zme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súčasné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A, sa preto odporúča sledovať hladiny takrolimu v krvi a nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie rovnakej expozície (pozri časť 4.2
a 4.4).
Inhibítory metabolizmu
U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol
a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súčasné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávok takrolimu u takmer všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladín v krvi je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.
Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazéme, verapamile, danazole, etinylestradiole, omeprazole a nefazodone.
Na základe in vitro štúdií bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa ukazujú: bromkriptín, kortizón, dapson, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindron, chinidín, tamoxifen, triacetyloleandomycín.
Bolo preukázané, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa jej treba vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovateľa metabolizmu takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýši celková koncentrácia takrolimu v krvi.
Induktory metabolizmu
U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo si môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli
pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Udržiavacie dávky kortikosteroidov preukázali, že znižujú hladiny takrolimu v krvi.
Vysoké dávky prednisolu alebo metylprednisolu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.
Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov
Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cez CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.
Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergicko/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4).
Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónov, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o užívaní kontraceptív.
K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje ukazujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.
Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas fentobarbitalu a antipyrínu.
Iné potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovaťsystémové pôsobenie takrolimu
Prokinetiká, akými sú metoklopramid a cisaprid. Cimetidín.
Hydroxid horečnato-hlinitý.
Iné interakcie, ktoré vedú ku klinicky škodlivým účinkom
Súčasné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, nesteroidné antireumatiká a protizápalové lieky, gancikolvir a aciklovir).
Zvýšená nefrotoxicita bola pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofenu v spojení s takrolimom. Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón).
Imunosurpesíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.
Väzba na bielkoviny
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa zvážiť možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. nesteroidné antireumatiká a protizápalové lieky, perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).
4.6 Gravidita a laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje, získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich udalostí na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi.
V súčasnosti, nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca
pre prípad eventuálnych nežiaducich udalostí takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) rovnako ako hyperkaliémia u novorodencov (výskyt u 8 zo 111 novorodencov, čo je 7,2%), hoci táto sa normalizuje spontánne.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3). Takrolimus mal vplyv na plodnosť samcov potkana (pozri časť
5.3).
Laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Advagraf.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť
zosilnený, ak sa Advagraf užíva v spojení s alkoholom.
4.8 Nežiaduce účinky
Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť kvôli základnému ochoreniu a súbežnému užívaniu viacnásobnej medikácie.
Mnohé nežiaduce účinky uvedené nižšie sú reverzibilné a/alebo reagujú na zníženie dávky. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce účinky sú uvedené v klesajúcom poradí frekvencie výskytu: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
časté: poruchy ischemickej koronárnej artérie, tachykardia
menej časté: ventrikulárna arytmia a zástava srdca, srdcové zlyhanie, kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárna arytmia, palpitácia, abnormálne vyšetrenie EKG, abnormálne vyšetrenie srdcového rytmu a tepu
zriedkavé: perikardiálna efúzia
veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram
Ochorenia krvi a lymfatického systému
časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne výsledky testov
červených krviniek
menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky koagulácie a krvácania, pancytopénia, neutropénia
zriedkavé: trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia
Poruchy nervového systému
veľmi časté: triaška, bolesti hlavy
časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periferálna neuropatia, závraty, zhoršenie písania, poruchy nervového systému
menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia, rečové a jazykové abnormality, amnézia
zriedkavé: hypertónia veľmi zriedkavé: myasténia
Ochorenia oka
časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka menej časté: katarakta
zriedkavé: slepota
Ochorenia ucha a labyrintu
časté: tinitus
menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: dyspnoe, parenchýmové pľúcne poruchy, pleurálna efúzia, faringitída, kašeľ, prekrvenie nosa a zápaly
menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej poruchy
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu veľmi časté: hnačka, nausea
časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické príznaky, zápcha, plynatosť, distenzia, únik stolice, gastrointestinálne príznaky
menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická pankreatitída, zvýšená amyláza v krvi, ochorenie gastroezofagálneho refluxu, spomalené vyprázdňovanie žalúdka
zriedkavé: neúplný ileus, pankreatické pseudocysty
Poruchy obličiek a močových ciest
veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria, tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality močových ciest, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
menej časté: anúria, hemolytický uremický syndróm veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevens Johnsnov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta menej časté: poruchy kĺbov
Poruchy endokrinného systému zriedkavé: hirsutizmus
Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: hyperglykémia, diabetes mellitus, hyperkaliémia
časté: hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia, hyponatriémia, nadmerné zavodňovanie, hyperurikémia, znížená chuť do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia, hypercholesterolémia, hypertriacylglyceridémia a iné abnormality elektrolytov
menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia, hypoglykémia
Infekcie a nákazy
Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít. Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne novotvary, vrátane EBV- pridružených lymfoproliferatívnych porúch a malignít kože.
Cievne poruchy
veľmi časté: hypertenzia
časté: krvácanie, trombembolické a ischemické príhody, periférne cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy
menej časté: infarkt myokardu, venózna trombóza končatín, šok
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a nepokoj, zvýšená alkalická fosfatáza krvi, zvýšená hmotnosť, narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: zlyhanie mnohých orgánov, ochorenia podobné chrípke, teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zníženie hmotnosti
zriedkavé: smäd, úpadok, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva
Poruchy imunitného systému
U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie
(pozri časť 4.4).
Ochorenia pečene a žlčových ciest
časté: abnormality pečeňových funkcií a enzýmov, cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholangitída
zriedkavé: trombóza artérie pečene, veno-okluzívne ochorenie pečene veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodov
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
menej časté: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie
Psychiatrické poruchy a ochorenia veľmi časté: nespavosť
časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy
menej časté: psychotické poruchy
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom so symptómami tras, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, žihľavka, letargia, zvýšená koncentrácia močovinového dusíka v krvi a zvýšená koncentrácia kreatinínu v sére a zvýšené hladiny aminotransferázy.
Špecifické antidotum na takrolimus nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, musia sa urobiť
všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.
Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov
s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: makrolidové imunosupresívum, ATC kód: L04A A05
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Na molekulovej úrovni sprostredkuje účinok takrolimu väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k vápniku závislej inhibícii signálu
na transdukčných dráhach T-buniek , čím bráni transkripcii určitej skupiny génov lymfokínu. Takrolimus je silne účinné imunosupresívum, jeho aktivita bola dokázaná in vitro aj in vivo experimentmi.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú na T- pomocných bunkách, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.
Výsledky z publikovaných údajov o takrolime, ktorý sa užíva dvakrát denne ako kapsuly Prograf,v iných primárnych transplantáciách orgánov
Prograf sa stal akceptovanou liečbou ako primárny imunosupresívny liek užívaný po transplantácii pankreasu, pľúc a po intestinálnych transplantáciách. V prospektívnych publikovaných štúdiách sa perorálny liek Prograf sledoval ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov
po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej transplantácii. Celkovo bol bezpečnostný profil perorálneho lieku Prograf v týchto publikovaných štúdiách podobný tomu, aký zaznamenali vo veľkých štúdiách, kde sa takrolimus použil v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované nižšie.
Transplantácia pľúc
Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus alebo cyklosporín. Terapia takrolimom sa začala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával
v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5% verzus 22,6%) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86% verzus
8,57%). Miera prežitia po jednom roku bola 80,8% v takrolimovej a 83% v cyklosporínovej skupine
(Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).
V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke
0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83% pacientov v takrolimovej
a 71% pacientov v cyklosporínovej skupine, po dvoch rokoch bol pomer 76% voči 66%. Akútnych rejekčných epizód na 100 paciento-dní bolo numericky menej v takrolimovej (0,85 epizód) ako
v cyklosporínovej skupine (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7% pacientov v takrolimovej skupine v porovnaní s 38,0% pacientov v cyklosporínovej skupine (p = 0,025).
Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo prechod na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči
24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň
s následným nastavením na cieľovú hladinu 12 až 15 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 73,1%
v takrolimovej skupine voči 79,2% v cyklosporínovej skupine. Bez akútnej rejekcie bolo viacej
pacientov v takrolimovej skupine po 6 mesiacoch (57,7% verzus 45,8%) a po jednom roku
po transplantácii pľúc (50% verzus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolotis obliterans s takrolimom.
Transplantácia pankreasu
Na multicentrickej štúdii, v ktorej sa užíval Prograf, sa zúčastnilo 205 pacientov, ktorým bol simultánne transplantovaný pankreas a oblička, boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň
s následným nastavením dávky na cieľové hladiny 8 až 15 ng/ml od piateho dňa a 5 až 10 ng/ml
po šiestom mesiaci. Miera prežitia pankreasu bola signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3% verzus
74,5% s cyklosporínom (p < 0,0005), zatiaľ čo miera prežitia obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola liečba zmenená z cyklosporínu na takrolimus u 34 pacientov, zatiaľ čo alternatívnu liečbu si vyžadovalo len 6 takrolimových pacientov (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).
Intestinálna transplantácia
Publikované klinické údaje z jedného centra, týkajúce sa používania perorálne podávaného Prografu na primárnu liečbu po intestinálnej transplantácii ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizon, prežívalo 75% po 1 roku,
54% po 5 rokoch a 42% po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas obdobia 11 rokov. Predpokladá sa, že rôzne inovácie, napr. techniky na skorú detekciu Epstein- Barr (EBV) a CMV infekcií, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie interleukin-2 antagonistu daklizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami 10 až 15 ng/ml a najnovšie
ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii (Abu-Elmagd et
al., Ann Surg 2001;234:404).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať takrolimus cez gastrointestinálny trakt. Voľný takrolimus sa zvyčajne rýchlo absorbuje. Advagraf je lieková forma s predĺženým uvoľňovaním takrolimu, výsledkom čoho je dlhodobý absorpčný profil po perorálnom podaní s priemerným časom pre Cmax približne 2 hodiny.
Absorpcia je rôzna a priemerná biodostupnosť takrolimu (skúmaná na zložení lieku Prograf)
podávaného perorálne je v rozpätí 20% - 25% (individuálny rozsah u dospelého pacienta 6%-43%). Biodostupnosť lieku Advagraf, podávaného perorálne, sa znížila, ak bol užitý po jedle. Rýchlosť
i rozsah absorpcie lieku Advagraf sa znížila pri užívaní s jedlom.
Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu, a preto sa liečba liekom Advagraf môže začať
perorálne.
U kapsúl Advagraf je výrazná korelácia medzi AUC a hladinami v plnej krvi pri rovnováhe. Monitorovanie hladín v plnej krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.
Distribúcia a eliminácia
U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne viaže (> 98.8%) na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený
na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný telesný klírens stanovený z koncentrácií v plnej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou
a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h, resp. 3,9 l/h. Faktory ako nízky hematokrit a hladina
proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu, alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sú zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii. Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný polčas v plnej krvi približne
43 hodín.
Metabolizmus a biotransformácia
Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedeného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná ako u takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný
v nízkej koncentrácii v systémovej cirkulácii. Preto sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.
Vylučovanie
Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2% rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1% nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli postihnuté hlavne obličky a pankreas. U potkanov mal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické
účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré mali signifikantnú toxicitu pre matku. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast. Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu
a pohyblivosti spermií.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: hypromelóza, etylcelulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát.
Plášť kapsuly:
oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), želatína.
Potlač (Opacode S-1-15013):
šelak,
lecitín (sójový), dimetikón,
červený oxid železitý (E 172).
6.2 Inkompatibility
Takrolimus nie je kompatibilný s PVC. Hadičky, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave suspenzie z kapsúl Advagraf nemajú obsahovať PVC.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale a na suchom mieste na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priesvitný PVC/PVDC hliníkový blister zabalený do hliníkového obalu s vysušovadlom.
10 kapsúl v blistri.
Veľkosti balenia: 30 , 50 a 1000 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
81673 München
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/07/387/001
EU/1/07/387/002
EU/1/07/387/009
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
23/04/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
{MM/RRRR}
1. NÁZOV LIEKU
Advagraf 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 1 mg takrolimu.
Pomocná látka: každá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 107,28 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním.
Bielo-oranžové želatínové kapsuly s červeným označením „1 mg“ na bielej časti a „ 677“
na oranžovej časti obsahujúce biely prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Profylaxia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu pečene alebo obličiek.
Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi u dospelých pacientov.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Advagraf je forma takrolimu, ktorá sa užíva perorálne raz denne. Liečba liekom Advagraf si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom. Predpísať tento liek
a meniť už začatú imunosupresívnu liečbu majú iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a manažmentom transplantovaných pacientov.
Všeobecné odporúčania
Odporúčané počiatočné dávky, uvedené nižšie, slúžia len ako návod. Počas počiatočnej pooperačnej fázy sa Advagraf zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi. Dávka sa môže
meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu. Dávkovanie lieku Advagraf má byť
v prvom rade záložné na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené monitorovaním hladiny lieku v krvi (pozri nižšie „Odporúčania na dosiahnutie cieľovej koncentrácie na konci dávkového intervalu v plnej krvi“). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.
U stabilizovaných pacientov, ktorí boli prestavení z lieku Prograf (dvakrát denne) na Advagraf (raz denne) v pomere 1:1 (mg:mg) celkovej dennej dávky, bolo systémové pôsobenie takrolimu (AUC0-24) pri lieku Advagraf približne 10% nižšie ako pri lieku Prograf. Vzťah medzi koncentráciami takrolimu na konci dávkového intervalu (C24) a systémovým pôsobením (AUC0-24) pre Advagraf je podobný ako pre Prograf. Pri prechode z kapsúl Prograf na Advagraf sa majú hladiny takrolimu na konci dávkového intervalu zmerať pred prechodom a počas dvoch týždňov po prechode. Musia sa urobiť úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie podobnej systémovej expozície.
AUC0-24 takrolimu pre Advagraf bola u pacientov s de novo transplantovanou obličkou a pečeňou
v prvom dni o 30%, respektíve 50% nižšia v porovnaní s ekvivalentnou dávkou lieku Prograf. Do 4.
dňa bola systémová expozícia meraná pomocou hladín na konci dávkového intervalu podobná
u pacientov s transplantovanou obličkou i transplantovanou pečeňou pri oboch formách. Pri lieku Advagraf sa odporúča dôkladné a časté sledovanie hladiny takrolimu na konci dávkové intervalu počas prvých dvoch týždňoch po transplantácii, aby sa zabezpečilo adekvátne pôsobenie lieku
v období bezprostredne po transplantácii. Pretože takrolimus je liečivo s nízkym klírensom, úpravy režimu dávky lieku Advagraf môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.
U pacientov, ktorí počas počiatočnej pooperačnej fázy nemôžu užívať lieky perorálne, sa liečba takrolimom môže začať intravenózne (Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát), s dávkou predstavujúcou jednu pätinu odporúčanej perorálnej dávky pre danú indikáciu.
Spôsob podania
Perorálna denná dávka lieku Advagraf sa odporúča podávať raz denne ráno. Kapsuly Advagraf
s predĺženým uvoľňovaním sa musia užiť ihneď po vybratí z blistra. Je potrebné poučiť pacientov, aby neprehltli vysušovadlo. Kapsuly sa majú zapiť tekutinou (najlepšie vodou).
Kapsuly Advagraf sa majú obvykle užívať nalačno alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2). Vynechaná ranná dávka sa má úžiť čo možno najskôr v ten istý deň. Nemá sa užiť dvojitá dávka nasledujúce ráno.
Trvanie liečby
Aby sa potlačila rejekcia štepu, musí sa imunosupresívna liečba udržiavať. Z tohto dôvodu je perorálna liečba časovo neobmedzená.
Odporúčané dávky – transplantácia obličky
Profylaxia rejekcie transplantátu
Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.
Úprava dávkovania počas potransplantačného obdobia
Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.
Odporúčané dávky – transplantácia pečene
Profylaxia rejekcie transplantátu
Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať približne 12-18 hodín po ukončení operácie.
Úprava dávkovania počas potransplantačného obdobia
Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.
Odporúčané dávky – prechod na Advagraf u pacientov liečených liekom Prograf
Pacienti s transplantovým štepom s podpornou liečbou kapsulami Prograf, ktorý sa užíva dva razy denne, vyžadujúci si prechod na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, majú prejsť na celkové denné dávkovanie v pomere 1:1 (mg:mg). Advagraf sa má podávať ráno. Po prestavení sa má monitorovať
hladina takrolimu na konci dávkového intervalu a v prípade potreby sa majú urobiť úpravy dávkovania
s cieľom udržať podobné systémové pôsobenie.
Odporúčané dávky – liečba rejekcie
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkodobého podávania mono/polyklonálnych protilátok. Ak sa
zaznamenajú príznaky toxicity (napr. výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), bude možno potrebné znížiť dávku lieku Advagraf. Informácie o prechode z cyklosporínu na Advagraf sú uvedené nižšie v časti “Úpravy dávky u špecifickej skupiny pacientov”.
Transplantácia obličiek a pečene
Pri prechode z iného imunosupresíva na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, sa má liečba začať
počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou pri transplantácii obličky, respektíve pečene na profylaxiu transplantačnej rejekcie.
Transplantácia srdca
U dospelých pacientov má byť pri prechode na Advagraf podaná počiatočná perorálna dávka
0,15 mg/kg/deň raz denne ráno. Iné transplantácie štepov
Hoci nie sú klinické skúsenosti s liekom Advagraf u pacientov s transplantovanými pľúcami, transplantovaným pankreasom a intestinálnou transplantáciou, Prograf bol použitý u pacientov
s transplantovanými pľúcami v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov s transplantovaným pankreasom v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a pri intestinálnej transplantácii v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.
Úpravy dávky u špecifických skupín pacientov
Pacienti s poruchou pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa udržali hladiny krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí.
Pacienti s poruchou obličiek
Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek, nevyžaduje sa úprava dávkovania. Takrolimus však má nefrotoxický potenciál, preto sa odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírens kreatinínu a sledovania množstva moču).
Rasa
V porovnaní s belošskou populáciou, pacienti černošskej populácie môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkového intervalu.
Pohlavie
Nie je dôkaz o tom, že by pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkového intervalu.
Starší pacienti
Z doposiaľ získaných údajov nevyplýva, že je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov. Prechod z cyklosporínu na Advagraf
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorým sa mení cyklosporínová liečba na liečbu takrolimom (pozri
časť 4.4 a 4.5). Liečba liekom Advagraf sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi
a klinického stavu pacienta. Podávanie sa má odložiť v prípade zvýšených hladín cyklosporínu v krvi. Liečba takrolimom obvykle začína 12 - 24 hodín po prerušení liečby cyklosporínom. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože by mohlo dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.
Odporúčania na dosiahnutie cieľovej koncentrácie na konci dávkového intervalu v plnej krvi Dávkovanie má byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancie u každého jednotlivého pacienta za pomoci monitorovania koncentrácie takrolimu na konci dávkového intervalu v plnej krvi.
Na optimalizovanie dávkovania je dostupných niekoľko imunometód, pomocou ktorých je možno stanoviť koncentrácie takrolimu v plnej krvi. Porovnania koncentrácií v publikovanej literatúre
s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa majú zhodnotiť opatrne a na základe znalosti použitých metód. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi monitorujú pomocou imunometód. Vzťah medzi koncentráciou na konci dávkového intervalu (C24) a systémovým pôsobením (AUC0-24) takrolimu je podobný pri oboch formách lieku Advagraf a Prograf.
Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa majú sledovať počas celého potransplantačného obdobia. Na stanovenie hladiny lieku Advagraf sa má krv odobrať približne
24 hodín po podaní, teda tesne pred ďalšou dávkou.
Odporúča sa časté monitorovanie koncentrácie na konci dávkového intervalu počas počiatočných dvoch týždňov po transplantácii a pravidelné monitorovanie počas udržiavacej liečby. Koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa má monitorovať aj po prechode z lieku Prograf na
Advagraf, po úprave dávky, zmenách v imunosupresívnom režime alebo pri súbežnej liečbe s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia monitorovania krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že Advagraf je liekom s nízkym klírensom, úpravy režimu dávkovania lieku Advagraf môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.
Analýza výsledkov klinických štúdií naznačuje, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu udržiava na hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii hladín v krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.
V klinickej praxi bývajú hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkového intervalu v rannom potransplantačnom období obvykle v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 –
20 ng/ml u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy, alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošskej populácie a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia, dôkaz panelovo reaktívnych protilátok (PRA)).
Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe rejekcie štepu rezistentného voči liečbe inými imunosupresívami u dospelých pacientov
Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri profylaxii rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu srdca a pediatrických recipientov štepu.
Počas počiatočného potransplantačného obdobia sa majú pravidelne sledovať nasledovné parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), funkčné testy pečene a obličiek, hematologické a koagulačné parametre, proteíny v plazme. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, majú sa zvážiť úpravy imunosupresívneho režimu.
Pri užívaní lieku Advagraf je potrebné sa vyhnúť používaniu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo používaniu iných rastlinných prípravkov kvôli riziku interakcií vedúcich k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5 ).
Keďže sa hladiny takrolimu v krvi môžu výrazne zmeniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácií takrolimu počas príhod hnačky.
Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súčasne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časť 4.2 a 4.5).
U pacientov liečených liekom Prograf boli ojedinele pozorované hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, popísané ako kardiomyopatie, a preto sa môžu vyskytnúť aj pri lieku Advagraf. Väčšina týchto prípadov býva reverzibilná, pričom sa vyskytovali pri cieľovej koncentrácii takrolimu na konci dávkovacieho režimu podstatne vyššej, ako sú odporúčané maximálne hladiny. K ďalším faktorom,
u ktorých sa pozorovalo zvýšené riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenia srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, nadmerný príjem tekutín a edémy. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti dostávajúci vysoké dávky imunosupresív monitorovaní s využitím postupov ako echokardiografia alebo EKG, a to pred aj
po transplantácii (napr. na začiatku každé tri mesiace, neskôr v 9 – 12 mesačných intervaloch). Pokiaľ
by sa vyskytli abnormality, má sa zvážiť zníženie dávky lieku Advagraf alebo zmena liečby na iné
imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT interval, avšak v súčasnosti chýba dostatok dôkazov o zapríčinení Torsades de Pointes. U pacientov, ktorý majú diagnózu alebo podozrenie na vrodený syndróm dlhého QT intervalu, sa má zvoliť opatrný postup.
U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt EBV - asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení. Kombinácia imunosupresív, akými sú antilymfocytové protilátky, podávaná súbežne zvyšuje riziko EBV-asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení. Uvádza sa, že u pacientov s negatívnym EBV-vírusovým kapsidovým antigénom (VCA) dochádza k zvýšeniu rizika vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto sa má u tejto skupiny pacientov zistiť EBV-VCA sérológia ešte pred začiatkom liečby liekom Advagraf. Počas liečby sa odporúča dôkladné monitorovanie s EBV- PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať mesiace a ako také nie je indikátorom lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.
Tak ako pri iných imunosupresívach, má sa obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom,
kvôli potenciálnemu riziku vzniku malígnych zmien kože.
Tak ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je zistené riziko sekundárnych karcinómov
(pozri časť 4.8).
Keďže kapsuly Advagraf s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu, zvláštna pozornosť sa má venovať pacientom so vzácnymi dedičnými ochoreniami intolerancie galaktózy, Lapp deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakcie metabolizmu
Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz
o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súčasné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A, sa preto odporúča sledovať hladiny takrolimu v krvi a nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie rovnakej expozície (pozri časť 4.2
a 4.4).
Inhibítory metabolizmu
U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol
a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súčasné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávok takrolimu u takmer všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladín v krvi je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.
Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazéme, verapamile, danazole, etinylestradiole, omeprazole a nefazodone.
Na základe in vitro štúdií bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa ukazujú: bromkriptín, kortizón, dapson, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindron, chinidín, tamoxifen, triacetyloleandomycín.
Bolo preukázané, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa jej treba vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovateľa metabolizmu takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýši celková koncentrácia takrolimu v krvi.
Induktory metabolizmu
U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo si môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli
pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Udržiavacie dávky kortikosteroidov preukázali, že znižujú hladiny takrolimu v krvi.
Vysoké dávky prednisolu alebo metylprednisolu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.
Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov
Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cez CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.
Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergicko/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4).
Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónov, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o užívaní kontraceptív.
K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje ukazujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.
Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas fentobarbitalu a antipyrínu.
Iné potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovaťsystémové pôsobenie takrolimu
Prokinetiká, akými sú metoklopramid a cisaprid. Cimetidín.
Hydroxid horečnato-hlinitý.
Iné interakcie, ktoré vedú ku klinicky škodlivým účinkom
Súčasné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, nesteroidné antireumatiká a protizápalové lieky, gancikolvir a aciklovir).
Zvýšená nefrotoxicita bola pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofenu v spojení s takrolimom. Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón).
Imunosurpesíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.
Väzba na bielkoviny
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa zvážiť možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. nesteroidné antireumatiká a protizápalové lieky, perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).
4.6 Gravidita a laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje, získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich udalostí na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi.
V súčasnosti, nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca
pre prípad eventuálnych nežiaducich udalostí takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) rovnako ako hyperkaliémia u novorodencov (výskyt u 8 zo 111 novorodencov, čo je 7,2%), hoci táto sa normalizuje spontánne.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3). Takrolimus mal vplyv na plodnosť samcov potkana (pozri časť
5.3).
Laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Advagraf.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť
zosilnený, ak sa Advagraf užíva v spojení s alkoholom.
4.8 Nežiaduce účinky
Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť kvôli základnému ochoreniu a súbežnému užívaniu viacnásobnej medikácie.
Mnohé nežiaduce účinky uvedené nižšie sú reverzibilné a/alebo reagujú na zníženie dávky. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce účinky sú uvedené v klesajúcom poradí frekvencie výskytu: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
časté: poruchy ischemickej koronárnej artérie, tachykardia
menej časté: ventrikulárna arytmia a zástava srdca, srdcové zlyhanie, kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárna arytmia, palpitácia, abnormálne vyšetrenie EKG, abnormálne vyšetrenie srdcového rytmu a tepu
zriedkavé: perikardiálna efúzia
veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram
Ochorenia krvi a lymfatického systému
časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne výsledky testov
červených krviniek
menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky koagulácie a krvácania, pancytopénia, neutropénia
zriedkavé: trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia
Poruchy nervového systému
veľmi časté: triaška, bolesti hlavy
časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periferálna neuropatia, závraty, zhoršenie písania, poruchy nervového systému
menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia, rečové a jazykové abnormality, amnézia
zriedkavé: hypertónia veľmi zriedkavé: myasténia
Ochorenia oka
časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka menej časté: katarakta
zriedkavé: slepota
Ochorenia ucha a labyrintu
časté: tinitus
menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: dyspnoe, parenchýmové pľúcne poruchy, pleurálna efúzia, faringitída, kašeľ, prekrvenie nosa a zápaly
menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej poruchy
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu veľmi časté: hnačka, nausea
časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické príznaky, zápcha, plynatosť, distenzia, únik stolice, gastrointestinálne príznaky
menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická pankreatitída, zvýšená amyláza v krvi, ochorenie gastroezofagálneho refluxu, spomalené vyprázdňovanie žalúdka
zriedkavé: neúplný ileus, pankreatické pseudocysty
Poruchy obličiek a močových ciest
veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria, tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality močových ciest, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
menej časté: anúria, hemolytický uremický syndróm veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevens Johnsnov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta menej časté: poruchy kĺbov
Poruchy endokrinného systému zriedkavé: hirsutizmus
Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: hyperglykémia, diabetes mellitus, hyperkaliémia
časté: hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia, hyponatriémia, nadmerné zavodňovanie, hyperurikémia, znížená chuť do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia, hypercholesterolémia, hypertriacylglyceridémia a iné abnormality elektrolytov
menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia, hypoglykémia
Infekcie a nákazy
Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít. Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne novotvary, vrátane EBV- pridružených lymfoproliferatívnych porúch a malignít kože.
Cievne poruchy
veľmi časté: hypertenzia
časté: krvácanie, trombembolické a ischemické príhody, periférne cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy
menej časté: infarkt myokardu, venózna trombóza končatín, šok
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a nepokoj, zvýšená alkalická fosfatáza krvi, zvýšená hmotnosť, narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: zlyhanie mnohých orgánov, ochorenia podobné chrípke, teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zníženie hmotnosti
zriedkavé: smäd, úpadok, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva
Poruchy imunitného systému
U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie
(pozri časť 4.4).
Ochorenia pečene a žlčových ciest
časté: abnormality pečeňových funkcií a enzýmov, cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholangitída
zriedkavé: trombóza artérie pečene, veno-okluzívne ochorenie pečene veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodov
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
menej časté: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie
Psychiatrické poruchy a ochorenia veľmi časté: nespavosť
časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy
menej časté: psychotické poruchy
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom so symptómami tras, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, žihľavka, letargia, zvýšená koncentrácia močovinového dusíka v krvi a zvýšená koncentrácia kreatinínu v sére a zvýšené hladiny aminotransferázy.
Špecifické antidotum na takrolimus nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, musia sa urobiť
všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.
Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov
s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: makrolidové imunosupresívum, ATC kód: L04A A05
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Na molekulovej úrovni sprostredkuje účinok takrolimu väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k vápniku závislej inhibícii signálu
na transdukčných dráhach T-buniek , čím bráni transkripcii určitej skupiny génov lymfokínu. Takrolimus je silne účinné imunosupresívum, jeho aktivita bola dokázaná in vitro aj in vivo experimentmi.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú na T- pomocných bunkách, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.
Výsledky z publikovaných údajov o takrolime, ktorý sa užíva dvakrát denne ako kapsuly Prograf,v iných primárnych transplantáciách orgánov
Prograf sa stal akceptovanou liečbou ako primárny imunosupresívny liek užívaný po transplantácii pankreasu, pľúc a po intestinálnych transplantáciách. V prospektívnych publikovaných štúdiách sa perorálny liek Prograf sledoval ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov
po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej transplantácii. Celkovo bol bezpečnostný profil perorálneho lieku Prograf v týchto publikovaných štúdiách podobný tomu, aký zaznamenali vo veľkých štúdiách, kde sa takrolimus použil v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované nižšie.
Transplantácia pľúc
Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus alebo cyklosporín. Terapia takrolimom sa začala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával
v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5% verzus 22,6%) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86% verzus
8,57%). Miera prežitia po jednom roku bola 80,8% v takrolimovej a 83% v cyklosporínovej skupine
(Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).
V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke
0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83% pacientov v takrolimovej
a 71% pacientov v cyklosporínovej skupine, po dvoch rokoch bol pomer 76% voči 66%. Akútnych rejekčných epizód na 100 paciento-dní bolo numericky menej v takrolimovej (0,85 epizód) ako
v cyklosporínovej skupine (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7% pacientov v takrolimovej skupine v porovnaní s 38,0% pacientov v cyklosporínovej skupine (p = 0,025).
Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo prechod na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči
24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň
s následným nastavením na cieľovú hladinu 12 až 15 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 73,1%
v takrolimovej skupine voči 79,2% v cyklosporínovej skupine. Bez akútnej rejekcie bolo viacej
pacientov v takrolimovej skupine po 6 mesiacoch (57,7% verzus 45,8%) a po jednom roku
po transplantácii pľúc (50% verzus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolotis obliterans s takrolimom.
Transplantácia pankreasu
Na multicentrickej štúdii, v ktorej sa užíval Prograf, sa zúčastnilo 205 pacientov, ktorým bol simultánne transplantovaný pankreas a oblička, boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň
s následným nastavením dávky na cieľové hladiny 8 až 15 ng/ml od piateho dňa a 5 až 10 ng/ml
po šiestom mesiaci. Miera prežitia pankreasu bola signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3% verzus
74,5% s cyklosporínom (p < 0,0005), zatiaľ čo miera prežitia obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola liečba zmenená z cyklosporínu na takrolimus u 34 pacientov, zatiaľ čo alternatívnu liečbu si vyžadovalo len 6 takrolimových pacientov (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).
Intestinálna transplantácia
Publikované klinické údaje z jedného centra, týkajúce sa používania perorálne podávaného Prografu na primárnu liečbu po intestinálnej transplantácii ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizon, prežívalo 75% po 1 roku,
54% po 5 rokoch a 42% po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas obdobia 11 rokov. Predpokladá sa, že rôzne inovácie, napr. techniky na skorú detekciu Epstein- Barr (EBV) a CMV infekcií, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie interleukin-2 antagonistu daklizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami 10 až 15 ng/ml a najnovšie
ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii (Abu-Elmagd et
al., Ann Surg 2001;234:404).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať takrolimus cez gastrointestinálny trakt. Voľný takrolimus sa zvyčajne rýchlo absorbuje. Advagraf je lieková forma s predĺženým uvoľňovaním takrolimu, výsledkom čoho je dlhodobý absorpčný profil po perorálnom podaní s priemerným časom pre Cmax približne 2 hodiny.
Absorpcia je rôzna a priemerná biodostupnosť takrolimu (skúmaná na zložení lieku Prograf)
podávaného perorálne je v rozpätí 20% - 25% (individuálny rozsah u dospelého pacienta 6%-43%). Biodostupnosť lieku Advagraf, podávaného perorálne, sa znížila, ak bol užitý po jedle. Rýchlosť
i rozsah absorpcie lieku Advagraf sa znížila pri užívaní s jedlom.
Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu, a preto sa liečba liekom Advagraf môže začať
perorálne.
U kapsúl Advagraf je výrazná korelácia medzi AUC a hladinami v plnej krvi pri rovnováhe. Monitorovanie hladín v plnej krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.
Distribúcia a eliminácia
U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne viaže (> 98.8%) na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený
na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný telesný klírens stanovený z koncentrácií v plnej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou
a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h, resp. 3,9 l/h. Faktory ako nízky hematokrit a hladina
proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu, alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sú zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii. Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný polčas v plnej krvi približne
43 hodín.
Metabolizmus a biotransformácia
Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedeného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná ako u takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný
v nízkej koncentrácii v systémovej cirkulácii. Preto sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.
Vylučovanie
Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2% rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1% nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli postihnuté hlavne obličky a pankreas. U potkanov mal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické
účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré mali signifikantnú toxicitu pre matku. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast. Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu
a pohyblivosti spermií.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: hypromelóza, etylcelulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát.
Plášť kapsuly:
oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), želatína.
Potlač (Opacode S-1-15013):
šelak,
lecitín (sójový), dimetikón,
červený oxid železitý (E 172).
6.2 Inkompatibility
Takrolimus nie je kompatibilný s PVC. Hadičky, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave suspenzie z kapsúl Advagraf nemajú obsahovať PVC.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale a na suchom mieste na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priesvitný PVC/PVDC hliníkový blister zabalený do hliníkového obalu s vysušovadlom.
10 kapsúl v blistri.
Veľkosti balenia: 30, 50, 60 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
81673 München
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/07/387/003
EU/1/07/387/004
EU/1/07/387/005
EU/1/07/387/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
23/04/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
{MM/RRRR}
1. NÁZOV LIEKU
Advagraf 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 5 mg takrolimu.
Pomocná látka: každá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 536,4 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním.
Sivo-červeno-oranžové želatínové kapsuly s červeným označením „5 mg“ na sivo-červenej časti a „ 687“ na oranžovej časti obsahujúce biely prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Profylaxia rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu pečene alebo obličiek.
Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi liekmi u dospelých pacientov.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Advagraf je forma takrolimu, ktorá sa užíva perorálne raz denne. Liečba liekom Advagraf si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane kvalifikovaným a vybaveným personálom. Predpísať tento liek
a meniť už začatú imunosupresívnu liečbu majú iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou liečbou a manažmentom transplantovaných pacientov.
Všeobecné odporúčania
Odporúčané počiatočné dávky, uvedené nižšie, slúžia len ako návod. Počas počiatočnej pooperačnej fázy sa Advagraf zvyčajne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi. Dávka sa môže
meniť v závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu. Dávkovanie lieku Advagraf má byť
v prvom rade záložné na klinickom posúdení rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené monitorovaním hladiny lieku v krvi (pozri nižšie „Odporúčania na dosiahnutie cieľovej koncentrácie na konci dávkového intervalu v plnej krvi“). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.
U stabilizovaných pacientov, ktorí boli prestavení z lieku Prograf (dvakrát denne) na Advagraf (raz denne) v pomere 1:1 (mg:mg) celkovej dennej dávky, bolo systémové pôsobenie takrolimu (AUC0-24) pri lieku Advagraf približne 10% nižšie ako pri lieku Prograf. Vzťah medzi koncentráciami takrolimu na konci dávkového intervalu (C24) a systémovým pôsobením (AUC0-24) pre Advagraf je podobný ako pre Prograf. Pri prechode z kapsúl Prograf na Advagraf sa majú hladiny takrolimu na konci dávkového intervalu zmerať pred prechodom a počas dvoch týždňov po prechode. Musia sa urobiť úpravy dávky, aby sa zabezpečilo zachovanie podobnej systémovej expozície.
AUC0-24 takrolimu pre Advagraf bola u pacientov s de novo transplantovanou obličkou a pečeňou
v prvom dni o 30%, respektíve 50% nižšia v porovnaní s ekvivalentnou dávkou lieku Prograf. Do 4.
dňa bola systémová expozícia meraná pomocou hladín na konci dávkového intervalu podobná
u pacientov s transplantovanou obličkou i transplantovanou pečeňou pri oboch formách. Pri lieku Advagraf sa odporúča dôkladné a časté sledovanie hladiny takrolimu na konci dávkové intervalu počas prvých dvoch týždňoch po transplantácii, aby sa zabezpečilo adekvátne pôsobenie lieku
v období bezprostredne po transplantácii. Pretože takrolimus je liečivo s nízkym klírensom, úpravy režimu dávky lieku Advagraf môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.
U pacientov, ktorí počas počiatočnej pooperačnej fázy nemôžu užívať lieky perorálne, sa liečba takrolimom môže začať intravenózne (Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát), s dávkou predstavujúcou jednu pätinu odporúčanej perorálnej dávky pre danú indikáciu.
Spôsob podania
Perorálna denná dávka lieku Advagraf sa odporúča podávať raz denne ráno. Kapsuly Advagraf
s predĺženým uvoľňovaním sa musia užiť ihneď po vybratí z blistra. Je potrebné poučiť pacientov, aby neprehltli vysušovadlo. Kapsuly sa majú zapiť tekutinou (najlepšie vodou).
Kapsuly Advagraf sa majú obvykle užívať nalačno alebo najmenej 1 hodinu pred, alebo 2 až 3 hodiny po jedle, aby sa dosiahla maximálna absorpcia (pozri časť 5.2). Vynechaná ranná dávka sa má úžiť čo možno najskôr v ten istý deň. Nemá sa užiť dvojitá dávka nasledujúce ráno.
Trvanie liečby
Aby sa potlačila rejekcia štepu, musí sa imunosupresívna liečba udržiavať. Z tohto dôvodu je perorálna liečba časovo neobmedzená.
Odporúčané dávky – transplantácia obličky
Profylaxia rejekcie transplantátu
Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,20 – 0,30 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať do 24 hodín po ukončení operácie.
Úprava dávkovania počas potransplantačného obdobia
Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.
Odporúčané dávky – transplantácia pečene
Profylaxia rejekcie transplantátu
Perorálna terapia liekom Advagraf sa má začať dávkou 0,10 – 0,20 mg/kg/deň, ktorá sa užíva raz denne ráno. Aplikácia sa má začať približne 12-18 hodín po ukončení operácie.
Úprava dávkovania počas potransplantačného obdobia
Počas potransplantačného obdobia sa dávky lieku Advagraf zvyčajne znížia. V niektorých prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť na monoterapiu liekom Advagraf. Potransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať si ďalšie úpravy dávky.
Odporúčané dávky – prechod na Advagraf u pacientov liečených liekom Prograf
Pacienti s transplantovým štepom s podpornou liečbou kapsulami Prograf, ktorý sa užíva dva razy denne, vyžadujúci si prechod na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, majú prejsť na celkové denné dávkovanie v pomere 1:1 (mg:mg). Advagraf sa má podávať ráno. Po prestavení sa má monitorovať
hladina takrolimu na konci dávkového intervalu a v prípade potreby sa majú urobiť úpravy dávkovania
s cieľom udržať podobné systémové pôsobenie.
Odporúčané dávky – liečba rejekcie
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky takrolimu, doplnková liečba kortikosteroidmi a zavedenie krátkodobého podávania mono/polyklonálnych protilátok. Ak sa
zaznamenajú príznaky toxicity (napr. výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), bude možno potrebné znížiť dávku lieku Advagraf. Informácie o prechode z cyklosporínu na Advagraf sú uvedené nižšie v časti “Úpravy dávky u špecifickej skupiny pacientov”.
Transplantácia obličiek a pečene
Pri prechode z iného imunosupresíva na Advagraf, ktorý sa užíva raz denne, sa má liečba začať
počiatočnou perorálnou dávkou odporúčanou pri transplantácii obličky, respektíve pečene na profylaxiu transplantačnej rejekcie.
Transplantácia srdca
U dospelých pacientov má byť pri prechode na Advagraf podaná počiatočná perorálna dávka
0,15 mg/kg/deň raz denne ráno. Iné transplantácie štepov
Hoci nie sú klinické skúsenosti s liekom Advagraf u pacientov s transplantovanými pľúcami, transplantovaným pankreasom a intestinálnou transplantáciou, Prograf bol použitý u pacientov
s transplantovanými pľúcami v počiatočnej perorálnej dávke 0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov s transplantovaným pankreasom v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a pri intestinálnej transplantácii v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.
Úpravy dávky u špecifických skupín pacientov
Pacienti s poruchou pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť potrebné zníženie dávky, aby sa udržali hladiny krvi v odporúčanom cieľovom rozmedzí.
Pacienti s poruchou obličiek
Keďže farmakokinetika takrolimu nie je ovplyvnená funkciou obličiek, nevyžaduje sa úprava dávkovania. Takrolimus však má nefrotoxický potenciál, preto sa odporúča pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie kreatinínu v sére, výpočtu klírens kreatinínu a sledovania množstva moču).
Rasa
V porovnaní s belošskou populáciou, pacienti černošskej populácie môžu vyžadovať vyššie dávky takrolimu na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkového intervalu.
Pohlavie
Nie je dôkaz o tom, že by pacienti mužského a ženského pohlavia vyžadovali rozdielne dávky na dosiahnutie rovnakých hladín na konci dávkového intervalu.
Starší pacienti
Z doposiaľ získaných údajov nevyplýva, že je potrebné upraviť dávkovanie u starších pacientov. Prechod z cyklosporínu na Advagraf
Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorým sa mení cyklosporínová liečba na liečbu takrolimom (pozri
časť 4.4 a 4.5). Liečba liekom Advagraf sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi
a klinického stavu pacienta. Podávanie sa má odložiť v prípade zvýšených hladín cyklosporínu v krvi. Liečba takrolimom obvykle začína 12 - 24 hodín po prerušení liečby cyklosporínom. Po zmene liečby sa má pokračovať v sledovaní hladiny cyklosporínu v krvi, pretože by mohlo dôjsť k ovplyvneniu klírensu cyklosporínu.
Odporúčania na dosiahnutie cieľovej koncentrácie na konci dávkového intervalu v plnej krvi Dávkovanie má byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie a tolerancie u každého jednotlivého pacienta za pomoci monitorovania koncentrácie takrolimu na konci dávkového intervalu v plnej krvi.
Na optimalizovanie dávkovania je dostupných niekoľko imunometód, pomocou ktorých je možno stanoviť koncentrácie takrolimu v plnej krvi. Porovnania koncentrácií v publikovanej literatúre
s individuálnymi hodnotami v klinickej praxi sa majú zhodnotiť opatrne a na základe znalosti použitých metód. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej krvi monitorujú pomocou imunometód. Vzťah medzi koncentráciou na konci dávkového intervalu (C24) a systémovým pôsobením (AUC0-24) takrolimu je podobný pri oboch formách lieku Advagraf a Prograf.
Hladiny takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa majú sledovať počas celého potransplantačného obdobia. Na stanovenie hladiny lieku Advagraf sa má krv odobrať približne
24 hodín po podaní, teda tesne pred ďalšou dávkou.
Odporúča sa časté monitorovanie koncentrácie na konci dávkového intervalu počas počiatočných dvoch týždňov po transplantácii a pravidelné monitorovanie počas udržiavacej liečby. Koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa má monitorovať aj po prechode z lieku Prograf na
Advagraf, po úprave dávky, zmenách v imunosupresívnom režime alebo pri súbežnej liečbe s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v krvi (pozri časť 4.5). Frekvencia monitorovania krvi má byť založená na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že Advagraf je liekom s nízkym klírensom, úpravy režimu dávkovania lieku Advagraf môžu trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav.
Analýza výsledkov klinických štúdií naznačuje, že väčšinu pacientov je možné úspešne liečiť, ak sa koncentrácia takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu udržiava na hodnotách pod 20 ng/ml. Pri interpretácii hladín v krvi je potrebné vziať do úvahy celkový klinický stav pacienta.
V klinickej praxi bývajú hladiny takrolimu v plnej krvi na konci dávkového intervalu v rannom potransplantačnom období obvykle v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov transplantátu pečene a 10 –
20 ng/ml u pacientov s transplantovanou obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek a srdca.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy, alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Sú len obmedzené skúsenosti u pacientov nebelošskej populácie a u pacientov so zvýšeným imunologickým rizikom (napr. retransplantácia, dôkaz panelovo reaktívnych protilátok (PRA)).
Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri liečbe rejekcie štepu rezistentného voči liečbe inými imunosupresívami u dospelých pacientov
Doposiaľ nie sú dostupné klinické údaje pre formu Advagraf s predĺženým uvoľňovaním pri profylaxii rejekcie transplantátu u dospelých príjemcov štepu srdca a pediatrických recipientov štepu.
Počas počiatočného potransplantačného obdobia sa majú pravidelne sledovať nasledovné parametre: krvný tlak, EKG, neurologické a zrakové funkcie, hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), funkčné testy pečene a obličiek, hematologické a koagulačné parametre, proteíny v plazme. Pokiaľ sa zistia klinicky závažné zmeny, majú sa zvážiť úpravy imunosupresívneho režimu.
Pri užívaní lieku Advagraf je potrebné sa vyhnúť používaniu rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) alebo používaniu iných rastlinných prípravkov kvôli riziku interakcií vedúcich k poklesu koncentrácie takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5 ).
Keďže sa hladiny takrolimu v krvi môžu výrazne zmeniť počas hnačky, odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácií takrolimu počas príhod hnačky.
Cyklosporín a takrolimus sa nemajú podávať súčasne a pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, sa má postupovať opatrne (pozri časť 4.2 a 4.5).
U pacientov liečených liekom Prograf boli ojedinele pozorované hypertrofia komory alebo hypertrofia septa, popísané ako kardiomyopatie, a preto sa môžu vyskytnúť aj pri lieku Advagraf. Väčšina týchto prípadov býva reverzibilná, pričom sa vyskytovali pri cieľovej koncentrácii takrolimu na konci dávkovacieho režimu podstatne vyššej, ako sú odporúčané maximálne hladiny. K ďalším faktorom,
u ktorých sa pozorovalo zvýšené riziko týchto klinických stavov, patria už existujúce ochorenia srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a hepatálna dysfunkcia, infekcie, nadmerný príjem tekutín a edémy. Z tohto dôvodu majú byť vysoko rizikoví pacienti dostávajúci vysoké dávky imunosupresív monitorovaní s využitím postupov ako echokardiografia alebo EKG, a to pred aj
po transplantácii (napr. na začiatku každé tri mesiace, neskôr v 9 – 12 mesačných intervaloch). Pokiaľ
by sa vyskytli abnormality, má sa zvážiť zníženie dávky lieku Advagraf alebo zmena liečby na iné
imunosupresívum. Takrolimus môže predĺžiť QT interval, avšak v súčasnosti chýba dostatok dôkazov o zapríčinení Torsades de Pointes. U pacientov, ktorý majú diagnózu alebo podozrenie na vrodený syndróm dlhého QT intervalu, sa má zvoliť opatrný postup.
U pacientov liečených takrolimom bol hlásený výskyt EBV - asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení. Kombinácia imunosupresív, akými sú antilymfocytové protilátky, podávaná súbežne zvyšuje riziko EBV-asociovaných lymfoproliferatívnych ochorení. Uvádza sa, že u pacientov s negatívnym EBV-vírusovým kapsidovým antigénom (VCA) dochádza k zvýšeniu rizika vzniku lymfoproliferatívnych ochorení. Preto sa má u tejto skupiny pacientov zistiť EBV-VCA sérológia ešte pred začiatkom liečby liekom Advagraf. Počas liečby sa odporúča dôkladné monitorovanie s EBV- PCR. Pozitívne EBV-PCR môže pretrvávať mesiace a ako také nie je indikátorom lymfoproliferatívneho ochorenia alebo lymfómu.
Tak ako pri iných imunosupresívach, má sa obmedziť vystavovanie kože slnečnému a ultrafialovému žiareniu nosením ochranného oblečenia a používaním krému s vysokým ochranným faktorom,
kvôli potenciálnemu riziku vzniku malígnych zmien kože.
Tak ako pri iných vysoko účinných imunosupresívach, nie je zistené riziko sekundárnych karcinómov
(pozri časť 4.8).
Keďže kapsuly Advagraf s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu, zvláštna pozornosť sa má venovať pacientom so vzácnymi dedičnými ochoreniami intolerancie galaktózy, Lapp deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakcie metabolizmu
Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj dôkaz
o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene. Súčasné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, o ktorých je známe, že inhibujú alebo indukujú CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a tak znížiť alebo zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré by mohli meniť metabolizmus CYP3A, sa preto odporúča sledovať hladiny takrolimu v krvi a nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie rovnakej expozície (pozri časť 4.2
a 4.4).
Inhibítory metabolizmu
U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol, flukonazol, itrakonazol
a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súčasné užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávok takrolimu u takmer všetkých pacientov. Farmakokinetické štúdie naznačujú, že zvýšenie hladín v krvi je predovšetkým následok zvýšenia perorálnej biodostupnosti takrolimu inhibíciou gastrointestinálneho metabolizmu. Vplyv na hepatálny klírens je menej výrazný.
Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne, josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazéme, verapamile, danazole, etinylestradiole, omeprazole a nefazodone.
Na základe in vitro štúdií bolo dokázané, že ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu sa ukazujú: bromkriptín, kortizón, dapson, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretindron, chinidín, tamoxifen, triacetyloleandomycín.
Bolo preukázané, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi, a preto sa jej treba vyhnúť. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovateľa metabolizmu takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýši celková koncentrácia takrolimu v krvi.
Induktory metabolizmu
U nasledovných liečiv bolo klinicky dokázané, že znižujú hladiny takrolimu v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo si môže vyžadovať zvýšenie dávok takrolimu skoro u všetkých pacientov. Boli
pozorované klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Udržiavacie dávky kortikosteroidov preukázali, že znižujú hladiny takrolimu v krvi.
Vysoké dávky prednisolu alebo metylprednisolu podávané pri liečbe akútnej rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie takrolimu.
Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov
Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cez CYP3A4, môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.
Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše sa môžu objaviť synergicko/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým bol predtým podávaný cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4).
Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Vzhľadom na to, že takrolimus môže znížiť klírens kontraceptív na báze steroidov, čím dochádza k zvýšenej expozícii hormónov, zvláštna pozornosť sa má venovať rozhodovaniu o užívaní kontraceptív.
K dispozícii sú len obmedzené vedomosti o interakciách medzi takrolimom a statínmi. Klinické údaje ukazujú, že farmakokinetika statínov sa väčšinou nemení pri súbežnom podaní s takrolimom.
Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť klírens a zvýšiť polčas fentobarbitalu a antipyrínu.
Iné potenciálne interakcie, ktoré môžu zvyšovaťsystémové pôsobenie takrolimu
Prokinetiká, akými sú metoklopramid a cisaprid. Cimetidín.
Hydroxid horečnato-hlinitý.
Iné interakcie, ktoré vedú ku klinicky škodlivým účinkom
Súčasné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zvýšiť (napr. aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, nesteroidné antireumatiká a protizápalové lieky, gancikolvir a aciklovir).
Zvýšená nefrotoxicita bola pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofenu v spojení s takrolimom. Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón).
Imunosurpesíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živé atenuované vakcíny sa nemajú používať.
Väzba na bielkoviny
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa zvážiť možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že vykazujú vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. nesteroidné antireumatiká a protizápalové lieky, perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).
4.6 Gravidita a laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza cez placentu. Obmedzené údaje, získané od príjemcov transplantovaných orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich udalostí na priebeh a ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými imunosupresívnymi liekmi.
V súčasnosti, nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Takrolimus môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod. V prípade expozície in utero sa odporúča sledovanie novorodenca
pre prípad eventuálnych nežiaducich udalostí takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu (< 37. týždeň) rovnako ako hyperkaliémia u novorodencov (výskyt u 8 zo 111 novorodencov, čo je 7,2%), hoci táto sa normalizuje spontánne.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3). Takrolimus mal vplyv na plodnosť samcov potkana (pozri časť
5.3).
Laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského mlieka. Keďže sa nedá vylúčiť škodlivý vplyv na novorodenca, ženy nemajú dojčiť, pokiaľ užívajú Advagraf.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Takrolimus môže spôsobiť poruchy videnia a neurologické poruchy. Uvedený vplyv môže byť
zosilnený, ak sa Advagraf užíva v spojení s alkoholom.
4.8 Nežiaduce účinky
Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často ťažké stanoviť kvôli základnému ochoreniu a súbežnému užívaniu viacnásobnej medikácie.
Mnohé nežiaduce účinky uvedené nižšie sú reverzibilné a/alebo reagujú na zníženie dávky. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce účinky sú uvedené v klesajúcom poradí frekvencie výskytu: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
časté: poruchy ischemickej koronárnej artérie, tachykardia
menej časté: ventrikulárna arytmia a zástava srdca, srdcové zlyhanie, kardiomyopatia, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárna arytmia, palpitácia, abnormálne vyšetrenie EKG, abnormálne vyšetrenie srdcového rytmu a tepu
zriedkavé: perikardiálna efúzia
veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram
Ochorenia krvi a lymfatického systému
časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne výsledky testov
červených krviniek
menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky koagulácie a krvácania, pancytopénia, neutropénia
zriedkavé: trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia
Poruchy nervového systému
veľmi časté: triaška, bolesti hlavy
časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periferálna neuropatia, závraty, zhoršenie písania, poruchy nervového systému
menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia, rečové a jazykové abnormality, amnézia
zriedkavé: hypertónia veľmi zriedkavé: myasténia
Ochorenia oka
časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka menej časté: katarakta
zriedkavé: slepota
Ochorenia ucha a labyrintu
časté: tinitus
menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: dyspnoe, parenchýmové pľúcne poruchy, pleurálna efúzia, faringitída, kašeľ, prekrvenie nosa a zápaly
menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej poruchy
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu veľmi časté: hnačka, nausea
časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, perforácie a vredy gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické príznaky, zápcha, plynatosť, distenzia, únik stolice, gastrointestinálne príznaky
menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická pankreatitída, zvýšená amyláza v krvi, ochorenie gastroezofagálneho refluxu, spomalené vyprázdňovanie žalúdka
zriedkavé: neúplný ileus, pankreatické pseudocysty
Poruchy obličiek a močových ciest
veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria, tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality močových ciest, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
menej časté: anúria, hemolytický uremický syndróm veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevens Johnsnov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta menej časté: poruchy kĺbov
Poruchy endokrinného systému zriedkavé: hirsutizmus
Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: hyperglykémia, diabetes mellitus, hyperkaliémia
časté: hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia, hyponatriémia, nadmerné zavodňovanie, hyperurikémia, znížená chuť do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia, hypercholesterolémia, hypertriacylglyceridémia a iné abnormality elektrolytov
menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia, hypoglykémia
Infekcie a nákazy
Ako je známe aj u iných imunosupresívnych liečiv, pacienti, ktorým je podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií (vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované i lokálne infekcie.
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
U pacientov, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, je zvýšené riziko vzniku malignít. Vo vzťahu k liečbe takrolimom boli hlásené benígne ako aj malígne novotvary, vrátane EBV- pridružených lymfoproliferatívnych porúch a malignít kože.
Cievne poruchy
veľmi časté: hypertenzia
časté: krvácanie, trombembolické a ischemické príhody, periférne cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy
menej časté: infarkt myokardu, venózna trombóza končatín, šok
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a nepokoj, zvýšená alkalická fosfatáza krvi, zvýšená hmotnosť, narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: zlyhanie mnohých orgánov, ochorenia podobné chrípke, teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity, neobvyklé pocity, zvýšenie laktátdehydrogenázy v krvi, zníženie hmotnosti
zriedkavé: smäd, úpadok, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva
Poruchy imunitného systému
U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické a anafylaktoidné reakcie
(pozri časť 4.4).
Ochorenia pečene a žlčových ciest
časté: abnormality pečeňových funkcií a enzýmov, cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a hepatitída, cholangitída
zriedkavé: trombóza artérie pečene, veno-okluzívne ochorenie pečene veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodov
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
menej časté: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie
Psychiatrické poruchy a ochorenia veľmi časté: nespavosť
časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia, depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy
menej časté: psychotické poruchy
4.9 Predávkovanie
Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov náhodného predávkovania takrolimom so symptómami tras, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, infekcie, žihľavka, letargia, zvýšená koncentrácia močovinového dusíka v krvi a zvýšená koncentrácia kreatinínu v sére a zvýšené hladiny aminotransferázy.
Špecifické antidotum na takrolimus nie je dostupné. Pokiaľ by došlo k predávkovaniu, musia sa urobiť
všeobecné podporné opatrenia a symptomatická liečba.
Na základe vysokej molekulárnej hmotnosti, zlej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej väzby na proteíny plazmy a erytrocyty sa dá očakávať, že takrolimus nebude dialyzovateľný. U jednotlivých pacientov
s veľmi vysokou plazmatickou hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia. V prípadoch perorálnej intoxikácie môže byť prospešný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko po užití.'
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: makrolidové imunosupresívum, ATC kód: L04A A05
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Na molekulovej úrovni sprostredkuje účinok takrolimu väzba na cytozolový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k vápniku závislej inhibícii signálu
na transdukčných dráhach T-buniek , čím bráni transkripcii určitej skupiny génov lymfokínu. Takrolimus je silne účinné imunosupresívum, jeho aktivita bola dokázaná in vitro aj in vivo experimentmi.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek a proliferáciu B-buniek závislú na T- pomocných bunkách, ako aj tvorbu lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a γ-interferón) a expresiu receptoru interleukínu-2.
Výsledky z publikovaných údajov o takrolime, ktorý sa užíva dvakrát denne ako kapsuly Prograf,v iných primárnych transplantáciách orgánov
Prograf sa stal akceptovanou liečbou ako primárny imunosupresívny liek užívaný po transplantácii pankreasu, pľúc a po intestinálnych transplantáciách. V prospektívnych publikovaných štúdiách sa perorálny liek Prograf sledoval ako primárne imunosupresívum približne u 175 pacientov
po transplantácii pľúc, u 475 pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej transplantácii. Celkovo bol bezpečnostný profil perorálneho lieku Prograf v týchto publikovaných štúdiách podobný tomu, aký zaznamenali vo veľkých štúdiách, kde sa takrolimus použil v primárnej liečbe po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších štúdií v každej indikácii sú sumarizované nižšie.
Transplantácia pľúc
Predbežná analýza nedávnej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi, ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus alebo cyklosporín. Terapia takrolimom sa začala ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,01 až 0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával
v dávke 0,05 až 0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom liečeným cyklosporínom (11,5% verzus 22,6%) a nižší výskyt chronickej rejekcie, syndrómu bronchiolotis obliterans (2,86% verzus
8,57%). Miera prežitia po jednom roku bola 80,8% v takrolimovej a 83% v cyklosporínovej skupine
(Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).
V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67 pacientom liečených cyklosporínom. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke
0,025 mg/kg/deň a perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na cieľovú hladinu 10 až 20 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 83% pacientov v takrolimovej
a 71% pacientov v cyklosporínovej skupine, po dvoch rokoch bol pomer 76% voči 66%. Akútnych rejekčných epizód na 100 paciento-dní bolo numericky menej v takrolimovej (0,85 epizód) ako
v cyklosporínovej skupine (1,09 epizód). Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7% pacientov v takrolimovej skupine v porovnaní s 38,0% pacientov v cyklosporínovej skupine (p = 0,025).
Signifikantne viacej pacientov liečených cyklosporínom (n = 13) vyžadovalo prechod na takrolimus ako pacientov liečených takrolimom na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
V ďalšej štúdii v dvoch centrách bolo randomizovaných 26 pacientov v takrolimovej voči
24 pacientom v cyklosporínovej skupine. Takrolimus sa začal podávať ako kontinuálna intravenózna infúzia v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až 0,3 mg/kg/deň
s následným nastavením na cieľovú hladinu 12 až 15 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 73,1%
v takrolimovej skupine voči 79,2% v cyklosporínovej skupine. Bez akútnej rejekcie bolo viacej
pacientov v takrolimovej skupine po 6 mesiacoch (57,7% verzus 45,8%) a po jednom roku
po transplantácii pľúc (50% verzus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách a v jednej z nich zaznamenali signifikantne nižší výskyt syndrómu bronchiolotis obliterans s takrolimom.
Transplantácia pankreasu
Na multicentrickej štúdii, v ktorej sa užíval Prograf, sa zúčastnilo 205 pacientov, ktorým bol simultánne transplantovaný pankreas a oblička, boli randomizovaní na takrolimus (n = 103) alebo na cyklosporín (n = 102). Počiatočná perorálna dávka podľa protokolu bola 0,2 mg/kg/deň
s následným nastavením dávky na cieľové hladiny 8 až 15 ng/ml od piateho dňa a 5 až 10 ng/ml
po šiestom mesiaci. Miera prežitia pankreasu bola signifikantne vyššia s takrolimom: 91,3% verzus
74,5% s cyklosporínom (p < 0,0005), zatiaľ čo miera prežitia obličkového štepu bola v obidvoch skupinách podobná. Celkovo bola liečba zmenená z cyklosporínu na takrolimus u 34 pacientov, zatiaľ čo alternatívnu liečbu si vyžadovalo len 6 takrolimových pacientov (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).
Intestinálna transplantácia
Publikované klinické údaje z jedného centra, týkajúce sa používania perorálne podávaného Prografu na primárnu liečbu po intestinálnej transplantácii ukázali, že zo 155 pacientov (65 črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí dostávali takrolimus a prednizon, prežívalo 75% po 1 roku,
54% po 5 rokoch a 42% po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali s narastajúcimi skúsenosťami počas obdobia 11 rokov. Predpokladá sa, že rôzne inovácie, napr. techniky na skorú detekciu Epstein- Barr (EBV) a CMV infekcií, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie interleukin-2 antagonistu daklizumabu, nižšie počiatočné dávky takrolimu s cieľovými hladinami 10 až 15 ng/ml a najnovšie
ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov v tejto indikácii (Abu-Elmagd et
al., Ann Surg 2001;234:404).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať takrolimus cez gastrointestinálny trakt. Voľný takrolimus sa zvyčajne rýchlo absorbuje. Advagraf je lieková forma s predĺženým uvoľňovaním takrolimu, výsledkom čoho je dlhodobý absorpčný profil po perorálnom podaní s priemerným časom pre Cmax približne 2 hodiny.
Absorpcia je rôzna a priemerná biodostupnosť takrolimu (skúmaná na zložení lieku Prograf)
podávaného perorálne je v rozpätí 20% - 25% (individuálny rozsah u dospelého pacienta 6%-43%). Biodostupnosť lieku Advagraf, podávaného perorálne, sa znížila, ak bol užitý po jedle. Rýchlosť
i rozsah absorpcie lieku Advagraf sa znížila pri užívaní s jedlom.
Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu takrolimu, a preto sa liečba liekom Advagraf môže začať
perorálne.
U kapsúl Advagraf je výrazná korelácia medzi AUC a hladinami v plnej krvi pri rovnováhe. Monitorovanie hladín v plnej krvi preto poskytuje dobrý odhad systémovej expozície.
Distribúcia a eliminácia
U ľudí sa distribúcia takrolimu po intravenóznej infúzii môže hodnotiť ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus silne viaže na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne viaže (> 98.8%) na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a α-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný objem založený
na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov bol priemerný telesný klírens stanovený z koncentrácií v plnej krvi 2,25 l/h. U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou
a srdcom sa zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h, resp. 3,9 l/h. Faktory ako nízky hematokrit a hladina
proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie takrolimu, alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu, sú zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný po transplantácii. Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je priemerný polčas v plnej krvi približne
43 hodín.
Metabolizmus a biotransformácia
Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4. Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedeného z nich sa preukázala in vitro imunosupresívna aktivita podobná ako u takrolimu. Ďalšie metabolity majú len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych metabolitov je prítomný
v nízkej koncentrácii v systémovej cirkulácii. Preto sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.
Vylučovanie
Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2% rádioaktivity sa eliminovalo močom. Menej ako 1% nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči a stolici, čo indikuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Pri štúdiách toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch boli postihnuté hlavne obličky a pankreas. U potkanov mal takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. Reverzibilné kardiotoxické
účinky boli pozorované u králikov po intravenóznom podaní takrolimu.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola limitovaná dávkami, ktoré mali signifikantnú toxicitu pre matku. U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc, vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť a rast. Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme zníženého počtu
a pohyblivosti spermií.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly: hypromelóza, etylcelulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát.
Plášť kapsuly:
oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), želatína.
Potlač (Opacode S-1-15013):
šelak,
lecitín (sójový), dimetikón,
červený oxid železitý (E 172).
6.2 Inkompatibility
Takrolimus nie je kompatibilný s PVC. Hadičky, injekčné striekačky a iné pomôcky používané pri príprave suspenzie z kapsúl Advagraf nemajú obsahovať PVC.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Po otvorení hliníkového obalu: 1 rok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale a na suchom mieste na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priesvitný PVC/PVDC hliníkový blister zabalený do hliníkového obalu s vysušovadlom.
10 kapsúl v blistri.
Veľkosti balenia: 30 , 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
81673 München
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/07/387/007
EU/1/07/387/008
EU/1/07/387/010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
23/04/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
{MM/RRRR}
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Astellas Ireland Co. Ltd
Killorglin Co. Kerry Írsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania.
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Advagraf 0,5 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním (30, 50, 100 škatuľka)
1. NÁZOV LIEKU
Advagraf 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Takrolimus
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje: 0,5 mg takrolimu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Ďalej obsahuje: laktózu, pozri písomnú informáciu pre používateľov kvôli ďalším informáciám.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
50 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Vnútorné použitie.
Jedenkrát denne.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Neprehltnite vysušovadlo.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie: {MM/RRRR}
Užite všetky kapsuly do 1 roka po otvorení hliníkového obalu a pred dátumom exspirácie.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale a na suchom mieste.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Nepoužitý liek vráťte do lekárne
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
81673 Mníchov
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/07/387/001 30 kapsúl
EU/1/07/387/002 50 kapsúl
EU/1/07/387/009 100 kapsúl
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Advagraf 0,5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Advagraf 0,5 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním (blister)
1. NÁZOV LIEKU
Advagraf 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Takrolimus
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP: {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
5. INÉ
Jedenkrát denne.
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Advagraf 0,5 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním (30, 50 hliníkový obal)
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Advagraf 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Takrolimus
Vnútorné použitie.
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP: {MM/RRRR}
Užite všetky kapsuly do 1 roka po otvorení hliníkového obalu a pred dátumom exspirácie.
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
30 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
50 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
6. INÉ
Jedenkrát denne.
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Advagraf 1 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním (30, 50, 60, 100 škatuľka)
1. NÁZOV LIEKU
Advagraf 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Takrolimus
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje: 1 mg takrolimu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Ďalej obsahuje: laktózu, pozri písomnú informáciu pre používateľov kvôli ďalším informáciám.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
50 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
60 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Vnútorné použitie.
Jedenkrát denne.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Neprehltnite vysušovadlo.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie: {MM/RRRR}
Užite všetky kapsuly do 1 roka po otvorení hliníkového obalu a pred dátumom exspirácie.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodnom obale a na suchom mieste.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Nepoužitý liek vráťte do lekárne
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
81673 Mníchov
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/07/387/003 30 kapsúl
EU/1/07/387/004 50 kapsúl EU/1/07/387/005 60 kapsúl EU/1/07/387/006 100 kapsúl
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Advagraf 1 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Advagraf 1 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním (blister)
1. NÁZOV LIEKU
Advagraf 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Takrolimus
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP: {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
5. INÉ
Jedenkrát denne.
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
|
Advagraf 1 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním (30,
|
50, 60, 100
|
hliníkový obal)
|
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Advagraf 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Takrolimus
Vnútorné použitie.
2. SPÔSOB PODÁVANIAPred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIEEXP: {MM/RRRR}
Užite všetky kapsuly do 1 roka po otvorení hliníkového obalu a pred dátumom exspirácie.
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽEČ. šarže: {číslo}
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH30 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
50 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
60 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
6. INÉJedenkrát denne.
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Advagraf 5 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním (30, 50, 100 škatuľka)
1. NÁZOV LIEKU
Advagraf 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Takrolimus
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje: 5 mg takrolimu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Ďalej obsahuje: laktózu, pozri písomnú informáciu pre používateľov kvôli ďalším informáciám.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
50 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
100 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Vnútorné použitie.
Jedenkrát denne.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Neprehltnite vysušovadlo.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie: {MM/RRRR}
Užite všetky kapsuly do 1 roka po otvorení hliníkového obalu a pred dátumom exspirácie
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v pôvodom obale a na suchom mieste.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
Nepoužitý liek vráťte do lekárne
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH
Neumarkter Str. 61
81673 Mníchov
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/07/387/007 30 kapsúl
EU/1/07/387/008 50 kapsúl
EU/1/07/387/010 100 kapsúl
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Advagraf 5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
Advagraf 5 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním (blister)
1. NÁZOV LIEKU
Advagraf 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Takrolimus
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Astellas Pharma GmbH
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP: {MM/RRRR}
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
5. INÉ
Jedenkrát denne.
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Advagraf 5 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním (30, 50 hliníkový obal)
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Advagraf 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Takrolimus
Vnútorné použitie.
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP: {MM/RRRR}
Užite všetky kapsuly do 1 roka po otvorení hliníkového obalu a pred dátumom exspirácie.
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
30 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
50 tvrdých kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
6. INÉ
Jedenkrát denne.
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Advagraf 0,5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním Advagraf 1 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním Advagraf 5 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním Takrolimus
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Advagraf a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Advagraf
3. Ako užívať Advagraf
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Advagraf
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE ADVAGRAF A NA ČO SA POUŽÍVA
Kapsuly Advagraf s predĺženým uvoľňovaním sú ďalšou liekovou formou na vnútorné použitie už dostupných kapsúl Prograf. Advagraf sa užíva raz denne, zatiaľ čo Prograf sa užíva dvakrát denne.
Advagraf patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva. Po transplantácii (pečene, obličiek) sa Váš imunitný systém pokúsi nový orgán odmietnuť. Advagraf sa používa na kontrolu tejto prirodzenej imunitnej reakcie, čím umožní Vášmu telu transplantovaný orgán prijať.
Advagraf sa často používa v kombinácii s inými liekmi, ktoré takisto slúžia na potlačenie imunitného systému.
Advagraf sa môže použiť aj v prípade pretrvávajúceho odmietania transplantovanej pečene, obličky, srdca alebo iného orgánu, alebo ak Vaša predchádzajúca liečba nebola schopná imunitnú reakciu
po transplantácii kontrolovať.
2. SKÔR AKO UŽIJETE ADVAGRAF Neužívajte Advagraf
- keď ste alergický (precitlivený) na takrolimus alebo na niektorú z ďalších zložiek kapsúl
Advagraf.
- keď ste alergický (precitlivený) na antibiotiká patriace do podskupiny makrolidových antibiotík
(napr. erytromycín, klaritromycín, josamicín).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní kapsúl Advagraf
- Bude potrebné, aby ste užívali Advagraf každý deň dovtedy, dokým budete potrebovať
imunosupresiu ako prevenciu proti odmietnutiu Vášho transplantovaného orgánu. Musíte byť
v pravidelnom kontakte so svojím lekárom.
- Pokiaľ užívate Advagraf, Váš lekár môže chcieť urobiť občas niekoľko testov (vrátane testov krvi, moču, činnosti srdca a zrakových a neurologických testov). Je to úplne bežné a Vášmu lekárovi to pomôže určiť najvhodnejšie dávkovanie kapsúl Advagraf.
- Prosím, vyhýbajte sa užívaniu rastlinných látok, napr. ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum) alebo iných rastlinných prípravkov, pretože tieto môžu ovplyvniť potrebnú účinnosť a dávkovanie kapsúl Advagraf. Ak máte pochybnosti, prosím, poraďte sa pred použitím rastlinných prípravkov a látok so svojím lekárom.
- Ak máte problémy s pečeňou alebo ste prekonali ochorenie, ktoré mohlo postihnúť Vašu pečeň, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi, pretože to môže mať vplyv na Vaše dávkovanie kapsúl Advagraf.
- Ak máte hnačku dlhšie ako jeden deň, prosím, povedzte to svojmu lekárovi, pretože môže byť
potrebné upraviť Vaše dávkovanie lieku Advagraf.
- Je dôležité, aby ste počas užívania kapsúl Advagraf obmedzili Vaše vystavovanie sa slnečnému a UV žiareniu nosením vhodného ochranného odevu a používaním opaľovacieho krému
s vysokým ochranným faktorom. Je to kvôli potenciálnemu riziku vzniku zhubných kožných zmien súvisiacich s imunosupresívnou liečbou.
- Ak potrebujete akékoľvek očkovanie, prosím, povedzte to vopred svojmu lekárovi. Poradí Vám najlepší možný postup.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, a rastlinné látky, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Advagraf sa nesmie užívať s cyklosporínom.
Hladiny lieku Advagraf v krvi môžu byť ovplyvnené inými liekmi, ktoré užívate, a krvné hladiny iných liekov môžu byť ovplyvnené užívaním kapsúl Advagraf, čo si môže vyžadovať zvýšenie alebo zníženie dávky lieku Advagraf. Hlavne máte oznámiť svojmu lekárovi, že užívate alebo ste nedávno užívali liečivá ako:
- antimykotické lieky a antibiotiká, osobitne takzvané makrolidové antibiotiká používané na liečbu infekcií, napr. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, erytromycín, klaritromycín, jozamycín a rifampicín,
- inhibítory HIV proteázy, napr. ritonavir,
- omeprazol, lansoprazol alebo cimetidín, ktoré sa používajú na prevenciu a liečbu vredov žalúdka,
- metoklopramid, ktorý sa používa na liečbu nutkania na vracanie a vracania,
- cisaprid alebo hydroxid horečnato-hlinitý, používané na liečbu pálenia záhy,
- antikoncepčné tablety alebo inú hormonálnu liečbu s etinylestradiolom, hormonálnu liečbu s danazolom,
- nifedipín, nikardipín, diltiazem a verapamil alebo iné lieky, ktoré sa používajú na liečbu vysokého krvného tlaku alebo problémov so srdcom,
- lieky známe ako „statíny“, ktoré sa používajú na liečbu zvýšeného cholesterolu a triacylglycerolov,
- fenytoin alebo fenobarbital, ktoré sa používajú na liečbu epilepsie,
- prednizolón a metylprednizolón patriace do skupiny kortikosteroidov,
- nefazodón, ktorý sa používa na liečbu depresie,
- ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).
Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate alebo potrebujete užívať ibuprofen, amfotericín B alebo antivirotiká (napr. aciklovir). Pri ich súčasnom užívaní s liekom Advagraf sa môžu zhoršiť ťažkosti s obličkami alebo nervovým systémom.
Váš lekár potrebuje tiež vedieť či súčasne s kapsulami Advagraf užívate výživové doplnky obsahujúce draslík alebo draslík šetriace diuretiká (napr. amilorid, triamterén alebo spironolaktón), niektoré lieky
proti bolesti (tzv. nesteroidné antireumatické a protizápalové lieky, napr. ibuprofen), antikoagulanciá alebo lieky na vnútorné použitie na liečbu cukrovky.
Ak potrebujete akékoľvek očkovanie, prosím, oznámte to vopred svojmu lekárovi.
Užívanie kapsúl Advagraf s jedlom a nápojmi
Advagraf užívajte nalačno alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom, alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Pokiaľ
užívate Advagraf, nesmiete požiť grapefruit a grapefruitový džús.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak plánujete otehotnieť alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Advagraf sa vylučuje do materského mlieka. Preto, ak užívate liek Advagraf, nemôžete dojčiť.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo alebo nepoužívajte žiadne nástroje, alebo neobsluhujte stroje, ak cítite závrat alebo sa cítite ospalo, a ak máte po užívaní kapsúl Advagraf problémy s jasným videním. Ak sa kapsuly Advagraf užijú spolu s alkoholom, tieto účinky sú pozorované častejšie.
Dôležitá informácia o niektorých zložkách v kapsuliach Advagraf
Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť na niektoré cukry, pred užitím tohto lieku to oznámte svojmu lekárovi.
3. AKO UŽÍVAŤ ADVAGRAF
Vždy užívajte Advagraf presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Počiatočnú dávku, ktorá má zabrániť odmietnutiu Vášho transplantovaného orgánu, stanoví Váš lekár podľa Vašej telesnej hmotnosti. Počiatočné denné dávky podané hneď po transplantácii sú zvyčajne
v rozpätí
0,10 – 0,30 mg na kg telesnej hmotnosti denne v závislosti od transplantovaného orgánu.
Vaša dávka závisí od Vášho celkového stavu a od toho, aké ďalšie imunosupresíva užívate. Po začatí liečby liekom Advagraf bude Váš lekár často vykonávať krvné testy, aby stanovil správnu dávku. Následne bude nevyhnutné, aby Váš lekár pravidelne vykonával krvné testy na stanovenie správnej dávky a na občasnú úpravu dávky. Váš lekár zvyčajne zníži dávku lieku Advagraf, keď sa Váš stav stabilizuje. Povie Vám, koľko kapsúl máte užívať a ako často.
Advagraf sa užíva perorálne, raz denne ráno. Advagraf užívajte nalačno alebo aspoň 1 hodinu pred jedlom, alebo 2 až 3 hodiny po jedle. Kapsula sa musí prehltnúť celá a zapiť pohárom vody. Pokiaľ užívate Advagraf, nesmiete požiť grapefruit a grapefruitový džús. Neprehltnite vysušovadlo zabalené vo fólii.
Ak užijete viac kapsúl Advagraf, ako máte
Ak ste náhodou užili viac kapsúl Advagraf ako ste mali, okamžite vyhľadajte svojho lekára alebo najbližšiu nemocničnú pohotovosť.
Ak zabudnete užiť Advagraf
Ak ste zabudli Vaše kapsuly Advagraf užiť ráno, zoberte ich v ten istý deň čo možno najskôr. Neužívajte dvojnásobnú dávku nasledujúce ráno.
Ak prestanete užívať Advagraf
Ak prerušíte Vašu liečbu liekom Advagraf, môže sa zvýšiť riziko odmietnutia Vášho transplantovaného orgánu. Vašu liečbu neprerušujte, pokiaľ Vám to nepovie Váš lekár.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Advagraf môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Advagraf znižuje obranyschopnosť Vášho organizmu, aby zabránil odmietnutiu transplantovaného
orgánu. Následkom toho sa Vaše telo nebude môcť brániť proti infekciám tak ako zvyčajne. Z tohto
dôvodu môžete byť počas užívania kapsúl Advagraf náchylnejší na infekcie.
Môžu sa vyskytnúť závažné účinky, vrátane alergických a anafylaktických reakcií. Boli pozorované zhubné a nezhubné nádory, ktoré nasledovali po liečbe liekom Advagraf ako výsledok potlačenia imunity.
Možné vedľajšie účinky sú uvedené v zozname podľa nasledovnej kategorizácie: Veľmi časté vedľajšie účinky sa vyskytli u najmenej 1 pacienta z 10.
Časté vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako 1 z 10 pacientov, ale u najmenej 1 zo 100 pacientov. Menej časté vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako 1 zo 100 pacientov, ale u najmenej 1 z 1 000 pacientov.
Zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako 1 z 1 000 pacientov, ale u najmenej 1 z 10 0000
pacientov.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako 1 z 10 000 pacientov.
Veľmi časté vedľajšie účinky:
- zvýšený cukor v krvi, cukrovka, zvýšený draslík v krvi,
- ťažkosti so spánkom,
- triaška, bolesti hlavy,
- zvýšený krvný tlak,
- hnačka, ťažoba,
- problémy s obličkami.
Časté vedľajšie účinky:
- zníženie počtu buniek krvi (krvných doštičiek, červených alebo bielych krviniek), zvýšenie počtu bielych krviniek, zmeny počtu červených krviniek,
- zníženie horčíka, fosfátu, draslíka, vápnika alebo sodíka v krvi, nadmerný obsah tekutín, zvýšenie kyseliny močovej alebo tukov v krvi, znížená chuť do jedla, zvýšená kyslosť krvi, iné zmeny solí v krvi,
- prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresie, zmeny nálady, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy,
- kŕče, poruchy vedomia, pálenie a zníženie citlivosti (niekedy bolestivé) rúk a chodidiel, závraty, zníženie schopnosti písať, poruchy nervového systému,
- rozmazané videnie, zvýšená citlivosť na svetlo, poruchy oka,
- zvonenie v ušiach,
- znížený prietok krvi v srdcových cievach, zrýchlený tep,
- krvácanie, čiastočné alebo celkové upchanie ciev, znížený krvný tlak,
- dýchavičnosť, zmeny pľúcneho tkaniva, hromadenie tekutiny okolo pľúc, zápal hltana, kašeľ, príznaky podobné chrípke,
- zápaly alebo vredy spôsobujúce bolesť brucha alebo hnačku, krvácanie žalúdka, zápaly alebo vredy v ústach, hromadenie tekutiny v bruchu, vracanie, bolesti brucha, tráviace ťažkosti, zápcha, plynatosť, nadúvanie, únik stolice, žalúdočné problémy,
- zmeny funkcie a enzýmov pečene, zožltnutie kože v dôsledku problémov s pečeňou, poškodenie tkaniva pečene a zápal pečene,
- svrbenie, vyrážka, vypadávanie vlasov, akné, zvýšené potenie,
- bolesť kĺbov, končatín alebo chrbta, svalové kŕče,
- nedostatočná činnosť obličiek, znížené vytváranie moču, narušené alebo bolestivé močenie,
- celková slabosť, horúčka, hromadenie tekutiny v krvi, bolesť a nepokoj, zvýšenie enzýmu alkalickej fosfatázy vo Vašej krvi, priberanie, narušený pocit vnímania teploty,
- nedostatočná funkcia Vášho transplantovaného orgánu.
Menej časté vedľajšie účinky:
- Zmeny v zrážaní krvi, zníženie počtu všetkých buniek krvi,
- dehydratácia, zníženie bielkovín alebo cukru v krvi, zvýšenie fosfátov v krvi,
- kóma, krvácanie do mozgu, mozgová príhoda, ochrnutie, poruchy mozgu, odchýlky v reči a vo výslovnosti, problémy s pamäťou,
- očný zákal,
- čiastočná strata sluchu,
- nepravidelný tep, zástava srdca, znížená výkonnosť Vášho srdca, poruchy srdcového svalu, zväčšenie srdcového svalu, silnejší tlkot srdca, netypické EKG, neobvyklý pulz a počet úderov srdca,
- krvná zrazenina v žilách končatín, šok,
- ťažkosti s dýchaním, poruchy dýchacieho traktu, astma,
- upchanie čreva, zvýšenie hladiny enzýmu amylázy v krvi, spätný prechod obsahu žalúdka do hrdla, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka,
- zápal kože, pocit pálenia na slnku,
- poruchy kĺbov,
- neschopnosť močiť, bolestivá menštruácia a neobvyklé menštruačné krvácanie,
- zlyhanie niektorých orgánov, choroby podobné chrípke, zvýšená citlivosť na teplo a chlad, pocit tlaku na Vašej hrudi, nervozita alebo neobvyklý pocit, zvýšenie enzýmu laktátdehydroegnázy
vo Vašej krvi, úbytok hmotnosti.
Zriedkavé vedľajšie účinky:
- malé krvácania na Vašej pokožke kvôli krvným zrazeninám,
- zvýšená stuhnutosť svalov,
- slepota,
- hluchota,
- hromadenie tekutiny okolo srdca,
- náhle sťažené dýchanie,
- vytváranie cýst v pankrease,
- problémy s prietokom krvi v pečeni,
- závažné ochorenie spojené s vytváraním pľuzgierov na koži, v ústach, očiach a na genitáliách, zvýšené ochlpenie,
- smäd, úpadok, napätie v hrudi, znížená pohyblivosť, vred.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky:
- svalová slabosť,
- abnormálny echokardiogram,
- zlyhanie pečene, zúženie žlčovodu,
- bolestivé močenie s prítomnosťou krvi v moči,
- zvýšenie objemu tukového tkaniva.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ ADVAGRAF
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte v pôvodnom obale a na suchom mieste na ochranu pred vlhkosťou. Kapsuly s predĺženým uvoľňovaním užite ihneď po vybratí z blistra.
Nepoužívajte Advagraf po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po „Exp“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci. Po otvorení hliníkovej fólie použite všetky kapsuly
s predĺženým uvoľňovaním do 1 roka.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Advagraf obsahuje
- Liečivo je takrolimus.
Každá kapsula Advagraf 0,5 mg obsahuje 0,5 mg takrolimu. Každá kapsula Advagraf 1 mg obsahuje 1 mg takrolimu. Každá kapsula Advagraf 5 mg obsahuje 5 mg takrolimu.
- Ďalšie zložky sú:
Obsah kapsuly: hypromelóza, etylcelulóza, laktóza, magnézium stearát.
Obal kapsuly: oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), želatína.
Potlač: šelak, lecitín (sójový), dimetikón, červený oxid železitý (E 172).
Ako vyzerá Advagraf a obsah balenia
Advagraf 0,5 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sú z tvrdej želatíny s červeným označením
„0.5 mg“ na svetložltej časti a „ 647“ na oranžovej časti, obsahujú biely prášok.
Advagraf 0,5 mg je balený v blistroch po 10 kapsúl v ochrannej fólii, vrátane vysušovadla. Dostupné sú balenia s 30, 50 a 100 kapsulami s predĺženým uvoľňovaním.
Advagraf 1 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sú z tvrdej želatíny s červeným označením „1 mg“
na bielej časti a “* 677“ na oranžovej časti, obsahujú biely prášok.
Advagraf 1 mg je balený v blistroch po 10 kapsúl v ochrannej fólii, vrátane vysušovadla. Dostupné sú balenia s 30, 50, 60 a 100 kapsulami s predĺženým uvoľňovaním.
Advagraf 5 mg kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sú z tvrdej želatíny s červeným označením „5 mg“
na šedo-červenej časti a “ 687“ na oranžovej časti, obsahujú biely prášok.
Advagraf 5 mg je balený v blistroch po 10 kapsúl v ochrannej fólii, vrátane vysušovadla. Dostupné sú balenia s 30, 50 a 100 kapsulami s predĺženým uvoľňovaním.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ
rozhodnutia o registrácii: Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
81673 München
Nemecko
Výrobca:
Astellas Ireland Co., Ltd. Killorglin, County Kerry Írsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Erasmus Park/Parc Erasme
Square Marie Curie 50
B-1070 Brüssel/Bruxelles
Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V.Branch
Erasmus Park/Parc Erasme
Square Marie Curie 50
B-1070 Brüssel/Bruxelles
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710
България
Астелас Фарма Юръп Б.В./ЕВАГ
ул.”Бигла” 6
София 1407
Тел. + 359 2 862 53 72
Magyarország
Astellas Pharma Kft. Kelenhegyi út 43
H-1118 Budapest
Tel.: + 36 (0)1 3614673
Česká republika
Astellas Pharma s.r.o. Sokolovská 100/94
CZ – 18600 Praha 8
Tel: +420 236 080300
Malta
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Il-Ġermanja
Tel: + 49 (0)89 454406
Danmark
Astellas Pharma a/s
Naverland 4
DK-2600 Glostrup
Tlf: + 45 43 430355
Nederland
Astellas Pharma B.V. Elisabethhof 19
NL-2353 EW Leiderdorp
Tel: + 31 (0)71 5455745
Deutschland
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Tel: + 49 (0)89 454401
Norge
Astellas Pharma
Solbråveien 47
N-1383 Asker
Tlf: + 47 66 76 46 00
Eesti
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Saksamaa
Tel: +49 (0)89 454406
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H. Linzer Straße 221/E02
A-1140 Wien
Tel: + 43 (0)1 8772668
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
10o χλµ Eθνικής Oδoύ, Aθηνών-Λαµίας
GR-14451 Mεταµόρφωση Aττικής
Τηλ: + 30 (0)210 2812640
Polska
Astellas Pharma Sp. z o.o. ul. Poleczki 21
PL – 02-822 Warszawa
Tel.: + 48 (0) 225451 111
España
Astellas Pharma S.A.
Paseo del Club Deportivo n° 1
Bloque 14-2ª
E-28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid
Tel: + 34 91 4952700
Portugal
Astellas Farma, Lda. Edifício Cinema
Rua José Fontana, n.°1, 1°Andar
P-2770−101 Paço de Arcos
Tel: + 351 21 4401320
France
Astellas Pharma S.A.S.
114 rue Victor Hugo
F-92300 Levallois Perret
Tél: + 33 (0)1 55917500
România
Astellas Pharma Internaţional
Detalii de contact pentru România
Calea Bucureştilor 283, Otopeni 075100- RO Tel: +40 350 37 42
Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
25, The Courtyard
Kilcarbery Business Park, Clondalkin
IRL – Dublin 22
Tel: + 353 (0)1 4671555
Slovenija
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Nemčija
Tel: +49 (0)89 454406
Ísland
Astellas Pharma a/s
Naverland 4
DK-2600 Glostrup
Danmörk
Sími: + 45 43430355
Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o. Sokolovská 100/94
CZ-18600 Praha 8
Tel: + 420 236 080300
Italia
Astellas Pharma S.p.A. Via delle Industrie 1
I-20061 Carugate (Milano) Tel: + 39 (0)2 921381
Suomi/Finland
Astellas Pharma
Suomessa: Algol Pharma Oy
PL 13
FIN-02611 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358 9 50991
Κύπρος
Astellas Pharmaceuticals AEBE
10o χλµ Eθνικής Oδoύ, Aθηνών-Λαµίας
GR-14451 Mεταµόρφωση Aττικής
Τηλ: + 30 (0)210 2812640
Sverige
Astellas Pharma AB Haraldsgatan 5
S-41314 Göteborg
Tel: + 46 (0)31 7416160
Latvija
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Vācija
Tel: + 49 (0)89 454406
United Kingdom Astellas Pharma Ltd. Lovett House
Lovett Road, Staines Middlesex TW18 3AZ – UK Tel: + 44 (0) 1784 419615
Lietuva
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61
D-81673 München
Vokietija
Tel. +49 (0)89 454406
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}.