 40 %). Liečivo sa distribuuje krvným riečišťom do všetkých častí organizmu okrem tukového tkaniva.

Teofylín sa eliminuje biotransformáciou v pečeni a exkréciou obličkami. U dospelých sa vylúči asi 7 až 13 % teofylínu v nezmenenom stave do moču. V pediatrickej populácii sa teofylín vylučuje hlavne obličkami. U novorodencov sa vylúči asi 50 % teofylínu v nezmenenom stave a ďalšia značná časť sa vylúči vo forme kofeínu.

Hlavnými metabolitmi sú kyselina 1,3-dimetylmočová (približne 40 %), 3-metylxantín (približne 36 %) a kyselina 1-metylmočová (približne 17 %). Z týchto metabolitov je farmakologicky účinný 3‑metylxantín, ale menej ako teofylín.

Metabolizmus teofylínu pri prvom prechode pečeňou je veľmi individuálny, takže vylučovanie, plazmatické koncentrácie a polčasy vylučovania sú u jednotlivých pacientov veľmi rozdielne.

Najdôležitejšie faktory, ovplyvňujúce vylučovanie teofylínu sú:
- vek;
- telesná hmotnosť;
- diéta;
- fajčiarske návyky (metabolizmus teofylínu je oveľa rýchlejší u fajčiarov);
- užívanie určitých liekov (pozri časť 4.5 Liekové interakcie);
- ochorenia srdca, pečene a obličiek;
- vírusové infekcie.

Porucha funkcie obličiek môže viesť k akumuláciu metabolitov teofylínu, z ktorých niektoré sú farmakologicky účinné. Vylučovanie sa znižuje aj pri zvýšenej telesnej námahe a závažnej hypertyreóze, pri ťažkej psoriáze sa zvyšuje. Rýchlosť vylučovania závisí od koncentrácie, avšak pri koncentráciách nad hornou hranicou terapeutického rozpätia dôjde k saturácii a aj malé zvýšenie dávky môže disproporcionálne zvýšiť koncentrácie teofylínu.

Plazmatický polčas teofylínu je tiež veľmi variabilný. U inak zdravých dospelých nefajčiarov s astmou je 7 až 9 hodín, u fajčiarov 4 až 5 hodín, u detí 3 až 5 hodín, u predčasne narodených detí a pacientov s ochorením pľúc, zlyhaním srdca alebo s ochorením pečene môže byť 24 hodín a viac.

Biologická dostupnosť

Absolútna biologická dostupnosť

V štúdii uskutočnenej v roku 1992 u 20 dobrovoľníkov sa stanovila po jednorazovom podaní 1 kapsuly AFONILUM SR 250 absolútna biologická dostupnosť 92,04 % (geometrický priemer) v porovnaní s krátkodobou (10 min.) i.v. infúziou injekčného roztoku Afonilum Novo (250 mg teofylínu).

Relatívna biologická dostupnosť
Štúdia uskutočnená v roku 1991 u 20 dobrovoľníkov nepreukázala rozdiely v biologickej dostupnosti v závislosti od príjmu potravy (pri podávaní lieku nalačno a po jedle s vysokým obsahom tuku). Nezistila sa interakcia medzi liekom a potravou. Štúdie sa vykonali pri rovnovážnom stave po opakovanom perorálnom podávaní lieku AFONILUM SR 375 (2-krát denne, interval 12 hodín).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Teofylín je embryotoxický a teratogénny a ovplyvňuje fertilitu zvieracích samcov a samíc v závislosti od podanej dávky.
U králikov sa teratogénny účinok prejavil pri dávke zodpovedajúcej 5-násobku terapeutickej plazmatickej koncentrácie u ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

AFONILUM SR 125:
etylcelulóza,
zrážaný oxid kremičitý,
lauryslíran sodný,
mastenec,
želatína,
chinolínová žltá E 104,
oxid titaničitý E 171.

AFONILUM SR 250:
etylcelulóza,
zrážaný oxid kremičitý,
lauryslíran sodný,
mastenec,
želatína,
chinolínová žltá E 104,
indigokarmín E 132,
oxid titaničitý E 171.

AFONILUM SR 375:
etylcelulóza,
zrážaný oxid kremičitý,
lauryslíran sodný,
mastenec,
želatína,
indigokarmín E 132,
oxid titaničitý E 171.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať v suchu pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al alebo PP/Al blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa
Veľkosť balenia:
AFONILUM SR 125: 20; 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
AFONILUM SR 250: 20; 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
AFONILUM SR 375: 20; 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

AFONILUM SR 125: 14/0595/94-S

AFONILUM SR 250: 14/0351/18-S
AFONILUM SR 375: 14/0352/18-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 09.08.1994
Dátum posledného predĺženia registrácie: 23.04.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2018